專利名稱：制備2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及將1，2，3-三唑基團(tuán)引入到2β-甲基中制備2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的一種方法。
用本發(fā)明所述的方法制備的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物可以用下式表示為
其中R是青霉素羧基保護(hù)基;R1是氫原子或鹵素原子;R2是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素原子，疊氮基，低級(jí)烷硫基，苯二(甲)酰亞氨基或-NHR6基(其中R6是氫原子或?；?;R3和R4可以是相同的也可以是不同的基團(tuán)，均可代表氫原子，三烷基甲硅烷基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代或未取代的苯基，低級(jí)酰基，三氟甲基，氨基甲?；图?jí)烷基取代的氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，羥基，硝基，氨基，氰基，甲?；?，鹵素原子，通式-S(O)nR7代表的基團(tuán)(R7可以是低級(jí)烷基，n＝0，1或2)，通式-COOR8代表的基團(tuán)(R8是氫原子，取代或未取代的芐基，堿金屬原子，具有1-18個(gè)碳原子的烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基)，或由1-3個(gè)苯基取代的低級(jí)烷基。
式(Ⅰ)表示的化合物是一種用于制備2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸-1，1-二氧化物衍生物的中間體。上述衍生物具有很強(qiáng)的青霉素酶抑制活性，它可以用下式表示
其中R1，R2，R3和R4定義如上，R1是氫原子或青霉素羧基保護(hù)基，且該基團(tuán)很易發(fā)生代謝變化或在體內(nèi)水解釋放出羧基。
通式(Ⅱ)表示的化合物已在美國(guó)專利US4，529，592;4，562，073;4，668，514以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469頁(yè)(1987)中有過介紹。
已知的制備通式(Ⅱ)表示的化合物的方法包括例如在美國(guó)專利US4，529，592;4，562，073;4，668，514，“Synthesis”1986年第292頁(yè)以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469頁(yè)(1987)中介紹的方法。這些已公開的方法可以用下列反應(yīng)式表示
在上述反應(yīng)式中，R3，R4，R和R1的定義如上，X代表鹵素原子。
在上述反應(yīng)式中，A步反應(yīng)將青霉烷酸亞砜衍生物轉(zhuǎn)化為氮雜環(huán)丁酮二硫化物衍生物，它可以在B步反應(yīng)中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為2β-鹵代甲基青霉素衍生物。2β-鹵代青霉素衍生物在C步反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化為疊氮化合物，然后在D步反應(yīng)中疊氮化合物被氧化，并且所生成的砜在E步反應(yīng)中和乙炔衍生物反應(yīng)生成通式(Ⅱ)表示的化合物。
然而，上述制備通式(Ⅱ)化合物的方法會(huì)產(chǎn)生如下所述的各種各樣的問題。首先，該方法需要很多步驟才能完成，而且選擇性地把三唑環(huán)引入特定的位置是有困難的，致使所需的產(chǎn)物產(chǎn)率極低，大約為9-27%。其次，該方法總是采用不穩(wěn)定的2β-鹵代甲基青霉素衍生物作為中間體，因而不易控制。再次，該方法需使用有爆炸危險(xiǎn)的乙炔化合物和疊氮化合物，因而只能少量使用并需有適當(dāng)?shù)陌踩胧?。因而上述這種現(xiàn)有技術(shù)的方法不是一種利于商業(yè)化的方法。
我們對(duì)青霉烷酸亞砜衍生物和三唑衍生物之間的反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種新的制備2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法。這種方法沒有在文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)過，它能用一種簡(jiǎn)單的步驟來(lái)制備出產(chǎn)率很高的上述衍生物，并且它能選擇性地引進(jìn)三唑基。本發(fā)明就是在這一新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
本發(fā)明提供了2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物，它可以用下式表示
其中R是青霉素羧基保護(hù)基;R1是氫原子或鹵素原子;R2是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素原子，疊氮基，低級(jí)烷硫基，苯二(甲)酰亞氨基或-NHR6基(其中R6是氫原子或?；?;R3和R4可以是相同的也可以是不同的基團(tuán)，均可代表氫原子，三烷基甲硅烷基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代或未取代的苯基，低級(jí)?；?，三氟甲基，氨基甲?；?，低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，羥基，硝基，氨基，氰基，甲?；?，鹵素原子，通式-S(O)nR7代表的基團(tuán)(其中R7是低級(jí)烷基，n是0，1或2)，通式-COOR8代表的基團(tuán)(其中R8是氫原子，取代或未取代的芐基，堿金屬原子，具有1-18個(gè)碳原子的烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基)，或由1-3個(gè)苯基取代的低級(jí)烷基。該方法包括使青霉烷酸亞砜衍生物(式(Ⅲ))和三唑衍生物(式(Ⅳ))反應(yīng)
其中R，R1和R2定義如上，
其中R3和R4定義如上，R5代表氫原子或由三個(gè)基團(tuán)取代的甲硅烷基，這三個(gè)基團(tuán)是從由低級(jí)烷基，芐基和苯基中選出的。
本發(fā)明所述的方法只需要一步即可制備出式(Ⅰ)表示的化合物，而這種化合物又很容易被氧化，進(jìn)而制備出上面式(Ⅱ)表示的青霉素酶抑制性化合物，并且產(chǎn)率很高。本發(fā)明所述的方法在不使用危險(xiǎn)試劑條件下用簡(jiǎn)單的步驟即可實(shí)現(xiàn)。因此有利于商業(yè)化。
在整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，與“烷基”或“烷氧基”相連的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”兩字表示每個(gè)烷基或烷氧基部分含1-6個(gè)碳原子，特別是1-4個(gè)碳原子。
由R表示的青霉素羧基保護(hù)基包括已知的在合成青霉素時(shí)慣用的羧基保護(hù)基。其實(shí)例如在日本未審定的專利49/81380和“CephalosporinsandPenicilcins，ChemistryandBoiology”(H.E.Flynn編著，AcademicPress出版1972)中所述。基團(tuán)R更好的實(shí)例是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，1，1-二甲基丙基，1-環(huán)丙基甲基，2-氰基-1，1-二甲基乙基，對(duì)-溴代苯甲酰甲基，對(duì)-硝基苯甲酰甲基，二甲基氨甲基，甲硫基甲基，苯硫基甲基，琥珀酰亞氨基甲基，三氯代乙基，三溴代乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，芐基，二苯甲基，三苯甲基，對(duì)-硝基芐基，對(duì)-甲氧基芐基，二(對(duì)-甲氧基苯基)甲基，乙酸基甲基，乙酸基乙基，丙酸基乙基，新戊酸基甲基，新戊酸基乙基，新戊酸基丙基，苯甲酸基甲基，苯甲酸基乙基，苯乙酸基甲基，環(huán)己基甲酸基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，苯甲氧基甲基，3-(2-苯并〔C〕呋喃酮基)，巴豆酰內(nèi)酯-4-基，四氫呋喃基，二甲基氨基乙基，二甲基氯代甲硅烷基，三氯代甲硅烷基，吡啶-1-氧化物-2-甲基，喹啉-1-氧化物-2-甲基等。
R1或R2表示的鹵素原子的例子有氯及溴等。R2表示的低級(jí)烷基以及硫代低級(jí)烷基中的低級(jí)烷基的例子是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等。低級(jí)烷氧基的實(shí)例是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
R6表示的?；怯芍辨溁蛑ф溁颦h(huán)狀有機(jī)羧酸派生的?；?，這些有機(jī)羧酸中可含有不飽和鍵，氮原子，氧原子，硫原子等。這種?；睦邮峭ǔＳ脕?lái)構(gòu)成酰氨基的?；?，而這些酰氨基又是鍵連在青霉素衍生物的6-位上或頭孢菌素衍生物的7-位上的酰氨基。特別是所說(shuō)的派生出上述?；挠袡C(jī)羧酸是這樣一些羧酸(a)芳香族羧酸，其中的芳香烴基直接鍵連在羧基上;(b)雜環(huán)羧酸，其中的雜環(huán)基直接鍵連在羧基上;(c)直鏈的或支鏈的或環(huán)狀的脂肪族羧酸，在其飽和或不飽和碳鏈上可以含有氧原子或硫原子;(d)直接或通過氧或硫間接鍵連芳香烴基或雜環(huán)基的直鏈或支鏈或環(huán)狀的脂肪族羧酸，而且這些羧酸可以在其飽和或不飽和碳鏈上含有氧原子或硫原子。例如芳香烴基取代的脂肪族羧酸，芳香烴基通過硫原子取代的脂肪族羧酸，芳香烴基通過氧原子取代的脂肪族羧酸，雜環(huán)基取代的脂肪族羧酸，雜環(huán)基通過氧原子取代的脂肪族羧酸，雜環(huán)基通過硫原子取代的脂肪族羧酸等。上述脂肪族羧酸的實(shí)例是C1-C10的直鏈或支鏈的，或C4-C7的環(huán)狀脂肪族羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，戊酸，異戊酸，己酸，環(huán)丙烷基甲酸，環(huán)丁烷基甲酸，環(huán)戊烷基甲酸，環(huán)己烷基甲酸，丙烯酸，丁烯酸，環(huán)己基乙酸，環(huán)己烯基乙酸，甲氧基乙酸，乙氧基乙酸，環(huán)己氧基乙酸，甲硫基乙酸。上面所述的有機(jī)酸上連接的芳香烴基的實(shí)例有苯基，萘基等。上述的有機(jī)酸上連接的雜環(huán)基的實(shí)例是從飽和的或不飽和的以及單環(huán)或多環(huán)(特別是雙環(huán))雜環(huán)化合物上去掉一個(gè)氫原子后形成的基團(tuán)，這些雜環(huán)化合物至少有一個(gè)雜原子，特別是含1-4個(gè)雜原子，包括在環(huán)結(jié)構(gòu)中的氮，氧和硫原子。例如噻吩，呋喃，吡啶，嘧啶，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，噻二唑，噁二唑，四唑，苯并三唑，苯并咪唑等。構(gòu)成上述有機(jī)酸的脂肪族羧酸，芳香烴基和雜環(huán)基可以任意的含至少一個(gè)，特別是1-3個(gè)取代基，這些取代基不應(yīng)對(duì)反應(yīng)有不利影響。這些取代基包括例如鹵素如氟，氯，溴或碘，羥基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，羧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧亞氨基等。R6表示的?；母脤?shí)例是2-噻吩乙?；揭阴；?，苯氧乙?；?，呋喃乙?；?，吡啶乙酰基，嘧啶乙?；?，噁唑乙?；?，噁二唑乙酰基，噻唑乙酰基，噻二唑乙酰基，三唑乙?；?，四唑乙?；?，2-氨基-噻唑-4-基-乙酰基，α-順-甲氧亞氨基-α-(2-氨基-噻唑-4-基)乙酰基，｛D(-)-α-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酸酰氨)-α-4-羥基苯基｝乙?；?Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧丙氧亞氨)｝乙?；柞；阴；?，丙?；倪蛄蛞阴；?-吡啶硫乙?；?，4-吡啶氧乙酰基，苯甲?；瑢?duì)-硝基苯甲?；?，4-異噁唑羰基等。
R1是氫原子或鹵素原子并且R2是氫原子，鹵素原子，疊氮基，苯二(甲)酰亞氨基或-NHR6(其中R6如前面所述)時(shí)效果將會(huì)更好。
上述式(Ⅰ)中R3和R4代表的基團(tuán)的特例如下所述。三烷基甲硅烷基的例子有三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，乙基二甲基甲硅烷基，正丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基等。低級(jí)烷基的例子是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。低級(jí)烷氧基的例子是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。取代苯基可以含1-5個(gè)取代基，特別是1-3個(gè)取代基，例如氟，氯，溴，碘和擬鹵原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，硝基等。這種取代的苯基的實(shí)例是甲苯基，二甲苯基，2-乙基苯基，4-乙基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-氯代苯基，4-溴代苯基，2，4-二氯代苯基，4-氟代苯基，4-溴代苯基等。低級(jí)?；睦邮荂2-C6的脂肪族?；?，例如乙酰基，丙酰基，丁?；?，戊?；挛祯；?。鹵素原子的實(shí)例是氟，氯，溴，碘等。低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基實(shí)例有甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等。低級(jí)烷基取代的氨基甲?；膶?shí)例有甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲?；?，丁基氨基甲?；?，戊基氨基甲酰基，異丙基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲?；取Ｍㄊ?S(O)nR7所表示的基團(tuán)的實(shí)例有-SCH3，-SC2H5，-SC3H7，-SO-CH3，-SO-C2H5，-SO-C3H7，-SO2-CH3，-SO2-C2H5，-SO2-C3H7等。由R8表示的取代芐基可以含有1-5個(gè)取代基，特別是含1-3個(gè)取代基。例如氟，氯，溴，碘及擬鹵原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，硝基等。這種取代的芐基的例子是鄰-硝基芐基，對(duì)-硝基芐基，間-硝基芐基，對(duì)-氯芐基，間-氯芐基，鄰-氟芐基，對(duì)-溴芐基，鄰-甲基芐基，對(duì)-乙基芐基，間-丙基芐基，4-硝基-4-乙基芐基，2，4-二硝基芐基，2，4，6-三硝基芐基，2，4-二甲基芐基，2，4，6-三乙基芐基，對(duì)-甲氧基芐基，鄰-甲氧基芐基，對(duì)-乙氧基芐基，間-丙氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基等。堿金屬原子的例子有鋰，鈉，鉀等。C1-C18的烷基包括上述定義過的低級(jí)烷基和C7-C18的烷基。C7-C18烷基的具體例子是庚基，辛基，癸基，十一(烷)基，十四(烷)基，十八(烷)基等。低級(jí)鏈烯基的實(shí)例是C2-C6的鏈烯基，例如丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。低級(jí)炔基是C2-C6的炔基，例如丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。被1-3個(gè)苯基取代的低級(jí)烷基實(shí)例有芐基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等。
當(dāng)R3和R4為相同的或不同的基團(tuán)并且每個(gè)代表以下基團(tuán)時(shí)效果更好。這些基團(tuán)是氫原子，三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的或未取代的苯基，低級(jí)?；谆?，氨基甲?；蛴赏ㄊ?COOR8所表示的基團(tuán)，其中R8定義如上。
由R5表示的并被選自低級(jí)的烷基，芐基和苯基中的三個(gè)基團(tuán)取代的甲硅烷基的實(shí)例有如上述所例舉的三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基等。
式(Ⅲ)表示的化合物是已知的化合物，它可以用已知的方法來(lái)制備。例如可以用“J.Chem.Soc.Perkintrans”、I1772-1775(1976)以及日本未審定的專利53/137951和54/3094中記載的方法來(lái)制備。
本發(fā)明一般是通過式(Ⅲ)代表的青霉烷酸亞砜衍生物與式(Ⅳ)代表的三唑衍生物在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜岱磻?yīng)來(lái)完成的。對(duì)于每摩爾式(Ⅲ)表示的化合物，式(Ⅳ)表示的三唑衍生物用量為大約1-10摩爾，2-4摩爾時(shí)更好。對(duì)于反應(yīng)中使用的溶劑并沒有特殊要求，只要它對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響即可。這些溶劑包括腈類溶劑如乙腈，丙腈，丁腈;鹵代烴溶劑如1，2-二氯乙烷，1，2-二氯丙烷，1，1，2-三氯乙烷;酮類溶劑如甲基乙基酮，戊酮;醚類溶劑如二甲氧基乙烷，二噁烷。當(dāng)采用具有110℃以下沸點(diǎn)的溶劑時(shí)，在封管中加熱來(lái)完成反應(yīng)往往有較好的結(jié)果。反應(yīng)溫度在大約90-150℃之間，在約110-120℃之間更好。本發(fā)明中的反應(yīng)壓力沒有一個(gè)臨界值，可以在1-5個(gè)大氣壓內(nèi)變化，更好的是在1-3個(gè)大氣壓內(nèi)變化。當(dāng)在封管中加熱來(lái)完成反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)體系是處在溶劑和所用的反應(yīng)物的蒸氣壓下。如果需要，還可以在反應(yīng)體系中加入脫水劑，如硫酸鎂，或者加入酸催化劑如2-吡啶-羧酸。但是，在本發(fā)明中并不必須加入這些試劑。反應(yīng)時(shí)間大約是1-8小時(shí)，一般大約3-5小時(shí)即可完成反應(yīng)。
在反應(yīng)結(jié)束后，得到的產(chǎn)物可以用常規(guī)的方法分離和提純。例如重結(jié)晶，柱色譜法等。
如果需要，連接在式(Ⅰ)代表的化合物6位上的R1和R2取代基可以被去掉，或者用常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)闅湓?，這種轉(zhuǎn)變的產(chǎn)率很高，至少大于90%。例如用“J.Med.Chem.”24 1531-1534(1981)″中及日本未審定的專利62/294686等中所公開的方法進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行常規(guī)氧化反應(yīng)時(shí)，式(Ⅰ)表示的產(chǎn)物可以很快被氧化，并產(chǎn)生式(Ⅱ)表示的具有青霉素酶活性的1，1-二氧化物，用常用的氧化劑及常規(guī)的方法就能完成氧化反應(yīng)。這些氧化劑諸如高錳酸鉀，高碘酸，過苯甲酸，間-氯代過苯甲酸，過氧化氫等。氧化劑可以過量，但對(duì)每摩爾式(Ⅰ)代表的化合物，氧化劑用量大約為1-5摩爾時(shí)效果更好。所用的溶劑可以是任何不影響氧化反應(yīng)進(jìn)行的溶劑，它們是二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，吡啶，四氫呋喃，二噁烷，丙酮，甲酸，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，水等。對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別的限制，一般大約為0-60℃。
如果需要，制備出的式(Ⅱ)表示的化合物可再進(jìn)行一步常規(guī)的反應(yīng)，以使羧基保護(hù)基變成一種易于在體內(nèi)代謝的羧基保護(hù)基或者進(jìn)行常規(guī)的逆-酯化反應(yīng)，以使羧基保護(hù)基變?yōu)橛坞x酸形式。例紓庵址從υ凇癉esignofProdrugs”第3-6頁(yè)(HansBundgaard編著，1985，ElsevierSciencePublishersB.V.(BiologicalDivision))中已有介紹。
另外，用本發(fā)明方法制備出的式(Ⅰ)表示的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛米骺咕氐幕衔?，這只需用一種常規(guī)的方法把保護(hù)基R變?yōu)橐环N能夠形成在體內(nèi)易于水解的酯的基團(tuán)?；蛘哂贸Ｓ玫哪?酯化反應(yīng)把保護(hù)基R變成游離酸形式，或者用一種常用的方法把它變成藥物上能接受的鹽。這樣的反應(yīng)也在“DesignofProdrugs”第3-6頁(yè)(HansBundgaar編著，1985年，ElsevierSciencePublishersB.V.(BiologicalDivision))中有介紹。
參照下述實(shí)施例，本發(fā)明更詳細(xì)地描述如下。
實(shí)施例12α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將2g青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，1.8ml2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加熱4小時(shí)。冷卻后蒸掉乙腈，得到的殘余物用硅膠柱色譜分離提純(洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，油狀產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶，得到1.09g無(wú)色的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯(產(chǎn)率48%)。
熔點(diǎn)141-143℃紅外吸收光譜(KBr)γco(Cm-1)＝1760，1740核磁共振譜(CDCl3)δ(PPm)＝1.22(3H，S)3.18，3.67(每個(gè)1H，ABX，JAB＝16Hz，JAX＝4Hz，JBX＝2Hz)4.59(2H，S)
4.86(1H，S)5.39-5.45(1H，m)6.90(1H，S)7.33(10H，S)7.73(2H，S)實(shí)施例22α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將2g青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，1.8ml2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加熱4小時(shí)。另外，體系中還放入1g干燥的硫酸鎂。冷卻后過濾掉硫酸鎂，濃縮母液。殘留物用與實(shí)施例1相同的方法處理，得到1.18g2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯(產(chǎn)率52%)。
熔點(diǎn)，紅外吸收光譜(KBr)和核磁共振譜(CDCl3)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1所得產(chǎn)物的數(shù)據(jù)完全相同。
實(shí)施例32α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將2g青霉烷酸二苯甲酯1-α-氧化物，1.8ml2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加熱4小時(shí)。冷卻后將得到的混合物用與實(shí)施例1中相同的方法處理，制得1.11g2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧岫郊柞ィú 9%)。
熔點(diǎn)，紅外吸收光譜(KBr)和核磁共振譜(CDCl3)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1所得產(chǎn)品的數(shù)據(jù)完全相同。
實(shí)施例42α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將200mg青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，210mg2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和2ml乙腈混合，并在118-120℃加熱4小時(shí)。冷卻后將得到的混合物用與實(shí)施例1中相同的方法處理。得到產(chǎn)物2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯115mg(產(chǎn)率51%)。
熔點(diǎn)，紅外吸收光譜(KBr)和核磁共振譜(CDCl3)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中所得產(chǎn)物的數(shù)據(jù)完全相同。
實(shí)施例52α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯的制備在封管中，將337mg青霉烷酸對(duì)-甲氧芐酯1-α-氧化物，0.4ml2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和3ml乙腈混合，并在120-122℃加熱4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)所得混合物用硅膠柱色譜分離提純(洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝5∶1)。得到油狀產(chǎn)物2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯175mg(產(chǎn)率45%)。
紅外吸收光譜(純凈的)γco(Cm-1)＝1775，1735
核磁共振譜(CDCl3)δ(PPm)＝1.34(3H，S)3.03，3.53(每個(gè)1H，ABX，JAB＝16Hz，JAX＝4Hz，JBX＝2Hz)3.80(3H，S)4.58(2H，S)4.74(1H，S)5.10(2H，S)5.36-5.42(1H，m)6.83(2H，d，J＝8Hz)7.26(2H，d，J＝8Hz)7.68-7.77(2Hm)實(shí)施例62β-(4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯的制備將337mg青霉烷酸對(duì)-甲氧基芐酯1-α-氧化物，555mg4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑和13mg2-吡啶羧酸在4ml甲基乙基酮中混合，并且在130℃加熱并攪拌4.5小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜分離提純(洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到油狀產(chǎn)物2β-(4，5-二甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯207mg(產(chǎn)率41%)。
紅外吸收光譜(純凈的)
γco(Cm-1)＝1770，1735，1720核磁共振譜(CDCl3)δ(PPm)＝1.33(3H，S)3.16，3.54(每個(gè)1H，ABX，JAB＝16Hz，JAX＝4Hz，JBX＝2Hz)3.80(3H，S)3.97(6H，S)4.92(2H，S)4.98(1H，S)5.12(2H，S)5.33(1H，dd，J＝2.4Hz)6.92(2H，d，J＝8Hz)7.28(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例72β-(4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯的制備在封管中，將337mg青霉烷酸對(duì)-甲氧基芐酯1-α-氧化物，566mg4，5-二甲氧羰基-2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和2ml乙腈混合，并在120-122℃下加熱4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物用與實(shí)施例6相同的方法處理。得到2β-(4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯232mg(產(chǎn)率46%)。
紅外吸收光譜(純凈)和核磁共振譜(CDCl3)數(shù)據(jù)與實(shí)施例6所得產(chǎn)物的數(shù)據(jù)完全相同。
實(shí)施例86α-溴-2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將120mg6α-溴-青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，154mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再用水洗滌，其有機(jī)層再用碳酸鈉水溶液洗滌。分離出來(lái)的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓條件下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到6α-溴-2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯49mg(產(chǎn)率37%)。
紅外吸收光譜(KBr)γco(Cm-1)＝1780，1745核磁共振譜(CDCl3)δ(PPm)＝1.20(3H，S)4.50(2H，S)4.92(1H，d，J＝1.5Hz)5.02(1H，S)5.47(1H，d，J＝1.5Hz)6.87(1H，S)7.28(10H，m)7.57(2H，S)實(shí)施例96，6-二溴-2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制備在封管中，將141mg6，6-二溴-青霉烷酸二苯甲酯1-α-氧化物，149mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后再用水洗滌。有機(jī)層再用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離出來(lái)的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓下蒸掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離提純，(洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝6∶1)，這樣得到6，6-二溴-2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基-3α-羧酸二苯甲酯35mg(產(chǎn)率23%)。
紅外吸收光譜(KBr)γco(Cm-1)＝1785，1745核磁共振譜(CDCl3)δ(PPm)＝1.17(3H，S)4.41，4.65(每個(gè)1H，AB，J＝14Hz)5.00(1H，S)5.88(1H，S)6.87(1H，S)7.17(10H，m)7.68(1H，d，J＝1.5Hz)7.80(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)施例102α-甲基-6β-苯乙酰氨基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸三氯代乙酯的制備在封管中，將154mg6β-苯乙酰氨基-青霉烷酸三氯代乙酯1-β-氧化物，149mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈相混合，并在110℃加熱4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物用與實(shí)施例8中相同的方法處理，得到2α-甲基-6β-苯乙酰氨基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸三氯代乙酯45mg(產(chǎn)率34%)。
實(shí)施例112α-甲基-6β-苯氧乙酰氨基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-硝基芐酯的制備在封管中，將138mg6β-苯氧乙酰氨基-青霉烷酸對(duì)-硝基芐酯1-β-氧化物，150mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加熱4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物用與實(shí)施例8相同的方法處理。得到2α-甲基-6β-苯氧乙酰氨基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸對(duì)-硝基芐酯36mg(產(chǎn)率30%)。
參考實(shí)施例12α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的制備將913mg2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯溶解在5.4ml丙酮和1.8ml水的混合物中，然后加入2.5ml乙酸，在冰浴和攪拌下，往上述混合物中加入664mg高錳酸鉀，隨后在室溫下攪拌3小時(shí)。往所得到的反應(yīng)混合物中加入30%的過氧化氫水溶液，直到反應(yīng)混合物變?yōu)闊o(wú)色為止。過濾收集沉淀物，所得沉淀物用甲醇重結(jié)晶，得到882mg標(biāo)題的化合物(產(chǎn)率90%)。
熔點(diǎn)206～208℃(分解)紅外吸收光譜(KBr)γco(Cm-1)＝1800，1760核磁共振譜(DMSO-d6)δ(PPm)＝1.13(3H，S)3.34，3.77(每個(gè)1H，ABX，JAB＝16.48Hz，JAX＝4.40Hz，JBX＝0.22Hz)4.96，5.30(每個(gè)1H，AB，JAB＝15.60Hz)5.26(3H，S)7.00(1H，S)7.34-7.48(10H，m)7.77(1H，d，J＝0.88Hz)7.96(1H，d，J＝0.88Hz)
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)所表示的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法，
其中R是青霉素羧基保護(hù)基；R1是氫原子或鹵素原子；R2是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素原子，疊氮基，低級(jí)烷硫基，苯二(甲)酰亞氨基或-NHR6基(其中的R6是氫原子或?；?；R3和R4可以是相同的也可以是不同的基團(tuán)，均可代表氫原子，三烷基甲硅烷基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代或未取代的苯基，低級(jí)?；?，三氟甲基，氨基甲酰基，低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，羥基，硝基，氨基，氰基，甲?；?，鹵素原子，通式-S(O)nR7代表的基團(tuán)(其中的R7可以是低級(jí)烷基，n是0，1或2)，通式-COOR8代表的基團(tuán)(其中R8可以是氫原子，取代或未取代的芐基，堿金屬原子，具有1-18個(gè)碳原子的烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基)，或由1-3個(gè)苯基取代的低級(jí)烷基，本方法包括將式(Ⅲ)表示的青霉烷酸亞砜衍生物與式(Ⅳ)表示的三唑衍生物進(jìn)行反應(yīng)
其中R，R1，R2定義如上；
其中R3和R4定義如上；R5是氫原子或從由低級(jí)烷基，芐基和苯基組成的一組取代基中選出的三個(gè)基團(tuán)取代的甲硅烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1是氫原子或鹵素原子;R2是氫原子，鹵素原子，疊氮基，苯二(甲)酰亞氨基或-NHR6基，其中的R6與權(quán)利要求1中的定義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1是氫原子或鹵素原子;R2是氫原子，鹵素原子或-NHR6基，其中的R6是苯乙酰基或苯氧乙?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R3和R4是相同或不同的，每個(gè)均可代表氫原子，三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代或未取代的苯基，低級(jí)?；?，三氟甲基，氨基甲?；?COOR8基，其中的R8定義與權(quán)利要求1中的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R3和R4每個(gè)均可代表氫原子或-COOR3基，其中的R8是C1-C18的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于每摩爾式(Ⅲ)表示的青霉烷酸亞砜衍生物所需的式(Ⅳ)表示的三唑衍生物的用量大約為1-10摩爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于每摩爾式(Ⅲ)表示的青霉烷酸亞砜衍生物所需的式(Ⅳ)表示的三唑衍生物的用量大約為2-4摩爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在溶劑中于大約90-150℃加熱完成反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在沸點(diǎn)低于110℃的溶劑里，在封管中于大約90-150℃加熱完成反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在沸點(diǎn)低于110℃的溶劑里，在封管中于大約110-120℃加熱完成反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是腈，鹵代烴，酮或醚。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是乙腈，丙腈，丁腈，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯丙烷，1，1，2-三氯乙烷，甲基乙基酮，戊酮，二甲氧基乙烷或二噁烷。
全文摘要
2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物可以從式(III)所表示的青霉烷酸亞砜衍生物與式(IV)表示的三唑衍生物在溶劑中反應(yīng)得到，
文檔編號(hào)C07D499/04GK1037514SQ89102518
公開日1989年11月29日 申請(qǐng)日期1989年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月1日
發(fā)明者鳥居滋, 田中秀雄, 田中基明, 山田省三, 中井章 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社, 大化學(xué)株式會(huì)社