專(zhuān)利名稱(chēng)：蒽環(huán)衍生物和它們的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的蒽環(huán)衍生物，較具體地說(shuō)本發(fā)明涉及以下式(Ⅰ)表示的14-三氟甲基磺酰氧基正定霉素和它的鹽，以及制造這些化合物的方法，也涉及由式(Ⅰ)化合物制造阿霉素及其鹽類(lèi)的方法。
阿霉素是一種有抗菌活性和抗腫瘤活性的并用作抗腫瘤劑的物質(zhì)，合成這個(gè)化合物的許多方法是已知的。例如美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)(相關(guān)的日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)46597/1972)公開(kāi)了制造阿霉素的方法，這種方法包括使正定霉素與鹵素反應(yīng)，再把得到的14-鹵正定霉素在一種極性溶劑中與乙酸的堿金屬鹽反應(yīng)，再在堿性條件下水解所得到的14-乙酰氧基正定霉素。但是，這個(gè)包括在堿性條件下水解14-乙酰氧基正定霉素的方法有嚴(yán)重的缺陷，因?yàn)樗玫降陌⒚顾貙?duì)堿不穩(wěn)定的，它受到水解而使產(chǎn)量減低。
本發(fā)明人對(duì)沒(méi)有上述缺陷的生產(chǎn)阿霉素的方法進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)由14-鹵正定霉素與三氟甲基磺酸的金屬鹽反應(yīng)制得的、由上述式(Ⅰ)所表示的新的14-三氟甲磺酰氧正定霉素可在酸性條件下水解，而且可以高產(chǎn)量生成阿霉素。
因此，本發(fā)明提供了作為新物質(zhì)式(Ⅰ)的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素和它的鹽類(lèi)。
化合物(Ⅰ)的鹽類(lèi)可以包括例如無(wú)機(jī)酸鹽類(lèi)如鹽酸化物、氫溴酸化物或氫碘酸化物，以及有機(jī)酸鹽如三氟甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽。
式(Ⅰ)的化合物可通過(guò)由下式表示的14-鹵正定霉素或它的鹽與三氟甲磺酸金屬鹽反應(yīng)來(lái)制成
(式中X表示鹵原子)式(Ⅱ)的化合物或其鹽(如它的鹽酸化物或氫溴酸化物)與三氟甲磺酸金屬鹽的反應(yīng)通常在一種對(duì)反應(yīng)是惰性的極性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜(以前者較好)中并在溫度范圍為約0℃至約70℃(較好是在室溫)時(shí)進(jìn)行。
相應(yīng)于式(Ⅱ)化合物或它的鹽的三氟甲磺酸金屬鹽的用量沒(méi)有特別的限制。適合的用量通常為每摩爾式(Ⅱ)化合物或其鹽用1至5摩爾，較好是2至4摩爾。
在上述反應(yīng)中用作起始物質(zhì)的式(Ⅱ)化合物是已知的化合物并可應(yīng)用例如在美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)(日本專(zhuān)利公開(kāi)第46597/1972號(hào))，美國(guó)專(zhuān)利第4，225，589號(hào)(日本專(zhuān)利公開(kāi)第26529/1979)，日本專(zhuān)利公開(kāi)第13558/1982號(hào)，和美國(guó)專(zhuān)利第4，360，664號(hào)(日本專(zhuān)利公開(kāi)第59719/1987號(hào))中敘述了的方法很容易地生產(chǎn)出來(lái)。
作為與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)的三氟甲磺酸金屬鹽以三氟甲磺酸銀為最好。其他的金屬鹽類(lèi)如三氟甲磺酸的銅鹽、錫鹽、鋰鹽、鉀鹽和鈉鹽也可以應(yīng)用。
通過(guò)已知的方法如色譜法、結(jié)晶法或沉淀法等可使所得到的式(Ⅰ)化合物或其鹽從反應(yīng)混合物中分離和純化?；蛘?，使其經(jīng)過(guò)下述的水解步驟而不分離和純化。
通過(guò)在酸性條件下水解可使所得到的式(Ⅰ)化合物或它的鹽以高產(chǎn)量轉(zhuǎn)化為阿霉素或它的鹽。
通過(guò)將式(Ⅰ)化合物保持在溫度為約10℃至約50℃(較好是在室溫至約50℃)，在水中、在一種含水緩沖液或者水和一種與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行式(Ⅰ)化合物或其鹽的水解作用。
理想的是，在水解的時(shí)候含水介質(zhì)的pH值通常保持在2至6.5。由于式(Ⅰ)化合物或其鹽的水溶液通常具有酸性其pH范圍為2.0至2.4(雖然這個(gè)范圍取決于鹽的種類(lèi))，所以在水解時(shí)不需要特別去調(diào)節(jié)水溶液的pH值，在需要時(shí)，可用pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或磷酸鈉或一種含水的緩沖液調(diào)節(jié)含水介質(zhì)的pH值至上述較好的pH范圍。
在這些條件下通常約10至40分鐘可使水解終止。在水解之后可以用已知的方法如萃取和結(jié)晶作用可將所得到的阿霉素或其鹽從反應(yīng)混合物中分離和純化。
通過(guò)用可在藥物中應(yīng)用的酸如鹽酸或氫溴酸處理所得到的阿霉素可將其轉(zhuǎn)化為阿霉素鹽。
下述實(shí)例將詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明(1)實(shí)例114-三氟甲磺酰氧基正定霉素的制造
在氮?dú)夥罩?，?.5995g(2.333mmol)三氟甲磺酸銀加到在一棕色容器中的含有0.500g(0.777mmol)用美國(guó)專(zhuān)利第4，360，644號(hào)實(shí)例2敘述的方法制備的14-溴正定霉素鹽酸化物的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，將此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾將在反應(yīng)混合物中沉淀的固體(AgBr)分離并用DMF洗滌，合并濾液和洗液并在低壓下濃縮。將氯仿加到濃縮液中，并劇烈攪拌該混合物。用超聲波分散不溶物質(zhì)并沉淀之。通過(guò)過(guò)濾使沉淀物分離，用氯仿洗滌，干燥后得到0.5606g(產(chǎn)量)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素鹽酸化物。
14-三氟甲磺酰氧基正定霉素鹽酸化物的物理化學(xué)性質(zhì)Rf值0.40(TLC平板MerckArt5715;
展開(kāi)系統(tǒng) CHCl3/CH3OH/AcOH＝20/6/1)IRνKBrmaxcm-13420(OH，NH2)，1715(C＝O)，1615，1580(C＝O)，1270，1265，1170(-OSO2CF3)1H-NMRδppm(DMSO-d6/TMS)1.17(3H，d，J＝6.5Hz，H-6′)1.68(1H，dd，J＝11.8Hz，3.4Hz，H-2′e)1.90(1H，板t，J＝11.8Hz，H-2′a)2.09(1H，dd，J＝13.3Hz，5.7Hz，H-8a)2.29(1H，板d，J＝13.3Hz，H-8e)2.83(3H，d，J＝18.4Hz，H-10a)3.07(1H，d，J＝18.4Hz，H-10e)3.34-3.40(1H，m，H-3′)3.99(3H，s，O-CH3)4.19(1H，板q，J＝6.5Hz，H-5′)4.94-4.99(1H，m，H-7)5.28-5.30(1H，m，H-1′)5.25(1H，d，J＝19.8Hz，H-14)5.33(1H，d，J＝19.8Hz，H-14)5.58(1H，s，OH)7.65-7.70(2H，m，H-2，H-3)7.70-7.78(2H，板s，NH2)7.92(1H，d，J＝3.7Hz，H-1)
13C-NMRδppm(DMSO-d6)20.6C-6′32.2C-2′35.7C-1039.8C-8′50.7C-3′60.5 OCH368.9C-1470.2C-4′，C-5′73.4C-783.1C-9103.2C-1′114.5，114.6(C-5a，C-11a)122.9C-3123.6C-1123.7C-4a137.6C-10a138.4，138.8(C-12a，C-6a)138.8 CF3JCF＝320.4Hz140.1C-2158.3C-11159.9C-6164.7C-4190.1，190.2(C-5，C-12)211.1C-13
(2)阿霉素鹽酸化物的制造
將從上節(jié)(1)中得到的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素鹽酸化物(0.200g，0.2797mmol)溶于(pH2.4)20ml水中，并將此溶液保持在室溫下攪拌24小時(shí)以進(jìn)行水解。用20ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用氯仿萃取兩次。將氯化鈉加到該水溶液中以便得到約5%的水溶液，然后加入氯仿與甲醇(4∶1)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將水層的pH值調(diào)到7.4。用氯仿和甲醇(4∶1)萃取水層4次，并用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到0.1074g阿霉素(任意狀態(tài))產(chǎn)率70.7%。
將阿霉素(任意狀態(tài))溶于10ml氯仿和甲醇(10∶1)中，并加入0.234ml1N鹽酸(在甲醇中，f＝1.013;1.2當(dāng)量，0.2374mmol)。濃縮反應(yīng)混合物得到沉淀。過(guò)濾此濃縮液。用氯仿/甲醇(10∶1)洗滌濾液并進(jìn)一步用氯仿洗滌，經(jīng)干燥而得到0.1023g產(chǎn)物(高效液相色譜相對(duì)純度94.1%;從14-溴正定霉素鹽酸化物而得的總產(chǎn)量是63.1%)。
阿霉素鹽酸化物的物理化學(xué)性質(zhì)熔點(diǎn)203-205℃(分解)[α]24D+250.8°(c＝0.096，CH3OH)λmax(CH3OH)nm531，495，480IRνKBrmax3370(-OH，NH2)，1725(C＝O)，1610，1580(C＝O)NMRδppm(DMSO-d6/TMS)1.16(3H，d，J＝6Hz，H-6′)1.67-1.99(2H，m，H-2′)1.99-2.21(2H，m，H-8)2.80-3.00(2H，m，H-10)3.55-3.70(1H，m，H-4′)3.99(3H，s，-OCH3)4.08-4.17(1H，m，H-5′)4.60(2H，s，H-14)4.89(1H，m，H-7)5.28(1H，m，H-1′)5.50(1H，s，9-OH)7.52-7.70(2H，m，H-2，H-3)7.80(1H，d，J＝3Hz，H-1)7.92-8.12(2H，m，NH2)13.25(1H，broads，Ar-OH)14.08(1H，s，Ar-OH)實(shí)例2未分離14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的阿霉素的制造在氮?dú)夥障?，?.751g(2.923mmol)三氟甲磺酸銀加到在棕色容器中的含有1.00g(1.555mmol)應(yīng)用美國(guó)專(zhuān)利第4，360，664號(hào)實(shí)例2中敘述的方法制備的14-溴正定霉素鹽酸化物的5ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并將此混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，再將反應(yīng)混合物中沉淀出的固體(AgBr)通過(guò)過(guò)濾分離出來(lái)，然后用DMF洗滌。將濾液和洗液合并。
將40ml水加到該混合物中，并在用1N氫氧化鈉將混合物的pH值調(diào)節(jié)到6.0至6.5時(shí)，進(jìn)行水解0.5小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物。用1N鹽酸調(diào)節(jié)稀釋的反應(yīng)混合物的pH值至3.5，并用氯仿洗滌兩次。然后將甲醇加到水層中，再加入飽和的碳酸氫鈉水溶液直至水層的pH值達(dá)到8-9。然后用氯仿萃取該溶液。再用氯化鈉的飽和水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)濃縮除去溶劑，再加入1.05ml1N鹽酸甲醇溶液(f＝1.013)。再進(jìn)一步加入氯仿以沉淀阿霉素鹽酸化物。濾出沉淀，再用氯仿∶甲醇(10∶1)的溶液洗滌濾液，經(jīng)干燥后得到0.632g阿霉素鹽酸化物(94.7%，從14-溴正定霉素鹽酸化物得到的產(chǎn)率為701.%)。此產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)與得自實(shí)例1的產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)相一致。
實(shí)例314-溴正定霉素的堿水解作用與從14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的酸水解作用而得到的14-乙酰氧基正定霉素的堿水解作用的差別〔方法〕據(jù)報(bào)告，阿霉素是弱堿〔F.Arcamone，抗生素化學(xué)論題，第2卷，172頁(yè)，P.G.Sammes編FllisHorwood有限公司出版(1978)〕。
按照在美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)中所敘述的堿水解法，用磷酸鈉水解14-溴正定霉素，和用碳酸氫鈉水溶液水解14-乙酰氧基正定霉素。
分別地，應(yīng)用水和0.05M磷酸緩沖液(pH6.0)對(duì)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素進(jìn)行酸水解作用。
將用這個(gè)方法形成的水解物用薄層色譜析象器檢測(cè)，并對(duì)水解物進(jìn)行評(píng)估。
〔反應(yīng)條件〕(1)堿水解法1-a用磷酸鈉水解14-溴正定霉素14-溴正定霉素鹽酸化物0.1g0.5M磷酸三鈉水10ml丙酮10ml調(diào)節(jié)至pH111-b在碳酸氫鈉的水溶液中14-乙酰氧基正定霉素的水解作用14-乙酰氧基正定霉素0.01g丙酮/甲醇(2∶1)5ml5%碳酸氫鈉水溶液1ml水3ml(2)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素的酸水解作用2-1在水中水解14-三氟甲磺酰氧正定霉素鹽酸化物0.2g水20mlpH2.42-2用0.05M磷酸緩沖液進(jìn)行水解(pH6.0)14-三氟甲磺酰氧基正定霉素鹽酸化物0.2g0.05M磷酸緩沖鹽水(pH6.0)20mlpH4.2(薄層色譜法的條件)薄層色譜板MerckArk5715
展開(kāi)系統(tǒng)三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝20∶4∶1薄層色譜析象器Shimazu薄層色譜析象器CS-930波長(zhǎng)495nm〔結(jié)果〕所得的結(jié)果列于下表
對(duì)比實(shí)例1根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)的實(shí)例1著手制造阿霉素鹽酸化物當(dāng)根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124的實(shí)例1制備14-溴正定霉素時(shí)，其產(chǎn)率為18.3%。因此，將條件作如下的改變?cè)诘獨(dú)夥障聦⒄麴s水(70ml)加到含有用美國(guó)專(zhuān)利第4，360，664號(hào)所敘述的方法制備的14-溴正定霉素(1.0g，1.555mmol)的150ml甲醇溶液中，并在20℃加入0.1NaOH直至溶液的pH值達(dá)到10.3。在此pH值水解14-溴正定霉素鹽酸化物20分鐘。將蒸餾水(130ml)加到反應(yīng)溶液中，并用氯仿萃取該混合物5次。合并有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)濃縮除去溶劑，并將0.6N鹽酸1.86ml(在甲醇中，f＝0.967)加到殘留物中。再加入乙醚(70ml)以沉淀阿霉素鹽酸化物。濾出沉淀并用60ml乙醚洗滌濾出液，干燥后得到0.6766g阿霉素鹽酸化物(高效液相色譜相對(duì)純度58%)。在丙醇/甲醇溶劑、氯仿/甲醇溶劑或二氯甲烷/甲醇溶劑中根據(jù)上述美國(guó)專(zhuān)利的實(shí)例1的敘述設(shè)法使得到的阿霉素鹽酸化物結(jié)晶，但是由于它的純度低所以不能形成結(jié)晶。得到的阿霉素鹽酸化物的純度不能被提高。
對(duì)比實(shí)例2正如在對(duì)比實(shí)例1中那樣，當(dāng)重復(fù)美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124的實(shí)例1時(shí)，不能得到高純度的阿霉素鹽酸化物(產(chǎn)率僅為18.3%)。因此，將操作條件改變至如下所示某個(gè)程度，并設(shè)法制造阿霉素鹽酸化物。
將根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第4，360，664的實(shí)例2的方法制得的14-溴正定霉素(1.0g，1.555mmol)溶于200ml蒸餾水中。在氮?dú)夥障?，?.1NNaOH加到20℃的溶液中直到溶液的pH值達(dá)到10.3，并在此pH值進(jìn)行水解20分鐘。將甲醇(150ml)加到反應(yīng)溶液中，并用氯仿萃取該混合物5次。將有機(jī)液層合并，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去該溶劑，將殘留物溶于氯仿/甲醇(10∶1)中，再加入3.01ml0.6N鹽酸(在甲醇中，f＝0.867)。濃縮該混合物并使之在低溫靜置。通過(guò)過(guò)濾將所得的沉淀分離，用氯仿洗滌，干燥后得到0.2152g阿霉素鹽酸化物(高效液相色譜法相對(duì)純度94.1%;產(chǎn)率23.9%)。
對(duì)比實(shí)例3根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)的實(shí)例2所敘述的方法通過(guò)14-乙酰氧基正定霉素，著手制造阿霉素鹽酸化物。
當(dāng)重復(fù)美國(guó)專(zhuān)利第3，803，124號(hào)的實(shí)例1時(shí)，得到的14-溴正定霉素的產(chǎn)率為18.3%。
將0.6g(0.944mmol)根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第4，360，664號(hào)實(shí)例2的方法制備的14-溴正定霉素鹽酸化物懸浮在200mmol無(wú)水丙酮中，加入1.8g熔化的乙酸鉀。在回流下加熱此混合物45分鐘，用過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，并在減壓下將濾液濃縮至干將殘留物溶于氯仿中，然后加入乙醚，經(jīng)過(guò)濾所得到的沉淀后得到0.429g固體。在硅膠色譜柱(MerckArt7734;二氯甲烷/甲醇/水＝100/20/2)上純化該固體而得到0.247g14-乙酰氧基正定霉素。將得到的14-乙酰氧基正定霉素(0.1g)溶于30ml丙酮/甲醇(2/1)中并加入10ml5%碳酸氫鈉水溶液。將此混合物攪拌3小時(shí)。用水稀釋此反應(yīng)混合物，再用氯仿萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，然后用無(wú)水硫酸鈉脫水，再于減壓下濃縮。然后加入0.6NHCl/甲醇，再進(jìn)一步加入三倍量的乙醚。將所得的沉淀經(jīng)過(guò)濾后得到57.4mg阿霉素鹽酸化物(高效液相色譜法純化后得到的相對(duì)純度為72.4%，從14-溴正定霉素制得的總產(chǎn)量為18.9%)。
權(quán)利要求
1.以下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素和它的鹽。
2.由下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素或它的鹽的生產(chǎn)方法，
該方法包括將用下式表示的14-鹵正定霉素或它的鹽與三氟甲磺酸的金屬鹽反應(yīng)
(其中的X表示一個(gè)鹵原子)
3.權(quán)利要求2的方法，其中的三氟甲磺酸的金屬鹽是三氟甲磺酸銀。
4.權(quán)利要求2的方法，其中的反應(yīng)是在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求2的方法，其中的反應(yīng)是在溫度為約0℃至約70℃進(jìn)行。
6.制造阿霉素或它的鹽的方法，該方法包括在酸性條件下水解用下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素或它的鹽，并在需要時(shí)將反應(yīng)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為一種鹽。
7.權(quán)利要求6的方法其中的水解作用是在pH為2至6.5的范圍內(nèi)進(jìn)行的。
8.權(quán)利要求6的方法其中的水解作用是在溫度為約10℃至約60℃時(shí)進(jìn)行的。
全文摘要
由下式表示的14-三氟甲磺酰氧基正定霉素及其鹽類(lèi)。這一化合物是用作生產(chǎn)阿霉素的中間物。
文檔編號(hào)C07H15/252GK1040985SQ8910737
公開(kāi)日1990年4月4日 申請(qǐng)日期1989年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月6日
發(fā)明者吉岡武男, 土田外志夫, 宮田良一, 刀根弘, 岡本六郎 申請(qǐng)人:三樂(lè)株式會(huì)社