專(zhuān)利名稱(chēng)：螺環(huán)化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式(Ⅰ)的螺環(huán)化合物及其鹽
式中a表示整數(shù)0或1，b表示整數(shù)2至5，c表示整數(shù)0或1，d表示整數(shù)2至5;Z表示

、氧原子或硫原子，式中R1為氫原子，氨基，具有1至6個(gè)碳原子的單烷基氨基，每個(gè)烷基中含1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基;R2為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子地烷基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲酰基或具有2至7個(gè)碳原子的烷?；?R3為氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;Q代表式Ⅱ的結(jié)構(gòu);式Ⅱ?yàn)?
式中R4表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有3至6個(gè)碳原子的取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的烷氨基;R5表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;R6表示氫原子，取代或未取代氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素原子;A表示氮原子或

，其中R7為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，鹵素原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或氰基;R4可與R5和/或R7結(jié)合一起形成取代或未取代的可含氧、氮或硫原子的環(huán)，其中取代基為具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基;X表示鹵素原子，最好是氟原子;Y表示氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷基部分含1至6個(gè)碳原子的苯烷基，二鹵硼基，苯基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧基羰基氧基，膽堿基，二甲基氨乙基，5-2，3-二氫化茚基，苯并[c]呋喃酮啶基、5-取代-2-氧-1，3-二噁唑-4-基甲基或3-乙酰氧基-2-氧丁基。更具體地講，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的螺環(huán)化合物及其鹽，其中a表示1，b表示2，c表示0，d表示1，z表示CH(NH2)。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的螺環(huán)化合物及其鹽，其中a表示1，b表示3，c表示0，d表示1，z表示

CH(NH2)。本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的螺環(huán)化合物及其鹽，其中a表示1，b表示2，c表示0，d表示1，z表示

CH(NH2)。再具體地講，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的螺環(huán)化合物，其中螺環(huán)化合物是具有旋光活性的純化合物。再具體地講，本發(fā)明涉及7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸、1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-羥基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-(2-甲基-2-丙基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、7-(7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(8-羥甲基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，10-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸或7-(4-氨基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。另一方面，本發(fā)明涉及以通式Ⅰ化合物為活性成分的抗菌組合物。
本發(fā)明化合物的特征在于其各化合物均為含有螺環(huán)的環(huán)胺化合物以及喹諾酮衍生物的“相當(dāng)7-位”與之連接。所謂喹諾酮的“相當(dāng)7位”是指任意取代的4-氧喹啉-3-羧酸化合物和4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸化合物的7位，7-氧吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸的10位或苯并[ij]喹啉-2-羧酸的8位。
螺環(huán)應(yīng)在3元至6元環(huán)的范圍內(nèi)，其中以3元環(huán)或4元環(huán)為優(yōu)。
除螺環(huán)之外，環(huán)胺的環(huán)應(yīng)在4-至8-元環(huán)之間，其中以5元和6元環(huán)為最佳。該環(huán)胺通過(guò)其氮原子而與喹諾酮衍生物的“相當(dāng)7-位”連接。
所述環(huán)胺可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氧、硫和氮，其中以氮為最理想。該氮原子可進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代，這些基團(tuán)包括具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲酰基，以及具有2至7個(gè)碳原子的烷羰基。
以下是帶有螺環(huán)的環(huán)胺結(jié)構(gòu)的若干實(shí)例5-氮雜螺[2，4]庚烷結(jié)構(gòu)，6-氮雜螺[3，4]辛烷結(jié)構(gòu)，2-氮雜螺[4，4]壬烷結(jié)構(gòu)，2-氮雜螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，5-氮雜螺[2，5]辛烷結(jié)構(gòu)，6-氮雜螺[2，5]辛烷結(jié)構(gòu)，6-氮雜螺[3，5]壬烷結(jié)構(gòu)，7-氮雜螺[3，5]壬烷結(jié)構(gòu)，7-氮雜螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，8-氮雜螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，2-氮雜螺[5，5]十一烷結(jié)構(gòu)，3-氮雜螺[5，5]十一烷結(jié)構(gòu)，4，7-氮雜螺[2，5]辛烷結(jié)構(gòu)，5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷結(jié)構(gòu)，6，9-氮雜螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，7，10-二氮雜螺[5，5]十一烷結(jié)構(gòu)，7-氮雜-4-氧螺[2，5]辛烷結(jié)構(gòu)，8-氮雜-5-氧螺[3，5]壬烷結(jié)構(gòu)，9-氮雜-6-氧螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，7-氮雜-4-噻螺[2，5]辛烷結(jié)構(gòu)，8-氮雜-5-噻螺[3，5]壬烷結(jié)構(gòu)，9-氮雜-6-噻螺[4，5]癸烷結(jié)構(gòu)，7-氮雜-4-噻螺[2，5]辛烷-4-氧化物結(jié)構(gòu)，8-氮雜-5-噻螺[3，5]壬烷-5-氧化物結(jié)構(gòu)，以及9-氮雜-6-噻螺[4，5]癸烷-6-氧化物結(jié)構(gòu)。
當(dāng)所述環(huán)胺的環(huán)上存在其它雜原子(如氧、硫或氮)時(shí)，尤其當(dāng)不存在這類(lèi)雜原子時(shí)，胺環(huán)上可以存在極性取代基，例如氨基，帶有1至6個(gè)碳原子的單烷基氨基，每個(gè)烷基中含1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，具有1至6個(gè)碳原子的氨基烷基，所述氨基烷基的氨基部分可被具有1至6個(gè)碳原子的羥基或具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基取代，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，羥基亞氨基，以及具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基。優(yōu)選的基團(tuán)為氨基。
螺取代環(huán)胺上的這些取代基可以被適宜的保護(hù)基保護(hù)。這類(lèi)保護(hù)基可選自常用保護(hù)基例如，適宜的保護(hù)基包括烷氧羰基，如叔丁氧羰基和2，2，2-三氧乙氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基、對(duì)甲氧芐氧羰基和對(duì)硝基芐氧羰基;?；?，如乙酰基、甲氧乙?；?、三氟乙?；?、氯乙?；?、新戊?；?、甲酰基和苯甲?；?烷基和芳烷基，如叔丁基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧芐基和三苯甲基;醚基，如甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氫呋喃基和2，2，2-三氯乙氧甲基;以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
當(dāng)螺取代環(huán)胺上存在非螺環(huán)的取代基，并且與取代基連接的碳原子為不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，存在環(huán)胺的立體異構(gòu)體。若用環(huán)胺的立體異構(gòu)體混合物作為“相當(dāng)7位”的取代基;若螺環(huán)化合物中存在第二個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，形成的螺環(huán)化合物Ⅰ可以是非對(duì)映體混合物。非對(duì)映體混合物是物理常數(shù)不相同的化合物混合物，不能用作藥物。在此情況下，應(yīng)在反應(yīng)前將環(huán)胺異構(gòu)體拆分。
當(dāng)產(chǎn)物螺環(huán)化合物Ⅰ為外消旋化合物時(shí)，該外消旋物可直接使用。然而，在某些情形下，旋光化合物在活性上比外消旋混合物更有價(jià)值。在此情況下，應(yīng)對(duì)外消旋物進(jìn)行拆分。
例如，就具有7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷結(jié)構(gòu)的兩個(gè)對(duì)映體的抗菌活性而言，其中一個(gè)的抗菌活性效力比另一個(gè)更強(qiáng)。已經(jīng)知道，7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷比其對(duì)映體更具效力。這一事實(shí)已通過(guò)下述手段得到證實(shí)，即對(duì)7-(7-叔丁基羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸的其中一個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行X射線(xiàn)結(jié)晶分析，發(fā)現(xiàn)上述異構(gòu)體給出7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸異構(gòu)體的效力更強(qiáng)。
由螺環(huán)取代的環(huán)胺可按以下方法合成。
以7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷為例，在堿的存在下先將乙酰乙酸乙酯與1，2-二溴乙烷反應(yīng)，得到1-乙酰-環(huán)丙烷羧酸乙酯。然后，利用溴將該化合物的乙?；寤?，得到1-溴乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯。然后，用芐胺將該溴乙酰化合物環(huán)化，得到5-芐基-4，7-二氧-5-氮雜螺[2，4]庚烷。將該化合物同羥胺鹽酸鹽反應(yīng)時(shí)，7位上的酮被轉(zhuǎn)化成肟，產(chǎn)生5-芐基-7-(羥基亞氨基)-4-氧-5-氮雜螺[2，4]庚烷。用氫化鋁鋰將肟還原，得到含螺環(huán)的氨基吡咯烷化合物，即7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。用普通的方法(例如催化氫解)消除該化合物的芐基后，即得到7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷，它是外消旋化合物。用2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯乙腈(下文簡(jiǎn)稱(chēng)為BOC-ON)反應(yīng)，對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)后，再進(jìn)行上述芐基的裂解，得到7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。
可按以下方法得到7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的旋光異構(gòu)體。
首先，將7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷同(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基氯反應(yīng)，得到7-[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基]氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。然后，將該化合物同氯碳酸芐酯反應(yīng)，得到7-[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基]氨基-5-芐氧羰基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。通過(guò)高效液相色譜儀(下文簡(jiǎn)稱(chēng)為HPLC)，可將所得產(chǎn)物分離成旋光活性化合物。拆分后，用2N氫氧化鈉處理每個(gè)化合物，將脯氨酸部分和芐氧羰基裂解，得到相應(yīng)的有旋光活性的7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。
已發(fā)現(xiàn)，用有旋光活性的1-苯乙胺代替芐胺進(jìn)行1-溴乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯的環(huán)化時(shí)，便于隨后的外消旋化合物的拆分。
以下步驟是以1-乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸酯為起始原料的另一種合成方法。首先，采用酸性或堿性水解或催化氫解法裂解1-乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸酯的酯基。將該游離同R-(+)-苯乙胺反應(yīng)，得到N-[1-(R)-苯乙基]-1-乙酰-1-環(huán)丙基酰胺，即酰胺衍生物。然后，將其乙?；聂驶糠洲D(zhuǎn)化成縮酮基，由此獲得N-[1-(R)，-苯基乙基]-1-(1，1-亞乙基二氧乙基)-1-環(huán)丙烷酰胺。然后將與縮酮基連接的甲基鹵化，例如，將N-[1-(R)-苯乙基]-1-(1，1-亞乙基二氧乙基)-1-環(huán)丙烷酰胺轉(zhuǎn)化為N-[1-(R)-苯乙基]-1-(2-溴-1，1-亞乙基二氧乙基)-1-環(huán)丙烷酰胺。在堿的存在下，將該鹵代甲基化合物環(huán)化成4，7-二氧-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷-7-亞乙基乙縮醛，它是帶有螺環(huán)和縮酮官能團(tuán)的吡咯烷酮衍生物。采用公知的水解方法可裂解其縮酮官能團(tuán)，產(chǎn)生4，7-二氧-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷。通過(guò)前述步驟，可使該化合物變成螺環(huán)胺。
以下詳細(xì)敘述4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷的合成。先將環(huán)丙烷-1，1-二酰胺同溴和堿反應(yīng)，得到環(huán)丙烷-1，1-二溴酰胺，接著將所得產(chǎn)物用醇鹽處理，得到螺環(huán)海因，即4，6-二氮雜螺[2，4]庚烷-5，7-二酮。然后用堿處理該化合物，得到1-氨基環(huán)丙烷羧酸。用叔丁氧羰基保護(hù)該化合物的氨基，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-1-環(huán)丙烷羧酸，接著，在二環(huán)己基碳化二亞胺的存在下，將其與甘氨基乙酯縮合，得到(1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基羰基氨基)乙酸乙酯。除去氨基保護(hù)基后，加熱下將上述化合物環(huán)化，得到含螺環(huán)的二酮基哌嗪化合物，即4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-5，8-二酮。用氫化鋰鋁將該化合物還原，得到含螺環(huán)的哌嗪化合物，即，4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷。
采用以下所列舉的方法，可實(shí)現(xiàn)帶螺環(huán)環(huán)胺衍生物的合成。在四氫化鈦的存在下，環(huán)烷基酮和丙二酸二酯的縮合，產(chǎn)生環(huán)叉烷基丙二酸二酯。在堿的存在下，該環(huán)烷叉基丙二酸二酯和硝基甲烷反應(yīng)得到邁克爾化合物，如(1-硝甲基-1-環(huán)烷基)丙二酸二酯。對(duì)(1-硝甲基-1-環(huán)烷基)丙二酸二酯進(jìn)行還原環(huán)化后，產(chǎn)生帶有螺環(huán)的吡咯酮羧酸酯，例如，若螺環(huán)是4元環(huán)，則得到7-氧-6-氮雜螺[3，4]辛烷-8-羧酸酯。就該還原性環(huán)化而言，較理想的是采用催化還原。然而，也可采用其它化學(xué)還原法。在叔丁醇中，通過(guò)游離羧酸的Crutius反應(yīng)，可將上述吡咯烷酮羧酸酯轉(zhuǎn)化成帶有螺環(huán)和叔丁氧羰基氨基取代基的環(huán)胺衍生物。所用游離羧酸是采用已知方法(如水解或氫解)將上述的酯裂解而得到的。除去叔丁氧羰基之后，將帶有螺環(huán)和氨基取代基的吡咯烷酮還原，產(chǎn)生含有螺環(huán)和氨基取代基的吡咯烷衍生物。用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰)將吡咯烷酮羧酸酯還原后，得到帶有螺環(huán)和羥甲基取代基的吡咯烷衍生物。
可連接到含螺環(huán)的環(huán)胺上去的喹諾酮衍生物包括二環(huán)化合物，如1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，三環(huán)化合物，如2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噻嗪-6-羧酸、6，7-二氫-1，7-二氧-1H，5H-苯并[ij]喹啉-2-羧酸和6，7-二氫苯并[ij]喹嗪-2-羧酸，四環(huán)化合物，如9，1-環(huán)氧亞甲基-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸。以下用結(jié)構(gòu)圖說(shuō)明部分結(jié)構(gòu)。

參見(jiàn)1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸化合物，1位上的取代基可以是具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如乙基、異丙基和叔丁基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，例如2-氟乙基，具有2至6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基，例如乙烯基和異丙烯基，具有3至6個(gè)碳原子、取代或未取代的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、順式-2-甲基環(huán)丙基和2-偕二鹵環(huán)丙基，取代或未取代的芳基或雜芳基，例如4-氟苯基、2，4-二氟苯基和2-氟-4-吡啶基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基和乙氧基，或具有1至6個(gè)碳原子的烷氨基，例如甲氨基和乙氨基。在這些取代基中，優(yōu)選的是乙基、2-氟乙基、乙烯基、環(huán)丙基、順式-2-甲基環(huán)丙基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-吡啶基、甲氧基和甲氨基。
2位上的取代基最好是氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基和丙基。
5位上的優(yōu)選取代基為氫原子、氨基、未取代的單-C1-6烷氨基或二-C1-6烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、異丙氨基、二甲氨基和二乙氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基，或鹵原子。
6位上的取代基最好是鹵原子，尤其是氟或氯。
喹啉衍生物的8位可被取代，適宜的取代基包括鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基和氰基。其中優(yōu)選的是氯、氟、甲基和甲氧基。
就喹諾酮結(jié)構(gòu)而言，它不僅可以是雙環(huán)結(jié)構(gòu)，而且可以是三環(huán)或四環(huán)結(jié)構(gòu)，由1位和8位或2位連接構(gòu)成，或由1位和喹啉環(huán)的8位和2位連接構(gòu)成。在此情況下所形成的環(huán)最好在4元至7元環(huán)的范圍內(nèi)，更理想的是5元或6元環(huán)。
由此形成的環(huán)可包括氮、氧和硫原子。此外，不僅可包含單鍵，而且可包含雙鍵，且該環(huán)可具有芳香性。另外，這類(lèi)環(huán)可被C1-6烷基或鹵代C1-6烷基取代。
就三環(huán)喹諾酮衍生物而言，以2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸為例，其3位可被具有1至6個(gè)碳原子的烷基取代，最好呈S構(gòu)型。9位最好被鹵原子(最好是氟或氯)取代。上述取代情形同樣適用于其它的三環(huán)喹諾酮衍生物，例如2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和6，7-二氫-1H，5H-苯并[ij]喹啉-2-羧酸。就3-烷基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[3，2，1-ij]-1，3，4-氧氮雜萘-6-羧酸而言，9位最好被鹵原子(最好是氟或氯)取代。
擬連接到所述含螺環(huán)的環(huán)胺上的優(yōu)選喹諾酮衍生物為1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸化合物。
按照歐洲專(zhuān)利(EP)-A-167，763、EP-A-195，841、EP-A-160，578和EP-A-206，283中所述的方法，可將含螺環(huán)的環(huán)胺引入這類(lèi)喹諾酮衍生物中。
采用以下反應(yīng)圖說(shuō)明本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法。

式中a、b、c、d、z、A、R4、R5、R6、Y和X如前所定義;X′表示鹵原子，最好是氟原子。因此，當(dāng)含螺環(huán)的環(huán)胺與7-鹵代喹諾酮衍生物反應(yīng)時(shí)，吡咯烷環(huán)的氮原子便連接到喹諾酮環(huán)的7位上，產(chǎn)生所期望的喹諾酮衍生物。
就起始原料喹諾酮衍生物而言，例如對(duì)1-環(huán)丙基-6-氟-7-鹵-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸來(lái)說(shuō)，7位上的鹵原子可以是氯或氟。可采用EP-A-167，763和EP-A-195，841中所公開(kāi)的方法來(lái)合成這些起始化合物。其它喹諾酮原料也可通過(guò)已知方法合成。
(例如，7-氯-6氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，EP-A-27，752;9.10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[3，2，1-ij]-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，JapanKoKai88-132891;9，1-環(huán)氧亞甲基-7，8-二氟-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，JapanKoKai89-117888;7，8-二氟-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，U.S.Patont4，550，104;7-鹵-6-氟-1-甲基-4-氧-4H[1，3]噻唑并[3，2-a]-喹啉-3-羧酸，JapanKoKai88-107990;9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，EP-A-47，005.)。
就EP-A-195，841中所述方法而言，中間體化合物3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸是分10個(gè)反應(yīng)步驟合成的。對(duì)比之下，本發(fā)明者所開(kāi)發(fā)的合成上述化合物的方法用3-氨基-2，4，5-三氟苯甲酸為起始原料僅一步反應(yīng)便可合成，并已發(fā)現(xiàn)，該方法也適用于其它苯甲酸衍生物。

此外就與含螺環(huán)的胺反應(yīng)的起始原料而言，可采用3位(或相當(dāng)于3位)羧基已被取代的硼化合物酯化的喹諾酮衍生物。這種酯可以是喹諾酮核的3位(或相當(dāng)于3位)上具有取代基-COOBF2的化合物，該取代基可與喹諾酮環(huán)的4位(或相當(dāng)于4位)上的羰基形成螫合物。取代基中的氟原子可以是不同的鹵原子或乙酸基。
該二鹵代硼化合物可方便地從游離羧酸衍生物和適宜的三鹵代硼化合物(如三氟化硼-乙醚復(fù)合物)制得。
例如，將羧酸衍生物混懸或溶解于醚(如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、或二噁烷)中，并加入過(guò)量的三氟化硼-乙醚復(fù)合物。于室溫下將攪拌該混合物。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，但必要時(shí)可在加熱達(dá)約100℃下進(jìn)行。反應(yīng)于30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。因反應(yīng)產(chǎn)物通常會(huì)沉淀出來(lái)，故收集沉淀物，用惰性溶劑(如醚)洗滌，減壓干燥(EP-A-206，283)。
將3位(或相當(dāng)于3位)羧基部分酯化的衍生物用作合成中間體或前體藥。例如，烷基酯、芐基酯、烷氧烷基酯、苯基烷基酯或苯基酯均可用作合成的中間體。
引入含螺環(huán)的環(huán)胺的反應(yīng)通常在酸接合劑的存在下進(jìn)行。酸接合劑可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，但通常優(yōu)選有機(jī)堿。
優(yōu)選的有機(jī)堿包括含三烷基胺在內(nèi)的叔胺，例如三乙胺、三丙胺、N，N-二異丙基乙胺和三丁胺，苯胺化合物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，以及雜環(huán)化合物，例如N，N-甲基嗎啉、吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。
無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬(如鋰、鈉和鉀)的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽?？删唧w到舉的有氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
也可用化學(xué)計(jì)量過(guò)量的起始原料，即含螺環(huán)的環(huán)胺，這樣它既可用作反應(yīng)物，也可用作酸接合劑。
反應(yīng)溶劑可以是各種對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑。適宜的溶劑包括乙腈、酰胺(如N，N-二甲基甲酰氨、N-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺)、芳香烴(如苯、甲苯和二甲苯)、非質(zhì)子傳遞極性溶劑(如二甲亞砜和環(huán)丁砜)、低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、異戊醇、環(huán)己醇和3-甲氧丁醇)以及醚(如二噁烷、二甲基乙二醇乙醚、二乙基乙二醇乙醚和二甘醇二甲醚)。當(dāng)為水溶性溶劑時(shí)，它可與水混合使用。在此情況下，所述酸接合劑最好是有機(jī)堿。
反應(yīng)可在大約50℃至180℃、最好是在大約80℃至130℃下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)，通常反應(yīng)30分鐘至30小時(shí)便足夠了。
在對(duì)環(huán)胺核取代基進(jìn)行保護(hù)后，將含螺環(huán)的環(huán)胺用于反應(yīng)，隨后用適于特定保護(hù)基的已知方法水解和氫解，從反應(yīng)產(chǎn)物中脫去保護(hù)基。
當(dāng)3位(或相當(dāng)于3位)上的羧基部分不是游離羧基時(shí)，采用適合于具體情況的已知方法，將衍生物轉(zhuǎn)化成游離羧酸。例如，當(dāng)它是某種酯時(shí)，可采用氫氧化堿，進(jìn)行常規(guī)水解反應(yīng)。就硼化合物的情況而言，可采用用質(zhì)子物質(zhì)如醇的方法。在此情況下，反應(yīng)系統(tǒng)中可加入酸接合劑。例如，可在三乙胺的存在下用乙醇進(jìn)行處理。
可采用任何方式適當(dāng)?shù)鼐C合運(yùn)用以下手段將產(chǎn)物螺環(huán)化合物Ⅰ純化。所采用的手段包括重結(jié)晶、再沉淀、用活性碳處理、層析及其它已知方法。
下面是本發(fā)明包含的新化合物的若干實(shí)例 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-乙基-6-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8二氮雜萘-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸; 10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-氮氧雜萘-6-羧酸; 10-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸; 8-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-5-(S)-甲基-6，7-二氫-1，7-二氧-1H，5H-苯并[ij]-喹嗪-2-羧酸; 8-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-9-氟-5-(S)-甲基-6，7-二氫-1，7-二氧-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-2-羧酸; 10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-氮氧雜萘-6-羧酸; 10-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6，8-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 5-氨基-8-氯-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-1-乙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-8-甲氧基-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-1-乙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，5]庚烷-5-基)-6-氟-8-甲基-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-8-甲氧基-1，-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-乙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-8-甲基-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-6，8-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-8-氯-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 10-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-9-氟-3(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-氮氧雜萘-6-羧酸; 8-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-9-氟-5-(S)-甲基-6，7-二氫-1，7-二氧-1H，5H-苯并[ij]-喹嗪-2-羧酸; 1-環(huán)丙基-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-1-環(huán)丙基-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6，8-二氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 8-氯-7-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-6-氟-1-乙烯基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 10-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸; 10-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-9-氟-3-(S)-甲基-2，3-二氫-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸; 8-(5，8-二氮雜螺[3，5]壬烷-8-基)-9-氟-5-(S)-甲基-6，7-二氫-1，7-二氧-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-2-羧酸; 7-(7-甲氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸; 7-(7-二甲氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸;和 8-氯-1-環(huán)丙基-7-(4-甲基-4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸。
這些具有含螺環(huán)的環(huán)胺部分的喹諾酮衍生物比相應(yīng)的不帶螺環(huán)的喹諾酮衍生物更具親脂性，因此，口服后更易吸收，顯示抗菌活性。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物可用作游離化合物、酸成鹽或其羧基鹽。所述酸成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、以及有機(jī)酸鹽，例如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽和乳酸鹽。
所述羧基鹽的例子包括無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，例如堿金屬鹽(如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)，銨鹽，三乙胺鹽，N-甲基葡聚糖酸鹽，以及三(羥甲基)氨甲鹽。
這些游離化合物、酸成鹽和吡啶酮羧酸衍生物羧基鹽可以以水合物形式存在。
另一方面，羧基部分為酯的喹諾酮衍生物可用作前體藥或合成中間體。例如，烷酯、芐酯、烷氧烷酯、苯烷酯和苯酯可用作合成中間體。
用作前體藥的酯是一類(lèi)易于在體內(nèi)分解形成游離羧酸的酯。因此，適宜的酯包括乙酸基甲酯、新戊酰氧甲酯、乙氧羰氧基酯、膽堿酯、二甲氨基乙酯、5-2，3-二氫化茚酯、苯并[c]呋喃酮啶基酯、5-取代-2-氧-1，3-二氧-4-基甲酯和多種氧代烷酯(如3-乙酸基-2-氧丁酯)。
本發(fā)明化合物具有優(yōu)異抗菌活性，因而可用作人藥、獸藥、魚(yú)藥、農(nóng)藥和食品防腐劑。
本發(fā)明化合物作為人用藥物活性成分的劑量為每天每個(gè)成人用50mg至1g，優(yōu)選的是每天每個(gè)成人用100mg至300mg。作為動(dòng)物用藥的劑量為每天每公斤體重用1至200mg，優(yōu)選的是每天每公斤體重用5至100mg。應(yīng)根據(jù)以下諸因素來(lái)調(diào)整日劑量。這些因素包括預(yù)期用途(治療用還是預(yù)防用)，待治療的人或動(dòng)物的種類(lèi)、體重或年令，待治療的病原微生物的種類(lèi)，以及癥狀的嚴(yán)重程度等。
上述日劑量可分成每天1至4次。根據(jù)病原微生物或癥狀嚴(yán)重程度的不同，有必要偏離上述劑量范圍。
本發(fā)明化合物對(duì)微生物具有廣譜活性，可防止、減輕和/或治療由這類(lèi)病原體所引起的疾病。這些敏感細(xì)菌或細(xì)菌類(lèi)微生物的例子包括葡萄球菌SP、釀膿鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸埃希桿菌、檸檬酸細(xì)菌SP、志賀菌SP、肺炎桿菌、腸桿菌SP、沙雷菌SP、變形桿菌SP、綠膿假單胞菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)細(xì)菌SP、彎曲桿菌SP和衣原體。
可通過(guò)本發(fā)明化合物預(yù)防、減輕或治療的疾病包括肺炎、慢性支氣管炎、擴(kuò)散性全細(xì)支氣管炎、伴隨感染的支氣管擴(kuò)張、慢性呼吸病的二次感染、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、淋球菌尿道炎、非淋球菌尿道炎、濾泡炎、癤、癤病、癰、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎、淋巴結(jié)炎、

疽、皮下膿腫、汗腺炎、粉刺、感染性粉瘤、肛周膿腫、乳腺炎、創(chuàng)傷、燒傷或手術(shù)創(chuàng)傷后的表面二次感染、膽囊炎、膽管炎、中耳炎、竇炎、瞼炎腺炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、桿菌性痢疾和腸道炎。
引起動(dòng)物疾病的敏感微生物的例子包括埃希桿菌SP、沙門(mén)菌SP、巴斯德菌SP、血皰SP、博代桿菌SP、葡萄球菌SP和支原體SP。下面列舉動(dòng)物疾病的若干例子。家禽病包括大腸桿菌病、雞白痢菌病、禽的副傷害病、家禽霍亂、傳染性感冒、葡萄球菌感染和支原體病;豬病包括大腸桿菌病、沙門(mén)菌病、巴斯德菌病、嗜血桿菌感染、萎縮性鼻炎、exdudative表皮炎和支原體病;牛病包括大腸桿菌病、沙門(mén)菌病、出血性敗血癥、支原體病、牛的觸染性胸膜肺炎和牛的乳腺潰瘍;狗病包括大腸桿菌狀膿毒病、沙門(mén)菌病、出血性敗血癥、子宮積濃和膀胱炎;貓病包括出血性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎;小動(dòng)物的病包括細(xì)菌性腸炎和支原體病。
可按照慣用的制備方法，可制備含一種或多種本發(fā)明化合物為活性成分的藥劑。口服用藥劑的例子包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液、糖漿劑、酏劑和含油或含水混懸液。
固體制劑可含本發(fā)明活性化合物以及慣用賦形劑，例如填充劑、增量劑、結(jié)合劑、致濕劑、吸收加速劑、濕潤(rùn)劑、吸附劑和潤(rùn)滑劑。液體制劑可包括溶液、混懸液或乳劑。這些制劑除包含活性化合物外，還可含慣用賦形劑，例如增溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑或防腐劑。將含有上述成分的本發(fā)明化合物溶液裝入容器(如安瓿或小瓶)中，接著，通過(guò)凍干，將該溶液固化。使用時(shí)進(jìn)行稀釋?zhuān)箖龈傻闹苿┤芙?。所用容器既可含單次劑量也可含多次劑量?br> 局部用制劑的實(shí)例包括溶液混懸液、乳劑、油膏、凝膠、乳膏、洗液和噴霧液。
本發(fā)明化合物也可作為口服或非口服藥施用于動(dòng)物。這類(lèi)藥可與飼料或水混合在一起施用。可按照本領(lǐng)域慣用的方法制備獸藥制劑或添加劑。這類(lèi)制劑包括粉劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、可溶化劑、糖漿劑、溶液和注射液。
下面是制劑組方實(shí)例。這些配方純粹用于說(shuō)明本發(fā)明，決不能視為限制本發(fā)明。
配方實(shí)例1 每一膠囊劑含有 化合物32b100.0mg 玉米淀粉23.0mg 羧甲基纖維素鈣22.5mg 羥丙甲基纖維素3.0mg 硬脂酸鎂1.5mg 150.0mg 配方實(shí)例2 溶液含有 化合物31b1至10g 醋酸或氫氧化鈉0.5至1g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.1g 純化水88.9至98.4g 100.0g 配方實(shí)例3 與飼料混合用的粉劑含有 化合物55b1至10g 玉米淀粉98.5至89.5g 輕質(zhì)無(wú)水硅酸0.5g 100.0g 雖然本說(shuō)明書(shū)介紹了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但應(yīng)理解到，這并不是對(duì)其作限制。
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，決不構(gòu)成對(duì)其范圍的限制。
按照日本色譜協(xié)會(huì)規(guī)定的方法(Chemotherapy29(1)，76(1981))進(jìn)行抗菌活性測(cè)定?？咕钚员砹杏诜磻?yīng)式之后。所述反應(yīng)是合成各種含螺環(huán)的環(huán)胺衍生物，用于制備喹諾酮環(huán)的中間體和各種螺環(huán)化合物。
對(duì)照實(shí)施例1 7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的合成 1)1-乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物2) 將15g1，2-二溴甲烷、23g碳酸鉀和150mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)加到10.4g乙酰乙酸乙酯中，并在室溫下將混合物攪拌2天。濾掉不溶性物質(zhì)后，減壓下將濾液蒸干，將水加到殘余物中。用氯仿提取混合物。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。然后對(duì)該輕質(zhì)黃油狀殘余物進(jìn)行真空蒸餾，得到7.5g餾分，即標(biāo)題化合物2，沸點(diǎn)為70-71℃/2-3mmHg。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.48(4H，S)，2.49(3H，S)，4.24(2H，9，J＝7Hz) 2)5-芐基-4，7-二氧-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物 4) 將7g化合物2溶于50ml乙醇中，然后于室溫、攪拌下向其中滴加入8.0g溴。在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓除去多余的溴，得到1-溴乙酰-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物3)。將該產(chǎn)物(未進(jìn)行提純)，直接溶于50ml乙醇中，并于攪拌和冷卻下滴入12g芐胺。接著于室溫下將混合物攪拌24小時(shí)，此后減壓除去溶劑。將殘余物溶解于200ml氯仿中，依次用1N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析，用2%甲醇-氯仿作洗脫劑，由此得到2.3g呈淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物4。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.6-1.8(4H，m)，3.78(2H，s)，4.68(2H，s)，7.2-7.45(5H，brs) 3)5-芐基-7-(羥基亞氨基)-4-氧-5-氮雜螺[2，4]-庚烷(化合物5) 將700mg羥基胺鹽酸鹽、200mg三乙胺和10ml乙醇加到670mg化合物4中。室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。然后減壓除去溶劑，將殘余物溶解于10%檸檬酸水溶液中，用氯仿提取。用1N氫氧化鈉水溶液提取氯仿層，用濃鹽酸將水層酸化。用氯仿提取。用無(wú)水硫酸鈉將該提取液干燥，減壓蒸去溶劑，得到490mg呈無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物5。
1H-NMR(CDCL3)δppm 1.3-1.7(4H，m)，3.80＊和4.10＊(2H，s)，460＊＊和4.70＊＊(2H，s)，7.38(5H，arm) (＊，＊＊順式和反式異構(gòu)體的混合物) 4)7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物7) 將490mg化合物5溶于80ml無(wú)水四氫呋喃中，接著加入500mg氫化鋁鋰，并將混合物回流8小時(shí)。然后，于室溫下，依次將0.5ml水、0.5ml15%氫氧化鈉水溶液和1.5ml水加入，并濾去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，得到7-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物6)。不經(jīng)提純將該產(chǎn)物直接溶于20ml乙醇中，加入10%鈀-炭后，于4.5kg/cm2和50℃下進(jìn)行催化氫化。反應(yīng)6小時(shí)后，濾掉催化劑，于減壓和不高于室溫的溫度下濃縮濾液。由此得到作為粗制產(chǎn)物的標(biāo)題化合物7。無(wú)需提純，化合物7便可用于各種反應(yīng)。
5)7-[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基]氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物8) 制備2.8g化合物6、1.5g三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物，在冰冷卻和攪拌下，于10分鐘內(nèi)，將(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基氯(由4g(R)-N-對(duì)甲苯磺酰脯氨酸和過(guò)量亞硫酰氯制得)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述混合物中。然后在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析(硅膠80g)提純。由乙酸乙酯餾分中得到3.5g呈漿狀的標(biāo)題化合物8。
6)7-[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰丙基]氨基-5-芐氧基羰基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物9)和旋光異構(gòu)體(化合物9a和化合物9b) 將3.5g化合物8和2.5ml氯代碳酸芐酯加到4ml無(wú)水二氯甲烷中，并于室溫下將混合物攪拌12小時(shí)。再次加入4ml氯代碳酸芐酯后，將混合物攪拌5小時(shí)。然后將氯仿加到反應(yīng)混合物中。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌混合物，用無(wú)水硫酸鎂干燥。隨后減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析(硅膠85g)提純。從乙酸乙酯-正己烷(2∶1-4∶1，V/V)餾分中得到3g呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物9，立即用HPLC層析提純，得到1.40g化合物9a和1.45g化合物9b。
柱Nucleosil＊50-5(20×250mm) 洗脫劑乙酸乙酯 流速11ml/分鐘 保留時(shí)間9a19.5分鐘 9b21分鐘 9a[α]D+133.6°(C＝0.75，氯仿) 9b[α]D+76.0°(C＝0.85，氯仿) 7)旋光的7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物7a和化合物7b) 將1.4g化合物9a溶解于20ml乙醇中，隨后加15ml2N氫氧化鈉水溶液。將混合物回流19小時(shí)。然后用濃鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，用氯仿洗滌兩次，用乙酸乙酯洗滌一次。然后減壓濃縮水層，得到無(wú)色的固體殘余物。將10ml50%氫氧化鈉水溶液加到該無(wú)色固體中，將混合物減壓蒸餾，得到含化合物7a的水溶液。將該餾出物直接用于下一步反應(yīng)。
按類(lèi)似方法，由化合物9b制得另一化合物7b。
8)7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物11) 將800mg化合物6溶解于30ml四氫呋喃中，隨后在室溫下加入1.2g2-(叔丁氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)，在同一溫度下將混合物攪拌2小時(shí)。接著，減壓除去溶劑，將氯仿加到殘余物中。用10%檸檬酸水溶液提取混合物。用1N氫氧化鈉水溶液將該檸檬酸提取液的PH調(diào)至≥10，并用氯仿提取。用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液，減壓除去溶劑，得到900mg7-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物10)。將870mg化合物10溶解于15ml乙醇中，在500mg 10%鈀-炭存在下，于40℃和4.5kg/cm2壓力下催化氫化2小時(shí)。然后濾出催化劑，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物11。該產(chǎn)物無(wú)需純化便可用于取代反應(yīng)。
對(duì)照實(shí)施例2 有旋光活性的7-氨基-5-氮雜螺[2，4]-庚烷的合成 1)5-[(IR)-苯乙基]-4，7-二氧-5-氮雜螺[2，4]-庚烷(化合物12) 將化合物2溶于200ml乙醇中，然后于室溫?cái)嚢柘碌稳?0g溴，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓除去過(guò)量的溴和溶劑，得到1-溴代乙酰基-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物3)，該產(chǎn)物不用純化，直接溶于200ml乙醇中，在攪拌和冷卻下將33g R-(+)-1-苯基乙胺和27g三乙胺同時(shí)滴入，1小時(shí)滴完。然后于室溫下攪拌2天。濾除不熔物，減壓除去乙醇。將殘留物溶于300ml乙酸乙酯中，依次用1N HCl液、飽和的NaHCO3液和飽和的NaCl液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(200g)柱層析，用氯仿-2%甲醇/氯仿作洗脫系統(tǒng)，得標(biāo)題化合物12，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.98-103℃ 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.4-1.8(4H，m)，1.62(3H，d，J＝7.2Hz)，3.5(1H，d，J＝18Hz)，3.9(1H，d，J＝18Hz)，5.82(1H，q，J＝7.2Hz)，7.36(5H，s) 2)5-[(IR)-苯基乙基]-7-羥基亞氨基-4-氧-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物13) 將1.6g鹽酸羥胺，2.3g三乙胺和80ml乙醇加入3.35g化合物12中，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸去溶劑，用氯仿提取殘余物，用10%檸檬酸水溶液和飽和的NaCl水溶液洗提取液，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，得3.5g標(biāo)題化合物13，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.188-194℃ 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.2-1.4(2H，m)，1.53(3H，d，J＝7.2Hz，&2H，m)，3.8(1H，d，J＝18Hz)，4.16(1H，d，J＝18Hz)，5.63(1H，q，J＝7.2Hz)，7.32(5H，s) 3)7-氨基-4-氧-5-[(IR)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物14a和化合物14b) 將3.5g化合物13和7.5ml烷內(nèi)氏鎳加入150ml甲醇中，室溫下催化還原12小時(shí)，濾去催化劑，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(100g)柱層析，用5%甲醇/氯仿洗脫，得1.0g化合物14b(從先洗出的餾分中得到)和0.8g化合物14a，均為無(wú)色油。
14b1H-NMR(CDCl3)δppm 0.8-1.4(4H，m)，1.52(3H，d，J＝7Hz)，2.87(1H，dd，J＝10，3Hz)，3.3-3.9(2H，m)， 4.27(2H，brs)，5.42(1H，q，J＝7Hz)，7.29(5H，s) 14a1H-NMR(CDCl3)δppm 0.6-1.3(4H，m)，1.40(2H，s)，1.53(3H，d，J＝7.2Hz)，2.99(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，3.15-3.45(2H，m)，5.52(1H，q，J＝7.2Hz)，7.30(5H，s) 4)7-氨基-5-[(IR)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物15a和化合物15b) 將1.0g化合物14b和500mg氫化鋁鯉加入50ml無(wú)水四氫呋喃中，回流17小時(shí)，冷卻后，相繼將0.5ml水、0.5ml15%NaOH液和1.5ml水加入反應(yīng)混合物中，于室溫?cái)嚢?0分鐘，濾去不溶物，并用四氫呋喃洗，洗液和濾液合并，干燥，減壓除去溶劑，得940mg標(biāo)題化合物15b，亮黃色油。同樣用800mg化合物14a制得了755mg化合物15a。
15b1H-NMR(CDCl3)δppm 0.2-0.8(4H，m)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-2.0(2H，brm)，2.2-3.1(4H，m)，3.24(1H，q，J＝6.6Hz)，3.5-3.9(1H，m)， 7.28(5H，brs) 15a1H-NMR(CDCl3)δppm 0.3-0.9(4H，m)，1.36(3H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.2(2H，m)，2.2-3.2(4H，m)，3.24(1H，q，J＝6.7Hz)，3.6-3.9(1H，m)，7.28(5H，brs) 5)7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[(IR)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物16a和化合物16b) 將764mg化合物15b和1.3gBOC-ON加入20ml無(wú)水四氫呋喃中，室溫下攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?NNaOH水溶液洗兩次，水洗一次，用10%檸檬酸水溶液提取，水層用乙酸乙酯洗一次，在冷卻下用15%NaOH水溶液調(diào)至堿性，用氯仿提取3次，合并有機(jī)層，用飽和的NaCl液洗，干燥，除去溶劑，殘留物用硅膠(20g)柱層析，氯仿-甲醇(20∶1，10∶1)洗脫，得690mg標(biāo)題化合物16b，靜置后結(jié)晶析出，用正己烷洗結(jié)晶。用相同方法制備了標(biāo)題化合物16a。16b無(wú)色結(jié)晶 m.p.103-105℃ [α]D-15.2°(C＝1.475，CHCl3) 1H-NMR(CDCl3)δppm 0.4-0.9(4H，m)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，2.42(2H，ABq，J＝10.2Hz)，2.79(2H，d，J＝5.6Hz)，3.24(1H，q，J＝7.2Hz)， 3.6-4.0(1H，m)，4.6-5.1(1H，brd)，7.28(5H，s) 元素分析C19H28N2O2 計(jì)算值C72.12，H8.92，N8.85 測(cè)定值C71.63，H9.07，N8.64 16a m.p.94-97℃ [α]D+47.6°(C＝0.89，CHCl3) 1H-NMR(CDCl3)δppm 0.4-0.9(4H，m)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(9H，s)，2.29(1H，d，J＝9Hz)，2.44(1H，dd，J＝10.8，3.6Hz)，2.77(1H，d，J＝9Hz)，2.88(1H，dd，J＝10.8，5.3Hz)，3.22(1H，q，J＝6.6Hz)，3.6-3.9(1H，m)，4.7-5.2(1H，brd)，7.27(5H，s) 元素分析C19H28N2O2 計(jì)算值C72.12，H8.92，N8.85 測(cè)定值C71.86，H9.36，N8.68 6)7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物11a和化合物11b，化合物11的旋光異構(gòu)體) 將650mg化合物16a和500mgpd/c(50%水浸濕)加入30ml乙醇中，在4.2atm.壓力下進(jìn)行催化還原反應(yīng)，用鎢燈加熱反應(yīng)器，反應(yīng)進(jìn)行6小時(shí)。濾去催化劑，將母液減壓濃縮至干，得油狀殘留物，用乙酸乙酯稀釋后，用10%檸檬酸水溶液提取兩次，用15%NaOH液將水層調(diào)至堿性，用氯仿提取3次，合并氯仿提取液，用水洗，干燥，除去溶劑，得440mg標(biāo)題化合物11b粗產(chǎn)物。按相同方法還制得標(biāo)題化合物11a。化合物11b和11a的1H-NMR光譜完全一致。
17b1H-NMR'(CDCl3)δppm 0.4-1.0(4H，m)，1.42(9H，s)，2.71(1H，d，J＝10.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝10.8，3.6Hz)，3.01(1H，d，J＝10.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz)，3.5-3.9(1H，m)，5.0-5.4(1H，brd) 對(duì)照實(shí)施例3 4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷的合成 1)環(huán)丙烷基-1，1-二溴酰胺(化合物18) 將14.0g環(huán)丙烷基-1，1-二酰胺化合物17混入35g溴中，于室溫?cái)嚢柘?，?30mlKOH水溶液(含14gKOH)滴入，攪拌1小時(shí)后，用冰冷卻，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，用冰水洗，空氣中干燥，然后于66℃減壓干燥2小時(shí)，得28.6g標(biāo)題化合物18。
2)4，6-二氮雜螺[2，4]庚烷-5，7-二酮(化合物19) 在冰冷卻和攪拌下，將26g化合物18加入由9.1g金屬鈉和無(wú)水甲醇制備的甲醇鈉溶液中，移去冰浴，繼續(xù)攪拌，內(nèi)溫從約5℃開(kāi)始緩慢上升，升至約20℃后，便劇烈上升至甲醇的沸騰溫度，將反應(yīng)混合物保持回流10分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加入丙酮，過(guò)濾收集結(jié)晶，用丙酮洗，將洗液和濾液合并，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物19粗品，不用純化，直接用于下步反應(yīng)。
3)1-氨基環(huán)丙烷羧酸(化合物20)和1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙烷羧酸(化合物21) 將上述化合物19粗品溶于60ml水中，然后加入15gBa(OH)2，于不銹鋼高壓釜中加熱(外溫170℃)2小時(shí)，然后靜置過(guò)夜，濾去析出的BaCO3，將碳酸銨加入濾液中，將沉淀出來(lái)的BaCO3濾出，將濾液濃縮，得標(biāo)題氨基化合物20的粗產(chǎn)物，不經(jīng)純化，將化合物20與BOC-ON反應(yīng)，進(jìn)行叔丁氧羰基化，得2.5g標(biāo)題化合物21 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.85(2H，t)，2.05(9H，S)，2.15(2H，t) 4)(1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基羰基氨基)乙酸乙酯(化合物22) 將700ml化合物21溶于50ml二噁烷中，將800mg二環(huán)己烷基碳化二亞胺和600mg甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入，然后在室溫?cái)嚢柘?，?00mg三乙胺的二噁烷(10ml)溶液緩慢滴入，然后攪拌3小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析，用5%甲醇/氯仿液洗脫，得700mg標(biāo)題化合物22。
5)(1-氨基-1-環(huán)丙基羰基氨基)乙酸乙酯(化合物23) 將10ml三氟乙酸和0.5g苯甲醚加入680mg化合物22中，室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，將K2CO3水溶液加入殘留物，使PH大于10，用NaCl飽和后，用氯仿提取，用無(wú)水Na2SO4干燥氯仿層，減壓除去溶劑，得410mg化合物23。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.85(2H，t)，1.28(3H，t)，1.46(2H，t，J＝4Hz)，1.68(2H，brs)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，d，J＝7Hz) 6)4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-5，8-二酮(化合物24) 當(dāng)將500mg化合物23于220℃油浴上加熱時(shí)，它起泡并固化，加熱持續(xù)20分鐘后，冷卻至室溫，由此產(chǎn)生標(biāo)題化合物24粗產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.96(2H，t)，1.17(2H，t，J＝4Hz)，3.86(2H，J＝3Hz)，8.0，8.25(each1H，brs) 7)4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷(化合物25) 將350mg化合物24混懸于200ml無(wú)水四氫呋喃中，加入0.6g氫化鋁鋰，回流14小時(shí)。冰冷卻下依次加入0.6g水、0.6g15%NaOH水溶液和1.8g水，濾出生成的沉淀，用四氫呋喃和乙醚充分洗滌，將洗液和濾液合并，減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷粗產(chǎn)物(化合物25)，不用純化，直接用于取代反應(yīng)。
對(duì)照實(shí)施例4 苯甲酸衍生物的合成 1)3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸(化合物27) 將9.3g無(wú)水CuCl和8.8g亞硝酸叔丁酯加入150ml乙腈中，加熱至60℃，攪拌下將11g 3-氨基-2，4，5-三氟苯甲酸(化合物26)加入，攪拌20分鐘，冷卻后，加入500ml 15%HCl液，用乙酸乙酯提取，用無(wú)水Na2SO4干燥提取液，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(100g)柱層析，用氯仿洗脫，得8.4g 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸，無(wú)色針狀結(jié)晶。
m.p.114-115℃ 元素分析C7H2ClF3O2 計(jì)算值C39.93;H0.96 測(cè)定值C39.87;H1.04 1H-NMR(CDCl3)δppm 7.76(1H，ddd，J＝6.5，8.5，9.9Hz)，8.6-9.2(1H，brs) 2)2，4，5-三氟-3-碘苯甲酸(化合物28) 將10g CuI和8.8g亞硝酸叔丁酯加入150ml乙腈中，加熱至60℃，攪拌下將11g 3-氨基-2，4，5-三氟苯甲酸加入，攪拌20分鐘，冷卻后加入500ml 15%HCl，用乙酸乙酯提取，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，用100g硅膠柱層析殘留物，用氯仿洗脫，收集含目標(biāo)化合物的餾分，減壓除去溶劑，殘余物于正己烷中重結(jié)晶，得8.4g標(biāo)題化合物28，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.121-122℃ 元素分析C7H2F3IO2.1/4H2O 計(jì)算值C28.26;H0.51 測(cè)定值C28.19;H0.76 MS(m/z)302(M+) 按相同方法，用無(wú)水CuBr制備了3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸(化合物29) m.p.124-125℃ 3)3，4，5-三氟苯甲酸(化合物30) 3-1直接脫胺 將1.8g亞硝酸叔丁酯溶于5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，于60℃攪拌下將2.0g 3-氨基-2，4，5-三氟苯甲酸加入，攪拌20分鐘后注入50ml水中，用二乙醚提取，有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮至干，殘留物用硅膠柱層析，用氯仿洗脫，得1.1g標(biāo)題化合物30結(jié)晶。
3-2溴代化合物的還原 將5.0g 3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸(化合物29)、30ml乙酸、2.0g乙酸鈉和1.0g 5% Pd/C的混合物置于氫氣環(huán)境中還原反應(yīng)4小時(shí)，濾出催化劑，將濾液減壓濃縮至干，用乙酸乙酯提取殘留物，用水洗提取液，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得3.2g標(biāo)題化合物30，無(wú)色結(jié)晶。
301H-NMR(CDCl3)δppm 7.10(1H，ddd，J＝6.5，9，9Hz)，7.96(1H，ddd，J＝6.3，8.5，9.8Hz)，9.2-9.6(1H，brs) 實(shí)施例1 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物31) 將300mg7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷和250mg1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸加入二甲基亞砜中，于100℃加熱30分鐘，冷卻后減壓蒸除溶劑，加入乙醇使殘余物結(jié)晶，過(guò)濾收集粗結(jié)晶，將其混懸于乙醇中，加入28%的氨水使其溶解，然后加入50mg活性炭，過(guò)濾，加熱將濾液濃縮，過(guò)濾收集結(jié)晶，得170mg標(biāo)題化合物31。
m.p.238-245℃ 元素分析C19H19F2O3.1/2H2O 計(jì)算值C59.37，H5.24，N10.93 測(cè)定值C59.63，H5.71，N10.85 實(shí)施例2 化合物31的旋光異構(gòu)體(化合物31a和化合物31b)的合成。
將140mg1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸混懸于2ml二甲基亞砜中，將66mg三乙胺和過(guò)量的有旋光活性的氨基化合物7a的水溶液加入，于120℃加熱3小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物用制備型TLC純化(用氯仿/甲醇/水＝7∶3∶1展開(kāi))，得到的結(jié)晶于含28%氨水的乙醇中重結(jié)晶，得到40.5mg化合物31a，亮黃色微結(jié)晶體。
用與化合物7b相同的方法制得了34mg化合物31b。
(+)-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸31a m.p.221-235℃(deomp.) [α]D+116.2°(C＝0.575，濃氨水) 元素分析C19H19F2O3.1/2H2O 計(jì)算值C59.37，H5.24，N10.93 測(cè)定值C59.31，H5.02，N10.93 (-)-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸31b m.p.227-240℃(分解) [α]D＝-106.3°(C＝0.365，濃氨水) 元素分析C19H19F2N3O3.1/2H2O 計(jì)算值C59.37，H5.24，N10.93 測(cè)定值C59.33，H4.90，N10.65 實(shí)施例3 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物32) 將200mg8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、150mg化合物11和70mg三乙胺加入5ml乙腈中，回流24小時(shí)，冷卻后，減壓除去溶劑，加入水，過(guò)濾收集沉淀，先后用水、乙腈、乙醇和乙醚洗滌，干燥，得245mg7-(7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，m.p.205-207℃。
將0.3ml苯甲醚和5ml三氟乙酸加入200mg上述羧酸中，室溫下攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，加入水，用1N NaOH液調(diào)至堿性，用氯仿洗兩次，然后用10%檸檬酸中和(PH7.1)，用氯仿提取3次，用水洗提取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘留物于含濃氨水的乙醇中重結(jié)晶，得105mg標(biāo)題化合物32。
m.p.235-240℃(分解) 元素分析C19H19ClF2N3O3.1/4H2O 計(jì)算值C57.58，H4.96，N10.60 測(cè)定值C57.64，H5.33，N10.37 實(shí)施例4 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物33) 將250mg1-環(huán)丙基-6，7-二氟-2，3-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和250mg化合物11加入4ml二甲基亞砜中，于120℃加熱2小時(shí)，冷卻后，減壓除去溶劑，加入乙醇結(jié)晶，過(guò)濾收集，得7-(叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸粗產(chǎn)物。
將5ml三氟乙酸加入上述產(chǎn)物中，室溫下攪拌30分鐘，除去叔丁氧羰基。然后減壓除去溶劑，將殘留物溶于1NNaOH水溶液中，用氯仿水洗，并用1NHCl調(diào)PH至7.0，使結(jié)晶析出，過(guò)濾收集結(jié)晶，于含濃氨水的乙醇中重結(jié)晶，得200mg標(biāo)題化合物33。
m.p.249-252℃ 元素分析C19H20FN3O3 計(jì)算值C63.85，H5.64，N11.76 測(cè)定值C63.61，H5.94，N11.71 實(shí)施例5和6 按與實(shí)施例4基本類(lèi)似的方法制備了7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物34)，m.p.226-228℃;和7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(化合物35)，m.p.256-257℃。
實(shí)施例7 10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-氧氮雜萘-6-羧酸(化合物36)。
將300mg 9，10-二氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-氧氮雜萘-6-羧酸BF2螯合物和250mg化合物11加入5ml二甲基乙酰胺中，室溫下攪拌3小時(shí)，減壓除去溶劑，將1ml三乙胺和30ml 95%甲醇加入殘留物中，回流6小時(shí)，冷卻，減壓蒸去溶劑，用乙醇研磨殘留物，過(guò)濾收集結(jié)晶，按實(shí)施例4中所述方法處理，除去叔丁氧羰基，得170mg標(biāo)題化合物36粗產(chǎn)物，將其溶于含濃氨水的乙醇中，用活性炭處理并重結(jié)晶，得110mg標(biāo)題化合物36，m.p.236-237℃。
實(shí)施例8 1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物37) 將200mg1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和200mg4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷粗品(化合物25)加入10ml二甲基亞砜中，然后加入0.3ml三乙胺，將混合物用120℃的浴加熱2小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析，用氯仿/甲醇/水(15∶3∶1V/V)洗脫，收集含目標(biāo)化合物餾分，得到的粗產(chǎn)物于含濃氨水的乙醇中重結(jié)晶，得160mg標(biāo)題化合物37。
m.p.243-245℃(decomp.) 元素分析C19H20N3O3F· 1/4 H2O 計(jì)算值C63.03，H5.71，N11.61 測(cè)定值C62.88，H5.99，N11.64 1H-NMR(NaOD-DSS)δppm 0.97(2H，t，J＝6Hz)，1.12(2H，m)，1.36(2H，brt)，1.48(2H，brt，J＝6Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝14Hz)，8.52(1H，s) 實(shí)施例9 7-(7-乙酰氧基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物38) 將360mg8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-3-氧-3，4-二氫喹啉-3-羧酸和1ml三乙胺加入900mg7-乙酰氧基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物69)的無(wú)水乙腈(10ml)溶液中，回流2.5天。(3小時(shí)后再加入400mg上述氮雜螺庚烷)，用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用10%檸檬酸水溶液洗有機(jī)層，干燥減壓除去溶劑。
殘留物用硅膠(20g)柱層析，用氯仿和含3%甲醇的氯仿洗脫。
收集含目標(biāo)化合物的餾分，減壓除去溶劑，加入少量乙醇至殘留物中，溫?zé)?，靜置，過(guò)濾收集結(jié)晶，用二異丙醚洗，得174mg標(biāo)題化合物38，m.p.179-182℃。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.72-1.00(4H，m)，1.00-1.40(4H，m)，2.10(3H，s)，7.95(1H，d)，8.87(1H，s) 實(shí)施例10 7-(7-羥基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物39) 將174mg7-(7-乙酰氧基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物38)混懸于8ml乙醇中，然后加入1.5ml1NNaOH水溶液，在室溫下攪拌10分鐘，減壓除去溶劑，加入氯仿，用水洗混合物，用1NHCl酸化水層，并用氯仿提取，將提取液干燥，減壓除去溶劑，殘留物于氨水乙醇溶液中重結(jié)晶，得127mg標(biāo)題化合物39。
m.p.242-244℃ 1H-NMR(1 N NaOD)δ 0.53-1.17(8H，m)，2.98，3.35&3.74(each1H)，4.09-4.13(3H，m)，7.59(1H，d)，8.45(1H，s) 元素分析C19H18N2O4ClF 計(jì)算值C58.10，H4.62，N7.13 測(cè)定值C58.39，H4.65，N7.27 實(shí)施例11 7-(7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物40) 將0.5ml苯甲醚加入678mg5-叔丁氧羰基-7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物67)中，然后在冰冷卻下加入5ml三氟乙酸，同溫下攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，將100ml無(wú)水乙腈加入殘留物中，然后將300mg8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-4-氧-3，4-二氫喹啉-3-羧酸和1ml三乙胺加入，回流9小時(shí)，減壓除去溶劑，將甲醇加入殘留物中，將不溶物濾除，使母液靜置2天，過(guò)濾收集結(jié)晶，于氨水乙醇液中重結(jié)晶，得58mg標(biāo)題化合物40。
m.p.239-242℃ 1H-NMR(1 N NaOD)δ 0.70-1.05(8H，m)，3.50(2H，s)，4.09-4.12(1H，m)，4.29(2H，s)，7.65(1H，d，J＝15Hz)，8.46(1H，s) 元素分素C19H17N3O4FCl 計(jì)算值C56.24，H4.22，N10.35 測(cè)定值C56.34，H4.34，N10.32 實(shí)施例12 (-)-10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮雜萘-3-羧酸(化合物36b) 將280mg(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮雜萘-3-羧酸BF2螯合物混懸于4ml無(wú)水二甲基亞砜中，然后于室溫下得450mg化合物68b和520mg三乙胺加入，攪拌45分鐘后，在冰冷卻下，將水慢慢加入反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，將30ml 90%甲醇和2ml三乙胺與結(jié)晶混合，回流17小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物于氨水乙醇中重結(jié)晶，得73mg標(biāo)題化合物(36b)。
m.p.217-238℃ [α]D-109.22°(C＝0.683，1 N NaOH) 1H-NMR(1 N NaOD)δ 0.38-0.68(4H，m)，1.31(3H，d，J＝5Hz)，2.91-4.39(8H，m)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，8.17(1H，s) 元素分析 C19H20N3O4F·1 1/4 H2O 計(jì)算值C57.64，H5.73，N10.61 測(cè)定值C57.64，H5.21，N10.81 實(shí)施例13 (-)-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙烷基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(化合物35b) 將282.5mg7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，200mg化合物68b和1g三乙胺加入6ml二甲基亞砜中，于110℃攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑，將二乙醚加入殘留物中，過(guò)濾收集沉淀，加入1NHCl，用氯仿洗混合物，用1NNaOH水溶液將水層調(diào)至堿性，再用氯仿洗，在冰冷卻下用濃鹽酸調(diào)PH至7.1，過(guò)濾收集生成的無(wú)色結(jié)晶，用水，乙醇，乙醚洗，干燥，于含濃氨水的乙醇中重結(jié)晶，得283mg標(biāo)題化合物(35b)，無(wú)色細(xì)針狀結(jié)晶。
m.p.240-250℃(分解) [α]D＝-13.6°(C＝0.66，1N NaOH) 元素分析C18H19N4O3F.1/4 H2O 計(jì)算值C59.58，H5.42，N15.44 測(cè)定值C59.68，H5.40，N15.36 實(shí)施例14 7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1，4-二氫-6-氟-1-(2-甲基-2-丙基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(化合物41b) 將200mg化合物68b混懸于15ml乙腈中，再加入3ml三乙胺。在回流下，得327mg7-氯-1，4-二氫-6-氟-1-(2-甲基-2-丙基)-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯一點(diǎn)一點(diǎn)加入，回流1小時(shí)后，減壓蒸去溶劑，加入水，用氯仿和正丁醇提取，將有機(jī)層合并，除去溶劑，將二乙醚加入殘留物中，過(guò)濾收集生成的沉淀，得516mg無(wú)色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.77-1.05(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.82(9H，s)，2.86-3.36(4H，m)，4.20(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.91(1H，d，J＝13Hz)，8.68(1H，s) 將510mg上述無(wú)色粉末混懸于2ml水中，加入2ml1NNaOH液，回流40分鐘，加入5ml水，用0.25NHCl調(diào)PH至7.5，過(guò)濾收集生成的沉淀，用水洗，干燥，于乙醇中重結(jié)晶，得171mg標(biāo)題化合物(41b)，無(wú)色粉末。
m.p.243-247℃(decomp.) [α]D-16.7°(c＝0.504，1 N NaOH) 1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.45-0.82(4H，m)，1.87(9H，s)，2.80-3.80(4H，m)，4.00(1H，m)，7.98(1H，d，J＝13Hz)，8.82(1H，s) 元素分析C19H23H4O3F· 1/2 H2O 計(jì)算值C59.52，H6.31，N14.61 測(cè)定值C59.17，H6.17，N14.49 對(duì)照實(shí)施例5 2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的合成 1)3，5，6-三氟-4-硝基甲基鄰苯二甲酸二甲酯(化合物42) 將200g四氟鄰苯二甲酸二甲酯溶于400ml硝基甲烷(IShikawa，Suzuki&TanabeNipponKagakuKaishi，1976，200)中，并于冰鹽浴中冷卻，內(nèi)溫在15-20℃時(shí)，將171g1，8-二氮雙環(huán)[5，4，0]-7-+-碳烯滴入，30分鐘滴完，然后于10℃攪拌30分鐘，將反應(yīng)液注入1.5L1NHCl和1L冰的混合物中。
用苯提取，用水洗有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(500g)柱層析，用苯洗脫，得195g標(biāo)題化合物42，黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ 3.88(3H，S)，3.94(3H，S)，5.60(2H，t，J＝2Hz) 2)4-二甲氨基甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸酯(化合物43) 在常壓下，將5.0g化合物42，20ml阮內(nèi)氏鎳，15ml35%甲醛液和70ml乙醇的混合物還原反應(yīng)22小時(shí)，濾除催化劑，將濾液減壓濃縮，殘留物溶于氯仿，用水洗，用無(wú)水Na2SO2干燥，減壓除去溶劑，得5.2g標(biāo)題化合物43，嫩黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.32(6H，S)，3.70(2H，t，J＝2Hz)，3.96(3H，S)，3.98(3H，S)。
3)2，5，6-三氟-3，4-(二甲氧羰基)苯甲基-三甲基銨碘化物(化合物44) 將5.2g化合物42溶于50ml乙醇中，加入5ml碘甲烷，靜置1.5小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀，得3.6g標(biāo)題化合物44，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.186-190℃(分解) 4)3，5，6-三氟-4-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯(化合物45) a)將4.6g化合物42，6.8g氫化三丁基錫，300mgα，α′偶氮二異丁腈和70ml苯的混合物回流4小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用硅膠(50g)柱層析，用苯洗脫，得2.45g標(biāo)題化合物45，嫩黃色油。
b)將17.0g化合物44，30ml Raney鎳和350ml乙醇的混合物于常壓和鎢燈照射下還原反應(yīng)25.5小時(shí)。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮，加水至殘留物中，用氯仿提取，無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，得9.62g標(biāo)題化合物45，黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.29(3H，t，J＝2Hz)，3.91(3H，s)，3.93(3H，S) 5)3，5，6-三氟-4-甲基-鄰苯二酸(化合物46) 將2.45g化合物45，10ml乙酸和20ml濃鹽酸的混合物回流12小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用二乙醚提取，用無(wú)水Na2SO4干燥提取液，減壓除去溶劑，得2.1g標(biāo)題化合物46，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.155-160℃ 6)2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸(化合物47) 將10.1g化合物46溶于40ml水中，于密封的管中在200℃加熱4天，用氯仿提取反應(yīng)液，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得6.2g標(biāo)題化合物47，嫩黃色結(jié)晶。
m.p.89-90℃ 1H-NMR(CDCl3)δ 2.29(3H，t，J＝2Hz)，7.56-7.84(1H，m)，8.1-8.6(1H，br) 對(duì)照實(shí)施例6 2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰乙酸乙酯(化合物48) 將9.89g2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸溶于200ml苯中，然后將40ml亞硫酰氯加入，回流14小時(shí)，減壓濃縮至干，將200ml苯加入殘留物中，再減壓濃縮至干，將得到的酰氯粗產(chǎn)物溶于200ml乙醚中。
將1.26g鎂、250ml乙醇和6ml四氯化碳于室溫下攪拌1小時(shí)，然后將8.34g丙二酸二乙酯的乙醚溶液(50ml)滴入，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮至干，將殘留物溶于300ml乙醚中，將上述制備的酰氯乙醚溶液滴入，10分鐘滴完，于室溫下攪拌4天，此后加入100ml 1N HCl，攪拌后，分出乙醚層，用水洗，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，加500ml水和500mg對(duì)甲苯磺酸至殘留物中，回流7小時(shí)，用氯仿提取反應(yīng)液，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析，用苯洗脫，得6.1g標(biāo)題化合物48，無(wú)色油，靜置后，部分結(jié)晶。
對(duì)照實(shí)施例7 2-環(huán)丙基氨基亞甲基-3-氧(2，4，5-三氟-3-甲基)苯丙酸乙酯(化合物49) 攪拌下將1.57g化合物48，6ml原甲酸乙酯和6ml乙酸酐的混合物于120℃加熱3小時(shí)，減壓濃縮至干，將殘留物溶于25ml二氯甲烷中，然后將400mg環(huán)丙基胺的二氯甲烷溶液(10ml)加入，于室溫下攪拌14小時(shí)，減壓濃縮至干，得2g標(biāo)題化合物49，無(wú)色結(jié)晶，m.p.61-64℃。
對(duì)照實(shí)施例8 1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(化合物50) 將1.97g化合物49溶于30ml無(wú)水二噁烷中，然后將360mg60%NaH加入，于室溫下攪拌18小時(shí)，加入10ml1NHCl，減壓濃縮，加入至殘留物中，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，用水洗滌，然后用少量乙醇和乙醚洗，得1.35g標(biāo)題化合物50，無(wú)色結(jié)晶，m.p.204-210℃。
對(duì)照實(shí)施例9 1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物51) 將1.30g化合物50和10ml濃鹽酸回流3小時(shí)，然后加入50ml水，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，用水和乙醇洗，得1.12g標(biāo)題化合物51，m.p.241-242℃。
對(duì)照實(shí)施例10 1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸BF2螯合物(化合物52) 將420mg化合物50混懸于30ml乙醚中，然后加入2ml三氟化硼-乙醚復(fù)合物，于室溫下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，用乙醚洗滌，得487mg標(biāo)題化合物52，黃色結(jié)晶，m.p.275-278℃。
實(shí)施例15 (-)-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，3]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物55b) 將340mg化合物52，330mg 7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，3]庚烷(化合物11b)，150mg三乙胺和5ml二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌5天，將反應(yīng)混合物溶于100ml氯仿中，用水洗，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(30g)柱層析，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脫，得7-(7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，3]-庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸BF2螯合物，將其溶于30ml 70%乙醇中，加入1ml三乙胺，回流3小時(shí)。
將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，加入20ml 10%檸檬酸，用氯仿提取，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，加10ml三氟乙酸至殘留物中，室溫下攪拌20分鐘，減壓濃縮至干，加入鹽酸，用氯仿洗，在冰冷卻下，用NaOH液將水層的PH調(diào)至12，用氯仿洗滌，將水層PH調(diào)至7.4，用氯仿提取，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，除去溶劑，將殘留物于含氨水的乙醇中重結(jié)晶兩次，得52mg標(biāo)題化合物55b，無(wú)色結(jié)晶。
m.p.180-182℃ [α]D＝128.0°(C＝0.125，1N NaOH) 1H-NMR(CDCl3)δ 0.61-0.63(1H，m)，0.64-0.74(2H，m)，0.84-0.88(1H，m)，0.90-0.97(2H，m)，1.19-1.28(2H，m)，2.62(3H，s)，3.19-3.21(1H，m)，3.29(1H，d，J＝9Hz)，3.36-3.39(1H，m)，3.84(1H，d，J＝9Hz)，3.99-4.03(1H，m)，4.05-4.08(1H，m)，7.85(1H，d，J＝13.5Hz)，8.86(1H，s) 實(shí)施例16 有旋光活性的7-(7-叔丁氧羰基氨基)-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物56a和化合物56b) 將500mg8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，440mg化合物11b和2ml三乙胺溶于20ml乙腈中，回流過(guò)夜，冷卻后減壓除去溶劑，將生成的沉淀濾出，先后用水，乙腈，乙醇和乙醚洗，減壓干燥，得560mg標(biāo)題化合物56b，嫩黃色結(jié)晶。同法，用化合物11a合成了化合物56a。
56b嫩黃色結(jié)晶，m.p.216-217℃ [α]D-134.7°(c＝1.653，CHCl3) 1H-NMR(CDCl3)δppm 0.4-1.6(8H，m)，1.45(9H，s)，3.33(1H，d，J＝9Hz)，3.60(1H，d，J＝9Hz)，3.7-4.5(4H，m)，4.7-5.1(1H，brd)，7.95(1H，d，J＝12.9Hz)，8.87(1H，s) 元素分析C24H27N3O5ClF 計(jì)算值C58.60，H5.53，N8.54 測(cè)定值C58.43，H5.59，N8.40 56a嫩黃色結(jié)晶m.p.215-216℃ [α]D+131.4°(c＝0.77，CHCl3) C24H27N3O5ClF C58.60，H5.53，N8.54 C58.37，H5.58，N8.44 56a的NMR光譜與56b完全一致。
實(shí)施例17 有旋光活性的7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物32a和化合物32b) 在冰冷卻下將0.5g苯甲醚和10ml三氟乙酸加入520mg化合物52b中，然后于室溫下攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，加入水，用1NNaOH液在冰冷卻下調(diào)PH至11-12。用氯仿洗水溶液兩次，用濃鹽酸和10%檸檬酸調(diào)PH至7后，用氯仿提取3次，用水洗提取液，干燥，減壓除去溶劑，殘留固體于乙醇-氨水中重結(jié)晶，得328mg標(biāo)題化合物32b，嫩黃色結(jié)晶。同樣，用化合物56a制備了化合物32a，化合物32b嫩黃色結(jié)晶。
m.p.166-170℃(decomp.) [α]D-112.6°(C＝0.43，1N NaOH) 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm 0.6-1.25(8H，m)，3.08(1H，t，J＝4.4Hz)，3.30(1H，d，J＝10.3Hz)，3.41(1H，d，J＝9.5Hz)，3.96(1H，d，J＝9.5Hz)，4.11(1H，m)，4.24(1H，m)，7.75(1H，d，J＝13.5Hz)，8.55(1H，s) 元素分析C19H19N3O3ClF· 1/2 H2O 計(jì)算值C56.93，H5.03，N10.48 測(cè)定值C57.16，H5.44，N10.46 化合物32a嫩黃色結(jié)晶 m.p.160-165℃(分解) [α]D＝+110.3°(C＝0.435，1N NaOH) 元素分析C19H19N3O3ClF.1/2 H2O 計(jì)算值C56.93，H5.03，N10.48， 測(cè)定值C56.87，H5.37，N10.32 32a的NMR光譜與32b完全一致。
對(duì)照實(shí)施例11 8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸BF2螯合物(化合物57) 將15ml三氟化硼乙醚復(fù)合物加入3g8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸的乙醚(30ml)混懸液中，室溫下攪拌2小時(shí)，濾出沉淀，用乙醚洗幾次，減壓干燥，得3.35g標(biāo)題化合物57，無(wú)色粉末。
m.p.245-260℃(分解) 元素分析C13H7NO3BClF4 計(jì)算值C44.94，H2.03，N4.03， 測(cè)定值C45.07，H2.21，N4.12， 實(shí)施例18 (-)-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(化合物32a) 將700mg化合物57，450mg7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷二鹽酸鹽(化合物68b)，610mg三乙胺和7ml二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，加入水，濾出黃色沉淀，干燥，將沉淀混于50ml95%甲醇和1ml三乙胺中，于室溫下攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑，加入1NHCl后，用氯仿洗，用1NNaOH液將水層調(diào)至堿性，再用氯仿洗。冷卻下用濃HCl將堿性水溶液的PH調(diào)至7.1，用氯仿提取3次，用飽和NaCl水溶液洗提取液，干燥，減壓除去溶劑，于濃氨水和乙醇中重結(jié)晶，得610mg標(biāo)題化合物32a，無(wú)色結(jié)晶。
對(duì)照實(shí)施例12 4，7-二氧-5-[1-(R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物12)的合成。
1)1-乙?；h(huán)丙烷-1-羧酸(化合物58) 將268.6g化合物2溶于400ml乙醇中，在室溫下于20分鐘內(nèi)將75.67gNaOH的水(200ml)溶液滴入，攪拌2小時(shí)，再加入1500ml二氯甲烷和500ml水，振搖，分出水層，用二氯甲烷(每次500ml)洗兩次。在冷卻下，用濃HCl將水層的PH調(diào)至2，用1500ml二氯甲烷提取，再用500ml二氯甲烷提取一次，合并有機(jī)層，水洗，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，將殘留物減壓蒸餾，得232g標(biāo)題化合物58，無(wú)色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.6-2.0(4H，m)，2.21(3H，s) 2)N-[1-(R)-苯基乙基]-1-乙?；?1-環(huán)丙烷酰胺(化合物59) 將232g化合物58，1500ml氯仿和250.8ml三乙胺的溶液于干冰/丙酮浴中冷卻至內(nèi)溫達(dá)-40℃，于20分鐘內(nèi)將215.9g氯甲酸乙酯滴入，使內(nèi)溫保持在約-30℃，攪拌40分鐘，再冷卻至-40℃，將241.1g R-(+)-1-苯基乙胺加入，攪拌1.5小時(shí)，用1N HCl、水、飽和NaHCO3液和水依次洗反應(yīng)混合物，用無(wú)水Na2SO4干燥氯仿層，減壓除去溶劑，得489.3g標(biāo)題化合物59，無(wú)色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，1.4-1.6&1.7-1.9(2Heach，m)，1.95(3H，s)，5.10(1H，q，J＝7.2Hz)，7.30(5H，s) 3)N-[1-(R)-苯基乙基]-1-(1，1-亞乙基二氧乙基)-1-環(huán)丙烷酰胺(化合物60) 將248.4g化合物59，800ml苯，230ml乙二醇和10.0g對(duì)一甲苯磺酸單水合物的混合物回流24小時(shí)，同時(shí)除去反應(yīng)中生成的水。冷卻，將500ml水和500ml苯加入反應(yīng)混合物中，振搖，分出有機(jī)層，用飽和的NaHCO3液和水分別洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得227.8g標(biāo)題化合物60。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.7-0.95&1.0-1.2(2H，m)，1.48(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz)，3.98(4H，s)，5.11(1H，q，J-7.2Hz)，7.31(5H，s)，7.75(1H，brs) 4)N-[1-(R)-苯基乙基]-1-(2-溴-1，1-亞乙基二氧乙基)-1-環(huán)丙烷酰胺(化合物61) 在30分鐘內(nèi)，將145.4g溴滴入436ml二惡烷中，室溫下攪拌30分鐘后，將227.8g化合物60的二氯甲烷(2000ml)溶液加入，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，分別用硫代硫酸鈉水溶液和水洗反應(yīng)混合物，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，得326.0g標(biāo)題化合物61。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.7-1.0&1.0-1.25(2H，m)，1.49(3H，d，J＝7.2Hz)，3.69(2H，s)，3.8-4.3(4H，m)，5.08(1H，q，J＝7.2Hz)，7.30(5H，s)，7.6(1H，brs) 5)4，7-二氧-5-[1-(R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷-7-亞乙基縮醛(化合物62) 在1.5小時(shí)內(nèi)，將43g 60%NaH于室溫下分3次加入293g化合物61的N，N-二甲基甲酰胺(1500ml)溶液中。加NaH時(shí)，應(yīng)冷卻反應(yīng)混合物使內(nèi)溫保持在約30℃。加入后于室溫下攪拌18小時(shí)，倒入冰中，用乙酸乙酯提取，分出有機(jī)層，用水洗，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得203.3g標(biāo)題化合物62，黑色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.98-1.38(4H，m)，1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，3.07&3.41(1H，d，J＝10.2Hz)，3.83(4H，s)，5.61(1H，q，J＝7.2Hz)，7.30(5H，s) 6)4，7-二氧-5-[1-(R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物12) 將203.3g化合物62，300ml 1N HCl和1000ml丙酮的混合物回流1.5小時(shí)，然后減壓除去溶劑，用乙酸乙酯提取殘余物，用水洗提取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，用活性炭脫色，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(1300g)柱層析，用含0-10%乙酸乙酯的氯仿洗脫，得65.7g標(biāo)題化合物12，無(wú)色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.61(3H，d，J＝7.2Hz)，1.4-1.75(4H，m)，3.48&3.88(1H，J＝17.7Hz)，5.81(1H，q，J＝7.2Hz)，7.34(5H，s) 對(duì)照實(shí)施例13 5-叔丁氧羰基-7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物67) 1)7，7-亞乙基二氧基-5-[1-(R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物63) 將2.5g氫化鋁鋰加入7.1g化合物62的無(wú)水四氫呋喃(150ml)溶液中，回流3.5小時(shí)，用冰冷卻，然后依次將2.5ml水、2.5ml15%NaOH水溶液和7.5ml水加入反應(yīng)混合物中，濾除不溶物，將濾液減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠(100g)柱層析純化，用蒸己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得5.67g標(biāo)題化合物63。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.40-0.60(2H，m)，0.76-0.96(2H，m)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz)，2.40-2.88(4H，m)，3.77(4H，s)，7.18-7.50(5H，m) 2)7，7-亞乙基二氧基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物64) 將3.89g化合物63，50ml乙醇和4g5%pd/c在4個(gè)大氣壓的氫氣中還原3小時(shí)，反應(yīng)期間在反應(yīng)器外用鎢燈加熱。然后濾出催化劑，將濾液減壓蒸發(fā)，得2g標(biāo)題化合物64。
1H-NMR(CDCl3)δppm 0.44-0.64(2H，m)，0.72-0.92(2H，m)，3.03&3.05(2H，s)，3.86(4H，s) 3)5-叔丁氧羰基-7，7-亞乙基二氧基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物65) 將1.98g化合物64的無(wú)水二氯甲烷(25ml)溶液用冰浴冷卻，然后將1515g三乙胺和3.05g二碳酸二叔丁酯加入，室溫下攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，用氯仿提取殘留物，用水洗提取液，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(50g)柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得3.21g標(biāo)題化合物65。
4)5-叔丁氧羰基-7-氧-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物66) 將3.15g化合物65，30ml丙酮和5ml1NHCl的混合物回流30分鐘，減壓除去溶劑，用氯仿提取殘留物，干燥后減壓除去溶劑，得1.94g標(biāo)題化合物66。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.00-1.20和1.30-1.50(各2H，m)，4.49(9H，S)3.78(2H，m)，3.95(2H，S) 5)5-叔丁氧羰基-7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物67) 將1.25g鹽酸羥胺和1.8g三乙胺加入1.9g化合物66的溶液中，室溫下攪拌一天，減壓除去溶劑，將10%檸檬酸水溶液加入殘留物中，用氯仿提取，水洗提取液，干燥后減壓除去溶劑，得1.86g標(biāo)題化合物67。
m.p.117-119℃ 1H-NMR(CDCl3)δppm 0.90-1.10(2H，m)，1.14-1.34(2H，m)1.45(9H，S)，3.36(2H，S)，4.29(2H，S) 對(duì)照實(shí)施例14 7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷二鹽酸鹽(化合物68b) 將630mg化合物15b、10ml1NHCl，20ml乙醇和800mg5%pd/c的混合物在4個(gè)大氣壓的氫氣環(huán)境中還原3.5小時(shí)，反應(yīng)期間，反應(yīng)器外部用鎢絲燈加熱，過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，得350mg標(biāo)題化合物68b。
[α]D＝-41.5°(C＝1.616，H2O) m.p.230-240℃(190℃開(kāi)始分解) 元素分析 C6H14N2Cl2· 1/2 H2O 計(jì)算值C37.13，H7.79，N14.43 測(cè)定值C37.49，H7.32，N14.59 MSm/z149(M+-HCl) 1H-NMR(D2O)δppm 0.79-1.60(4H，m)，3.08(1H，d，J＝12Hz)，3.48-3.67(3H，m)，3.93(1H，dd，J＝7&13.5Hz) 對(duì)照實(shí)施例15 7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物11b) 將11.8g化合物16b，200ml乙醇和11g 5%pd/c在4個(gè)大氣壓的氫氣壓力下還原6小時(shí)，反應(yīng)期間用鎢絲燈加熱。然后濾除催化劑，減壓除去濾液中的溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用10%檸檬酸水溶液提取，用乙酸乙酯洗水層，然后用NaOH液調(diào)至堿性，用氯仿提取，將提取液干燥，減壓除去溶劑，得7.6g標(biāo)題化合物11b，m.p.56-59℃，[α]D＝-68.54°(C＝1.742，CHCl3)。
對(duì)照實(shí)施例16 1)環(huán)亞丁基丙二酸二乙酯(化合物70) 劇烈攪拌下，將15.68g TiCl4的CCl4(35.7ml)溶液滴于冷卻至-30℃的285ml四氫呋喃中，然后加入5g環(huán)丁酮，和10.83g丙二酸二乙酯，接著在1小時(shí)內(nèi)將23.1ml吡啶和50ml四氫呋喃的混合物滴入，在此期間反應(yīng)溫度維持在-10℃以下。于0℃攪拌18小時(shí)，加入水，用乙醚提取，合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和飽和的NaCl水溶液洗。用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得17.265g標(biāo)題化合物70，無(wú)色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.29(6H，6，J＝7.3Hz)，1.7-2.4(2H，m)，3.15(4H，t，J＝7.7hZ)，4.22(4H，q，J＝7.3Hz) 以類(lèi)似方法制得了環(huán)戊叉基丙二酸二乙酯(化合物71)(1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(6H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.6-2.8(4H，m)，4.24(4H，q，J＝7Hz))和環(huán)己叉基丙二酸二乙酯(化合物72)1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(6H，t，J＝7.2Hz)，1.4-1.85(6H，br)，2.3-2.6(4H，br)，4.22(4H，q，J＝7.2Hz))。
2)(1-硝甲基-1-環(huán)丁基)丙二酸二乙酯(化合物73) 將15.32g化合物70，59ml硝基甲烷和4.5ml四甲基胍的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，加入10%檸檬酸水溶液，振搖，分出有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得19.03g標(biāo)題化合物73，黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.28(6H，t，J＝7.1Hz)，1.8-2.4(6H，m)，3.80(1H，s)，4.20(4H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，s) 用相同方法制備了(1-硝基甲基-1-環(huán)戊基)-丙二酸二乙酯(化合物74)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(6H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(8H，m)，3.79(1H，s)，4.20(4H，q，J＝7Hz)，4.71(2H，s)]和(1-硝基甲基-1-環(huán)己基)丙二酸二乙酯(化合物75)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(6H，t，J＝Hz)，1.4-1.8(10H，m)，3.88(1H，s)，4.20(4H，q，J＝7Hz)，4.9(2H，s)]。
3)7-氧-6-氮雜螺[3，4]辛烷-8-羧酸乙酯(化合物76) 將19.03g化合物73溶于400ml乙醇中，將30ml用水和乙醇洗過(guò)的Raney鎳加入，催化還原2天，濾除催化劑，減壓除去溶劑，將乙酸乙酯和1N HCl液加入殘留物中，振搖，用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(100g)柱層析，用含1-3%甲醇的氯仿洗脫，得2.97g標(biāo)題化合物76。用NaHCO3中和鹽酸液層，用乙酸乙酯提取，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得1.58g標(biāo)題化合物76，共計(jì)得到4.56g產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.8-2.2(6H，m)，3.21(1H，s)，3.41(1H，dd，J＝9.7&1.4Hz)，3.60(1H，d，J＝9.7Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，br) 按類(lèi)似方法，制備了3-氧-2-氮雜螺[4，4]壬烷-4-羧酸乙酯(化合物77)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，2.6′-2.8(8H，br)，3.07(1H，s)，3.01(1H，dd，J＝9.3 & 1.3Hz)，3.45(1H，d，J＝9.3Hz)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，7.30(1H，br))和3-氧-2-氮雜螺[4，5]癸烷-4-羧酸乙酯(化合物78)(1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.3-1.7(10H，br)，3.05(1H，s)，3.17(1H，dd，J＝9.9 & 1.4Hz)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，7.30(1H，br)) 4)7-氧-6-氮雜螺[3，4]辛烷-8-羧酸(化合物79) 將20ml水和0.8g NaOH加入1.97g化合物76的乙醇(20ml)溶液中，回流2小時(shí)，減壓除去乙醇，用氯仿洗水層，在冰冷卻下，用1N NCl中和水層，用2-丁酮提取，用無(wú)水MgSO4干燥，除去溶劑得1.57g標(biāo)題化合物79，無(wú)色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.6-2.7(6H，m)，3.15(1H，s)，3.40(1H，d，J＝9.2Hz)，3.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.2(1H，br) 按類(lèi)似方法，制備了3-氧-2-氮雜螺[4，4]壬烷-4-羧酸(化合物80)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.3(8H，m)，3.15(1H，d，J＝9.5Hz)，3.28(1H，s)，3.33(1H，d，J＝9.5Hz)，6.45(1H，br)]和3-氧-2-氮雜螺[4，5]癸烷-4-羧酸(化合物81)(1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-2.0(10H，m)，3.06(1H，s)，3.11(1H，d，J＝9.8Hz)，3.48(1H，d，J＝9.8Hz)，6.47(1H，br)) 5)8-叔丁氧羰基氨基-7-氧-6-氮雜螺[3，4]辛烷(化合物82) 攪拌下將2.2ml二苯基磷?；B氮化物和1.55ml三乙胺加入1.57g化合物79的苯(20ml)混懸液中，回流1.5小時(shí)，然后加入4.4ml叔丁醇，再回流16小時(shí)，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯提取，用飽和NaHCO3液洗滌提取液，然后用飽和NaCl水溶液和10%檸檬酸水溶液洗，用乙酸乙酯提取洗液，合并有機(jī)提取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，用硅膠(50g)柱層析純化殘留物，用含0-3%甲醇的氯仿洗脫，得0.56g標(biāo)題化合物82。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.48(9H，S)，1.5-2.5(6H，m)，3.27(1H，d，J＝9.9Hz)，3.41(1H，d，J＝9.9Hz)，4.18(1H，d，J＝7.7Hz)，5.20(1H，d，J＝7.7Hz)，7.13(1H，brs) 按類(lèi)似方法制備了4-叔丁氧羰基氨基-3-氧-2-氮雜螺[4，4]壬烷(化合物83) (1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(9H，S)，1.2-1.8(8H，m)，3.13(2H，s)，4.35(1H，d，J＝7.9Hz)，5.15(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，br，s))和4-叔丁氧羰基氨基-3-氧-2-氮雜螺[4，5]癸烷(化合物84)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，S)，1.0-1.8(10H，m)，2.9-3.4(2H，m)，4.15(1H，d，J＝8.6Hz)，4.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71(1H，br s)] 6)6-叔丁氧羰基-8-叔丁氧羰氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷(化合物87) 在攪拌和冰冷卻下，將15ml三氟乙酸加入560g化合物82中，室溫下攪拌1.5小時(shí)，減壓除去三氟乙酸，將殘留物溶于30ml無(wú)水四氫呋喃中，用冰冷卻，并將884mg氫化鋁鋰加入，回流16小時(shí)，用冰冷卻，攪拌下加入水，濾除不溶物，并用四氫呋喃洗滌，合并濾液和洗液，將1.02g二碳酸二叔丁酯加入，室溫下攪拌16小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(50g)柱層析純化，用乙酸乙酯/蒸己烷(1∶10)洗脫，得273mg標(biāo)題化合物87。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.45(18H，S)，1.7-2.1(6H，m)，3.0-3.6(4H，m)，3.8-4.2(1H，m)，5.1(1H，brd) 用相同方法制備了2-叔丁氧羰基-4-叔丁氧羰基氨基-2-氮雜螺[4，4]壬烷(化合物90) (1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，S)，1.3-1.8(8H，m)，3.0-3.3(3H，m)，3.4-3.7(1H，m)，3.7-4.1(1H，m)，4.55(1H，br d))和2-叔丁氧羰基-叔丁氧羰氨基-2-氮雜螺[4，5]癸烷(化合物93)(1H-NMR(CDCl3)δppm1.0-1.9(28H，m)，2.9-4.1(5H，m)，4.51(1H，br d)) 實(shí)施例19 7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物94) 在攪拌和冰冷卻下將2.7ml三氟乙酸加入173mg化合物87中，減壓除去三氟乙酸，將殘留物溶于10ml乙腈中，將100mg1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸和0.98ml三乙胺加入，回流16小時(shí)，減壓除去溶劑，將乙醚加入殘留物中，冷卻，過(guò)濾收集生成的沉淀，于乙醇和氨水中重結(jié)晶，得125mg標(biāo)題化合物94。
m.p.260-263℃ 元素分析C20H21N3O3F2 計(jì)算值C58.19，H5.76，N10.18 測(cè)定值C58.10，H5.38，N10.13 1H-NMR(0.1 N NaOD-D2O)δppm 1.05(2H，brs)，1.13-1.20(2H，m)，1.85-2.01(6H，m)，2.15-2.22(1H，m)，3.25-3.95(6H，m)，7.56(1H，d，J＝15Hz)8.41(1H，S) 用相同方法制備了7-(4-氨基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物95) m.p.249-253℃ 元素分析C21H23N3O3F2.0.7H2O 計(jì)算值C60.63，H5.91，N10.10 測(cè)定值C60.63，H5.69，N9.94 1H-NMR(0.1 N NaOD-D2O)δppm 1.00(2H，brs)，1.11-1.15(2H，m)， 1.4-1.7(8H，m)，3.1-3.9(6H，m)，7.49(1H，d，J＝13.5Hz)，8.38(1H，S)和7-(4-氨基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物96) m.p.247-274℃ 元素分析C22H25N3O3F2 計(jì)算值C63.30，H6.04，N10.07 測(cè)定值C63.14，H6.08，N10.02 1H-NMR(0.1 N NaOD-D2O)δppm 1.00(2H，brs)，1.10-1.16(2H，m)，1.20-1.63(10H，m)，2.99-3.90(6H，m)，7.50(1H，d，J＝14.5Hz)，8.38(1H，S) 實(shí)施例20 10-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]壬烷-6-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸(化合物98) 將120mg化合物87和2ml三氟乙酸的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，減壓除去三氟乙酸，將85mg 9，10-二氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮雜萘-6-羧酸BF2螯合物，15ml二甲基亞砜和1ml三乙胺加入殘留物中，室溫下攪拌過(guò)夜，減壓除去溶劑，加入20ml 95%甲醇和1.2ml三乙胺，回流5小時(shí)，減壓除去溶劑，將乙醚加入殘留物中，過(guò)濾出生成的結(jié)晶，于氨水和乙醇中重結(jié)晶，得50mg標(biāo)題化合物98。
m.p.229-231℃ 元素分析C28H22N3O4F.1/2H2O 計(jì)算值C57.96，H6.08，N10.14 測(cè)定值C57.66，H5.84，N10.24 1H-NMR(0.1 N NaOD-D2O)δppm 1.28(3H，s)，1.60-1.82(5H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.34-3.46(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，4.29-4.36(1H，m)，7.18(1H，d，J＝19.5Hz)，8.13(1H，S) 對(duì)照實(shí)施例17 1)7-氧-6-氮雜螺[3，4]辛烷-8-羧酸叔丁酯(化合物99) 在加熱和攪拌下，將2g化合物79溶于30ml叔丁醇中，將2.8ml二苯基磷?；B氮化物和1.97ml三乙胺加入，回流16小時(shí)，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯提取殘留物，依次用飽和的NaHCO3水溶液，飽和NaCl水溶液，10%檸檬酸水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌提取液，洗液用乙酸乙酯提取，再按上述方法洗提取液。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(75g)柱層析純化，用含0-2%甲醇的氯仿洗脫，得1.97g標(biāo)題化合物99。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.46(9H，S)，1.7-2.4(6H，m)，3.09(1H，s)，3.41(1H，d，J＝10Hz)，3.62(1H，d，J＝10Hz)，6.90(1H，br) 用同樣方法制備了3-氧-2-氮雜螺[4，4]壬烷-4-羧酸叔丁酯(化合物100)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.47(9H，S)，1.70(8H，br s)，2.98(1H，S)，3.10(1H，d，J＝9.7Hz)，3.43(1H，d，J＝9.7Hz)，75(1H，br s)]和3-氧-2-氮雜螺[4，5]-癸烷-4-羧酸叔丁酯(化合物101)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(19H，br s)，2.93(1H，S)，3.13(1H，d，J＝11Hz)，3.32(1H，d，J＝11Hz)，6.90(1H，br s)] 2)6-叔丁氧羰基-8-羥甲基-6-氮雜螺[3，4]辛烷(化合物103) 在冰冷卻和攪拌下，將20ml三氟乙酸加入1.94g化合物99中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓除去三氟乙酸，將殘留物溶于100ml無(wú)水四氫呋喃中，于冰浴冷卻下，將3.11g氫化鋁鋰慢慢加入，回流18小時(shí)，用冰冷卻，慢慢加入10ml水，于室溫?cái)嚢?0分鐘，濾除不溶物，并用四氫呋喃洗固體，合并濾液和洗液，并減壓濃縮至約50ml體積，將二碳酸二叔丁酯加入，室溫下攪拌18小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物用硅膠(150g)柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得420mg標(biāo)題化合物103。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.46(9H，S)，1.7-2.3(8H，m)，3.2-3.9(5H，m)， 同法制備了2-叔丁氧羰基-4-羥甲基-2-氮雜螺[4，4]壬烷(化合物105)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，S)，1.61(8H，S)，3.0-3.9(7H，m)]和2-叔丁氧羰基-4-羥甲基-2-氮雜螺[4，5]癸烷(化合物107)[1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，S)，1.1-1.7(10H，m)，3.0-3.8(5H，m)]。
實(shí)施例21 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(8-羥甲基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物108) 在冰冷卻和攪拌下，將2.7ml三氟乙酸滴入120mg化合物103中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓除去三氟乙酸，將殘留物溶于10ml乙腈中，將100mg 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸和0.22ml三乙胺加入，回流18小時(shí)，減壓除去溶劑，加入濃HCl和氯仿，振搖，分出水層，用氯仿洗，用少量濃鹽酸洗氯仿洗液，合并水層，用冰冷卻，用NaOH液調(diào)PH至13以上，用氯仿洗水層后，用濃鹽酸和飽和NaHCO3液將水層PH調(diào)至7.4，用氯仿提取，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘留物于乙醇和氨水中重結(jié)晶，得52mg標(biāo)題化合物108，黃色針狀結(jié)晶。
m.p.273-274℃ 元素分析C21H22N2O4F2 計(jì)算值C62.37，H5.48，N6.93 測(cè)定值C62.31，H5.39，N6.96 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.11-1.31(4H，m)，1.89-2.31(7H，m)，3.63-3.99(7H，m)，7.75(1H，dd，J＝13.5&1.6Hz)，8.62(1H，S) 同法制備了下列化合物 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物109) m.p.249-252℃ 元素分析C22H24N2O4F2 計(jì)算值C63.15，H5.78，N6.70 測(cè)定值C62.74，H5.76，N6.46 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.11-1.31(4H，m)，1.50-1.77(8H，m)，2.18-2.22(1H，m)，3.47-4.03(7H，m)，7.73(1H，dd，J＝13.5&1.6Hz)，8.62(1H，S) 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物110) m.p.231-234℃ 元素分析C23H26N2O4F2.1/2H2O 計(jì)算值C62.58，H6.17，N6.35 測(cè)定值C62.92，H6.17，N6.25 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.13-1.18(2H，m)，1.24-1.28(2H，m)，1.30-1.69(11H，m)，3.51-4.02(7H，m)，7.80(1H，dd，J＝13.5&1.6Hz)，8.70(1H，S) 對(duì)照實(shí)施例18 7-乙酸基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(化合物69)的合成 將1.5g化合物12和500mg氫化鋰鋁的30ml四氫呋喃混懸液回流16小時(shí)。依次將0.5ml水、0.5ml氫氧化鈉水溶液和1.5ml水加到混合物中，于室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾除去不溶物，將濾液濃縮至干，得到1.4g呈淺黃色油狀的7-羥基-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷。將5ml乙酸酐和5ml吡啶加到1.4g用冰浴冷卻的7-羥基-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷中，于室溫下攪拌3小時(shí)，將乙酸乙酯加入，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到1.6g呈黃色油狀的7-乙酸基-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷。在3.8atm的壓力下，于氫氣氛下，將1.6g7-乙酸基-5-[1-(R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷和1.2g鈀-炭(50%水浸濕)的20ml乙醇液搖振5小時(shí)。在還原反應(yīng)期間，用鎢燈加熱反應(yīng)容器。濾除催化劑，減壓除去溶劑，得到880mg油狀標(biāo)題化合物69。
除上述化合物外，還合成得到以下化合物，各化合物的物理數(shù)據(jù)同時(shí)給出。
1(-)-7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，3]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(33b)，熔點(diǎn)259～261℃; 2(-)-7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，3]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(111b)，熔點(diǎn)232～235℃，[α]D＝-20.54°(C＝0.73，CHCl3)。










雖然結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本說(shuō)明，但對(duì)于專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)，顯然可以對(duì)此作各種變換而不脫離其精神和范圍。
權(quán)利要求
1、一種具有通式Ⅰ的螺環(huán)化合物及其鹽，式Ⅰ為
式中a表示整數(shù)0或1，b表示整數(shù)2至5，c表示整數(shù)0或1，d表示整數(shù)2至5；Z表示
CHR1、
NR2、
C=NOR3、氧原子或硫原子，式中R1為氫原子，氨基，具有1至6個(gè)碳原子的單烷基氨基，每個(gè)烷基中含1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基；R2為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲酰基或具有2至7個(gè)碳原子的烷?；籖3為氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；Q代表式Ⅱ的結(jié)構(gòu)，式Ⅱ?yàn)?br> Ⅱ
式中R4表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3至6個(gè)碳原子的取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的烷氨基；R5表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；
R6表示氫原子，取代或未取代氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素原子；A表示氮原子或
C-R7，其中R7為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，鹵素原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或氰基；R4可與R5和/或R7結(jié)合在一起形成取代或未取代的含氧、氮或硫原子的環(huán)，其中取代基為具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基；X表示鹵素原子；Y表示氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷基部分含1至6個(gè)碳原子的苯烷基，二鹵硼基，苯基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧基羰基氧基，膽堿基，二甲基氨乙基，5-2，3-二氫化茚基，苯并[c]呋喃酮啶基、5-取代-2-氧-1，3-二噁唑-4-基甲基或3-乙酰氧基-2-氧丁基。
2、按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ螺環(huán)化合物或其鹽，其中a為1，b為2，c為0，d為1，z代表
。
3、按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的螺環(huán)化合物或其鹽，其中a是1，b是3，c是0，d是1，z表示
。
4、按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ螺環(huán)化合物或其鹽，其中a為1，b為2，c為0，d為2，z代表
。
5、按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ螺環(huán)化合物，其中所述的螺環(huán)化合物是具有旋光活性的純化合物。
6、按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ螺環(huán)化合物及其鹽，其中所述螺環(huán)化合物選自7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸，7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-二氮雜萘-3-羧酸、10-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸、1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-羥基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、7-(7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-1-(2-甲基-2-丙基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、7-(7-羥基亞氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(8-羥甲基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(4-羥甲基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、10-(8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基)-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氮氧雜萘-6-羧酸、7-(4-氨基-2-氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
7、一種制備式Ⅰ螺環(huán)化合物及其鹽的方法，式Ⅰ為
式中a表示整數(shù)0或1，b表示整數(shù)2至5，c表示整數(shù)0或1，d表示整數(shù)0至2;Z表示
氧原子或硫原子，式中R1為氫原子，氨基，具有1至6個(gè)碳原子的單烷基氨基，每個(gè)烷基中含1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基;R2為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲酰基或具有2至7個(gè)碳原子的烷?；?R3為氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;Q代表式Ⅱ的結(jié)構(gòu);式Ⅱ?yàn)?br> 式中R4表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基具有3至個(gè)碳原子的取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的烷氨基;R5表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;R6表示氫原子，取代或未取代氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素原子;A表示氮原子或
，其中R7為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，鹵素原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或氰基;R4可與R5和/或R7結(jié)合一起形成取代或未取代的可含氧、氮或硫原子的環(huán)，其中取代基為具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基;X表示鹵素原子，Y表示氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷基部分含1至6個(gè)碳原子的苯烷基，二鹵硼基，苯基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧基羰基氧基，膽堿基，二甲基氨乙基，5-2，3-二氫化茚基，苯并[c]呋喃酮啶基、5-取代-2-氧-1，3-二噁唑-4-基甲基或3-乙酰氧基-2-氧丁基;該制備方法的特征在于將具有螺環(huán)的環(huán)胺(Ⅲ)與鹵代喹諾酮衍生物(Ⅳ)反應(yīng)，式(Ⅲ)和(Ⅳ)為
式中a、b、c、d、z、A、R4、R5、R6、Y和X的定義同前，X′代表鹵素原子。
8、藥用組合物，其特征在于它含有
(A)抗菌有效量的式Ⅰ的螺環(huán)化合物及其鹽，式Ⅰ為
式中a表示整數(shù)0或1，b表示整數(shù)2至5，c表示整數(shù)0或1，d表示整數(shù)2至5;Z表示
氧原子或硫原子，式中R1為氫原子，氨基，具有1至6個(gè)碳原子的單烷基氨基，每個(gè)烷基中含1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基;R2為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的羥烷基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲?；蚓哂?至7個(gè)碳原子的烷酰基;R3為氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;Q代表式Ⅱ的結(jié)構(gòu);式Ⅱ?yàn)?br> 式中R4表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3至6個(gè)碳原子的取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至6個(gè)碳原子的烷氨基;R5表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷基;R6表示氫原子，取代或未取代氨基，羥基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素原子;A表示氮原子或
，其中R7為氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，鹵素原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或氰基;R4可與R5和/或R7結(jié)合一起形成取代或未取代的含氧、氮或硫原子的環(huán)，其中取代基為具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基;X表示鹵素原子，Y表示氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷基部分含1至6個(gè)碳原子的苯烷基，二鹵硼基，苯基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧基羰基氧基，膽堿基，二甲基氨乙基，5-2，3-二氫化茚基，苯并[c]呋喃酮啶基、5-取代-2-氧-1，3-二噁唑-4-基甲基或3-乙酰氧基-2-氧丁基;
(B)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
9、按權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述組合物包括選自片劑、粉劑、粒劑、膠囊、溶液、糖漿、酏劑、油混懸液和水混懸液的口服制劑。
10、按權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述組合物是可注射的溶液。
11、按權(quán)利要求8的的藥用組合物，其中所述組合物包括選自溶液、混懸液、乳劑、油膏、膠、乳膏、洗劑和噴霧劑的外用藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)抗菌螺環(huán)化合物以及以該化合物為活性成分的抗菌組合物。所述化合物可作為人用藥、獸藥或魚(yú)藥，或用作防腐劑。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1040790SQ8910712
公開(kāi)日1990年3月28日 申請(qǐng)日期1989年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月31日
發(fā)明者早川勇夫, 新子省悟, 今村正純, 木村一 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社