專(zhuān)利名稱(chēng)：鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)4′-去甲表鬼臼脂素9-(4，6-氧-乙叉基-2-二甲氨基-2-去氧-β-D-吡喃葡糖甙(在下文指鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物)的鹽酸化物二水合物結(jié)晶，該化合物具有效的抗癌活性。本發(fā)明也包括鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶的制備方法。
鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物及其鹽酸鹽在EP-A-0196618上已發(fā)表〔日本專(zhuān)利申請(qǐng)KOKAI(公開(kāi))號(hào)，61-227590〕。該化合物具有效的抗癌活性，并期望其作為制癌劑有效。
然而，鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物及其鹽酸鹽易吸潮。就其鹽酸鹽而言，有一個(gè)缺點(diǎn)，當(dāng)用丙酮，甲醇或類(lèi)似的有機(jī)溶劑制備鹽酸鹽時(shí)，這些溶劑會(huì)殘留在鹽酸鹽結(jié)晶中(0.3至5%)。
鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物作為藥用時(shí)，這些存留的有機(jī)溶劑便成為問(wèn)題。吸濕性在設(shè)計(jì)藥用制劑時(shí)也成為問(wèn)題。
作為對(duì)既無(wú)有機(jī)溶劑污染，又無(wú)吸濕性的，適于藥用制劑的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明者完成了本發(fā)明工作。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一個(gè)新的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶，該化合物不含有機(jī)溶劑，且不具吸濕性，又適于藥用制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一個(gè)新的生產(chǎn)鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物或其鹽的方法。


圖1為鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物γ型結(jié)晶的x-衍射圖。圖2為鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物β型結(jié)晶的x-衍射圖。圖3為無(wú)水鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的x-衍射圖。
〔A〕鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶的制備本發(fā)明所及鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶的生產(chǎn)方法如下。
即，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過(guò)將含有有機(jī)溶劑的確實(shí)無(wú)水的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物懸浮在水里，將其轉(zhuǎn)化成鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物的結(jié)晶，該化合物分子式表示如下〔Ⅰ〕
·HCl·2H2O[Ⅰ]
由此可得到確實(shí)不含有機(jī)溶劑的、高純度的結(jié)晶，至此完成本發(fā)明。
本發(fā)明可詳述如下。一般情況下，鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的結(jié)晶可通過(guò)將游離的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物溶于有機(jī)溶劑，如丙酮，甲醇或類(lèi)似的溶劑，然后將氯化氫氣體通入溶液而得到。該鹽酸鹽即使經(jīng)過(guò)干燥，也含有如丙酮或甲醇等用于制備鹽酸鹽的有機(jī)溶劑。這些有機(jī)溶劑，用通常的干燥方法不能除去。例如升高干燥溫度，延長(zhǎng)干燥時(shí)間，將結(jié)晶碾成粉末，然后再干燥粉末等等。另外，由于該鹽酸鹽有吸濕性，因此，給準(zhǔn)確測(cè)定鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的含量造成困難。這些都是該化合物作為藥用制劑的原料存在的問(wèn)題。根據(jù)本發(fā)明的方法，含有有機(jī)溶劑，如丙酮，甲醇等的結(jié)晶，被懸浮在水里，至少大約2倍量(體積/重量)，較好比例約3至30倍量(體積/重量)，更好的比例約5至10倍量(體積/重量)，溫度約為0至40℃，較好溫度約為5至35℃，至少數(shù)分鐘，較好時(shí)間約為0.2至幾小時(shí)，更好的時(shí)間約為0.3至1.6小時(shí)。
通過(guò)如此處理，一種類(lèi)型的該鹽酸鹽二水合物結(jié)晶(β型結(jié)晶)可以形成。該結(jié)晶的過(guò)濾有些困難。因此，如果需要且有必要的話(huà)，該結(jié)晶可通過(guò)下法處理，而得到另一種類(lèi)型的該鹽酸鹽二水合物的結(jié)晶(γ型結(jié)晶)。即，β型結(jié)晶可通過(guò)攪拌β型結(jié)晶的懸浮液，其溫度高于20℃，較好溫度約為30至80℃，更好的溫度約為40至60℃，約0.5至5小時(shí)，較好時(shí)間約為1至2小時(shí)，從而將其轉(zhuǎn)化成鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物的γ型結(jié)晶，它能被容易地過(guò)濾。冷卻懸浮液溫度約為5至10℃，然后過(guò)濾結(jié)晶，真空下干燥該結(jié)晶(25至30℃，5小時(shí))。
在常規(guī)的操作技術(shù)中，最后一步所使用的有機(jī)溶劑，有相當(dāng)?shù)牧看媪粼诮Y(jié)晶中，無(wú)論怎樣改變干燥條件，殘存的有機(jī)溶劑都不能被除去(表1)，并且所得結(jié)晶在空氣中易吸潮(表2)。據(jù)此，通過(guò)以前的工藝方法得到的結(jié)晶不適用于藥用制劑。然而根據(jù)本發(fā)明，含有有機(jī)溶劑的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽可以通過(guò)將其懸浮在水中，容易地轉(zhuǎn)化成二水合物結(jié)晶。所得到的二水合物結(jié)晶非常適用于藥用制劑，因?yàn)樵摱衔锝Y(jié)晶沒(méi)有吸濕性，而且殘存的溶劑量降至最低。
表2濕度試驗(yàn)結(jié)果保存在相對(duì)濕度93%，25℃的空氣中的重量增加(%)時(shí)間(小時(shí))05103085對(duì)照＊0 1.6 2.8 2.9 2.9本發(fā)明的結(jié)晶(β型結(jié)晶和γ型結(jié)晶)00000＊表1中編號(hào)1、3的結(jié)晶被用作對(duì)照。
〔β型結(jié)晶和γ型結(jié)晶的制備實(shí)例〕實(shí)例將20.0克鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽結(jié)晶＊(含約5000ppm丙酮)和100毫升蒸餾水放入200毫升四口燒瓶，內(nèi)溫5℃下攪拌該混合物1小時(shí)，生成鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶(β型結(jié)晶)。然后，將內(nèi)溫升至60℃，攪拌1小時(shí)后，混合物再冷卻至10℃。該結(jié)晶被減壓過(guò)濾，然后真空干燥(30℃/2毫米汞柱/5小時(shí))，得到19.7克(收率93.5%)鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶(γ型結(jié)晶)。將如此得到的β型結(jié)晶和γ型結(jié)晶，進(jìn)行氣相層析分析，得知?dú)埓娴谋謩e為27ppm和25ppm。
＊將游離的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物溶于丙酮，將氯化氫氣體通入該溶液，析出的鹽酸鹽被分離并干燥。
β型結(jié)晶熔點(diǎn)194℃(分解)比旋度〔α〕20D-90.3°〔C＝0.5(按脫水產(chǎn)物計(jì)算)，甲醇〕紅外3420，3350，3270，3000，2950，2900，1775，1110(cm-1)濕度5.70%核磁共振與分別合成的該產(chǎn)物的核磁共振數(shù)據(jù)一致。
γ型結(jié)晶熔點(diǎn)217-220℃(分解)比旋度〔α〕20D-90°〔C＝0.5(按脫水產(chǎn)物計(jì)算)，甲醇〕紅外3650，3550，3430，3200，1775，1110(cm-1)濕度5.30%核磁共振與分別合成的該產(chǎn)物的核磁共振數(shù)據(jù)一致。
〔B〕用作原料的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物及其鹽的本發(fā)明者也已作了用于本發(fā)明中的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的制備方法的研究。
對(duì)于制備鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物已有已知方法，包括4′-去甲表鬼臼脂素-β-D-2-氨基-2-去氧-4，6-氧-乙叉基-吡喃葡糖甙(下文中指鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物)用以下分子式表示〔Ⅱ〕
與一個(gè)甲醛，分子式表示如下〔Ⅱ〕
和氰化硼氫化鈉在惰性溶劑中反應(yīng)。(EP-A-0196618)〔日本專(zhuān)利申請(qǐng)KOKAI(公開(kāi))號(hào)61-227590〕。
然而，該方法有以下缺點(diǎn)(1)如果氰化硼氫化鈉不能在很短的時(shí)間內(nèi)加入，則反應(yīng)付產(chǎn)物量增加;(2)生產(chǎn)規(guī)模的增加，會(huì)導(dǎo)致大量放熱，并產(chǎn)生大量泡沫，以致使在短時(shí)間內(nèi)加入氰化硼氫化鈉很困難;(3)因?yàn)榍杌饸浠c是一個(gè)強(qiáng)堿，它易生成分解產(chǎn)物。因此有必要預(yù)先加入一個(gè)酸，以調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值;在這種情況下，由于酸的存在而生成分解產(chǎn)物，可以預(yù)料會(huì)降低產(chǎn)率;(4)因?yàn)榍杌饸浠c可生成毒性很強(qiáng)的氰化氫，在工業(yè)生產(chǎn)中，就存在工業(yè)污染問(wèn)題，如果可能，應(yīng)盡量避免使用它;(5)氰化硼氫化鈉一般使用試劑級(jí)，但不可能得到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模量的試劑級(jí)氰化硼氫化鈉，等等。因此，該方法從工業(yè)角度考慮是有問(wèn)題的。
故此，本發(fā)明者對(duì)由下面分子式表示的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶或其鹽的工業(yè)生產(chǎn)方法作了廣泛研究。該方法不存在工業(yè)衛(wèi)生問(wèn)題，且對(duì)原材料沒(méi)有限制，并可以得到高質(zhì)量和高收率的產(chǎn)物。作為該研究結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了以下適于工業(yè)生產(chǎn)的方法。
即，鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物，由以下分子式表示〔Ⅰ′〕
可通過(guò)鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物，用前面已給的分子式〔Ⅱ〕表示，與一個(gè)醛反應(yīng)，由分子式〔Ⅲ〕表示
然后將得到的產(chǎn)物在一個(gè)金屬催化劑存在下氫化，而得到很好的收率。
上面提到的方法有很大的優(yōu)點(diǎn)，用該方法可定量生產(chǎn)用分子式〔Ⅰ′〕表示的化合物，因此可以得到高純度和高收率的所要產(chǎn)物，僅僅需要從反應(yīng)液中除去催化劑，然后濃縮并干燥。
該方法可詳細(xì)說(shuō)明如下由分子式〔Ⅱ〕表示的，用作起始原料的化合物是已知的(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)60-32799)。由分子式〔Ⅲ〕所表示的醛是甲醛?；蛘咭部梢允褂靡粋€(gè)在反應(yīng)中能釋放出甲醛的化合物。
由分子式〔Ⅱ〕表示的化合物與由分子式〔Ⅲ〕表示的醛的反應(yīng)一般是在室溫下進(jìn)行。在該反應(yīng)進(jìn)行同時(shí)，進(jìn)行還原也是可能的。在此情況下，反應(yīng)就在還原溫度下進(jìn)行。
由分子式〔Ⅲ〕表示的醛的用量，以分子式〔Ⅱ〕表示的化合物為基準(zhǔn)，在至少2克分子的情況下是足夠的，較好的是2至4克分子量。只要是一般的用作還原反應(yīng)，任何金屬催化劑都是可用的。催化劑的種類(lèi)包括貴金屬催化劑(鉑、鈀、銠，等等，以及來(lái)尼鎳，等等)，這些催化劑，鈀是最可取的。任何一種鈀黑和鈀碳均可用作催化劑。例如，以分子式〔Ⅱ〕表示的化合物為基準(zhǔn)，按金屬含量計(jì)算，大約1至50%的催化劑就足夠了，一般情況下，大約是5至20%的鈀。該還原反應(yīng)可在壓熱器里進(jìn)行，大約在0至150℃之間，一般情況下，大約在5至100℃，較好的溫度是40至60℃。所需的理論量的氫對(duì)反應(yīng)是必要的。反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，最好在加壓下進(jìn)行。最初的壓力一般在大約1公斤/平方厘米(標(biāo)準(zhǔn)壓力，下文同此)至大約20公斤/平方厘米，最好是在大約5至10公斤/平方厘米。在反應(yīng)過(guò)程中，氫氣可以補(bǔ)充。
只要能溶解分子式〔Ⅱ〕表示的起始的鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物或其鹽，任何溶劑都可用作反應(yīng)溶劑。所用溶劑可以是任何極性和非極性溶劑。所用溶劑的種類(lèi)包括醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等;鹵代烴，例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等等，乙腈，乙酸，水，以及類(lèi)似溶劑。
用于反應(yīng)的分子式〔Ⅱ〕表示的化合物，可以是無(wú)機(jī)酸鹽，也可以是有機(jī)酸鹽。所用酸的種類(lèi)包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸等等;還有有機(jī)酸，例如乙酸，甲酸，草酸等等。
根據(jù)現(xiàn)在的反應(yīng)，除希佛堿作為一個(gè)中間體形成外，沒(méi)有付產(chǎn)物生成。該中間體可定量地轉(zhuǎn)化成分子式〔Ⅰ′〕表示的化合物。因此，當(dāng)反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液里僅含分子式〔Ⅰ′〕表示的化合物。
因此，從反應(yīng)液中分離結(jié)晶是極其簡(jiǎn)單的。只要濾除催化劑，將濾液濃縮至干就可以了。由此可以定量地得到高純度的分子式〔Ⅰ′〕表示的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物或其鹽。
由分子式〔Ⅰ′〕表示的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物或其鹽是4′-去甲表鬼臼脂素-β-D-4，4-氧-乙叉基吡喃葡糖甙(一般名稱(chēng)Etoposide)的衍生物，并且是一個(gè)被予期發(fā)展成藥的高價(jià)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，任何可引起工業(yè)衛(wèi)生問(wèn)題的原材料都可以避免使用。并且在此之前所需要的硅膠層析等類(lèi)似的復(fù)雜的純化方法也不必要了。另外，該方法可以定量地得到鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的純結(jié)晶，從而使生產(chǎn)成本降低。因此，該方法是非常有效的工業(yè)方法。
本發(fā)明的方法與以前工藝方法〔EP-A-0196618(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)61-227590)〕的比較見(jiàn)于表3表3產(chǎn)物收率方法純化(%)化合物〔Ⅰ′〕付產(chǎn)物種類(lèi)發(fā)明100%無(wú)不必要97.5實(shí)例(a)對(duì)照(EP-A-計(jì)算值50%6-7種硅膠層析35.30196618)〔鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的生產(chǎn)實(shí)例〕實(shí)例(a)將2.0克(3.4毫克分子)鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物物懸浮于20毫升甲醇中，將1.2克35%的甲醛水溶液加至該懸浮液中。室溫?cái)嚢璐蠹s30分鐘后，將1.5克10%的鈀碳加至反應(yīng)混合物中。在壓熱器中，50℃，5至10公斤/平方厘米的氫氣壓下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。
反應(yīng)2小時(shí)后，濾除反應(yīng)液中的催化劑，濾液減壓濃縮，得2.0克鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的白色結(jié)晶(收率97.5%)。
所得結(jié)晶的熔點(diǎn)，比旋度，核磁共振譜和質(zhì)譜均與已公開(kāi)在EP-A-0196618(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)61-227590)上的方法制備的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例(b)將42.0克(0.071毫克分子)鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物懸浮于500毫升乙腈里，加24.4克35%的甲醛水溶液至懸浮液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再加入10.0克鈀黑至反應(yīng)混合物中。
將反應(yīng)混合物置壓熱器中，在55℃，氫氣壓力8至10公斤/平方厘米下反應(yīng)約4小時(shí)。以與實(shí)例(a)相似的處理方法處理反應(yīng)混合物，得43.4克鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物(收率99.2%)。所得結(jié)晶的熔點(diǎn)，比旋度和核磁共振譜與由實(shí)例(a)所得產(chǎn)物結(jié)晶的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例(c)在50立升甲醇和50立升二氯甲烷的混合溶劑中懸浮5.12公斤(7.91克分子)鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物的醋酸鹽，加680克35%的甲醛水溶液到懸浮液中。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入3.9公斤鈀碳到反應(yīng)混合物中。
將反應(yīng)混合物置于壓熱器中，在45℃，氫氣壓力5至10公斤/平方厘米下反應(yīng)約3小時(shí)。冷卻后濾除催化劑，并以碳酸氫鈉水溶液提取濾液。洗滌有機(jī)層后，減壓濃縮得4.73公斤鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的白色結(jié)晶(收率97.1%)。
所得結(jié)晶的熔點(diǎn)、比旋度和核共振譜與實(shí)例(a)所得結(jié)晶的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例(d)在100毫升甲醇懸浮的65克鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物的鹽酸鹽中，加入50克35%的甲醛水溶液到懸浮液中。在懸浮液溫度40℃下，攪拌30分鐘后，將37克10%的鈀碳和60毫升甲醇加至反應(yīng)混合物中，隨后置反應(yīng)混合物于壓熱器中，在約40℃，氫氣壓力5至10公斤/平方厘米下反應(yīng)約3小時(shí)。冷卻后濾除催化劑，并減壓濃縮濾液，過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的鹽酸鹽。
參考實(shí)例由已知方法生產(chǎn)鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物在3.5立升甲醇中懸浮338克(0.576克分子)鬼臼乙叉甙-2-氨基化合物，加入200毫升35%的甲醛水溶液和30毫升乙酸至懸浮液中。室溫?cái)嚢?0分鐘后，逐步滴加36克(0.576克分子)氰化硼氫化鈉的350毫升甲醇溶液至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)完成后，加氯仿、水和碳酸鈉至反應(yīng)混合物中進(jìn)行萃取，用水進(jìn)一步洗滌萃取液后，減壓濃縮有機(jī)層得殘留物。所得殘留物用甲醇結(jié)晶，結(jié)晶用硅膠層析純化得124.6克(收率35.3%)4′-去甲表鬼臼脂素-鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物。
〔c〕鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的生產(chǎn)游離的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物溶于諸如甲醇、丙醇或類(lèi)似的有機(jī)溶劑。最好冷卻至約0至10℃時(shí)，將氯化氫加入溶液中。一般較好的方法是將所要加入的氯化氫，以氯化氫與有機(jī)溶劑的溶液形式加入。所用有機(jī)溶劑，如甲醇的溶液等等，或者也可以將氣體狀態(tài)的氯化氫通入體系中。
混合物在攪拌下反應(yīng)大約0.5至2小時(shí)。過(guò)濾析出的結(jié)晶，得鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的鹽酸鹽。
就上述步驟〔B〕所得到的該鹽酸鹽而言，事實(shí)上，一般來(lái)說(shuō)這個(gè)鹽酸鹽就可以使用了;如果需要且必要的話(huà)，該鹽酸鹽可用堿轉(zhuǎn)化為游離狀態(tài)，且該游離化合物可用氯化氫再次轉(zhuǎn)回成鹽酸鹽。
鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的生產(chǎn)實(shí)例〕將7克游離的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物溶于160毫升丙酮，冷卻至液溫低于大約5℃后，大約0.4克氯化氫的20毫升甲醇溶液加至此混合物中，隨后攪拌1小時(shí)。過(guò)濾析出的結(jié)晶，并真空干燥，得無(wú)水的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.4′-去甲表鬼臼脂素9-(4，6-氧-乙叉基-2-二甲氨基-2-去氧-β-D吡喃葡糖甙(下文中指鬼臼乙叉甙2-二甲氨基化合物)鹽酸鹽二水合物的結(jié)晶由以下分子式表示
2.一個(gè)生產(chǎn)鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶的方法，包括在水中懸浮鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的鹽酸鹽。
3.一個(gè)生產(chǎn)鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結(jié)晶的方法，包括4′-去甲表鬼臼脂素-β-D-2-氨基-2-去氧-4，6-氧-乙叉基-吡喃葡糖甙，如分子式〔Ⅱ〕表示
或其鹽與由分子式〔Ⅲ〕表示的一個(gè)醛的反應(yīng)然后所得產(chǎn)物在一個(gè)金屬催化劑存在下進(jìn)行氫化，得鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物或其鹽;(a)在得到的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物是一個(gè)鹽，但不是鹽酸鹽時(shí)，先使該鹽游離;并且在得到的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物事實(shí)上是處于游離狀態(tài)時(shí)，將得到的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物在有機(jī)溶劑中，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽;(b)而且在得到的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物是鹽酸鹽的情況下，將該鹽酸鹽懸浮在水中。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽[4′-去甲表鬼臼脂素9-(4，6-氧-乙叉基-2-二甲氨基-2-去氧-β-D-吡喃葡糖甙鹽酸鹽]的二水合物結(jié)晶用于抗癌劑，以及它的生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)C07H17/04GK1043502SQ8910857
公開(kāi)日1990年7月4日 申請(qǐng)日期1989年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月16日
發(fā)明者伊沢孝夫, 藤井正, 筑井幸雄, 大朏和男 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社