專利名稱：苯基烷基噻吩和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組苯基烷基噻吩，它們同時帶有硫代二羧酸取代基。更具體來講，本發(fā)明涉及具有下列通式的化合物
其中X為氧或硫;m為6～10的整數(shù)，n為1～4的整數(shù)。
這些化合物有可能存在立體異構(gòu)現(xiàn)象時，上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式包括所用的立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物。
這些酸的適于藥用的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、三甲胺鹽、二環(huán)己基氨鹽等一些文獻(xiàn)上已知的鹽類。這些鹽的制備可采用標(biāo)準(zhǔn)方法，采用本發(fā)明中的游離酸和適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)。然而，本發(fā)明中優(yōu)選的仍是游離酸。
本發(fā)明的化合物的一些例子如下
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[2-(6-苯基己基]-3-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[2-(10-苯基癸基]-3-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(羧甲基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(3-羧丙基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(4-羧丁基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[3-(8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[3-(6-苯基己基]-2-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[3-(10-苯基癸基]-2-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(羧甲基)硫代]-3-[[3-(8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羥基丙酸。
3-[(3-羧丙基)硫代]-3-[[3-(8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(4-羧丁基)硫代]-3-[[3-(8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羥丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-呋喃基]-2-羥丙酸。
3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[3-(8-苯基辛基]-2-呋喃基]-2-羥丙酸。
本發(fā)明中化合物的制備是將下列通式
其中X為硫或氧，m為6～10整數(shù)，的過氧化取代的酯化合物與下列通式
其中n為一1～4的整數(shù)，烷基含有1～4個碳原子的硫代烷基羧酸反應(yīng)，這一步驟得到相當(dāng)于本發(fā)明化合物的二酯化合物，用無機(jī)強(qiáng)堿水解酯，用強(qiáng)酸酸化后得到游離酸。
上述過程中采用的過氧化取代的酯本身是由相應(yīng)的噻吩羧基醛或呋喃羧基醛與雙(三甲基硅基)酰胺鋰和-烷基溴代乙酯于-70℃反應(yīng)得到的。這一反應(yīng)宜采用溴代乙酸甲酯。
上述起始物的制法可說明如下。起始物為2-苯基烷基-3-噻吩羧基醛時，是用酸通過標(biāo)準(zhǔn)的方法處理乙二醇縮酮得到的。2-取代醛是先將3-噻吩羧基酮通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)變?yōu)橐叶伎s酮，然后用丁基鋰、六甲基磷酰胺和一適當(dāng)?shù)谋交榛饣锾幚砜s酮而得到的。
對于3-苯基烷基-2-噻吩羧基醛，最好是從已知的4，4-二甲基-2-(2-噻吩基)-2-惡唑啉開始，用上述的2-苯基烷基化合物類似的方法在3位引入苯基烷基。所得的亞唑啉用碘甲烷甲基化后，用負(fù)氫型還原劑將其還原為相應(yīng)的惡唑烷，最后酸化得到所需的醛。
本發(fā)明的化合物可用于治療過敏性疾病，尤其是支氣管哮喘。SRS-A(過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))為過敏性支氣管哮喘中一個很重要的介質(zhì)。在人對SRS-A較敏感的氣管遇到適當(dāng)?shù)目乖深A(yù)后不久，SRS-A便會在靶組織內(nèi)或附近合成并釋放。因此，對抗SRS-A作用的物質(zhì)，可用于治療支氣管哮喘。
最近研究表明，SRS-A實際上為肽-白三烯復(fù)合物。LTD4為白三烯中的一個，可認(rèn)為是它們的代表，因此，對這一具體化合物的拮抗作用，也可以看作是對SRS-A普遍的拮抗作用。具體來講，本發(fā)明的化合物為LTD4的拮抗劑，因此可用于治療過敏性疾病，尤其是支氣管哮喘。本發(fā)明的化合物這一拮抗作用是有選擇性的，因為它們不與組織胺和碳酰膽堿相競爭。這些化合物的優(yōu)點還有就是只有拮抗活性不伴隨任何激動作用，它們可使這兩種作用很好地分開。
本發(fā)明的化合物的活性用下列的試驗步驟來說明。
豚鼠回腸縱肌頸脫位法處死雄性Hartley-Duncan豚鼠，除去回腸終端，洗滌、置于Burn改良的Tyrode溶液中。然后，從回腸的環(huán)形肌肉上小心切下縱肌，切為1～2厘米的碎段，放入一含有37℃的氧化了的Burn改良的Tyrode溶液的組織缸中，然后每一段肌肉施加1.0克的張力。平衡1小時后，每個缸中加入1μM消炎痛，5分鐘后，每一組織段均與濃度為60nM的白三烯D4接觸，這一反應(yīng)被認(rèn)為是開始的每一段組織可以產(chǎn)生的最大收縮，在1小時內(nèi)，洗滌各組織段數(shù)次，然后再往各個缸中加入1μM消炎痛。5分鐘后，往缸中加入試驗中的試劑或儀器。15分鐘后，用不斷增加的白三烯D4做成一個濃度-反應(yīng)曲線，然后與開始的最大收縮比較。如果在高達(dá)100μM的濃度下，對白三烯D4的濃度-反應(yīng)關(guān)系產(chǎn)生明顯的右移，則認(rèn)為受試化合物是有活性的。其拮抗活性用PH值來定量，計算方法見Arunlakshana和Schild[Brit.J.Pharmal.Chemotherap.14，48(1959)]。當(dāng)3-[(2-羧乙基)硫代]-3-[[2-(8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羥丙酸用上述方法測定時，其PH值為8.4。
豚鼠肺膜中3H-LTD4-特異性受體的結(jié)合處死雄性豚鼠，取出肺，置于冷的PH7.4，50mMTris-HCl緩沖液中，用勻漿器進(jìn)行勻漿化，所得勻漿在4℃時，1000g離心10分鐘，上清液在4℃時，30，000g離心得到膜組織團(tuán)，將其重新懸浮于50mM Tris-HCl緩沖液中，得到肺膜的工作懸浮液。測定試驗在50mM Triel-HCl，PH7.6和37℃下進(jìn)行，孵育時間為20～40分鐘，用Whatman GF/B玻璃纖維過濾器快速真空過濾分離結(jié)合的3H-LTD4和游離的3H-LTD4，用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗3次，每次4毫升。過濾和洗滌所用的時間應(yīng)少于8秒。然后測定濾集物的放射性。3H-LTD4的特異性結(jié)合定義為在無未標(biāo)記LTD4存在下3H-LTD4的結(jié)合減去在有未標(biāo)記LTD42×10-7M存在下的3H-LTD4的結(jié)合。3H-LTD4的特異性結(jié)合占整個結(jié)合的60～80%。用試驗用試劑研究表明，試驗化合物能抑制3H-LTD4的特異性結(jié)合。在這些試驗中，通過增加試劑濃度來阻斷3H-LTD4的特異性結(jié)合。將3H-LTD4特異性結(jié)合降低50%的濃度術(shù)語稱為IC50。
體內(nèi)生物活性體內(nèi)白三烯D4拮抗劑活性是在麻醉的豚鼠上，用修改的Konzett-R ssler制劑測定的。具體講，豚鼠是用戊巴比妥鈉麻碎，通過外科手術(shù)采用恒定體積呼吸機(jī)形成人工呼吸。由呼吸器產(chǎn)生的充氣壓力測量豚鼠肺的每次充氣?；€上充氣壓力的增加表明支氣管縮小。建立基線充氣壓力后，通過靜脈注入100mg/kg白三烯D4誘導(dǎo)支氣管縮小。該反應(yīng)被認(rèn)為是初始反應(yīng)。當(dāng)充氣壓力回落到基線后，給豚鼠靜脈注入0.5mg/kg試驗化合物或賦形劑，在服用試驗化合物后的1，10和20分鐘處觀察與白三烯D4的競爭。然后將該反應(yīng)與初始反應(yīng)比較并測定反應(yīng)的抑制%。當(dāng)按此法服用3-[2-羧(乙基)]-3-[(2-(8-苯辛基)]-3-噻吩基]-2-羥基丙酸時，可觀察到下面的結(jié)果。
時間百分比1分鐘8810分鐘4820分鐘44本發(fā)明化合物可單獨吸用也可與其它治療劑混合服用。它們可單獨服用，但一般是以藥物組合物的形式服用，即活性成分與適宜的藥物載體或稀釋劑的混合物。這些組合物有片劑，錠劑，膠囊，粉劑，煙霧劑，水或油懸浮劑，糖漿，酏劑和注射液。該化合物最好以口服劑形式服用。
當(dāng)然藥物組和物和藥物載體或稀釋劑的性質(zhì)與服藥途徑有關(guān)，即口服，非腸道或吸入?？诜衔锟芍瞥善瑒┗蚰z囊并含有常規(guī)敷形劑，如粘合劑(如糖漿，金合歡膠，白明膠，山梨醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯酮)，填充劑(如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇或大豆)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或硅石)，崩解劑(如淀粉)或濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。口服液體制劑有水或油懸浮劑，溶液，乳劑，糖漿，酏劑等，或制成干的產(chǎn)物，在使用前與水或適宜的載體重新混合。該液體制劑可含常規(guī)添加劑，如懸浮劑，調(diào)味劑，稀釋劑或乳化劑。用于非腸道給藥或吸入給藥的本發(fā)明劑型有用于吸入的煙霧劑，用于靜脈注射的水溶液或用于肌肉內(nèi)注射的油懸浮液。本發(fā)明化合物也可以下列方式服用吸入，將干粉狀活性化合物直接送入肺的其它方式。上述組合物制劑的制備可見標(biāo)準(zhǔn)書籍，如Remington′sPharmaceuticalSciences，Mack出版公司，Earton，Pennsylvania。
本發(fā)明化合物或組合物可按約0.1至約40mg/kg劑量范圍服給哮喘患者。一次口服劑量中活性成份大約為1～1000mg，多次口服，活性成份量可達(dá)到約4000mg/天。當(dāng)以吸入方式服用時，通常是低劑量的，即具體化合物的正常劑量約在0.1數(shù)量級別上。這些值僅是說明用的，在治療過程中，最適宜患者的最佳劑量取決于患者年齡、體重、診斷，癥狀的輕重和服用的具體藥物。
下面的例子用來說明本發(fā)明，但并不意味以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1將8.91g 3-噻吩甲醛，0.5g對甲苯磺酸，25ml乙二醇的125ml苯溶液于氬氣下回流18小時，用迪安-斯達(dá)克榻分水器除去形成的水。冷卻該混合物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，剩余物在乙醚和0.1N氫氧化鈉間分配。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸除溶劑得到油。在80℃(0.1mm)用球泡蒸發(fā)得到3-噻吩甲醛的乙縮醛(產(chǎn)率81%)。NMR(CDCl3)δ4.00(br s，4，-OCH2CH2O-)，5.86(S，1，二氧戊環(huán)二位上的H)，7.11～7.33(多，3，噻吩-H′S)。
實施例2在氬氣中，往溶于40ml乙醚的1.56g3-噻吩甲醛的乙縮醛溶液中滴加2.5M正丁基的4ml己烷溶液。然后將該混合物回流30分鐘，在此期間，溶液變?yōu)榻埸S色懸浮液。往該混合物中加入六甲基磷酰胺，隨后加入3.16g1-碘-8-苯基辛烷的5ml乙醚溶液，該混合物在室溫攪拌1小時。得到的混合物在冰水和乙醚之間分配，分出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到殘余物油。在硅膠上對該油進(jìn)行閃式柱層析(先己烷，后2.5%乙酸乙酯/二氯甲烷)得到呈油狀的2-(8-苯基辛基)-3-噻吩甲醛的乙縮醛(產(chǎn)率，53.8%)。
實施例3往1.85g 2-(8-苯基辛基)-3-噻吩甲醛的乙縮醛的10ml四氫呋喃溶液中加入10ml 1N鹽酸，該混合物在室溫攪拌1小時，然后將其傾入乙醚中，分出有機(jī)層，有機(jī)層用0.2N氫氧化鈉和水洗滌。分出有機(jī)層，將其用硫酸鎂干燥，然后過濾，減壓蒸除溶劑得到殘余油。用Waters Prep 500 LC(硅膠，5%乙酸/己烷)提純該油，得到純化的呈油狀物的2-(8-苯基辛基)-3-噻吩甲醛(產(chǎn)率，68%)。ms(CI-CH4)301(M+H)。
實施例4往1M二(三甲基硅烷基)酰胺鋰的3.3ml四氫呋喃溶液中加入10ml四氫呋喃，該混合物用于冰-丙酮浴冷卻至-70℃。往該溶液中加入0.31ml溴代乙酸甲酯的10ml四氫呋喃溶液并于-70℃攪拌30分鐘。將1.0g 2-(8-苯基辛基)-3-噻吩甲醛的3ml四氫呋喃溶液滴加到該混合物中，然后將混合物升溫到0℃并于此溫度下攪拌1小時。然后將該混合物傾入冰水中，用乙醚萃取完全。合并乙醚提取液，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶液得到油狀殘余物。在硅膠上對該油進(jìn)行閃式柱層析(7%乙酸乙酯/己烷)得到呈油狀的3-[[2-(8-苯基辛基)]-3-噻吩基]-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯(產(chǎn)率，47%)。ms(CI-CH4)373(M+H);313(M+H-HCO2CH3)。
實施例5往0.41g3-[[2-(8苯基辛基)]-3-噻吩基]-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯的10ml甲醇混合物中加入0.42ml三乙胺，隨后加入0.33ml3-巰基丙酸甲酯，然后該混合物在室溫攪拌24小時。除去溶劑，殘余物在硅膠上層析(25%乙酸乙酯-己烷)得到含量相等的外消旋體混合物3-[(2-甲酯基-乙基)硫)-3-[[2-(8-苯基辛基)]-3-噻吩基]-2-羥丙酸甲酯(產(chǎn)率34%)。
ms(CICH4) 493(M+H)，373(M+H-HSCH2CH2CO2CH3)。
實施例6往0.18g3-[(2-甲酯基-乙基)硫)-3-[(2-(8-苯基辛基)]-3-噻吩基]-2-羥基丙酸甲酯的2ml乙醇溶液中加入0.16g氫氧化鉀的1.2ml水溶液，然后該混合物在室溫攪拌5.5小時。該混合物在10ml乙醚和10ml水之間分配。分出水層，用冰水浴冷卻，然后用1.5ml3N鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取酸化混合物，隨后減壓除去溶劑得到油狀物。將該油狀物用93∶7∶0.7氯仿∶甲醇∶乙酸閃式層析得到呈油狀的3-[(2-羥乙基)硫]-3-[(2-(8-苯基辛基)]-3-噻吩基]-2-羥丙酸(產(chǎn)率49%)。
ms(CI-NH3)482(M+NH+4)。該化合物具有下面結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中X是S或O，m是6至10的整數(shù)，n是1至4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或
其中m是6到10的整數(shù)，n是1至4的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式，
其中m為6到10的整數(shù)，n是1至4的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是3-[(2-羧乙基)硫]-3-[(2-(8-苯辛基]-3-噻吩基]-2-羥丙酸。
5.制備下式化合物的方法(其中X是S或O，
m是6至10的整數(shù)，n為1至4的整數(shù))，該方法特征在于將下式化合物
與下式的巰基烷酸酯HS-(CH2)nCOO-烷基反應(yīng)，隨后用強(qiáng)堿處理，然后再用強(qiáng)酸酸化。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯烷基噻吩基烷基酸和具有巰基烷基酸取代基的化合物。這些化合物可用于治療支氣管哮喘并可通過適宜的環(huán)氧化合物與巰基烷基酸反應(yīng)來制備。在該方法中的兩個反應(yīng)物都是酯，以便得到雙酯，然后通過標(biāo)準(zhǔn)步驟水解成相應(yīng)的游離酸。
文檔編號C07D333/24GK1040587SQ8910644
公開日1990年3月21日 申請日期1989年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月22日
發(fā)明者杰夫里·S·薩勃 申請人:默里爾多藥物公司