專利名稱：L-抗壞血酸鈉或鉀制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸甲酯后加碳酸氫鹽內(nèi)酯化。
工業(yè)上常將L-抗壞血酸鈉作為中間產(chǎn)物制取例如L-抗壞血酸，其中采用常見并稍加改進(jìn)的所謂Reichstein法(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，311，1934)。該法中二-亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸-一水合物作為中間產(chǎn)物加入第一反應(yīng)段。其甲酯通過(guò)加碳酸氫鈉進(jìn)行內(nèi)酯化而轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸鈉，然后用其獲得L-抗壞血酸。
從原理上講，酯化平衡限制了產(chǎn)量。因此，在Reichstein法中要達(dá)到高酯化度并由此而達(dá)到令人滿意的產(chǎn)量一般都需要比較長(zhǎng)的時(shí)間。但這又要影響到純度。不管是2-L-酮-古洛糖酸，還是其甲酯，理論上都很不穩(wěn)定。在要求的反應(yīng)溫度下都早已分解。分解產(chǎn)物以及未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸在最終產(chǎn)物中作為雜質(zhì)存在，其分離又要求很大的消耗。為制得達(dá)到醫(yī)用純度的L-抗壞血酸鈉最終產(chǎn)物，Reinstein法就不適用，至少是不經(jīng)濟(jì)的。
此外，在發(fā)酵制取2-酮-L-古洛糖酸-一水合物的過(guò)程中，問(wèn)題是要從發(fā)酵產(chǎn)物中分出溶解蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)在最終產(chǎn)物中也是作為雜質(zhì)存在。無(wú)論是結(jié)晶法，還是離子交換法，要將其分出都要大量，因而不經(jīng)濟(jì)的消耗并且致使產(chǎn)品損失。
為制得純度足以達(dá)到醫(yī)用的L-抗壞血酸鈉或鉀，考慮到目前出現(xiàn)的問(wèn)題，一般是采用純度足夠高的L-抗壞血酸作為原料。
本發(fā)明目的是提出用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，這可保證以經(jīng)濟(jì)的方式制得達(dá)到醫(yī)用純度的要求最終產(chǎn)物。
這一目的以及其它目的可按本發(fā)明采用這樣一種方法達(dá)到用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯并通過(guò)加碳酸氫鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，其特征是其中包括以下步驟將2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯;
按照要求最終產(chǎn)品添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的雜質(zhì)從溶液中沉淀出來(lái)，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，但又不達(dá)到酯化反應(yīng)的平衡;
分出沉淀;
按照最終產(chǎn)品要求將碳酸氫鈉或碳酸氫鉀添加到分出沉淀后留下來(lái)的液體中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化;以及分出內(nèi)酯化產(chǎn)生的懸浮態(tài)L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鉀。
在本發(fā)明方法中，為此的2-酮-古洛糖酸酯化可用甲醇只部分地進(jìn)行，也就是說(shuō)不達(dá)到酯化平衡。因此在本發(fā)明方法中僅需很短的時(shí)間進(jìn)行酯化，這可通過(guò)提高反應(yīng)速度或降低反應(yīng)速度而達(dá)到一定的條件。因此可有效地大大降低產(chǎn)物的分解。
此外，在本發(fā)明方法中，還包括一個(gè)中間加料步驟，按要求的最終產(chǎn)品加入碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，其量足以基本上中和酯溶液，以從溶液中沉淀并分出未酯化2-酮-L-古洛糖酸以及存在的雜質(zhì)。然后再加碳酸氫鹽而使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，這是在堿性條件下進(jìn)行的。
本發(fā)明方法的特點(diǎn)是酯溶液純度高。未轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸和雜質(zhì)，如上述分解產(chǎn)物以及最初提到的發(fā)酵制取2-酮-L-古洛糖酸一水合物時(shí)產(chǎn)生的溶解蛋白質(zhì)均在上述中間步驟中沉淀并分出。
本發(fā)明方法可直接制得醫(yī)用純度的L-抗壞血酸鈉或鉀，而無(wú)需L-抗壞血酸的合成。
最后，本發(fā)明方法還可在短時(shí)間內(nèi)以比較經(jīng)濟(jì)的方式制得2-酮-L-古洛糖酸甲酯。
本發(fā)明方法的其它有效并優(yōu)選的特點(diǎn)如下2-酮-古洛糖酸用甲醇僅酯化15-90分鐘，按初始產(chǎn)品的酯化度要求進(jìn)行，溫度60-75℃，酯化度達(dá)到87-91%。
在催化量濃硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
第一次在優(yōu)選保持約60℃相同溫度下添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之后再攪拌30-120分鐘以沉淀出沉淀。
過(guò)濾分出沉淀。
分出沉淀并再次添加碳酸氫鈉或鉀之后的溶液在60-67℃下煮30-180分鐘以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。
懸浮液中所得L-抗壞血酸鈉或鉀過(guò)濾分出。
分出的沉淀作為原料代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于該方法。
分出的沉淀代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在單獨(dú)的溶液配料中并將從中沉積出的沉淀排除。
所得L-抗壞血酸鈉或鉀用甲醇洗滌。
因此，只需使酯化達(dá)到87-91%的程度。
酯化溫度優(yōu)選為60-75℃。
用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸-一水合物優(yōu)選是在用以加速反應(yīng)的催化量濃硫酸存在下并按初始產(chǎn)物的酯化程度而在15-90分鐘時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。
在這種情況下，就必須對(duì)沉淀所需碳酸氫鹽量進(jìn)行測(cè)定，以使其足以不僅中和2-酮-L-古洛糖酸，而且還中和硫酸。
優(yōu)選是使加入酯化溶液的碳酸氫鹽稍為過(guò)量1-2%(以正好中和所需量計(jì))。在碳酸氫鹽加料過(guò)程之中和之后，優(yōu)選在保持約60℃的相同溫度下，攪拌半小時(shí)至2小時(shí)。
沉淀的分離優(yōu)選用過(guò)濾法進(jìn)行，但原則上講可采用所有的固/液分離法。
形成的2-酮-L-古洛糖酸甲酯留在分出沉淀后的液體中，為使其內(nèi)酯化，在另外加入碳酸氫鈉或鉀之后優(yōu)選于60-67℃下煮30-180分鐘。
懸浮液中所含L-抗壞血酸鈉或鉀優(yōu)選用過(guò)濾法分出。
分出的抗壞血酸鹽還可有利地用甲醇洗滌。
特別是采用上述優(yōu)選的進(jìn)一步操作，L-抗壞血酸鈉或鉀就可以純粉狀，90%左右的產(chǎn)量和超過(guò)99.5%的純度制得。
產(chǎn)量可有效地提高，方法是在上述中間步驟中分出的沉淀再次用作為原料以代替新鮮的2-酮-L-抗壞血酸-一水合物。分出的沉淀根據(jù)達(dá)到的酯化程度的不同，還含有3-10%的未酯化原料產(chǎn)物，可用以代替2-酮-L-古洛糖酸-一水合物而與甲醇一起優(yōu)選溶于單獨(dú)的溶液加料中并以上述相同的方式進(jìn)行酯化，沉淀并分出沉淀。其中新沉積的沉淀就排除了。其中僅含極少量的初始產(chǎn)物，但不需要的雜質(zhì)含量卻相當(dāng)高。
留下來(lái)的液體中含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯，然后加入來(lái)自原始物料并分出沉淀后留下的同種液體中，因此可加入原先的方法中，或單獨(dú)，但以類似的方式加工成抗壞血酸鹽。
可添加從原始酯溶液(初始溶液加料)分出的沉淀，不是單獨(dú)，而是與新加入的2-酮-L-古洛糖酸-一水合物一起，但這樣做的意義并不大。初始溶液加料中的雜質(zhì)含量可因此而上升。而且初始溶液加料的可濾性會(huì)降低，因此要花大量時(shí)間并且代價(jià)高。
按照所述的這種方式，也就是說(shuō)以同時(shí)進(jìn)行溶液加料而回收部分未酯化初始產(chǎn)物可達(dá)到至少94%的產(chǎn)量，以加入的2-酮-L-古洛糖酸計(jì)，純度超過(guò)99.5%。
下述本發(fā)明實(shí)例，參考


。實(shí)例均說(shuō)明L-抗壞血酸鈉，但也可以相似方式用于L-抗壞血酸鉀，只是要用相應(yīng)的摩爾代替以克或立方立米的給定量。
實(shí)例1100g2-酮-古洛糖酸-一水合物，濃度98.3%，與4.5cemH2SO4(98%)一起溶于300ccm甲醇(max.0.2%H2O)中并于67-68℃下酯化30分鐘(酯化A)。然后于60℃向該溶液中加12.5g碳酸氫鈉(99%)并保持相同溫度下攪拌2小時(shí)(沉淀A)。形成的沉淀進(jìn)行過(guò)濾(過(guò)濾A/I)。濾液(濾液A)然后再加碳酸氫鹽進(jìn)行2小時(shí)內(nèi)酯化(內(nèi)酯化A)。生成的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品A)然后過(guò)濾分出(過(guò)濾A/Ⅱ)。
在一試驗(yàn)中，濾液(濾液A)通過(guò)薄層色譜沒有發(fā)現(xiàn)有任何2-酮古洛糖酸鹽，但可能在濾餅中(濾餅A)。其中有10.7g干物料。
得到的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品A)干物料為88.35g，這相當(dāng)于理論收率的89.82%。所得抗壞血酸鹽純度用碘滴定為96.9%，而用GC測(cè)定為99.87%。
濾餅(10.7g)(濾餅A)在同時(shí)加入的溶液中用24ccm甲醇并加1.3ccmH2SO4于67-68℃處理30分鐘(酯化B)。然后加入1.3g碳酸氫鈉并于50℃攪拌1小時(shí)(沉淀B)。形成的沉淀(6.7g)濾出(過(guò)濾B/I)，濾餅(濾餅B)排放掉。濾液(濾液B)然后再加碳酸氫鹽進(jìn)行3小時(shí)內(nèi)酯化(內(nèi)酯化B)并且其中形成的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品B)然后過(guò)濾分出(過(guò)濾B/Ⅱ)。
在上述試驗(yàn)中，這樣得到4.4g抗壞血酸鹽干物料(產(chǎn)品B)。以加入100g原料汁，這相當(dāng)于4.62%的產(chǎn)量。碘滴定測(cè)純度為96.4%，而用GC測(cè)定純度為99%。
試驗(yàn)所得總產(chǎn)量為94.44%(產(chǎn)品A+B)，總產(chǎn)量平均純度為99.8%(以GC測(cè)定)。
實(shí)例2同于實(shí)例1的酯化操作于67-68℃進(jìn)行1小時(shí)(酯化A)，然后于60℃下攪拌加入12.5g碳酸氫鈉，歷時(shí)2小時(shí)(沉淀B)。
試驗(yàn)過(guò)程中過(guò)濾(過(guò)濾A/Ⅰ)得9.4g濾餅(濾餅A)。濾液(濾液A)中未發(fā)現(xiàn)2-酮古洛糖酸鹽。用該濾液(濾液A)以實(shí)例1所述相同方式可制得88.35g(理論量的90.83%)抗壞血酸鈉干物料(產(chǎn)品A)，純度94.4%(碘滴定)或99.6%(GC測(cè)定)。
上述濾餅(濾餅A)再以同于實(shí)例1的方式在24ccm甲醇中用1.3ccmH2SO4酯化(酯化B)，歷時(shí)1小時(shí)，溶液然后于60℃用1.3g碳酸氫鈉處理半小時(shí)(沉淀B)。濾出沉淀并排出濾餅(濾餅B)。
在上述試驗(yàn)中，沉淀和過(guò)濾后得到6.3g濾餅。濾液(濾液B)中未發(fā)現(xiàn)2-酮古洛糖酸鹽。用該濾液(濾液B)可以同于實(shí)例1的方式制得3.6g抗壞血酸鈉(產(chǎn)品B)干物料，產(chǎn)量相當(dāng)于理論值的3.57%，而純度為91%(碘滴定)或98.7%(GC測(cè)定)。
試驗(yàn)所得總產(chǎn)量為94.4%(產(chǎn)品A+B)，而總產(chǎn)量的平均純度為99.6%(GC測(cè)定)。
實(shí)例3向100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物，325ccm甲醇和5.5ccmH2SO4的配料中加入10g濾餅，如實(shí)例1的濾餅(濾餅A)。該溶液然后于67-68℃酯化1小時(shí)(酯化A)后于上述實(shí)例相同的條件下用13.5g碳酸氫鈉進(jìn)行處理。
試驗(yàn)中沉淀和過(guò)濾之后得到15.8g濾餅。用濾液以同于上述實(shí)例的方式通過(guò)內(nèi)酯化得到91.64g抗壞血酸鈉干物料，這相當(dāng)于理論產(chǎn)量的93.52%，純度為93.7%(碘滴定)或99.3%(GC測(cè)定)。
實(shí)例4100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物如同實(shí)例1處理(酯化A，沉淀A，過(guò)濾A/Ⅰ)。產(chǎn)生的濾餅(濾餅A)如同實(shí)例1進(jìn)行再處理(酯化B，沉淀B，過(guò)濾B/Ⅰ)。這樣得到了第二濾液(濾液B)以及新濾餅(濾餅B)。然后排除濾餅。但與實(shí)例1不同的是將兩次濾液(濾液A和濾液B)混合起來(lái)并與碳酸氫鹽一起煮2小時(shí)以上。
試驗(yàn)中得到90.1g抗壞血酸鹽干物料，產(chǎn)量相當(dāng)于94.22%，純度為96.0%(碘滴定)或99.7%(GC測(cè)定)。
權(quán)利要求
1.用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯異通過(guò)加碳酸氫鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，其特征是其中包括以下步驟將2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯；按照要求最終產(chǎn)品添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的雜質(zhì)從溶液中沉淀出來(lái)，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，但又不達(dá)到酯化反應(yīng)的平衡；分出沉淀；按照最終產(chǎn)品要求將碳酸氫鈉或碳酸氫鉀添加到分出沉淀后留下來(lái)的液體中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化；以及分出內(nèi)酯化產(chǎn)生的懸浮態(tài)L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鉀。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征是2-酮-古洛糖酸用甲醇僅酯化15-90分鐘，按初始產(chǎn)品的酯化度要求進(jìn)行，溫度60-75℃，酯化度達(dá)到87-91%。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征是在催化量濃硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
4.權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征是第一次在優(yōu)選保持約60℃相同溫度下添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之后再攪拌30-120分鐘以沉淀出沉淀。
5.權(quán)利要求1-4之一的方法，其特征是過(guò)濾分出沉淀。
6.權(quán)利要求1-5之一的方法，其特征是分出沉淀并再次添加碳酸氫鈉或鉀之后的溶液在60-67℃下煮30-180分鐘以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。
7.權(quán)利要求1-6之一的方法，其特征是懸浮液中所得L-抗壞血酸鈉或鉀過(guò)濾分出。
8.權(quán)利要求1-7之一的方法，其特征是分出的沉淀作為原料代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于該方法。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征是分出的沉淀代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在單獨(dú)的溶液配料中并將從中沉積出的沉淀排除。
10.權(quán)利要求1-9之一的方法，其特征是所得L-抗壞血酸鈉或鉀用甲醇洗滌。
全文摘要
在本發(fā)明L-抗壞血酸鈉或鉀制法中，2-酮-L-古洛糖酸-水合物用甲醇部分酯化。中間添加碳酸氫鈉或鉀以中和酯溶液并將未酯化2-酮-L-古洛糖酸和雜質(zhì)沉淀出來(lái)。然后再加碳酸氫鹽使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。為達(dá)到高產(chǎn)量，可將碳酸氫沉淀出的未酯化2-酮-L-古洛糖酯再酯化并轉(zhuǎn)化成抗壞血酸鹽。該法可以較經(jīng)濟(jì)的方式制得高純度并可醫(yī)用的抗壞血酸鈉或鉀。
文檔編號(hào)C07D307/62GK1048387SQ8910842
公開日1991年1月9日 申請(qǐng)日期1989年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月26日
發(fā)明者克格里維克·陶米斯拉夫, 克萊因·克利斯朵夫 申請(qǐng)人:恩考工程庫(kù)爾公司