專利名稱：制備頭孢烯衍生物及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備新的頭孢烯衍生物以及合成其中間體的方法，上述衍生物用作抗菌劑。
在日本已公開(kāi)專利申請(qǐng)172493/1984和5094/1986中，我們已經(jīng)知道在其3位上有一銨基丙烯基的頭孢烯衍生物。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種新的在其3位上有銨基丙烯基，7位支鏈上有氟代低級(jí)烷氧基亞氨基的頭孢衍生物具有極好的抗菌活性，由此建立了它們的制備方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備該頭孢烯衍生物的方法，以及合成其中間體的方法。
本發(fā)明的一方面是提供了這樣一種制備下式表示的頭孢烯衍生物或其無(wú)毒鹽的方法
其中，R1表示氟代低級(jí)烷基，A1表示一種環(huán)狀的或無(wú)環(huán)的銨基團(tuán)，這種方法包括將下列式(II)表示的化合物，
其中，A1的定義與前面相同，用保護(hù)基保護(hù)上述另一化合物的-COO-得到的化合物或其鹽與下式(III)所表示的另一化合物
其中R1的定義與前面相同，用保護(hù)基保護(hù)所述化合物的氨基得到的化合物，在其羧基上有活性的前述化合物的衍生物或其鹽反應(yīng)，如果需要可以除去保護(hù)基。
本發(fā)明的另一方面還提供一種下式所示的化合物
其中，R6表示氨基或用保護(hù)基保護(hù)后的氨基，A2表示下式所代表的基團(tuán)
所有R7基團(tuán)可以相同或不同，均可表示低級(jí)烷基，R8表示由羥基和/或氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基，和提供一種用保護(hù)基保護(hù)前述化合物的-COO-后得到的化合物，或其鹽。
本發(fā)明的再一方面還提供了制備前述的本發(fā)明另一方面所提到的化合物，其-COO-保護(hù)后的衍生物或其鹽的方法。這種方法包括將下式表示的化合物
其中R6的定義與前面相同，X表示鹵原子，用保護(hù)基保護(hù)所述化合物的羧基得到的化合物或其鹽與一種和A2相應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)，必要時(shí)可以除去保護(hù)基。
本發(fā)明第一方面中所述的化合物對(duì)格蘭氏陰性細(xì)菌和格蘭式陽(yáng)性細(xì)菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，并用作抗菌劑。
式(I)中R1表示的氟代烷基的舉例可以是氟代甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2-氟丙基，1-(氟代甲基)-2-氟代乙基，3-氟丙基等等。其中，氟代甲基的效果尤其好。
式(I)中A1所表示的無(wú)環(huán)銨基的實(shí)例可以包括下式所表示的基團(tuán)
其中，R2，R3和R4可以相同或不同，均可代表從下列基團(tuán)中選出的基團(tuán)低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，氰基取代的低級(jí)烷基，氨基，(低級(jí)烷基)羰基氨基取代的低級(jí)烷基，氨基磺酰基-氨基羰基取代的低級(jí)烷基，(低級(jí)烷基)一磺酰基氨基羰基取代的低級(jí)烷基，(低級(jí)烷基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，羥基和氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，羥基-和羥基(低級(jí)烷基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，(低級(jí)烷氧基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，羥基氨基羰基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；?低級(jí)烷基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，羥基(低級(jí)烷基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，(低級(jí)烷基)氨基取代的低級(jí)烷基，〔羧酸酯(低級(jí)烷基)二(低級(jí)烷基)-氨基〕取代的低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)氨基取代的低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)氨基和羥基取代的低級(jí)烷基，脲基，羥基，羧基取代的低級(jí)烷基，羥基和氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(低級(jí)烷氧基)取代的低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)氨基羰基取代的低級(jí)烷基，二氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基，雙〔羥基(低級(jí)烷基)〕氨基羰基取代的低級(jí)烷基，二羥基取代的低級(jí)烷基，三羥基取代的低級(jí)烷基，雙〔羥基(低級(jí)烷基)〕氨基取代的低級(jí)烷基，氨基取代的低級(jí)烷基，氧取代的低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)氨基取代的低級(jí)烷基，五節(jié)雜環(huán)-環(huán)-取代的低級(jí)烷基(作為五節(jié)雜環(huán)的環(huán)基，吡唑基，咪唑基，惡二唑基，四唑基等將通過(guò)實(shí)例來(lái)介紹)。另一方面，作為式(I)中A1所表示的環(huán)狀銨基團(tuán)的實(shí)例，我們介紹下列一些基團(tuán)
其中，R5表示從下列基團(tuán)中選出的一個(gè)基團(tuán)低級(jí)烷基，氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，氨基取代的低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，氰基取代的低級(jí)烷基，二羥基取代的低級(jí)烷基，脲基取代的低級(jí)烷基，以及這些環(huán)狀銨基團(tuán)，在其環(huán)上可以含有一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(jí)烷基，羥基，甲?；?，磺基，羧基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；被酋；?，羧基，羥基亞氨基取代的低級(jí)烷基，亞氨基取代的低級(jí)烷基，雙〔羥基(低級(jí)烷基)〕氨基羰基，羥基(低級(jí)烷基)氨基羰基，氨基，嗎啉-4-基羰基，羧基(低級(jí)烷氧基)取代的低級(jí)烷基，羧基(低級(jí)烷基)硫基，低級(jí)烷基和磺基取代的低級(jí)烷基。
式(I)中A1(R2-R5)的定義中的低級(jí)烷基的說(shuō)明性例子可以包括具有1-4個(gè)碳原子的烷基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。
作為式(I)化合物的無(wú)毒鹽，可以提及它們的藥理上可接受的鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；季銨鹽，諸如，四乙基銨鹽，三甲銨乙內(nèi)酯鹽；堿土金屬鹽，諸如，鈣鹽和鎂鹽；無(wú)機(jī)酸鹽，諸如，氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽；有機(jī)羧酸鹽，諸如，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽；有機(jī)磺酸鹽，諸如，甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，氨基乙磺酸鹽，苯基磺酸鹽，甲苯磺酸鹽；氨基酸鹽，諸如，精氨酸鹽，賴氨酸鹽，絲氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，甘氨酸鹽；胺鹽，諸如，三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥基甲基氨基)甲烷鹽，苯乙基芐基胺鹽等等。
每一種式(I)化合物都有其順式異構(gòu)體(Z)和反式異構(gòu)體(E)，是基于它的以下部分的立體構(gòu)型而產(chǎn)生的
雖然兩種異構(gòu)體都包括在本發(fā)明之中，但從抗菌活性的角度看，得到順式異構(gòu)體令人滿意。
作為通式(II)和(III)的化合物的鹽，以及這些化合物的保護(hù)基團(tuán)，那些不阻礙上述反應(yīng)進(jìn)行的通常應(yīng)用的鹽或基團(tuán)都可以采用。
氨基保護(hù)基的例子可以包括甲?；?，乙?；纫阴；纫阴；揭阴；?，噻吩乙酰基，叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，三苯甲基，對(duì)一甲氧基芐基，二苯基甲基，亞芐基，對(duì)一硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲基二氧亞芐基，間一氯代亞芐基。作為-COO-的保護(hù)基團(tuán)的說(shuō)明性例子，可以提及通常所用的羧基保護(hù)基團(tuán)，即對(duì)甲氧基芐基，對(duì)硝基芐基，叔丁基，甲基，2，2，2-三氯乙基，二苯基甲基，新戊酰氧甲基，等等。這里，甲硅烷基化試劑的應(yīng)用將會(huì)是非常方便的，因?yàn)檫@些甲硅烷基化試劑可同時(shí)保護(hù)氨基和羧基。這些甲硅烷基化試劑有N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，或N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。
對(duì)于通式(II)和(III)所表示的化合物的鹽，我們可以從它們的鹽中選出一些合適的例子，例如，堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；季銨鹽，諸如三乙基銨鹽，三甲銨乙內(nèi)酯鹽；無(wú)機(jī)酸鹽，諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽，氫碘酸鹽，碳酸氫鹽；有機(jī)羧酸鹽，諸如乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽；有機(jī)磺酸鹽，諸如甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，?；撬猁}，苯基磺酸鹽，甲苯基磺酸鹽；胺鹽，諸如三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥基甲基氨基)甲烷鹽，苯乙基芐基胺鹽；氨基酸鹽，諸如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，賴氨酸鹽，谷氨酸鹽，絲氨酸鹽，甘氨酸鹽；等等。
通式(II)的化合物中，-COO-可以用任何保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)，這樣A1代表的銨基團(tuán)就可以和諸如碘離子，氯離子，或溴離子等陰離子形成一種銨鹽。
本發(fā)明的制備過(guò)程可以在通常的N-?；磻?yīng)條件下來(lái)完成。例如，反應(yīng)可以在惰性溶劑中，在有堿或無(wú)堿存在下，于-50℃到50℃，更好的是在-20℃到30℃時(shí)完成。作為惰性溶劑的例子可以有丙酮，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二惡烷，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙腈，或它們的混合溶劑。堿的說(shuō)明性實(shí)例可以包括N，N-二甲基苯胺，三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，等等。
當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用式(III)表示的羧酸(-COOH)時(shí)，在有縮合劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)效果將會(huì)更好，這種縮合劑例子有N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N′-嗎啉基乙基碳化二亞胺，三烷基亞磷酸酯，聚磷酸乙酯，對(duì)甲苯磺酰氯。當(dāng)使用式(III)的羧基上有活性的衍生物時(shí)，可以使用?；u作活性衍生物，諸如?；然蝓；澹粚?duì)稱的酸酐；酸酐和羧酸的混合體，諸如氯甲酸乙酯，三甲基乙酸，硫代乙酸或二苯基乙酸；2-巰基吡啶的活性酯，氰基甲醇，對(duì)硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氯苯酚；2-巰基苯并噻唑的活性硫酯，等等；糖精的活性酰胺等；等等。
根據(jù)所使用的保護(hù)基團(tuán)的種類，可以用已知的工藝方法將每個(gè)保護(hù)基除掉，例如水解，還原等。
下式表示的化合物
其中，R6表示氨基或用保せ；て鵠吹陌被?，A2代表下式表示的基團(tuán)
所有的R7基團(tuán)可以相同或不同，可各自表示低級(jí)烷基而R8表示被羥基和/或氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基，用保護(hù)基保護(hù)上述化合物的-COO-得到的化合物，以及其鹽都是新化合物，并且是合成式(I)表示的化合物的中間體。
式(IV)中的A2所包含的R8基團(tuán)的具體例子可以提及氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，1-氨基甲?；?2-羥基乙基，1-氨基甲?；一?，2-羥基丙基等。作為R7和R8分別表示的低級(jí)烷基，通過(guò)實(shí)施例可以提及C1-C4的烷基。作為-COO-和氨基的保護(hù)基團(tuán)，可以提及與前面的描述中提到的式(II)或式(III)化合物相同的保護(hù)基團(tuán)。作為典型的鹽，可以提及無(wú)機(jī)酸鹽，諸如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽和高氯酸鹽；有機(jī)羧酸鹽，諸如乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽和三氟乙酸鹽；有機(jī)磺酸鹽，諸如甲基磺酸鹽，苯基磺酸鹽，苯甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，?；撬猁}；氨基酸鹽，諸如天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽。用保護(hù)基保護(hù)式(I)化合物中的-COO-時(shí)，形成一種由陰離子，諸如碘離子，氯離子，溴離子和A2表示的銨基團(tuán)生成的銨鹽。
式(IV)的化合物，用保護(hù)基保護(hù)式(IV)化合物的-COO-得到的化合物，及其鹽，可各自用下述方法得到，即將下式表示的化合物
其中，R6的定義與前述相同，X代表鹵原子，用保護(hù)基保護(hù)式(V)化合物的羧基得到的化合物，或其鹽與A2相對(duì)應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)，如果需要可以除去保護(hù)基。
例如上述反應(yīng)可以在-10℃到50℃，于惰性溶劑中完成，這些惰性溶劑可以是丙酮，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿，乙腈等。
作為羧基和氨基的保護(hù)基可以使用那些類似前面所述的與式(II)及式(III)化合物中的-COO-和氨基相對(duì)應(yīng)的保護(hù)基。式(V)化合物的鹽和與A2相應(yīng)的胺的鹽，可以從例舉的式(II)和(III)的化合物的那些鹽中適當(dāng)?shù)靥暨x。X代表的鹵原子的說(shuō)明性實(shí)例可包括氯原子，碘原子和溴原子。
在與A1和A2分別相應(yīng)的胺中，下面的化合物及其鹽是新的化合物，并且就象前面已經(jīng)描述的，它們可以被用作合成中間體。
其中，R7的定義與前面相同。
作為這些化合物的鹽，可以提及那些例舉的式(IV)化合物的鹽。
式(VI)化合物及其鹽，各自可以由使乙基甲基胺發(fā)生氰甲基化作用，然后通過(guò)水解酰胺化腈來(lái)得到。
式(VII)化合物及其鹽，各自可以由二甲基化絲氨酸酰胺得到，另外還可通過(guò)使N，N-二甲基絲氨酸甲酯發(fā)生氨解作用而得到。再一種選擇就是，這些化合物還可通過(guò)使N-芐基-N-甲基絲氨酸發(fā)生酰氨化作用，再用鹵代甲烷將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成季胺形式，然后再去掉芐基來(lái)得到。
式(VII)的化合物及其鹽，可以各自通過(guò)將二乙醇胺和鹵代甲基羰基(低級(jí)烷基)如溴代丙酮反應(yīng)而得到。
正如前面提到的，本發(fā)明的式I化合物對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和格蘭氏陰性細(xì)菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，因此是一種很有效的抗菌痢 當(dāng)本發(fā)明中的化合物作為注射針劑使用時(shí)，它們可以作為靜脈或肌內(nèi)注射劑，一般地，每天用量是將100mg-10g分成1-4份來(lái)使用。當(dāng)然，用量要根據(jù)病人的年令和病情適當(dāng)?shù)脑黾踊驕p少。
它們這些化合物的注射劑可以用工藝上已知的方法來(lái)制備。例如，通過(guò)將本發(fā)明的每一種化合物溶解在蒸餾水中即可制出它們的注射針劑，如果需要，還可加入等滲劑，加溶劑和/或其它助劑。它們每一種都可制成粉末裝入管瓶或其它類似容器中，這樣提供的就是一種在使用前需要溶解的注射針劑。因此，這些注射針劑溶解于蒸餾水中用于注射劑，根據(jù)用藥方法，可溶于生理鹽水，葡萄糖注射液，氨基酸輸注液或其它。實(shí)驗(yàn)12-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸乙酯
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-羥亞氨基乙酸乙酯(60.4g)溶于二甲基亞砜中(210ml)。冰浴冷卻下加入碳酸鉀(96.48g)，然后攪拌10分鐘。進(jìn)一步再加入氟溴甲烷(19g)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1l)并用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。將無(wú)水硫酸鎂加入洗滌過(guò)的反應(yīng)混合物以干燥它們。蒸掉溶劑，殘余物中加入乙醇(120ml)。過(guò)濾收集沉積下的晶體，然后用乙醇洗滌收集物，得到目的產(chǎn)物(58.2g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1735，1530。
NMR(δ，DMSO-d6)1.19(3H，t，J＝7Hz)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.79(2H，d，J＝55Hz)，7.30(15H，s)，10.03(1H，s).實(shí)驗(yàn)22-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在由氫氧化鈉(2.04g)，乙醇(146ml)和水(29ml)組成的混合液中加入實(shí)驗(yàn)1所得化合物(17.87g)?；亓鳁l件下將所得混合物攪拌20分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)混合物后，加入乙酸乙酯(200ml)和1N鹽酸(77ml)。分離出乙酸乙酯層，然后用飽和食鹽水洗滌。在洗滌過(guò)的乙酸乙酯層中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。蒸掉溶劑，得到晶體。晶體中加入石油醚，研磨，然后過(guò)濾收集，然后得到目的產(chǎn)物(16.55g)。
熔點(diǎn)144-146℃。
質(zhì)譜(m/e)M++1…463。
元素分析
C H N F計(jì)算值(％)61.144.2811.884.03實(shí)測(cè)值(％)61.304.3711.613.91IR(cm-1，液體石蠟)1720，1585。NMR(δ，DMSO-d6)5.78(2H，d，J＝55Hz)，7.31(15H，s)，10.06(1H，s)。實(shí)驗(yàn)32-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-氟代甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸化物
在二氯甲烷(2.9ml)中溶解五氯化磷(395mg)，并將得到的混合物冷卻到-5℃。向該溶液中加入實(shí)驗(yàn)2所得的化合物(627mg)，隨后在相同的溫度下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入正己烷(9.4ml)和正辛烷(9.4ml)的混合溶劑。過(guò)濾收集到的晶體，然后用正辛烷洗滌該晶體，得到目的產(chǎn)物(325mg)。
熔點(diǎn)139-140℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)M++1…480(35Cl)，482(37Cl)。
IR(cm-1，液體石蠟)1795，1780，1740，1630.
NMR(δ，DMSO-d6)5.79(2H，d，J＝54Hz)，7.3l(15H，s)，10.09(1H，s).實(shí)驗(yàn)42-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸乙酯
溶于三氟乙酸中的實(shí)驗(yàn)1得到的化合物(2.00g)，在室溫下攪拌30分鐘。蒸掉溶劑，殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，然后得到目的產(chǎn)物(405mg)。
熔點(diǎn)172-173℃。
IR(cm-1，液體石蠟)1730，1615.
NMR(δ，DMSO-d6)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.83(2B，d，J＝54.5Hz)，8.27(2H，br)實(shí)驗(yàn)52-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在乙醇(6ml)和水(2ml)的混合溶劑中懸浮分散實(shí)驗(yàn)4所得的化合物(200mg)，隨后加入1N的氫氧化鈉水溶液(1.75ml)。所得混合物在60℃攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸去乙醇，殘余物用1N的鹽酸將pH值調(diào)到2。然后，殘余物用“Dia-Ion SP207”(非離子吸附樹(shù)脂的商品名稱，三菱化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)純化，得到目的產(chǎn)物(30mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1720，1620。
NMR(δ，DMSO-d6)5.76(2H，d，J＝55.8Hz)，8.12(2H，br).實(shí)驗(yàn)62-氰基-2-氟代甲氧亞氨基乙酰胺
在二甲基亞砜(100ml)中溶解2-氰基-2-羥亞氨基乙酰胺(22.6g)。室溫下，攪拌下加入碳酸鉀(55.2g)，隨后再進(jìn)一步攪拌20分鐘。之后，加入氟溴甲烷(27g)和二甲基甲酰胺(20ml)形成的溶液。所得的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后讓其冷卻下來(lái)。向反應(yīng)混合物中加入冰水(1l)，隨后用150ml乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌兩次。在洗過(guò)的有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。然后蒸掉溶劑。殘余物用乙醚洗滌，并干燥，得到目的產(chǎn)物(14.4g)。
熔點(diǎn)124-125℃。
IR(cm-1，液體石蠟)3410，3290，3150，1690，1590。
NMR(δ，DMSO-d6)5.94(2H，d，J＝54.0Hz)，7.85-9.40(2H，br).實(shí)驗(yàn)72-氟代甲氧亞氨基丙二腈
回流下，將實(shí)驗(yàn)6的化合物(14.0g)，乙腈(15ml)，氯化鈉(15g)和磷酰氯(14ml)組成的混合物反應(yīng)2小時(shí)。再加入磷酰氯(5ml)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后，向其加入冰水(200ml)并將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后用50ml二氯甲烷將混合物萃取兩次。萃取物用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌。向洗滌過(guò)的萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸掉溶劑。減壓下蒸餾油狀產(chǎn)物，然后即得到了目的產(chǎn)物(9.1g)，呈無(wú)色油狀。
沸點(diǎn)69-70℃/25mmHg。
NMR(δ，CDCl3)5.85(2H，d，J＝52.0Hz)
實(shí)驗(yàn)82-氰基-2-氟代甲氧亞氨基乙酰脒
將由28％氨水溶液(50ml)，氯化銨(8g)，乙醇(50ml)組成的混合液冷卻到-5℃，攪拌下加入實(shí)驗(yàn)7的化合物(9.1g)。相同溫度下將得到的混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，隨后用50ml二氯甲烷萃取三次。在萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸掉溶劑。殘余物用乙醚洗滌，干燥得到的目的產(chǎn)物(3.4g)。
另外，將一部分反應(yīng)產(chǎn)物溶解于乙醇中，隨后攪拌下向其中滴加冰醋酸。過(guò)濾收集所得到的沉淀物，并用乙醇洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物的乙酸鹽。以下物理常數(shù)為乙酸鹽的常數(shù)。
熔點(diǎn)125-127℃。分解。
IR(cm-1，液體石蠟)3200，1670，1560.
NMR(δ，DMSO-d6)1.90(3H，s)，5.95(2H，d，J＝54.0Hz)，7.40(3H，br).實(shí)驗(yàn)92-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(E)-2-氟代甲氧亞氨基乙腈
實(shí)驗(yàn)8化合物(3.0g)溶解在甲醇(50ml)中，冰冷卻下加入三乙胺(4.2g)。將該溶液冷卻到-5℃之后，向其中滴加溴(3.5g)。然后在-3℃--5℃滴加硫氰酸鉀(2.1g)溶于甲醇形成的溶液，在相同溫度下將得到的混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾收集得到沉淀物，然后用水和甲醇洗滌。洗滌過(guò)的沉淀物用丙酮重結(jié)晶，然后得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.4g)。
熔點(diǎn)236-238℃。分解IR(cm-1，液體石蠟)3450，3250，3075，1610，1520.
NMR(δ，DMSO-d6)6.02(2H，d，J＝54.0Hz)，8.38(2H.br).實(shí)驗(yàn)102-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酰胺
在氫氧化鈉(0.23g)水溶液(18ml)中加入35％的過(guò)氧化氫溶液(7.4ml)。室溫?cái)嚢柘?，加入?shí)驗(yàn)9化合物(2.0g)，隨后在25℃-30℃攪拌8小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用水和丙酮洗滌，然后干燥，得到目的產(chǎn)物(1.3g)。
熔點(diǎn)210-211℃。分解IR(cm-1，液體石蠟)3450，3260，3180，1690，1610.
NMR(δ，DMSO-d6)5.73(2H，d，J＝55.0Hz)，7.69(2H，br)，7.98(1H，br)，8.10(1H，br).實(shí)驗(yàn)112-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在50℃，將實(shí)驗(yàn)10化合物(1.1g)和10ml 2N的氫氧化鈉水溶液(10ml)組成的混合物攪拌5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用濃鹽酸將pH值調(diào)到1.0，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂并干燥，蒸掉溶劑。殘余物用異丙醚洗滌，得到粗產(chǎn)物(0.8g)。用逆向色譜法在硅膠柱上純化所得產(chǎn)物，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.4g)。
它的紅外光譜和核磁光譜數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)5中所得數(shù)據(jù)完全一樣。實(shí)驗(yàn)12N-氟代甲氧基鄰苯二甲酰亞胺
在已經(jīng)冷卻到0℃的干燥二甲基亞砜(350ml)中，加入N一羥基鄰苯二甲酰亞胺(80g)和氟溴甲烷(63.2g)。再加入碳酸鉀(135g)，隨后在室溫下攪拌4小時(shí)。然后通氮?dú)?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入冰水(800ml)中，隨后用乙酸乙酯(500ml)萃取三次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下蒸出溶劑。用異丙醚和石油醚洗滌沉積下的晶體，得到標(biāo)題產(chǎn)物(55g)。
熔點(diǎn)126-127℃。
質(zhì)譜(m/e)M+…195。
IR(cm-1，液體石蠟)1785，1730，1700，1600.
NMR(δ，CDCl3)5.64(2H，d，J＝54.0Hz)，7.60-7.95(4H，m).實(shí)驗(yàn)13氟代甲氧基胺和其鹽酸化物H2NOCH2F(·HCl)a).氟代甲氧基胺向乙醇(180ml)和水(5.2ml)組成的混合溶劑中，加入實(shí)驗(yàn)12化合物(20g)和一水合肼(5.39g)。將所得混合物回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并過(guò)濾沉積物。蒸餾濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物的乙醇溶液，即標(biāo)題產(chǎn)物和乙醇一起餾出。它的NMR數(shù)據(jù)將在下面給出，未給出乙醇的峰。
NMR(δ，CDCl3)5.29(2H，d，J＝56.6Hz)，5.85-6.20(2H，br).b)氟代甲氧基胺的鹽酸化物向上述步驟a)得到的化合物氟代甲氧基胺的乙醇溶液中加入1M的氯化氫乙醇溶液(200ml)。減壓下，蒸出乙醇。向殘余物中加入乙醇和乙醚，使其結(jié)晶。過(guò)濾收集得到的晶體，然后干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(5g)。
熔點(diǎn)152-154℃。
質(zhì)譜(m/e)M+…101(35Cl)，103(37Cl).
NMR(δ，DMSO-d6)5.73(2H，d，J＝54Hz)，10.80-11.25(3H，br).實(shí)驗(yàn)142-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向由氟代甲氧基胺(0.58g)溶于乙醇(25ml)和水(0.45 ml)形成的混合溶液中加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1g)。用10％的氫氧化鈉水溶液將得到的混合物的pH值調(diào)到4-5后，在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。減壓下將溶劑蒸掉，向剩余物中加入水(20ml)和氯化鈉(10g)，用濃鹽酸將溶液的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(30ml)將溶液萃取4次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。蒸去溶劑，殘余物用1∶3的丙酮和異丙醚的混合液結(jié)晶，然后得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.38g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)5中所得到的數(shù)據(jù)相一致。實(shí)驗(yàn)152-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向由氟代甲氧基胺(0.58g)溶于乙醇(25ml)和水(0.45ml)組成的混合溶液中加入2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1g)。用10％的氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調(diào)到4-5之后，在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。減壓下蒸掉溶劑，隨后向殘余物中加入水(20ml)和氯化鈉(10g)。用濃鹽酸將所得溶液的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(30ml)將溶液萃取4次。用飽和食鹽水洗滌萃取液之后，向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。蒸掉溶劑，殘余物用丙酮和異丙醚的1∶10的混合物結(jié)晶，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.55g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)2中得到的數(shù)據(jù)相一致。實(shí)驗(yàn)162-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向三氟乙酸(100ml)中加入2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸(13g)。所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。減壓下蒸掉三氟乙酸。向殘余物中加入水(100ml)，將不溶物過(guò)濾掉。減壓下從濾液中蒸掉溶劑。殘余物從1∶3的丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，由此得到了白色晶狀的標(biāo)題產(chǎn)物(2.18g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)5中得到的數(shù)據(jù)相一致。實(shí)驗(yàn)172-(N-氯)脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙腈
將2-脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙腈的乙酸鹽(2.04g)溶解于甲醇(30ml)中，隨后用冰冷卻。向5％的次氯酸鈉水溶液(60ml)和乙醚(30ml)形成的混合液中加入3N鹽酸(24ml)。分離出乙醚層，得到次氯酸的乙醚溶液(30ml)。攪拌下，將次氯酸的乙醚溶液(30ml)滴加到前述的溶液中。五分鐘后，減壓蒸去溶劑。在加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取三次。用飽和食鹽水洗滌萃取液。在洗過(guò)的萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下蒸去溶劑，得到晶體。晶體用石油醚和異丙醚洗滌，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.72g)。
熔點(diǎn)97-98℃。
質(zhì)譜(m/e)M+...178(35Cl)，180(37Cl).
IR(cm-1，液體石蠟)3470，3330，1630，570.
NMR(δ，DMSO-d6)5.97(2H，d，J＝54Hz)，7.69(2H，br).實(shí)驗(yàn)182-(N-氯)脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
將85％的過(guò)氧化鈉(1.1g)溶于水中(20ml)，隨后用冰冷卻。向所得溶液中加入實(shí)驗(yàn)17化合物(1g)，隨后攪拌3小時(shí)。在室溫下進(jìn)一步攪拌混合物24小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)混合物，加入氯化鈉(10g)，然后用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1。用乙酸乙酯(20ml)萃取反應(yīng)混合物4次。萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下蒸出溶劑。殘余物(油狀)中加入異丙醚和石油醚，使其固化，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物(350mg)。
熔點(diǎn)112-114℃(分解)。
IR(cm-1，液體石蠟3300，3150，2650，1720，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)5.79(2H，d，J＝54Hz)實(shí)驗(yàn)192-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
將由硫氰酸鉀(50mg)，三乙胺(127mg)和甲醇(3ml)組成的混合液冷卻到-10℃。將實(shí)驗(yàn)18化合物(99mg)加入到混合液中，隨后在相同的溫度下攪拌1小時(shí)，然后再在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓下蒸掉溶劑，向殘余物中加入飽和食鹽水(5ml)，用1N鹽酸將所得混合物的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(10ml)將混合物萃取4次。向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，隨后在減壓下蒸掉溶劑。將2-丁酮和異丙醚加入殘余物中使其固化，由此得到了標(biāo)題產(chǎn)物(56mg)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)5中得到的數(shù)據(jù)相一致。實(shí)驗(yàn)202-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸化物
在干燥的二氯甲烷(5ml)中溶解五氯化磷(500mg)。冷卻所得溶液到-10℃后，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸(325mg)，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入異丙醚(20ml)，過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(130mg)。
質(zhì)譜(m/e)M+….238(35Cl)，240(37Cl).
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1625.
NMR(δ，DMSO-d6)5.85(2H，d，J＝55Hz)實(shí)施例12-乙基甲基氨基乙酰胺
向乙基甲基胺(12.5g)中加入水(37.5ml)，隨后加入35％的甲醛水溶液(20.17g)和氰化鈉(10.98g)。攪拌所得混合液1小時(shí)后，用濃鹽酸(21.1ml)滴加1小時(shí)。然后使混合物冷卻至室溫，在此溫度下攪拌過(guò)液。用氯仿(300ml)萃取反應(yīng)混合物，向萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。蒸出溶液后得到一種淺黃色油狀物質(zhì)。
在-20℃時(shí)，將硫酸(50ml)加入到油狀物中。使所得混合物冷卻至室溫，然后攪拌2天。將反應(yīng)混合物加入到冰水(200ml)中，隨后用濃氨水中和。加氯化鈉至飽和之后，用氯仿(31)萃取混合物。在萃取液中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，殘余物用苯/石油醚重結(jié)晶，由此得到白色針狀的標(biāo)題產(chǎn)物晶體(12.7g)。
熔點(diǎn)71-72℃。
IR(cm-1，液體石蠟)1610。
NMR(δ，DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3H，s)，2.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.79(2H，s)，7.03(2H，br).
質(zhì)譜(m/e)116(M+).實(shí)施例2(R)-2-二甲氨基-3-羥基丙酰胺
將D-絲氨酸酰氨三氟乙酸鹽(9.0g)溶解于水中(12.6ml)。冰冷卻下加入碳酸氫鈉(3.47g)，隨后攪拌10分鐘。向所得混合物中加入乙腈(66.6ml)形成一種懸浮液。在冷卻到-5℃后，加入37％的甲醛水溶液(7.37g)和氰基氫硼化鈉(1.74g)，隨后攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出沉積下的不溶物，并在減壓下濃縮母液。殘余物用色譜法在氧化鋁(450g)填充的柱子上純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.4g)。
質(zhì)譜(m/e)132(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)3350，1670，1025.
NMR(δ，DMSO-d6)2.20(6H，s)，2.78(1H，t，J＝9Hz)，3.44-3.70(2H，m)，4.46(1H，br)，6.96(1H，br)，7.14(1H，br).實(shí)施例31-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)[3，3，1]壬烷
在四氫呋喃(400ml)中溶解二乙醇胺(57.4g)。向所得溶液中滴加溴代丙酮(41.5g)，隨后攪拌5小時(shí)。移出下層溶液，蒸出上層的溶劑。殘余物中加入乙酸乙酯并移出油狀沉淀物。然后，使溶液通過(guò)無(wú)水硫酸鎂并過(guò)濾。從母液中蒸去溶劑，剩余物放于涼處，使其結(jié)晶。加入石油醚，隨后過(guò)濾收集晶體。得到一種無(wú)色斜方晶體標(biāo)題產(chǎn)物(34.2g)。
熔點(diǎn)65-67℃。
質(zhì)譜(m/e)143(M+)。
NMR(δ，DMSO-d6)1.36(3H，s)，2.05-2.9(6H，m)，3.5-4.2(4H，m).實(shí)驗(yàn)21
7β-(2-苯乙酰氨基)-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)-甲氧芐基酯碘化物
將7β-(2-苯乙酰氨基)-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐基酯(250g)懸浮于丙酮(1.51)中，隨后加入三苯膦(200g)和碘化鈉(78g)。在室溫下將所得化合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出不溶物。攪拌下將濾液滴加到由乙酸乙酯(61)和異丙醚(31)組成的混合溶劑中。過(guò)濾收集形成的沉淀物。用異丙醚(600ml)洗滌沉淀物，然后使其干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(420g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1710，1670，1610。
NMR(δ，DMSO-d6)3.50(2H，s)，3.71(3H，s)，4.3-5.3(5H，m)，5.56(1H，dd，J＝5.2Hz，7.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.4(7H，m)，7.4-8.0(15H，m)，9.00(1H，d，J＝7.5Hz).實(shí)驗(yàn)227β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯
將實(shí)驗(yàn)21化合物(120g)溶于氯仿(0.8l)中，隨后加入1N氫氧化鈉水溶液(223ml)和飽和食鹽水(200ml)。攪拌所得混合物。分離出有機(jī)層，然后用水洗滌。然后用碳酸鉀干燥。在冰冷卻下移出碳酸鉀，加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(18.4ml)。將所得混合物攪拌5分鐘。再加入含氯乙醛(67g)的氯仿溶液(150ml)，隨后攪拌30分鐘。減壓下濃縮該溶液，用色譜法在硅膠柱上純化殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(32.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1720，1660，1610。
NMR(δ，DMSO-d6)3.55(2H，s)，3.76(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，4.16(1H，dd，J＝8.0Hz 12.0Hz)，5.14(2H，ABq，J＝12.0Hz)，5.21(1H，d，J＝5.0Hz)，5.70(1H，dt，J＝11.3Hz，8Hz)，5.74(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(5H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.1 4(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)驗(yàn)237β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯鹽酸化物
在五氯化磷(8.12g)溶于二氯甲烷組成的溶液(100ml)中加入吡啶(3.15ml)，隨后冷卻至-15℃。向其中加入實(shí)驗(yàn)22化合物(10g)，隨后攪拌1個(gè)半小時(shí)。向混合物中滴加1，3-丁二醇(20.9ml)，隨后于-10℃攪拌30分鐘。用20％的食鹽水洗滌反應(yīng)混合物。向反應(yīng)混合物中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。濃縮該溶液，然后加入乙酸乙酯(100ml)。過(guò)濾收集形成的沉淀物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(5.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1785，1720，1610，1585。
NMR(δ，DMSO-d6)3.75(3H，s)，3.85-4.3(2H，m)，5.05-5.45(4H，m)，5.55-5.9(1H，m)，6.35(1H，d，J＝11.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Rz).實(shí)驗(yàn)247β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯
在干燥的丙酮(2.5ml)中溶解實(shí)驗(yàn)22化合物(200g)，隨后加入碘化鈉(290g)。室溫下將所得混合物攪拌3小時(shí)。濃縮該溶液。過(guò)濾收集沉積下的晶體，然后用稀硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后再用水和丙酮洗滌，得到標(biāo)題產(chǎn)物(133.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1715，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)3.50(1H，d，J＝13.8Hz)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.59(1H，d，J＝17.8Hz)，3.74(3H，s)，3.90(1H，d，J＝17.8Hz)，4.30(2H，d，J＝7.0Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.19(1H，d，J＝12.0Hz)，5.23(1H，d，J＝12.0Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，6.22(1H，dt，J＝15.4Hz，7Hz)，6.79(1H，d，J＝15.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.35(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，9.18(1H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例47β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將實(shí)驗(yàn)24的化合物(20g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接著加入實(shí)施例3的化合物(7.07g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入異丙醚(400，ml)和氯仿(100ml)。將該溶液加到5∶1乙醚和異丙醚的混合物(1.21)中，過(guò)濾收集形成的沉淀。然后用乙酸乙酯洗滌，得到目的化合物(20.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1715，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.38(3H，s)3.1-4.4(14H，m)，3.55(2H，s)，3.74(3H，s)，5.05-5.45(3H，m)，5.73(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.1-6.45(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(5H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，9.14(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例57β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
將實(shí)施例4的化合物(20.0g)懸浮于苯甲醚(100ml)中，在冰冷卻下，于45分鐘內(nèi)滴加三氟乙酸(120ml)，然后將所得到的混合物攪拌1小時(shí)。將異丙醚(1l)加到反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集所得到的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物(13.1g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.31(3H，s)，3.1-4.5(16H，m)，5.13(1H，d，J＝5.4Hz)，5.69(1H，dd，J＝5.4Hz 8.1Hz)，6.07-6.40(1H，m)，7.09(1H，d，J＝15.3Hz)，7.09-7.60(5H，s)，9.15(1H，d，J＝8.1Hz).實(shí)施例67β-氨基-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將三水合乙酸鈉(5g)和實(shí)施例5的化合物(5g)溶解于水(20ml)中，在該溶液中加入活性炭(0.3g)，在室溫下攪拌混合物15分鐘后，將混合物過(guò)濾，用氨水調(diào)節(jié)濾液的pH值至8。在如此制備的溶液中加入“載體固定的青霉素G酰胺酶”〔由大腸桿菌制得的青霉素G酰胺酶(載體聚丙烯酰胺)的商品名，Boeh-ringer Mannheim Yamanouchi K.K的產(chǎn)品〕(2g)，用氨水維持溶液的pH為7.5-8.0的同時(shí)，在同樣的溫度下攪拌溶液1個(gè)半小時(shí)。過(guò)濾溶液，接著用裝填有“SEPABEADS SP207”(以苯乙烯-二乙烯苯共聚物為基的吸附劑的商品名；Mitsubishi化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)的柱子用色譜法過(guò)濾濾液，將有關(guān)組分濃縮至10ml。將高氯酸(70％)加到濃縮物中調(diào)節(jié)其pH值至2-3。加入異丙醇(60ml)，過(guò)濾收集所形成的晶體，然后用丙酮洗滌，得到目的產(chǎn)物(0.4g)，為黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1610。
NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.34(3H，s)，3.22-4.36(14H，m)，4.81(1H，d，J＝5.1Hz)，5.04(1H，d，J＝5.1Hz)，5.86-6.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.3Hz).實(shí)施例77β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將實(shí)驗(yàn)25的化合物(5.0g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(19ml)中，在冰冷卻下加入(R)-2-二甲氨基-3-羥基丙酰胺(1.42g)。將所得到的混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)使其溫度逐漸升高至室溫。加入異丙醚(200ml)，接著攪拌，除去上層清液。在殘余的油狀沉淀物中加入氯仿(80ml)使其溶解，將乙醚(300ml)滴加到如此制備的溶液中，過(guò)濾收集如此生成的沉淀得到目的產(chǎn)物(3.89g)，為淡黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1655NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.17(3H，s)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.85-4.1(3H，br)，4.1-4.35(2H，m)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.18(2H，s)，5.5-5.8(1H，br)，5.69(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，5.95-6.4(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(5H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，br)，8.01(1H，br)，9.09(2H，d，J＝8.0Hz).
實(shí)施例87β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例7的化合物(3.65g)懸浮于苯甲醚(22ml)中，然后與三氟乙酸(25ml)反應(yīng)得到目的化合物(2.67g)，為淡黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1680。
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.17(3H，s)，3.52(2H，s)，3.6-4.4(7H，m)，5.11(1H，d，J＝5.0Hz)，5.65(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.02(1H，d，J＝15.3Hz)，7.23(5H，s)，7.77(1H，br)，8.09(1H，br)，9.09(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例97β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實(shí)施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(2g)水解實(shí)施例8的化合物(8.0g)，得到目的產(chǎn)物(1.485g)，為淡黃色晶體。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1585。
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.18(3H，s)，3.4-4.1(5H，m)，4.25(2H，br d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，d，J＝5.2Hz)，5.10(1H，d，J＝5.2Hz)，5.9-6.3(1H，m)，7.06(1H，d，J＝15.8Hz)，7.78(1H，br)，8.15(1H，br).實(shí)施例107β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將三水合乙酸鈉(230g)溶于甲醇(5.5ml)和水(1ml)的混合溶劑中，在此溶液中加入實(shí)施例9的化合物(150mg)和實(shí)驗(yàn)20的化合物(100mg)。將所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，蒸出甲醇，用硅膠柱色譜法提純殘余物得到目的產(chǎn)物(46mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1670，1600。
NMR(δ，DMSO-d6)3.08(3H，s)，3.14(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.62(1H，d，J＝17.2Hz)；3.87(1H，dd，J＝5.5Hz，12.5Hz)，4.06(1H，dd，J＝5.5Hz，12.5Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.19(2H，d，J＝7.3Hz)，5.08(1H，d，J＝5.0Hz)，5.67(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.70-5.85(1H，m)，5.79(2H，d，J＝55.0Hz)，7.11(1H，d，J＝15.4Hz)，7.76(1H，s)，8.22(2H，s)，8.52(1H，s).
9.73(1H，d，J＝8.4Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ≤0.025肺炎桿菌EK-6≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-75 ≤0.025Morganella MorganiEP-14 ≤0.025綠膿假單胞菌EP-01 0.8
實(shí)施例117β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
用與實(shí)施例4同樣的方法，將實(shí)驗(yàn)24的化合物(20g)與2-乙基甲基氨基乙酰胺(4.22g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(23.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.15-1.4(3H，m)，3.14(3H，s)，3.25-3.8(4H，m)，3.55(2H，s)，3.77(3H，s)，4.0-4.2(4H，m)，5.16(1H，d，J＝5.2Hz)，5.23(2H，s)，5.71(1H，dd，J＝5.2Hz，8.0Hz)，5.95-6.4(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(5H，s)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，br)，8.43(1H，br)，9.21(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例127β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例11的化合物(23g)懸浮于苯甲醚(130ml)中，接著加入三氟乙酸(140ml)得到目的產(chǎn)物(15.9g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690。
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，br t，J＝6.8Hz)，3.10(3H，s)，3.52(2H，s)，3.90-4.15(4H，m)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，5.62(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，5.9-6.4(1H，m)，6.97(1H，d，J＝15.7Hz)，7.20(5H，s)，7.63(1H，br)，8.31(1H，br)，9.08(1H，d，J＝8.0Hz)實(shí)施例137β-氨基-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯對(duì)甲苯磺酸鹽
用與實(shí)施例6同樣的方法，只是用對(duì)甲苯磺酸-水合物代替高氯酸。用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(5.9g)水解實(shí)施例12的化合物(5.9g)得到目的產(chǎn)物(0.85g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1690，1590。
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，2.26(3H，s)，3.07(3H，s)，3.3-4.05(6H，m)，4.18(2H，br d，J＝6.8Hz)，4.77(1H，d，J＝5.0Hz)，4.98(1H，d，J＝5.0Hz)，5.8-6.2(1H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，br)，7.93(1H，br).實(shí)施例147β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實(shí)施例10同樣的方法，使實(shí)施例13的化合物(60mg)與實(shí)驗(yàn)20的化合物(32mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(18mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1675，1590，1520。
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.08和3.09(總共，3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，3.47(1H，d，J＝16.8Hz)，3.65(1H，d，J＝16.8Hz)，4.01(2H，s)，4.05-4.2(2H，m)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.6-5.75(2H，m)，5.79(2H，br d，J＝55.3Hz)，7.17(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，s)，8.23(2H，s)，8.33(1H，s)，9.71(1H，d，J＝8.4Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ ≤0.025肺炎桿菌EK-6 ≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-750.1Morganella MorganiEP-14≤0.025綠膿假單胞菌EP-010.8實(shí)施例157β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
用與實(shí)施例4同樣的方法，使實(shí)驗(yàn)24的化合物(30g)和(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(6.33g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(35.1g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1658。
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，3.07(6H，s)，351(2H，s)，3.72(3H，s)，3.9-4.25(3H，m)，5.13(1H，d，J＝5.2Hz)，5.16(2H，br)，5.67(1H，dd，J＝5.2Hz，7.2Hz)，5.9-6.3(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(5H，s)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，br)，7.87(1H，br)，9.04(1H，d，J＝7.8Hz).實(shí)施例167β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R-)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例14的化合物(34.5g)懸浮于苯甲醚(210ml)中，接著加入三氟乙酸(230ml)得到目的化合物(25.9g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1685。
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，3.10(6H，s)，3.74(2H，s)，3.8-4.3(3H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.70(1H，dd，J＝5.0Hz，7.8Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.06(1H，d，J＝16.2Hz)，7.28(5H，s)，7.73(1H，br)，8.00(1H，br)，9.11(1H，d，J＝7.8Hz).實(shí)施例177β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實(shí)施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(0.8g)水解實(shí)施例16的化合物(3.3g)得到目的產(chǎn)物(770mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1795，1680，1630，1575。
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.2Hz)，3.24(6H，s )，3.53(1H，d，J＝17.5Hz)，
3.90(1H，d，J＝17.5Hz)，4.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.99(1H，d，J＝5.2Hz)，5.8-6.2(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.5Hz)，7.63(1H，br)，8.00(1H，br).實(shí)施例187β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?-二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實(shí)施例10同樣的方法，使實(shí)施例16的化合物(120mg)與實(shí)驗(yàn)20的化合物(75mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(30mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1670，1590，1520.
NMR(δ，DMSO-d6)1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，4.05(1H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5.0Hz)，5.67(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.5-5.8(1H，m)，5.79(2H，brd，J＝5 5.5Hz)，7.18(1H，d，J＝15.4Hz)，7.67(1H，s)，8.21(2H，s)，8.64(1H，s)，9.70(1H，d，J＝8.0Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ ≤0.025肺炎桿菌EK-6 ≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-75 0.1Morganella MorganiEP-14 ≤0.025綠膿假單胞菌EP-01 1.56實(shí)施例197β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
用與實(shí)施例4同樣的方法，使實(shí)驗(yàn)24的化合物(20g)與N，N-二乙基甘氨酰胺(5.15g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(17.5g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1675，1600.
NNR(δ，DMSO-d6)1.22(6H，m)，3.24-3.62(8H，m)，3.72(3H，s)，3.90(2H，m)，4.18(2H，m)，5.0 8-5.28(3H，m)，5.66(1H，dd，J＝5.1Hz，8.4Hz)，5.86-6.40(1H，m)，
6.8-7.0(3H，m)，7.20(5H，br)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)7.68(1H，br)，7.88(1H，br)，9.05(1H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例207β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例19的化合物(16.5g)懸浮于苯甲醚(82.5ml)中，接著加入三氟乙酸(99ml)，得到目的產(chǎn)物(11.8g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1675.
NMR(δ，DMSO-d6)1.24(6H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(8H，m)，3.90(2H，br)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝5.4Hz)，5.63(1H，dd，J＝5.4Hz，7.2Hz)，5.80-6.30(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.4Hz)，7.12-7.32(5H，s)，7.62(1H，s)，7.88(1H，s)，9.02(1H，d，J＝7.2Hz).
實(shí)施例217β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實(shí)施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(2g)水解實(shí)施例20的化合物(5g)得到目的產(chǎn)物(0.82g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1680，1600.
NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.24(6H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.86(2H，br)，4.0-4.3(2H，m)，4.78(1H，d，J＝5.1Hz)，4.99(1H，d，J＝5.1Hz)，5.78-6.28(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.4Hz)，7.64(1H，br)，7.90(1H，br).實(shí)驗(yàn)257β-甲酰胺基-3-(三苯磷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將7β-甲酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯(50g)溶解于乙酸乙酯(2.5l)中，接著加入三苯膦(40.3g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，過(guò)濾收集所形成的沉淀，然后用乙酸乙酯和異丙醚洗滌得到目的產(chǎn)物(56g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1710，1650.
NMR(δ，DMSO-d6)3.42(1H，dd，J＝2Hz，18Hz)，3.55(1H，dd，J＝5Hz，18Hz)，3.76(3H，s)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，dd，J＝16Hz，16Hz)，5.17(1H，dd，J＝16Hz，16Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.5Hz，8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70-7.93(15H，m)，8.13(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8Hz).實(shí)驗(yàn)267β-甲酰胺基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將實(shí)驗(yàn)25的化合物(5g)溶解于氯仿(30ml)中，接著加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(10ml)。將所得到的混合物攪拌5分鐘。分離出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。隨后，在冰冷卻下加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(1.32ml)和56％氯乙醛的氯仿溶液(1.9g)，接著攪拌1小時(shí)。將硅膠(15g)加到反應(yīng)混合物中，攪拌1分鐘后，濾出硅膠。濃縮濾液，在殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)，在攪拌下將如此制備的溶液滴加到異丙醚(50ml)中，過(guò)濾收集沉積的晶體并干燥，得到目的產(chǎn)物(440mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1725，1655.
NMR(δ，DMSO-d6)3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.54(1H，d，J＝18.0Hz)，3.71(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，3.78(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝5.0Hz)，5.13(2H，s)，5.71(1H，dt，J＝11.5Hz，8.0Hz)，5.86(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.23(1H，d，J＝11.5Hz)，6.44(1H，brd，J＝8.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，s).實(shí)驗(yàn)277β-甲酰胺基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將實(shí)驗(yàn)23的化合物(50g)懸浮于乙酸乙酯(700ml)中，接著在冰冷卻下滴加N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺。使所得到的混合物的溫度升高至室溫，在此溫度下攪拌混合物2小時(shí)。過(guò)濾出不溶物。將甲酸(17.5ml)和冰乙酸(44ml)在50℃下加熱30分鐘。隨后，冷卻所得到的溶液至室溫，在冰冷卻下將該溶液加到濾液中，將所得到的混合物靜置過(guò)夜。過(guò)濾收集沉積的晶體，然后用1∶1異丙醚和乙酸乙酯的混合物洗滌得到目的產(chǎn)物(42.9g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)驗(yàn)26的一樣。實(shí)驗(yàn)287β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將實(shí)驗(yàn)27的化合物(21g)溶解于丙酮(700ml)中，接著在冰冷卻下加入碘化鈉(37.2g)。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸出溶劑，接著加入乙酸乙酯(500ml)。用稀硫代硫酸鈉水溶液洗滌所得到的混合物三次，再用飽和鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥。溶液濃縮后加入乙醚和異丙醚，過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(12.8g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1710，1645.
NMR(δ，CDCl3)3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，3.62(1H，d，J＝8.0Hz)，3.77(3H，s)，3.94(2H，d，J＝8.0Hz)，4.93(1H，d，J＝5.0Hz)，5.17(2H，s)，5.82(1H，dd，J＝5.0Hz，9.0Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，8.0Hz)，6.43(1H，d，J＝9.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，d，J＝15.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19(1H，s).實(shí)施例227β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將實(shí)驗(yàn)28的化合物(3g)、N，N-二甲基甲酰胺(12ml)和(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(900ml)的混合物在冰冷卻下攪拌3小時(shí)，在反應(yīng)混合物中加入乙醚，接著除去上層清液。加入乙酸乙酯固化。在加入乙醚后，過(guò)濾收集固化的產(chǎn)物得到目的產(chǎn)物(2.83g)。
IR(cm-1，液體石蠟).1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，3.08(6H，s)，3.73(3H，s)，3.85-4.3(3H，m)，5.0-5.35(3H，m)，5.81(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.9-6.4(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，br)，7.93(1H，br)，8.10(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例237β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例22的化合物(0.8g)懸浮于苯甲醚(5ml)中，接著加入三氟乙酸(6ml)得到目的化合物(0.56g)。
IR(cm-1液體石蠟)1775，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，
3.07(6H，s)，3.5-4.3(5H，m)，5.16(1H，d，J＝5.0Hz)，5.77(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.02(1H，d，J＝15.5Hz)，7.70(1H，br)，7.96(1H，br)，8.09(1H，s)，9.04(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例247β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
在室溫下，將實(shí)施例23的化合物(0.5g)溶解于4％(W/V)鹽酸-甲醇溶液(5ml)中，接著攪拌1小時(shí)。加入乙腈(50ml)，過(guò)濾收集所形成的沉淀，用乙腈和丙酮洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物(0.31g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，3.12(6H，s)，3.4-4.6(5H，m)，5.18(1H，d，J＝5.2Hz)，5.24(1H，d，J＝5.2Hz)，6.1-6.55(1H，m)，7.08(1H，d，J＝15.8Hz)，7.68(1H，br)，8.68(1H，br).實(shí)施例25
7β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
用與實(shí)施例22同樣的方法，使實(shí)驗(yàn)28的化合物(3g)與2-乙基甲基氨基乙酰胺(0.9g)反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(3.53g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，3.09(3H，s)，3.3-3.8(4H，m)，3.73(3H，s)，3.93(2H，br)，4.1-4.35(2H，m)，5.10(1H，d，J＝11.5Hz)，5.21(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24(1H，d，J＝11.5Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.8Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，br)，7.86(1H，br)，8.09(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例267β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-氨基甲酰基甲基乙基甲基銨基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例25的化合物(3.4g)懸浮于苯甲醚(20ml)中，接著加入三氟乙酸(23ml)，得到目的化合物(2.04g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1680.
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，3.09(3H，s)，3.3-3.9(4H，m)，3.95(2H，br)，4.05-4.4(2H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.74(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz，5.9-6.3(1H，m)，7.00(1H，d，J＝15.3Hz)，7.64(1H，br)，7.91(1H，br)，8.09(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例277β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基銨基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
用與實(shí)施例24同樣的方法，將實(shí)施例26的化合物(1.97g)于4％(W/V)鹽酸-甲醇溶液(20ml)中攪拌得到目的產(chǎn)物(1.25g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1685.
NMR(δ，DMSO-d6))1.28(3H，br)，3.13(3H，s)，3.3-4.4(6H，m)，4.11(2H，br)，5.19(2H，br)，6.0-6.5(1H，m)，7.0 6(1H，d，J＝15.0Hz)，7.68(1H，br)，8.37(1H，br).實(shí)施例287β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將實(shí)驗(yàn)27的化合物(6.01g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，加入(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺(1.88g)，在冰冷卻下將所得到的混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(100ml)，除去上層清液，將如此得到的油狀沉淀溶解于甲醇(40ml)和丙酮(20ml)的混合溶劑中。再將所得到的溶液滴加到乙酸乙酯(300ml)和乙醚(150ml)的混合溶劑中。過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn) 5.33g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1680.
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.16(3H，s)，3.73(3H，s)，4.00(3H，br)，4.25(2H，br d，J＝6.5Hz)，5.0-5.3(3H，m)，5.60(1H，br)，5.80(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz)，6.0-6.4(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，br)，8.00(1H，br)，8.10(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例297β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用實(shí)施例5同樣的方法，將實(shí)施例28的化合物(4.98g)懸浮于苯甲醚(30ml)中，接著加入三氟乙酸(33ml)，得到目的化合物(4.03g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)3.10(3H，s)，3.16(3H，s)，3.4-4.2(5H，m)，4.25(2H，br d，J＝6.5Hz)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.77(1H，dd，J＝5.5Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.00(1H，d，J＝15.5Hz)，7.75(1H，br)，8.04(1H，br)，8.09(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例307β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?-2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
用與實(shí)施例24同樣的方法，將實(shí)施例29的化合物(4g)于4％(W/W)鹽酸-甲醇溶液(40ml)中攪拌，得到目的產(chǎn)物(2.57g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)3.12(3H，s)，3.21(3H，s)，3.6-4.6(7H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.23(1H，d，J＝5.0Hz)，6.1-6.65(1H，m)，7.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，br)，8.67(1H，br).
實(shí)驗(yàn)297β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯鹽酸化物(10g)懸浮于氯仿(100ml)中，接著滴加1N氫氧化鈉水溶液(32ml)，將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌。然后在有機(jī)溶液中加入無(wú)水硫酸鎂干燥，在該溶液中加入3-硝基苯甲醛(4.08g)，接著在室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(0.51)和乙醚(0.5l)。過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(8.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1750，1690，1640，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.38(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，3.76(3H，s)，4.34(1H，d，J＝11.7Hz)，4.54(1H，d，J＝11.7Hz)，5.13(1H，d，J＝5.4Hz)，5.20(2H，s)，5.42(1H，dd，J＝1.8Hz，5.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44-8.52(4H，m)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz).
實(shí)驗(yàn)307β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將實(shí)驗(yàn)29的化合物(7.5g)懸浮于丙酮(80ml)中，接著加入碘化鈉(2.7g)和三苯膦(4.7g)。在室溫下攪拌所得到的混合物4個(gè)半小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液加到3∶1乙酸乙酯和異丙醚的混合物(800ml)中，過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(12.3g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.06(1H，br)，3.28(1H，br)，3.76(3H，s)，4.06-4.36(2H，m)，4.83(2H，s)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，5.41(1H，d，J＝4.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.9(16H，m)，8.0-8.56(3H，m)，8.60(1H，br).實(shí)驗(yàn)317β-(3-硝基亞芐基氨基-3-(Z)-(3-氯丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧苯基酯
將實(shí)驗(yàn)30的化合物(12.3g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在此溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(28ml)，振蕩所得到的混合物。分離出有機(jī)層，然后用飽和鹽水洗滌。在該有機(jī)溶液中加入無(wú)水硫酸鎂干燥。在0℃下，在該有機(jī)溶液中加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(4.56g)后，在30分鐘內(nèi)再滴加氯乙醛(3.3g)的氯仿溶液。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物2小時(shí)后，加入硅膠(50g)。濾出硅膠，將濾液濃縮至50ml，然后將濃縮物加到異丙醚中。過(guò)濾收集如此形成的沉淀，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(3.3g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1630，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.35-3.75(2H，m)，3.76(3H，s)，3.76-4.12(2H，m)，5.14(2H，s)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，dd，J＝1.8Hz，5.4Hz)，5.67(1H，dt，J＝11.0Hz，7.2Hz)，6.22(1H，d，J＝11.0Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45-8.56(4H，m)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz).實(shí)施例31
7β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-〔(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基甲基銨基)-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將丙酮(10ml)加到實(shí)驗(yàn)31的化合物(3g)中，接著在20分鐘內(nèi)滴加碘化鈉(2.56g)的丙酮(20ml)溶液。將所得到的混合物攪拌3小時(shí)。在此溶液中加入乙酸乙酯(80ml)，接著過(guò)濾，依次用10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將活性炭和無(wú)水硫酸鎂加到洗滌過(guò)的溶液中，攪拌所得到的混合物，再加入硅膠(30g)，過(guò)濾所得到的混合物。將濾液濃縮至30ml，接著在30分鐘內(nèi)滴加N，N-乙基甲基甘氨酰胺(792mg)的乙酸乙酯(30ml)溶液。然后攪拌所得到的混合物2小時(shí)，在反應(yīng)混合物中加入乙醚(50ml)，過(guò)濾收集如此形成的沉淀，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(2.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1600.
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.11(3H，s)，3.4-3.8(4H，m)，3.75(3H，s)，3.96(2H，br)，4.25(2H，m)，5.24-5.31(2H，m)，5.44(1H，d，J＝5.1Hz)，5.79(1H，br d，J＝5.1Hz)，
6.0-6.3(1H，m)，6.8-7.O(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.7-8.8(7H，m).實(shí)施例327β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將90％甲酸(2.5ml)加到實(shí)施例31的化合物(1g)中，接著在30分鐘內(nèi).在冰冷卻下加入35％鹽酸(0.5ml)，在同樣溫度下攪拌所得到的混合液30分鐘，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入少量活性炭，然后濾出。將濾液加到丙酮(450ml)中，過(guò)濾收集如此形成的沉淀。用丙酮和乙醚洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物，為鹽酸化物(0.41g)。
將該鹽酸化物溶解于水(20ml)中，加入少量活性炭。用稀氨水調(diào)節(jié)所得到的混合物的pH值至7-8后，過(guò)濾混合物。在裝填有“SEPABEADS SP207”的柱子上用色譜法提純?yōu)V液。將有關(guān)組份濃縮至5ml，加入70％高氯酸調(diào)節(jié)所得濃縮物的pH值至2-3。加入異丙醇(80ml)，過(guò)濾收集如此形成的沉淀，然后用丙酮和乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(0.15g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例21的一樣。
實(shí)驗(yàn)327β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯鹽酸化物(10g)懸浮于乙酸乙酯(100ml)中，接著在冰冷卻下滴加1N氫氧化鈉水溶液(32ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物30分鐘。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。加入胡椒醛(8.1g)和氯仿(200ml)，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至50ml，接著加入乙醚(1l)，過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(8.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1590.
NMR(δ，CDCl3)3.34(1H，d，J＝18.0Hz)，3.64(1H，d，J＝18.0Hz)，3.76(3H，s)，4.35(1H，d，J＝11.7Hz)，4.53(1H，d，J＝11.7Hz)，5.06(1H琩，J＝5.1Hz)，5.20(2H，s)，5.29(1H，br d，J＝5.1Hz)，5.96(2H，s)，6.70-7.40(7H，m)，8.36(1H，br).實(shí)驗(yàn)33
7β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將實(shí)驗(yàn)32的化合物(8g)懸浮于丙酮(80ml)中，接著加入碘化鈉(2.88g)和三苯膦(5.03g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液加到2∶1乙酸乙酯和乙醚的混合物(900ml)中。過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(13g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1590.
NMR(δ，CDCl3)2.9-3.3(2H，m)，3.77(3H，s)，4.04-4.38(2H，m)，4.85(2H，s)，5.13(1H，br d，J＝4.5Hz)，5.96(2H，s)，6.73-7.84(22H，m)，8.35(1H，br).實(shí)驗(yàn)347β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-(Z)-(3-氯丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將實(shí)驗(yàn)33的化合物(12g)溶解于二氯甲烷(100ml)中，接著加入1N氫氧化鈉水溶液(28ml)，振蕩所得到的混合物。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。在0℃下加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(5.7g)，在此溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加氯乙醛(3.3g)的氯仿溶液。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。加入硅膠(75g)，然后濾出。將濾液濃縮至30ml，再加入異丙醚(1l)。過(guò)濾收集如此形成的沉淀，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(3.7g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1740，1700，1620，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.14-3.60(2H，m)，3.77(3H，s)，3.7-4.1(2H，m)，5.1-5.4(4H，m)，5.5-5.8(1H，m)，5.96(2H，s)，6.20(1H，d，J＝10.8Hz)，6.7-7.4(7H，m)，8.37(1H，br).實(shí)施例337β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
用與實(shí)施例31同樣的方法，將實(shí)驗(yàn)34的化合物(3g)與碘化鈉(1.28g)反應(yīng)，接著再與(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(661mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(1.75g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1620，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(2H，d，J＝6.3Hz)，3.07(6H， br)，3.0-4.3(5H，m)，3.72(3H，s)，5.18(2H，br)，5.3 5(1H，d，J＝5.4Hz)，5.63(1H，d，J＝5.4Hz)，5.8-6.3(1H，m)，6.06(2H，s)，6.76-7.3 8(8H，m)，7.74(1H，br)，7.96(1H，br)，8.41(1H，br).實(shí)施例347β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實(shí)施例32同樣的方法，將實(shí)施例33的化合物(1.65g)脫保護(hù)得到目的產(chǎn)物(0.3g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例17的一樣。實(shí)施例357β-〔3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯碘化物
將丙酮(10ml)加到實(shí)驗(yàn)34的化合物(3g)中，接著在冰冷卻下，在45分鐘內(nèi)滴加碘化鈉(1.71g)的丙酮(20ml)溶液。將所得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在此溶液中加入乙酸乙酯(50ml)，接著過(guò)濾。用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌濾液，然后用飽和鹽水洗滌。加入活性炭和無(wú)水硫酸鎂，攪拌所得到的混合物后，加入硅膠(50g)。過(guò)濾所得到的混合物，將濾液濃縮至30ml。在30分鐘內(nèi)，滴加(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺(903mg)的丙酮(15ml)溶液至濃縮物中。將所得到的混合物再攪拌2小時(shí)，在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(50ml)。收集如此形成的褐色半固體，然后將它溶解于丙酮(50ml)中，將此溶液加到乙醚(1l)中，過(guò)濾收集如此形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(1.7g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)3.16(3H，br)，3.20(3H，br)，3.0-4.4(7H，m)，3.77(3H，s)，5.24(2H，br)，5.40(1H，d，J＝5.4Hz)，5.68(1H，d，J＝5.4Hz)，6.12(2H，s)，5.9-6.5(1H，m)，6.8-7.5(8H，m)，7.86(1H，br)，8.08(1H，br)，8.50(1H，br).實(shí)施例367β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將90％甲酸(5ml)加到實(shí)施例35的化合物(1.6g)中，接著在冰冷卻下，在30分鐘內(nèi)加入35％鹽酸(1ml)。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時(shí)，加入少量活性炭，然后濾出。將濾液加到丙酮(800ml)中，過(guò)濾收集如此形成的沉淀。用丙酮和乙醚洗滌沉淀得到目的產(chǎn)物，為鹽酸化物(0.71g)。
將該鹽酸化物(0.6g)溶解于水(30ml)中，用稀氨水調(diào)節(jié)所得到的混合物的pH值至7-8后，過(guò)濾混合物。在裝填有“SEPABEADS SP207”的柱子上用色譜法提純?yōu)V液。將有關(guān)組份濃縮至5ml，加入70％高氯酸調(diào)節(jié)所得到的濃縮物的pH值至2-3。加入異丙醇(80ml)。過(guò)濾收集如此形成的沉淀，再用丙酮和乙醚洗滌得到目的產(chǎn)物(0.2g)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例9的一樣。實(shí)驗(yàn)352-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸2-苯并噻唑基硫醇酯
將三苯膦(1.79g)和2，2′-苯并噻唑基二硫化物(2.27g)加到無(wú)水二氯甲烷(20ml)中，在室溫下攪拌所得到的混合物30分鐘。在冰冷卻下，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸(1g)，接著攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，用硅膠柱色譜法提純濃縮物得到目的產(chǎn)物(230g)。
熔點(diǎn)152-153℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)370(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1715，1625，1530.
NMR(6，DMSO-d6)5.91(2H，d，J＝54.5Hz)，7.4-7.7(2H，m)，7.9-8.3(2H，m)，8.39(2H，br).實(shí)施例377β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將三水合乙酸鈉(75mg)和實(shí)施例30的7β-氨基-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯(50mg)溶解于水(0.5ml)和甲醇(3ml)的混合溶劑中，在所得到的混合物中再加入實(shí)驗(yàn)35的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸2-苯并噻唑基硫醇酯(50mg)。在室溫下攪拌所得到的混合物3小時(shí)。蒸出甲醇，用硅膠柱反相色譜法提純殘余物得到目的產(chǎn)物(25mg)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例10的一樣。實(shí)施例387β-〔2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
在冰冷卻下將磷酰氯(0.21ml)加到無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(0.17ml)和無(wú)水四氫呋喃(2ml)的液體混合物中。攪拌所得到的混合物1小時(shí)后，加入實(shí)驗(yàn)2的化合物(568mg)，接著再攪拌1小時(shí)。將實(shí)施例30的化合物(500mg)和三水合乙酸鈉(750mg)溶解于水(5ml)和甲醇(30ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下，在此溶液中滴加上述反應(yīng)混合物。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物2小時(shí)。蒸出甲醇，過(guò)濾收集如此形成的沉淀，用水洗滌。將沉淀加入含5％乙醇的乙醚中，接著研磨、洗滌得到目的產(chǎn)物(710mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)3.08(3H，s)，3.14(3H，s)，3.5-4.4(7H，m)，5.07(1H，d，J＝5.0Hz)，5.66(1H，dd，J＝5.5Hz，8.0Hz)，5.74(2H，d，J＝54.5Hz)，5.75-6.2(1H，m)，7.05(1H，d，J＝15.8Hz)，7.26(15H，s)，7.72(1H，br)，8.46(1H，br)，9.66(1H，d，J＝8.0Hz)，10.04(1H，s).實(shí)施例397β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將實(shí)施例38的化合物(500mg)懸浮于苯甲醚(3ml)中，接著在冰冷卻下加入三氟乙酸(3.5ml)，在同樣溫度下攪拌所得到的混合物1小時(shí)，接著再加入三氟乙酸(1.5ml)。將所得到的混合物攪拌1小時(shí)。加入乙醚，過(guò)濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(350mg)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例10的一樣。實(shí)施例407β-〔2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實(shí)施例38同樣的方法，將實(shí)驗(yàn)2的化合物(1.14g)與實(shí)施例27的化合物(1g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(1.2g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1675.
NMR(δ，DMSO-d6)1.24(3H，br)，3.06(3H，br)，3.2-4.3(8H，m)，5.05(1H，d，J＝5.0Hz)，5.64(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.72(2H，d，J＝54Hz)，5.7-6.2(1H，m)，7.28(15H，s)，7.60(1H，br)，8.36(1H，br)，9.69(1H，d，J＝8.0Hz)，10.24(1H，s).
實(shí)施例417β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯 用與實(shí)施例39同樣的方法，脫去實(shí)施例40的化合物(450mg)的保護(hù)基得到目的產(chǎn)物(300mg)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例14的一樣。實(shí)施例42(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺 a).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酸將D-絲氨酸(20.0g)溶解于水(100ml)和乙酸(180ml)的液體混合物中，接著加入37％甲醛水溶液(35.5ml)和氧化鉑(0.45g)。在氫氣流(3kg/cm2)中于室溫下振蕩所得到的混合物過(guò)夜，濾出催化劑，蒸出溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶，從而得到目的產(chǎn)物(23.5 g)，為無(wú)色棱形晶體。
NMR(δ，DMSO-d6)2.68(6H，s)，3.32(1H，dd，J＝5.0Hz，6.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝6.0Hz，12.0Hz)，3.88(1H，dd，J＝5.0Hz，12.0Hz).b).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酸甲酯將上述步驟a)的化合物(10g)溶解于1.5％(V/V)硫酸-甲醇溶液(800ml)中，將該溶液加熱3天并通過(guò)分子篩從回流的甲醇中除去水份。用冰冷卻反應(yīng)混合物。滴加濃(28％)氨水(13ml)后，將混合物濃縮至100ml。加入稀碳酸氫鈉水溶液，接著用氯仿萃取，干燥萃取液后，蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(9.24g)，為無(wú)色油狀物。
質(zhì)譜(m/e)147(M+)。
IR(cm-1，液體石蠟)1735。
NMR(δ，CDCl3)2.38(6H，s)，2.68(1H，br)，3.33(1H，t，J＝7.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝7.5Hz，11.0Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝7.5Hz，110Hz).c).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺將28％氨水(1ml)加到上述步驟b)的化合物(138mg)中，接著在4℃下攪拌4天。蒸出溶劑，殘余物用氯仿萃取。從萃取液中蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(30mg)。它的質(zhì)譜，紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例2的圖譜一樣。實(shí)施例43(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺
a).(R)-2-芐氨基-3-羥基丙酸在冰冷卻下將D-絲氨酸(5.25g)溶解于2N氫氧化鈉水溶液(25ml)中，接著在攪拌下滴加苯甲醛(5.05ml)。將所得到的混合物再攪拌40分鐘，加入氫硼化鈉(0.57g)，并保持所得到的混合物的溫度于15℃或低于15℃，攪拌混合物30分鐘。用同樣方法再加入等量的苯甲醛和氫硼化鈉，接著攪拌2小時(shí)。用乙醚洗滌反應(yīng)混合物二次，在冰冷卻下用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物。過(guò)濾收集沉積的晶體，然后用水洗滌，從而得到目的產(chǎn)物(2.5g)。
熔點(diǎn)234-235℃(分解)質(zhì)譜(m/e)196(M++1)。b).(R)-2-芐甲基氨基-3-羥基丙酸將上述步驟a)的化合物(2g)溶解于甲酸(1.17ml)和37％甲醛水溶液(1ml)的液體混合物中。將所得到的溶液于沸水浴上加熱20分鐘。蒸出溶劑，用丙酮重結(jié)晶殘余物得到目的產(chǎn)物(1.5 g)，為無(wú)色棱形晶體。
熔點(diǎn)174-175℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)210(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1610。
NMR(δ，DMSO-d6)2.29(3H，s)，3.31(1H，t，J＝6.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝6.7Hz，11.0Hz)，3.77(2H，s)，3.80(1H，dd，J＝6.7Hz，11.0Hz)，7.30(5H，br).c).(R)-2-芐甲基氨基-3-羥基丙酰胺將上述步驟b)的化合物(500mg)懸浮于四氫呋喃(7.5ml)中，于-20℃下冷卻，滴加N-甲基嗎啉(0.41ml)，然后滴加氯甲酸異丁酯(0.49ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物15分鐘。然后將溶液冷卻至-50℃，將氨氣吹入溶液中直至觀察不到溫度上升。然后在溶液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取，再用1N鹽酸萃取乙酸乙酯層。用濃氨水堿化水層后，再用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(320mg)。
熔點(diǎn)87-88℃。
質(zhì)譜(m/e)209(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1665。
NMR(δ，DMSO-d6)2.16(3H，s)，3.12(1H，t，J＝6.5Hz)，3.4-3.8(4H，m)，4.54(1H，t，J＝5.5Hz)，6.9-7.35(7H，m).d).芐基((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨溴化物將上述步驟c)的化合物(450mg)溶于丙酮(2ml)中，接著加入溴代甲烷(3.2ml)，在室溫下將所得到的混合物靜置過(guò)夜。在攪拌下將反應(yīng)混合物滴加到石油醚中，從而得到目的產(chǎn)物(300mg)。
質(zhì)譜(m/e)223(M+-Br)IR(cm-1，液體石蠟)1670。
NMR(δ，DMSO-d6)3.10(3H，s)，3.189(3H，s)，3.9-4.4(3H，m)，4.69(1H，d，J＝12.5Hz)，4.93(1H，d，J＝12.5Hz)，5.74(1H，br)，7.52(5H，br)，7.81(1H，br)，8.14(1H，br).e).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺將上述步驟d)的化合物(700mg)溶解于甲醇(7ml)中，接著加入10％pd-c催化劑(70mg)。在氫氣流(3kg/cm2)中于室溫下振蕩所得到的混合物2小時(shí)，濾出催化劑。在冰冷卻下，下，將1N氫氧化鈉水溶液(2.2ml)加到濾液中，接著用氯仿(50ml)萃取，從萃取液中蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(300mg)。它的質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例2的圖譜一樣。實(shí)施例44(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺
將D-絲氨酸酰胺鹽酸化物(50g)溶解于水(250ml)和乙酸(125ml)的液體混合物中。在室溫下加入37％甲醛水溶液(63.5g)，接著攪拌，然后將所得到的混合物加熱至50℃，接著加入鋅粉(53.5g)和10％硫酸鈷水溶液(5.4ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物1個(gè)半小時(shí)。通過(guò)“Colite”(硅藻土的商標(biāo)；Manville公司的產(chǎn)品)濾出鋅粉。在濾液中加入草酸二水合物(103.2g)，接著攪拌5分鐘，濾出不溶物在減壓下濃縮濾液。用氧化鋁柱色譜法提純殘余物。濃縮含有目的產(chǎn)物的組分得到一淺黃色油狀物(30g)，用乙醇-異丙醚重結(jié)晶得到目的產(chǎn)物(21.8g)。
熔點(diǎn)57-61℃。
旋光率〔α〕D+20.3(C＝1.009，乙醇)。
它的質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例2的圖譜一樣。
權(quán)利要求
1.一種制備下式表示的頭孢烯衍生物或其無(wú)毒鹽的方法
其中，R1表示氟代低級(jí)烷基，A1表示環(huán)狀的或無(wú)環(huán)的銨基團(tuán)，這種方法包括將下式表示的化合物
其中，A1的定義與前面相同，用保護(hù)基保護(hù)另一化合物的-COO-得到的化合物，或其鹽與下式表示的另一化合物
其中，R1的定義與前面相同，用保護(hù)基保護(hù)前述化合物的氨基得到的化合物，其羧基上有活性的前述化合物的衍生物，或其鹽反應(yīng)，如果需要可除去保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
4.-種制備下式表示的化合物的方法
其中，R6表示氨基或用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)的氨基，A2代表下式表示的基團(tuán)
所有的R7可以相同或不同，并且各自表示低級(jí)烷基，R8表示被羥基和/或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，用保護(hù)基保護(hù)前述化合物的-COO-得到的化合物，或其鹽，本方法包括使下式結(jié)構(gòu)的化合物其中R6的定義與前面相同，X表示一個(gè)鹵原子，用保護(hù)基保護(hù)前述化合物的羧基得到的化合物或其鹽，與A2相對(duì)應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)而制備的，如果需要，可將保護(hù)基除去。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其高氯酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基-甲基銨)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸或其對(duì)甲苯磺酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中下式表示的化合物或其鹽
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中下式表示的化合物或其鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用下式表示的化合物或其鹽
其中，R7代表低級(jí)烷基。
全文摘要
一種由下式(I)表示的頭孢烯衍生物或其無(wú)毒鹽
文檔編號(hào)C07D501/00GK1036769SQ8910259
公開(kāi)日1989年11月1日 申請(qǐng)日期1989年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月16日
發(fā)明者神谷卓, 內(nèi)藤俊彥, 小松雄毅, 甲斐康信, 中村隆晴, 佐生學(xué), 根本茂人, 杉山功, 勝政, 山內(nèi)博 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社