專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新穎的陰離子交換聚合物、其制備方法、含該聚合物的藥物組合物及其在降低人體血漿膽固醇中的應用。
冠心病(CHD)是當代社會上最嚴重的健康問題之一。世界性流行病學研究表明，CHD的發(fā)病率與許多各自獨立的危險因素有關，尤其是如血清膽固醇濃度過高(高膽甾醇血)因素有關。這樣的有害因素會導致動脈粥樣硬化，嚴重時最終會出現(xiàn)間歇性跛行、腦血管供血不足、血栓形成、以及心博停止。
在現(xiàn)有技術中已經(jīng)知道離子交換聚合物能用來作為多價螯合劑，使膽酸與腸道中的鹽結(jié)合形成復合物，然后在糞便中排泄出去。這種螯合作用使膽酸通過腸肝循環(huán)回到肝臟的量減少。由肝膽固醇合成取代膽酸以此來減少肝膽固醇，并調(diào)節(jié)肝的低密度脂蛋白(LDL)受體，進而降低血漿膽固醇水平。這種多價螯合聚合物已經(jīng)被用來治療血膽固醇過高癥，并且現(xiàn)在已證實，用膽酸螯合劑來降低血清膽固醇的途徑，對防止冠心病的發(fā)生有著有益的效果。
目前用于結(jié)合腸道中膽酸而降低人體中血清膽固醇水平的一種特殊螯合劑是降膽敏，它是一種交聯(lián)的陰離子交換聚苯乙烯聚合物，其聚合物骨架上帶有可電離的三甲銨基。但是，用這藥劑伴有一些不希望有的付作用，如不合口且必須大劑量服用。有時還會有浮腫、便秘和其它腸道副作用。而且，需服用的聚合物的量(每人每天高達36克)對膽酸的結(jié)合能力來說是無效。
另外，現(xiàn)有技術中還公開了作為多價螯合劑用的其它一些聚合物。例如US3787474公開了這樣一類聚合物的應用，該聚合物是從結(jié)構(gòu)為RCH＝CHR1A(其中R是甲基或乙基，R1是氫或甲基，A的例子是CO2(CH2)2N(R3)2R4X，其中R3是甲基或乙基，R4是氫、甲基或乙基，X是Cl-、Br-、I-或CH3SO-3)的丙烯酸單體衍生物的，并用甲基雙丙烯酰胺或乙二醇雙甲基丙烯酸酯交聯(lián)的聚合物;US4393145公開了又一類從丙烯酸單體衍生并經(jīng)二乙烯基苯(10-12%)交聯(lián)的聚合物;SE7906129公開了一類用10-12%二乙烯基交聯(lián)單體交聯(lián)的聚合物。盡管有這些公開的現(xiàn)有技術，但這些丙烯酸聚合物中沒有一種可適用于人體，當前仍需要有效的膽酸的多價螯合劑，在使用中而沒有上述的付作用。因此，本發(fā)明一方面是提供一類結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的交聯(lián)聚合物
式中a、b和c分別代表該聚合物中各單元的相應摩爾%，(a)大約25至大約99.5摩爾%(b)大約0.5至大約8摩爾%;
X是交聯(lián)單元;
X1是共聚單體單元;
R是氫或C1-4烷基;
R1和R2是相同或不相同，每個均是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基;或者R1是C1-4烷基，和R2與R3一起與它們所連接的氮原子形成一個飽和的環(huán)，該環(huán)可再含或不再含1個或多個雜原子;或者R1至R3一起與它們所連接的氮原子形成一個不飽和的環(huán)，該環(huán)可再含或不再含1個或多個雜原子;
n是1至20;
p是表示該聚合物聚合度的一個數(shù);以及y-是生理上可接受的相反離子;
規(guī)定為(ⅰ)當n為1-5時，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且(ⅱ)當n為1-5時，R1、R2和R3一起不形成一個不飽和的環(huán)。
(a)以大約25至大約99.5摩爾%為宜;優(yōu)選是大約60至大約99.5摩爾%。
(b)以大約0.5至大約8摩爾%為宜，優(yōu)選是大約0.5至大約5摩爾%。
X是交聯(lián)單元，即為聚合物鍵之間成無規(guī)分布的交聯(lián)。
這些交聯(lián)單元優(yōu)選的例子包括二乙烯基苯、結(jié)構(gòu)式(ⅰ)的亞烷基二醇雙甲基丙烯酸酯
式中m是2-6，Z是1-4，(b)含有大約0.5至大約8摩爾%所述聚合物;以及結(jié)構(gòu)式(ⅱ)的三甲基丙烯酸酯
Z以1-4為宜，優(yōu)選是1。m以2-6為宜，優(yōu)選是2。
適宜的X1是共聚單體單元。X1最好是苯乙烯、結(jié)構(gòu)式(ⅱ)的烷基烷酸酯、或結(jié)構(gòu)式(ⅲ)的烷基苯乙烯
式中R和C如同所述結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)，R4是C1-20烷基。在該共聚單體中，基團R最好是甲基，R4最好是C6-12烷基。
適宜的R1至R3一起與它們所連接的氮原子形成一個不飽和環(huán)，該環(huán)可再會或不再會含1個或多個雜原子。這樣環(huán)的合適例子是不飽和的5節(jié)或6節(jié)環(huán)，例如咪唑基、吡啶基。更適當?shù)氖牵琑1是C1-4烷基，和R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成一個飽和環(huán)，該環(huán)可再含或不再含1個或多個雜原子。飽和環(huán)的合適例子包括嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、和哌嗪環(huán)，另外包括雙環(huán)，也就是在該環(huán)中R1基在飽和環(huán)的兩個氮原子之間形成一個橋，例如結(jié)構(gòu)為
的二氮雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷環(huán)。優(yōu)選的是R1和R2為相同或不相同，且每個均為C1-4烷基;更優(yōu)選的是R1和R2是相同的且每個均為C1-4烷基，尤其是甲基;R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，以C1-20烷基為好，C1-12烷基最好，尤其是C12烷基。
n以1-20為宜;10-20較好;10-12最好。
P是表示該聚合物聚合度的一個數(shù)。由于是三度交聯(lián)，所以不能給出精確的P值，但任何情況下P總是大于1000。
適宜的Y-是一個生理上可接受的相反離子，例如碳酸氫鹽、碳酸酯、甲酸酯、乙酸酯、磺酸酯、丙酸酯、丙二酸酯、丁二酸酯、順丁烯二酸酯、酒石酸酯、檸檬酸酯、反丁烯二酸酯、抗壞血酸酯、硫酸酯、磷酸酯、鹵化物、或葡糖醛酸酯，或者氨基酸陰離子，例如天冬氨酸或谷氨酸。較好的Y-是硫酸酯的、磷酸酯的或鹵化物的離子;更優(yōu)選y-是鹵化物離子，特別是氯化物離子。
應當注意，在此所定義的C1-4烷基和C1-20烷基即包括直鏈烷基，也包括支鏈烷基。
屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的有一小類聚合物是結(jié)構(gòu)為(ⅠA)的聚合物
式中(a)、(b)和(c)分別代表該聚合物中各單元的摩爾%，(a)是大約25至大約99.5摩爾%，(b)是大約0.5至大約8摩爾%;
R是C1-4烷基;
R1和R2每個都是C1-4烷基;
R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者R1和R2是相同或不相同的，并且每個都是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者R1是C1-4烷基，和R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成一個飽和環(huán)，該環(huán)可再含或不再含一個或多個雜原子;或者R1至R3一起與它們所連接的氮原子形成一個不飽和環(huán)，該環(huán)可再含或不再含一個或多個雜原子;
n是1至20;和R4是C1-20烷基;
m是2至6;
Z是1至4;
y-是生理上可接受的相反離子;和p是表示該聚合物聚合度的一個數(shù);
規(guī)定為(ⅰ)當n＝1-5時，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且(ⅱ)當n＝1-5時，R1、R2和R3一起不形成一個不飽和環(huán)。
本發(fā)明的聚合物還以它們的總交換容量來表征，也就是當每一相反離子都與膽酸進行交換時，則就為樹脂的理論最大交換容量。在本說明書中，總交換容量定義為每克干樹脂重量的相反離子毫克當量數(shù)。
例如，相反離子y-是氯時的總交換容量的合適范圍是大約1.5至大約5.0毫克當量(每克樹脂)，在此范圍內(nèi)，較佳的是具有2至3毫克當量Cl-/克樹脂的總交換容量的聚合物。
應當注意，“膽酸”這一詞用在這里表示它包括膽酸、膽酸鹽和它們的共軛物。
本發(fā)明的聚合物能用類似于現(xiàn)有技術中已知的方法制備。因此本發(fā)明的另一方面是提供一種制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的聚合物的方法，該方法包括(a)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的聚合物與結(jié)構(gòu)為R1R2R3N的化合物反應，
式中的a、b、c、p、R、X、X1和n如對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣，Z是一個可以被胺取代的基團?；衔颮1R2R3N中的R1至R3如同對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣;或者(b)結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的聚合物與結(jié)構(gòu)為R5Z的化合物反應
式中的a、b、c、p、R、X、X1和n如對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣，Z1是NR1R3基或NR1R2基，其中R1-R3如對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣，化合物R5Z中的R5，當Z1是NR1R3時，是C1-4烷基，或當Z1是NR1R2時，是C1-20烷基或C1-20芳烷基，Z1是一個可被胺取代的基團;或者(c)結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的聚合物與結(jié)構(gòu)式為Z2(CH2)n+NR1R2R3M-(Ⅴ)的化合物反應，
式中的a、b、c、p和R如對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣，結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)中的n、R1、R2和R3也如對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述的一樣，M-是相反離子，Z2是一個離去基團，它能被羧酸酯陰離子取代。
本領域的技術人員很清楚，能被胺取代的合適基團Z的例子包括鹵素，例如溴。
本領域的技術人員很清楚，適合于作為能被羧酸酯離子取代的合適的離去基團Z2的例子包括鹵素，最好是溴，以及磺酸例如對一甲苯磺酸或甲磺酸。
相反離子M-的合適例子，如對y-所述的一樣。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的聚合物與結(jié)構(gòu)式為R1R2R3N化合物的反應，在適當?shù)娜軇┲屑訜徇M行。適當?shù)娜軇┌ㄒ韵吕覥1-4烷醇例如甲醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、硝基甲烷或環(huán)丁砜。該反應最好在甲醇中約40°進行反應到24小時或直到反應完成為止。
結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的聚合物與R5Z化合物的反應，可在加溫下，在適當?shù)亩栊匀軇┲羞M行。該溶劑例如C1-4烷醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的聚合物與結(jié)構(gòu)(Ⅴ)的化合物的反應，可在適當?shù)娜軇┲杏谑覝嘏c所用溶劑的回流溫度之間進行。
結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的中間聚合物可用容易得到的原料，由本領域技術人員所已知的方法來制備。例如，結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的聚合物，其中X是結(jié)構(gòu)為(ⅰ)的交聯(lián)((ⅰ)中的Z是1，m是2)，Z是溴，R是甲基，用適當?shù)脑希诤垡蚁┐嫉乃畱腋∫褐屑訙夭⒂幸l(fā)劑存在下反應制得的。該原料是甲基丙烯酸溴烷基酯、乙二醇雙甲基丙烯酸酯，也可以用烷基丙烯酸C1-20烷基酯(如果要使最終聚合物中具有所需的共聚單體單元X1)。本領域技術人員很清楚，合適的引發(fā)劑的例子包括偶氮二異丁胺、過氧化苯甲酰以及WAKO V601(商標名，其結(jié)構(gòu)為MeO2C(CH3)2CN＝NC(CH3)2CO2Me)。
結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的中間聚合物可從結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的聚合物通過與結(jié)構(gòu)為R1R2NH或R1R3NH的胺在相同或相似于結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的化合物與結(jié)構(gòu)為R1R2R3N的化合物的反應中所述的條件下反應而制得。
結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的中間聚合物也可以通過結(jié)構(gòu)(Ⅶ)的單體
(其中R、n和Z1如結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)中所定義的一樣)與合適的交聯(lián)劑和可以有或沒有共聚單元(X1)，在加溫和有引發(fā)劑存在下于含聚乙烯醇的懸浮液中進行共聚而制備。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的中間體在市場上能買到，或者也能用標準的方法制得。
這些原料單體可由對本領域的技術人員來說是顯而易見的方法來制備。例如，甲基丙烯酸的氯代或溴代烷基酯，可以通過相應的氯代或溴代鏈烷醇與甲基丙烯酸酐在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在適當?shù)娜軇┲?如吡啶)進行反應而制得，或者可通過相應的氯代或溴代鏈烷醇與甲基丙烯酰氯在堿存在于適當溶劑中進行反應而制得。堿和溶劑混合液的適當?shù)睦影?，在石油溶劑?作為溶劑)中的碳酸氫鈉，和甲苯(作溶劑)中的吡啶(作為堿)(參見“Polymer”(1987)，28，325-331，和Br.polymerJ.(1984)16，39-45中所述的方法)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物無論在玻璃試管中或者在體內(nèi)，均能與膽酸結(jié)合。正如前面所述的那樣，人們已認識到從腸道排去膽酸這一方法能降低血清膽固醇水平，而且對防止動脈粥樣硬化和它的相關的臨床病情也有良好的效果。因此，本發(fā)明再一方面是提供了治療用的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物，該聚合物特別是用來降低哺乳動物(包括人類)的血清膽固醇水平。此外，結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物還有望用于防治動脈粥樣硬化和它的后遺癥，例如用于治療瘙癢和腹瀉。
治療用的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物一般以藥物組合物的形式服用。因此，本發(fā)明還有一方面是提供一種含結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物和藥理上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的這種組合物可用對于藥學領域的技術人員來說是一些眾所周知的技術來制備。
最好是將該聚合物與一種或多種普通的藥物賦形劑一起配制成混合物來服用。該賦形劑在物理上和化學上均應當是與該聚合物相容的，并無毒、無有害的付作用，但能使劑型具有合適的性能。
一般說來，對于液體制劑，最好是用藥理上可接受的含水載體，例如水本身或水稀釋的乙醇、丙二醇、聚乙二醇或丙三醇或山梨醇溶液。這些制劑中也可含防腐劑、增香劑和增甜劑，例如蔗糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、可可、檸檬酸、抗壞血酸、果汁等等。一般說來，凡是可消化的油基或脂基載體應當避免或盡量少用，因為它們會影響用該聚合物后病情的緩解。
這些載體在與聚合物長期接觸過程中還會被聚合物吸收，因而服藥之后聚合物對膽酸的吸收能力也就降低。
這些聚合物也可制成“濃縮物”，服用前將其沖稀，也可以配制成適合于直接口服的藥劑。它們能以任何方式口服，例如將聚合物分散在水、飲料或食物中服用，或者以顆粒形式與水，或與其它飲料混合成可口的飲料懸浮液。
該聚合物服用的劑型最好是片劑或膠囊。膠囊中含固體聚合物顆?；蛘吆m當懸浮劑的固體聚合物無水懸浮體。這樣的制劑所用的合適的賦形劑，對本領域技術人員是很清楚的，例如，用于片劑或膠囊的是乳糖、微晶纖維素、鎂、硬脂酸酯、吡啶烷酮(Povidone)淀粉鈉、乙醇酸鹽、以及淀粉;用于膠囊中懸浮體的是聚乙二醇、丙二醇和膠體二氧化硅。如果需要，這些劑型中還可以含適當?shù)脑鱿銊?，或者可用一種摻有增香劑或類似助劑的可咀嚼的片狀或丸狀劑型。
該聚合物最好以單位劑量服用，每劑量單位以含0.5克至1.5克聚合物為佳。
日服劑量范圍，成年病人每日口服總劑量為1至10克，最好1至5克，1-4次/日。合適的療程是一個月或更長一些，是以使血清膽固醇達到所要降低的水平。
另外，本發(fā)明的聚合物還能與其它的活性配料共同服用(一起服或先后服)。這些配料例如HMGCoA還原酶抑制劑和其它的治療血膽固醇過高的藥劑，以及其它治療心血管疾病的藥。
以下的資料和實施例表明本發(fā)明聚合物的性能和制備方法。所有的溫度均以攝氏溫度計。銨取代的聚合物的交換容量是用氯化物離子的元素分析和/或電位滴定方法進行測定。所示的數(shù)值表示每克重量干樹脂中可交換的氯化物離子的毫當量;所給出的百分交聯(lián)值以聚合反應階段所用的原料單體配比為基準。
實施例1(a)將11-溴十一烷醇(100克)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1克)在甲基丙烯酸酐(60毫升)和吡啶(37毫升)中的懸浮液，在室溫下攪拌48小時，加水(400毫升)并用稀鹽酸將水相的pH調(diào)至3。用己烷(3×300毫升)萃取含水相，用2MHCl(200毫升)，水(200毫升)、飽和碳酸，氫鈉溶液(2×400毫升)、最后用水(200毫升)洗滌該復合的有機萃取物。干燥后(MgSO4)，該溶液在真空中濃縮，得到清析的油(108克)。用己烷作洗提液，將這油用硅膠柱色譜法處理，得到甲基丙烯酸11-溴十一酯(70.8克;產(chǎn)率56%)。
(b)將甲基丙烯酸11-溴十一酯(49.5克)乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)和偶氮二異丁腈(AIBN)(0.5克)混合，得到懸浮液，并將它加到聚乙烯醇(分子量125000)(1.0克)在蒸餾水(500毫升)中的溶液中。然后將該混合物在氮氣氛下于80°下進行攪拌，攪拌的速度為使單體保持懸浮狀態(tài)。7小時后停止攪拌，將混合物倒到蒸餾水中，所生成的樹脂用冷水和熱水潷析洗滌，過濾，再用丙酮和乙醚洗滌。減壓干燥得到大約1.6摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，含3.1毫克當量Br/克(24.7克)。
(c)將以上1.6摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物(5.3克)懸浮在二甲基甲酰胺(40毫升)中，加33%的三甲胺在乙醇(20毫升)中的溶液，將反應混合物在70°下加熱40小時。另外在16和24小時內(nèi)再加33%的三甲胺的乙醇溶液(20毫升)。將該聚合物過濾，用二甲基甲酰胺和甲醇洗滌。將該聚合物在2MHCl(500毫升)中攪拌16小時完成陰離子交換。然后將它過濾，用2MHCl、水、甲醇和乙醚洗滌，最后在真空下干燥，得到交聯(lián)的11-N，N，N-三甲基氨基十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物珠粒(4.93克)(交換容量＝2.76毫當量Cl-/克)。
實施例2將實施例1(b)中制備的1.6摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸11-溴十一酯(4.05克)懸浮在二甲基甲酰胺(50毫升)中，加N，N-二甲基辛基胺(10毫升)，并在60°下攪拌該混合物16小時。將該混合物過濾并用二甲基甲酰胺和甲醇洗滌。在2MHCl(300毫升)中將聚合物攪拌16小時完成陰離子交換，然后過濾，用2MHCl、水、甲醇、和乙醚洗滌，最后在真空下干燥，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸11-N，N-二甲基-N-辛基-氨十一酯氯化物共聚物，聚合物呈珠粒狀(4.83克)，(交換容量＝2.26毫當量Cl-/克)實施例3將實施例1b所制備的1.6摩爾%交聯(lián)甲基丙烯酸11-溴十-酯共聚物(4.72克)懸浮在吡啶(50毫升)中，該混合物在80°下攪拌24小時。將聚合物過濾并用甲醇洗滌。然后將它在2M的鹽酸(500毫升)中攪拌16小時，再過濾。用2M鹽酸、水甲醇和乙醚相繼洗滌，最后產(chǎn)品在高真空中干燥得到交聯(lián)的甲基丙烯酸11-(1-吡啶)十一酯氯化物共聚物珠粒(4.61克)，交換容量＝2.76毫當量Cl-/克)。
實施例4-5將N，N-二甲基十二烷胺和N，N-二甲基芐胺各自與1.6摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸11溴十一酯共聚物(3.1毫當量Br/克(實施例1b)，在二甲基甲酰胺中于60°下進行反應，按實施例2所述的進行處理之后分別得到交聯(lián)的甲基丙烯酸N，N-二甲基-N-十二烷基氨基十一基酯氯化物共聚物(實施例4)，(交換容量＝1.98毫當量Cl-/克)，以及交換的甲基丙烯酸N，N-二甲基-N-芐基氨基十一酯氯化物共聚物(實施例5)，交換容量＝2.27毫當量Cl-/克)。
實施例6-10將甲基丙烯酸11-溴十一酯(49克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(1克)按實施例1進行共聚，洗滌后得到3.1摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸11-溴十一酯氯化物共聚物珠粒(29.2)，含3.0毫當量Br/克。
按實施例1c將三甲胺，按實施例2將N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基-十二胺、和N，N-二甲基芐胺，以及按實施例3將吡啶，各自與上述的大約3.1摩爾%的交聯(lián)聚合物反應，得到相應的甲基丙烯酸11-取代的氯化共聚物，具有以下交換容量
實施例6，三甲基氨，2.93毫當量Cl-/克;
實施例7，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.25毫當量Cl-/克;
實施例8，N，N-二甲基-N-十二基氨，1.98毫當量Cl-/克;
實施例9，N，N-二甲基-N-芐基氨，2.25毫當量Cl-/克;
實施例10，1-吡啶代，2.75毫當量Cl-/克。
實施例11-15將甲基丙烯酸11-溴十一酯(49.75克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.25g)按實施例1的方法進行共聚，洗滌后，得到大約0.8摩爾%交聯(lián)的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒(22.8克)，含有3.1毫當量Br/克。
按實施例1c將三甲胺，按實施例2將N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基十二胺，和N，N-二甲基芐胺，以及按實施例3將吡啶，各自與上述的聚合物反應，得到相應的1位取代的甲基丙烯酸十一酯氯化物共聚物，具有以下交換容量實施例11，三甲基氨，2.76毫當量Cl-/克;
實施例12，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.26毫當量Cl-/克;
實施例13，N，N-二甲基-N-十二基氨，1.99毫當量Cl-/克;
實施例14，N，N-二甲基-N-苯甲基氨，2.28毫當量Cl-/克;
實施例15，1-吡啶嗡，2.78毫當量Cl-/克;
實施例16-18按實施例1a的方法，由6-氯己醇(50克)和甲基丙烯酸酐(56.4克)制備甲基丙烯酸6-氯己酯(41.5克)。交換容量為4.1毫當量Cl-/克并含大約5%、2%、1%W/W(其摩爾%分別為大約4.9、1.9、0.9)的乙二醇雙甲基丙烯酸酯作為交聯(lián)劑的甲基丙烯酸6-氯己酯共聚物球粒，其制備方法與實施例1b一樣，是將甲基丙烯酸6-氯己酯、甲基丙烯酸乙酯、和乙二醇雙甲基丙烯酸酯進行聚合，然后將這些聚合物珠粒過篩，以后使用的樹脂是53-106μm篩份的，交聯(lián)劑含量為4.9摩爾%的交聯(lián)樹脂，或者是206-121篩分的交聯(lián)劑含量為大約1.9和0.9摩爾%的交聯(lián)樹脂。將這些聚合物按實施例1c方法與三甲胺反應，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸6-三甲基氨基己酯共聚物，具有以下交換容量實施例16，4.9摩爾%交聯(lián)的，3.16毫當量Cl-/克;
實施例17，1.9摩爾%交聯(lián)的，2.71毫當量Cl-/克;
實施例18，0.9摩爾%交聯(lián)的，2.72毫當量Cl-/克;
實施例19(a)將3-溴丙醇(200克)、甲基丙烯酸酐(222克)、吡啶(134毫升)與在冰浴中冷至10°的二甲基氨基吡啶(4克)混合。該反應在室溫下攪拌48小時，加水(1000毫升)，然后用稀鹽酸酸化該含水的溶液，用己烷(3×500毫升)萃取。將該混合的有機萃取物用2NHCI(500毫升)、水(500毫升)、飽和的碳酸氫鈉溶液(2×750毫升)、水(500毫升)依次進行洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥之后，將該溶液在真空中濃縮。由此產(chǎn)生的油通過蒸餾純化得到無色的油，沸點66～72°，0.5乇(110克)。此油再用硅膠色譜法進一步純化，己烷∶二氯甲烷(50∶50)作洗脫液，得到甲基丙烯酸3-溴丙酯(94.3克，32%)。
(b)將甲基丙烯酸3-溴丙酯(41.41克)、乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)、甲基丙烯酸乙酯(8.09克)和偶氮二異丁腈(AIBN)(0.5克)混合，并加到聚乙烯醇(分子量125，000)(1克)的蒸餾水(500毫升)溶液中。然后將該混合物在80°氮氣氛下攪拌，攪拌的速度要使單體保持在懸浮液中。7小時后將該混合物倒到蒸餾水中。生成的樹脂用冷水和熱水由潷析進行洗滌過濾，用水、丙酮、和乙醚洗滌。在減壓下由干燥得到大約1%(W/W)(大約0.9摩爾%)的交聯(lián)的甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物，含4毫當量Br/克(26.9克，過篩后53-106微米)。
(c)將上述大約0.9摩爾%的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物(5克)懸浮在二甲基甲酰胺(100毫升)中，加入N，N-二甲基辛胺(7.5克)，并將此混合物在70°下攪拌20小時。將該聚合物過濾，并用類似于實施例1c的方法進行洗滌，干燥后得到交聯(lián)的甲基丙烯酸3-(N，N-二甲基-N-辛基氨)丙酯氯化共聚物(4.12克)(交換容量2.64毫當量Cl-/克)。
實施例20將實施例19b所制得的大約0.9摩爾%交聯(lián)的聚甲基丙烯酸3-溴丙酯樹脂(4克)懸浮在二甲基甲酰胺(100毫升)中，加入N，N-二甲基十二烷基胺(10.2克)并將該混合物在70℃下攪拌20小時，過濾并用類似于實施例1c的方法洗滌，干燥后得到交聯(lián)的甲基丙烯酸3-(N，N-二甲基-N-十二烷氨)丙酯氯化共聚物(5.38克)(交換容量2.36毫當量Cl-/克)。
實施例21-22按實施例19b的方法將甲基丙烯酸3-溴丙酯(49.5克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)進行聚合，得到大約1%(W/W)(≌1.05摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含4.7毫當量Br/克(35.9克，過篩后53～106微米)。
按實施例19方法將N，N-二甲基辛胺，按實施例20方法將N，N-二甲基十二胺各自與上述聚合物反應，得到相應的交聯(lián)3位-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，它具有下列交換容量實施例21，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.95毫當量Cl-/克;
實施例22，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.57毫當量Cl-/克。
實施例23-24按實施例19b的方法，將甲基丙烯酸3-溴丙酯(41.41克)、乙二醇雙甲基丙烯酸酯(1克)、甲基丙烯酸乙酯(7.59克)、偶氮二異丁腈(0.5克)進行聚合，得到大約2%W/W(≌2.0摩爾%)的交聯(lián)聚甲基丙烯酸3-溴丙酯樹脂，含3.97毫當量Cl-/克(27克，過篩后53-105微米)。
按實施例19的方法將N，N-二甲基辛胺，按實施例20的方法將N，N-二甲基十二胺，分別與上述聚合物反應，得到相應的3位-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交換容量實施例23，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.67毫當量Cl-/克;
實施例24，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.39毫當量Cl-/克。
實施例25-27按實施例19b方法，將甲基丙烯酸3-溴丙酯(41.41克)、乙二醇雙甲基丙烯酸酯(1克)、甲基丙烯酸十二酯(7.5克)和偶氮二異丁腈(0.5克)進行聚合，得到大約2%W/W(≌2.1摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.86毫當量Br/克(21.2克，過篩后53-106微米)。
按實施例19c將三甲胺，按實施例19將N，N-二甲基辛胺，以及實施例20將N，N-二甲基十二胺分別與上述聚合物反應，得到相應的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交換容量實施例25，三甲基氨，3.66毫當量Cl-/克;
實施例26，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.63毫當量Cl-/克;
實施例27，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.38毫當量Cl-/克。
實施例28-30含有3.1毫當量Br/克和大約2%、1%、0.5%W/W(≌大約2.5、1.25、0.64摩爾%)雙甲基丙烯酸1，6-己二酯作交聯(lián)劑的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒的制備，是按例1b的方法將甲基丙烯酸11-溴十一酯和雙甲基丙烯酸1，6-己二酯進行聚合。按實施例1c的方法將該聚合物與三甲胺反應，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交換容量實施例28，2.5摩爾%交聯(lián)的，2.82毫當量Cl-/克;
實施例29，1.25摩爾%交聯(lián)的，2.85毫當量Cl-/克;
實施例30，0.54摩爾%交聯(lián)的，2.88毫當量Cl-/克。
實施例31-33含有3.0～3.1毫當量Br/克和2%、1%、0.5%W/W(≌4.8、2.4、1.2摩爾%)二乙烯基苯作交聯(lián)劑的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒的制備，是按實施例1b的方法，將甲基丙烯酸11-溴十一酯和二乙烯基苯進行聚合。這些聚合物按實施例1C方法與三甲胺反應，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸1，1-三甲基氨十一酯共聚物，具有下列交換容量實施例31，4.8摩爾%交聯(lián)的，2.77毫當量Cl-/克;
實施例32，2.4摩爾%交聯(lián)的，2.81毫當量Cl-/克;
實施例33，1.2摩爾%交聯(lián)的，2.86毫當量Cl-/克。
實施例34-36含有大約3.0-3.1毫當量Br/克和大約4%，1.6%，0.8%W/W(≌3.9、1.5、0.8摩爾%)雙甲基丙烯酸四甘醇酯作交聯(lián)劑的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒，是按實施例1b的方法，將甲基丙烯酸11-溴十一酯和雙甲基丙烯酸四甘醇酯進行聚合而制得。這些聚合物按實施例1c的方法與三甲胺反應，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交換容量實施例34，3.9摩爾%交聯(lián)的，2.75毫摩爾C-/克;
實施例35，1.5摩爾%交聯(lián)的，2.83毫摩爾C-/克;
實施例36，0.8摩爾%交聯(lián)的，2.87毫摩爾C-/克。
實施例37-39含有大約3.1毫當量Br/克和2%、1%、0.5%W/W(≌1.9、1.0、0.5摩爾%)2-乙基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇三甲基丙烯酸酯作交聯(lián)劑的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物珠粒是按實施例1b的方法，將甲基丙烯酸11-溴十一酯和2-乙基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇三甲基丙烯酸酯進行聚合而制備。這些聚合物按實施例1c方法與三甲胺反應，得到交聯(lián)的甲基丙烯酸11-三甲基氨基十一酯共聚物，具有下列交換容量實施例37，1.9摩爾%交聯(lián)的，2.85毫當量Cl-/克;
實施例38，1.0摩爾%交聯(lián)的，2.83毫當量Cl-/克;
實施例39，0.5摩爾%交聯(lián)的，2.91毫當量Cl-/克。
實施例40-42按例1a所述的方法將10-溴癸醇(340克)與甲基丙烯酐(200克)反應，經(jīng)硅膠色譜法后得到甲基丙烯酸10-溴癸酯(193克)。
按例1c的方法，將甲基丙烯酸10-溴癸酯(49克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯進行共聚，得到大約2%W/W(≌3.0摩爾%)交聯(lián)的甲基丙烯酸10-溴癸酯共聚物珠粒(46.5克)。
將上述交聯(lián)聚合物分成幾份分別與三甲胺，二甲基十二胺以及吡啶按實施例1、4和3的方法進行反應，洗滌后得到相應的交聯(lián)10-取代甲基丙烯酸十二基酯氯化共聚物，具有下列交換容量實施例40，三甲基氨，3.1毫當量Cl-/克;
實施例41，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.1毫當量Cl-/克;
實施例42，1-吡啶，2.9毫當量Cl-/克。
實施例43-44按實施例1c的方法，將甲基丙烯酸10-溴癸基酯(49.5克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)進行共聚，得到大約1%W/W(≌1.5摩爾%)交聯(lián)的甲基丙烯酸10-溴癸酯共聚物珠粒(42克)。
將以上交聯(lián)聚合物分成幾份分別與三甲胺和N，N-二甲基十二胺按實施例1和4的方法進行反應，洗滌后得到相應的交聯(lián)10-取代的甲基丙烯酸癸酯共聚物，具有下列交換容量實施例43，三甲基氨，3.0毫當量Cl-/克;
實施例44，N，N-二甲基-N-十二烷基氨，2.1毫當量Cl-/克。
實施例45-47按實施例1a的方法，將12-溴十二烷醇(340克)和甲基丙烯酸酐(200克)進行反應，經(jīng)硅膠色譜法后得到甲基丙烯酸12-溴十二酯(270克)。
將甲基丙烯酸12-溴十二酯(46克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.92克)按實施例1c的方法進行共聚，得到大約2%W/W(≌3.2摩爾%)交聯(lián)的甲基丙烯酸12-溴十二酯共聚物珠粒(44.8克)。
將以上的交聯(lián)聚合物分成幾份分別與三甲胺、N，N-二甲基十二胺、和吡啶按實施例1，4和3的方法進行反應，洗滌后得到相應的12-取代的甲基丙烯酸十二酯氯化聚合物，具有下列交換容量實施例45，三甲基氨，2.9毫當量Cl-/克;
實施例46，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.0毫當量Cl-/克;
實施例47，1-吡啶，3.0毫當量Cl-/克。
實施例48按實施例1b的方法制得的4.51克1.6摩爾%交聯(lián)的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，與N-甲基咪唑(10克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中進行反應，按實施例1c方法洗滌后，得到相應的11-(N-(N′-甲基咪唑)-十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物(4.12克)交換容量＝2.64毫當量Cl-/克。
實施例49將按實施例1b的方法所制得的4.2克1.6摩爾%交聯(lián)的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，與在二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-甲基嗎啉(9.2克)進行反應，按實施例1c方法洗滌后，得到相應的11-(N-甲基嗎啉基)十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物(4.0克)(交換容量＝2.34毫當量Cl-/克實施例50將按實施例1b方法制備的4.75克1.6摩爾%交聯(lián)的甲基丙烯酸11-溴十一酯共聚物，與在二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-甲基哌啶(8.2克)進行反應，按實施例1c方法洗滌后，得到相應的11-(N-甲基哌啶基)十一基甲基丙烯酸酯氯化共聚物(4.46克)(交換容量＝2.49毫當量Cl-/克)。
實施例51(a)將無水二甲基亞砜(64毫升)加到-60°的乙二酰(52毫升)的二氯甲烷(1200毫升)溶液中。20分鐘后，將11溴十一烷醇(101.2克)的二氯甲烷(400毫升)溶液加到反應混合物中。再過1小時后，慢慢地加入三乙胺(280毫升)，加完后10分鐘讓反應混合物冷到室溫。用水(500毫升)，2MHCl(2×500毫升)，和飽和碳酸氫鈉溶液(2×500毫升)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將所得到的油進行減壓蒸餾，得到11-溴十一烷醇(沸點117-119°，0.15mmHg)(80.7克，81%產(chǎn)率)。
(b)將(6-羥己基)三苯基-溴化鏻(50克)的二氯甲烷(20毫升)溶液逐滴加到5°下的叔丁醇鉀(2.8克)與四氫呋喃(100毫升)的混合物中。10分鐘后，加入11-溴十一烷醇(2.8克)的四氫呋喃(20毫升)溶液，在5°下攪拌，反應一直到薄層色譜法指示出反應完成為止。加水(20毫升)，然后將此混合物在真空下濃縮。在殘留物中加水(20毫升)并用乙醚(2×50毫升)萃取水相。此混合的有機萃取物經(jīng)干燥(MgSO4)和真空濃縮，得到綜色的油。經(jīng)柱色譜法處理，得到17-溴十七碳-6-烯-1-醇(1.7克，45%)(c)將17-溴十七碳-6-烯-1-醇(33.8克)在Paar加氫儀器中進行加氫(起始氫壓為50PSi)，用乙醇作溶劑，10%載在活性炭上的鈀作催化劑，得到17-溴十七碳烷-1-醇(26.1克，76%產(chǎn)率)。
(d)按實施例1a的方法，從17-溴十七碳烷-1-醇(25克)和甲基丙烯酸酐(11.1毫升)制備17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯(14.6克，48%產(chǎn)率)。
(e)按實施例1b的方法，將17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯(13.25克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.13克)進行聚合，制得17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯聚合物(5.3克)，含2.5毫當量Br/克和2摩爾%乙二醇雙甲基丙烯酸酯作為交聯(lián)劑。
(f)將以上2摩爾%的交聯(lián)的17-溴十七碳基甲基丙烯酸酯聚合物(5.2克)與三甲胺按實施例1c方法進行反應，得到17-N，N，N-三甲基氨十七碳基甲基丙烯酸酯氯化共聚物(4.65克)(交換容量＝2.35毫當量Cl-克)。
實施例52-53將甲基丙烯酸3-溴丙酯(實施例19a)(41.41克)，乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)，甲基丙烯酸十二烷酯(8.09克)，和偶氮二異丁腈(0.5克)，按實施例19b的方法進行聚合，得到大約1%W/W(≌1.26摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.74毫當量Br/克(24.34克，過篩后53-106微米)。
按實施例19方法將N，N-二甲基辛胺，按實施例20方法將N，N-二甲基十二胺，各自與以上的聚合物反應，得到相應的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化聚合物，具有下列交換容量實施例52，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.33毫當量Cl-/克。
實施例53，N，N-二甲基-N-十二氨，2.14毫當量Cl-/克。
實施例54-55將甲基丙烯酸3-溴丙酯(41.41克)，乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)，苯乙烯(8.09克)和偶氮二異丁腈(0.5克)，按實施例19b方法進行聚合，得到大約1%W/W(≌1.26摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴丙酯共聚物珠粒，含3.97毫當量Br/克(25.96克，過篩后53-106微米)。
按實施例19方法將N，N-二甲基辛胺，按實施例20方法將N，N-二甲基十二胺，各自與以上聚合物反應，得到相應的3-取代的甲基丙烯酸丙酯氯化共聚物，具有下列交換容量實施例54，N，N-二甲基-N-辛基氨，2.49毫當量Cl-/克;
實施例55，N，N-二甲基-N-十二基氨，2.21毫當量Cl-/克。
實施例56-57將甲基丙烯酸酐(236毫升)加到10°的8-溴辛醇(508.9克)在吡啶(186毫升)和己烷(1500毫升)中的溶液里。在10°下過1小時后，加二甲基氨基吡啶(5克)并用冰浴控制保持此溫度。將反應混合物在室溫下攪拌3天。加2M的HCl(1000毫升)并除去己烷層。用己烷(500毫升)洗滌含水層。依次用2MHCl(2×500毫升)、水(500毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×500毫升)，最后用水(1000毫升)洗滌結(jié)合的有機萃出物。干燥后(用MgSO4)，該溶液經(jīng)真空濃縮得到清析的油(572.2克)。用己烷∶二氯甲烷(50∶50)作為洗脫液在硅膠上進行色譜法，得到甲基丙烯酸8-溴辛酯(230.2克，37%)。
將甲基丙烯酸8-溴辛酯(49.5克)、乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)和偶氮二異丁腈(0.5克)，按實施例19b方法進行聚合，得到大約1%W/W(≌1.48摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸3-溴辛酯共聚物珠粒，含3.53毫當量Br/克(41.66克)。
按實施例1c方法將三甲胺，按實施例20方法將N，N-二甲基十二胺，各自與以上聚合物反應，得到相應的8-取代的甲基丙烯酸辛酯氯化共聚物，具有下列交換容量實施例56，三甲基氨，3.15毫當量Cl-/克;
實施例57，N，N-二甲基-N-十二烷基氨，2.02毫當量Cl-/克。
實施例58將甲基丙烯酸6-氯己酯乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物(4.1毫當量Cl-/克，大約1.9摩爾%交聯(lián))(參見實施例17)(14.1克)與溴化鈉(6克)和乙基溴(63.2克)，在N-甲基吡咯烷酮(200毫升)中于65°下反應6天。然后將此淤漿料過篩，棄去＜53微米的篩份。余下的聚合物用水、甲醇、丙酮和乙醚洗滌，真空干燥16小時，得到甲基丙烯酸6-溴己酯與乙二醇雙甲基丙烯酸酯共聚物(14.97克，3.47毫當量Br/克，未檢到Cl)。
將以上聚合物(4克)與N，N-二甲基辛胺(7.6克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中于70°下反應16小時，然后將該反應混合物冷卻、過篩，棄去＜53微米的篩份。將余下的聚合物用甲醇、2N含水氫氯酸、水、甲醇和乙醚洗滌，真空干燥后得到相應的6-N，N-二甲基-N-辛基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色的聚合物珠粒(4.72克，2.42毫當量Cl-/克)。
實施例59將實施例58中所制備的甲基丙烯酸6-溴己酯共聚物(3.66克)，與N，N-二甲基十二胺(7.75克)在二甲基甲酰胺(40毫升中)按實施例58進行反應，作類似的處理之后，得到大約1.9摩爾%的交聯(lián)N，N-二甲基-N-十二烷基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇雙甲基丙烯酸酯共聚物，呈次白色聚合物珠粒(5.01克，2.1毫當量Cl-/克)。
實施例60將甲基丙烯酸6-氯己酯乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物(4.1毫當量Cl/克)，大約0.9摩爾%交聯(lián))(參見實施例17)(7.30克)與溴化鈉(3.1克)和乙基溴(32.7克)在N-甲基吡咯烷酮(200毫升)中，于65°反應6天。然后將此淤漿料過篩，棄去＜53微米的篩份。余下的聚合物用水、甲醇、丙酮和乙醚洗滌，真空干燥16小時，得到甲基丙烯酸6-溴己酯乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物(6.82克，3.4毫當量Br/克，未檢到Cl)。
將以上聚合物(3.4克)與N，N-二甲基辛胺(7.6克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中，于70°下反應16小時。然后將該混合物冷卻、過篩，棄去＜53微米的篩份。余下的聚合物用甲醇、含水2N氫氯酸、水、甲醇和乙醚洗滌，真空干燥后，得到相應的6-N，N-二甲基-N-辛基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物與乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色聚合物珠粒(3.47克，2.45毫當量Cl-/克)。
實施例61將實施例60所制備的甲基丙烯酸6-溴己酯共聚物(3.28克)與N，N-二甲基十二胺(7.75克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中按實施例58方法進行反應，經(jīng)類似的處理之后，得到大約0.9摩爾%的交聯(lián)N，N-二甲基-N-十二烷基氨己基甲基丙烯酸酯氯化物與乙二醇雙甲基丙烯酸酯共聚物，呈次白色聚合物珠粒(4.37克)，2.14毫當量Cl-/克)。
實施例62將甲基丙烯酸10-溴癸酯(47.75g)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.25克)按實施例19c方法進行聚合，得到共聚物(41.5克)，含3.2毫當量Br/克和大約0.5%W/W(0.8摩爾%)交聯(lián)。用33%醇式三甲胺(50毫升)在DMF(170毫升)中，按實施例1c所述的方法處理該聚合物，在類似的操作之后，得到大約0.8摩爾%的交聯(lián)的10-三甲基-氨十一基甲基丙烯酸酯氯化物與乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色珠粒(6.42克，3.1毫當量Cl-/克)。
實施例63將甲基丙烯酸11-溴十一酯與四甘醇雙甲基丙烯酸酯共聚物(3.1毫當量Br/克，大約1.5摩爾%交聯(lián)，參見實施例34)與N，N-二甲基辛胺，按例2方法進行反應，得到11-(N，N-二甲基-N-辛基氨十一基)甲基丙烯酸酯氯化物與四甘醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色的珠粒(2.25毫當量Cl-/克)。
實施例64將甲基丙烯酸11-溴十一酯四甘醇雙甲基丙烯酸酯共聚物(3.1毫當量Br/克，大約0.8摩爾%交聯(lián)的，參見實施例35)與N，N-二甲基辛胺，按實施例2方法進行反應，得到11-(N，N-二甲基-N-辛基氨十一基)甲基丙烯酸酯氯化物四甘醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物，呈次白色珠粒(2.25毫當量Cl-/克)。
實施例65將甲基丙烯酸12-溴十二酯(49.5克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.5克)按實施例1c進行共聚，得到大約1%W/W(≌1.6摩爾%)交聯(lián)的12-溴十二烷基甲基丙烯酸酯共聚物珠粒(38.8克)。將這聚合物與三甲胺按實施例1所述方法進行反應，得到12-三甲基氨十二基甲基丙烯酸酯氯化物與乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物珠粒(2.78毫當量Cl-/克，大約1.6摩爾%的交聯(lián))。
實施例66將甲基丙烯酸12-溴十二酯(49.75克)和乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.25克)按實施例1c方法進行共聚，得到大約0.5%W/W(≌0.8摩爾%)的交聯(lián)甲基丙烯酸12-溴十二酯共聚物珠粒(20克)。該聚合物與三甲胺按實施例1所述方法進行反應，得到12-三甲基氨十二基甲基丙烯酸酯氯化物與乙二醇雙甲基丙烯酸酯的共聚物珠粒(2.74毫當量Cl-/克，大約0.8摩爾%的交聯(lián))。
實施例A由下列配方制備口嚼的片劑組合物毫克/片實施例6的化合物1250二氧化硅15微晶纖維素280山梨醇445乳糖450增甜劑5薄荷30硬脂酸鎂252500毫克實施例B1種食物添加劑組合物(例如，食品加工用的或與食物混合的一種香囊，其制備方法是在實施例6的粉狀配料化合物(250毫克)中加入羧甲基纖維素鈉(50毫克)、蔗糖(2400毫克)和香料(50毫克)。
數(shù)據(jù)玻璃試管中離介作用的檢定以下的檢定是測量本發(fā)明聚合物對于膽酸、肝膽酸鹽(GC)的親合力的方法。該親合力以在5毫克分子的次飽和濃縮物(t＝O)上所結(jié)合的GC量為基準。同時也提出了一種估算這種膽酸在大量緩沖劑中的離解速度的方法。得到的數(shù)值是GC的起始結(jié)合量(t＝0)和它在緩沖劑中2分鐘之后還留下的結(jié)合量(t＝2分鐘)，從這些數(shù)值得出離解%，也就是被結(jié)合的GC在2分鐘之后，從聚合物中離解的比例。離解%越低，可預計到該聚合物在體內(nèi)對膽酸的提取越有效。
方法將試驗用的化合物(150毫克)與5毫克分子數(shù)的肝膽酸鈉(30毫升)在Krebs緩沖劑中達到平衡。通過離心分離將該化合物分開，從所用膽酸總量中除去上層清液中的膽酸量而測得總結(jié)合量。將該化合物再重新懸浮到Krebs緩沖劑中，過濾，將濾出的混合物搖勻，并按20分鐘之內(nèi)的不同時間點取樣來測量離解作用。測濾液中的放射性，從而測得濾液中離解的膽酸。
結(jié)果對各實施例中的化合物所測得的離介%如下實施例%離解(范圍)1-15、17、20-24、27-514-1558-6516、18、19、25、26、16-3654-58結(jié)果表明，本申請要求保護的一系列化合物代表了一系列具有處于平衡狀態(tài)下結(jié)合膽酸高容量的聚合物。當本發(fā)明的化合物與相關的丙烯酸聚合物(其中例如n＝1-5、R1-R3都是C1-4烷基)(參見US3787474)比較時，這種容量特別明顯。
為了說明這一點，對兩種3-三甲基氨丙基甲基丙烯酸酯氯化共聚物(實施例A和B，按類似于前面所述的方法制備)，用相同的指定方法進行測試，并與本發(fā)明要求保護的最接近的類似聚合物進行比較。結(jié)果總結(jié)在表1中，其中EGBMA是乙二醇雙甲基丙烯酸酯，EMA是甲基丙烯酸乙酯。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物的制備方法，
其中a、b和c表示聚合物中各重復單元的相對摩爾%，(a)是大約25至大約99.5摩爾%，(b)是大約0.5至大約8摩爾%；X是交聯(lián)單元；X1是共聚單體單元；R是氫或C1-4烷基；R1和R2是相同或不相同的，每個均是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基；或者R1是C1-4烷基，和R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成一個飽和環(huán)，該環(huán)可再含或不再含一個或多個雜原子；或者R1至R3一起與它們所連接的氮原子形成一個不飽和的環(huán)，該環(huán)可再含或不再含一個或多個雜原子；n是1至20；p是表示該聚合物聚合度的一個數(shù)；及Y-是一個生理上可接受的相反離子，規(guī)定為(i)當n是1至5時，R1、R2和R3不都是C1-4烷基，和(ii)當n是1至5時，R1、R2和R3一起不形成一個不飽和的環(huán)。該方法包括(a)結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的聚合物
與結(jié)構(gòu)R1R2R3N的化合物反應，在結(jié)構(gòu)(Ⅱ)中，a、b、c、p、R、X、X1和n均如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述一樣，Z是能被胺取代的基因，化合物R1R2R3N中的R1至R3如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的一樣；或者(b)結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的聚合物
與結(jié)構(gòu)為R5Z的化合物反應，在結(jié)構(gòu)(Ⅲ)中，a、b、c、p、R、X、X1和n均如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的一樣，Z′是一個基團NR1R3或NR1R2，其中R1至R3如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的一樣，在化合物R5Z中的R5，當Z1是NR1R3時，是C1-4烷基，或者當Z1是NR1R2時，是C1-20烷基或C1-20芳烷基，Z是能被胺取代的一個基團；或者(c)結(jié)構(gòu)(Ⅳ)的聚合物
與結(jié)構(gòu)為Z2(CH2)
(Ⅴ)的化合物反應，在結(jié)構(gòu)(Ⅳ)中，a、b、c、P、和R均如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的一樣，化合物(Ⅴ)中的n、R1、R2、和R3均如對結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的一樣，M-是一個相反離子，Z2是能被羧酸酯陰離子取代的一個離去基團。
2.在權(quán)利要求1(a)中所要求的方法，其中所述的反應在溶劑C1-4烷醇中進行。
3.在權(quán)利要求2中所要求的方法，其中溶劑是甲醇。
4.在權(quán)利要求3中所要求的方法，其中反應是在大約40°溫度下進行。
5.在權(quán)利要求1至4的任一項中所要求的方法，該方法用來制備結(jié)構(gòu)(ⅠA)的聚合物
其中(a)、(b)和(c)表示該聚合物中各重復單元的相對摩爾%，(a)是大約25至大約99.5摩爾%，(b)是大約0.5至大約8摩爾%;R是C1-4烷基R1和R2是相同或不相同的，每個均為C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基;或者R1是C1-4烷基，R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成一個飽和環(huán)，該環(huán)可再含或不再再含一個或多個雜原子;或者R1至R3一起與它們所連接的氮原子形成一個不飽和的環(huán)，該環(huán)可再含或不再含一個或多個雜原子;n是1至20;及R4是C1-20烷基;m是2至6;Z是1至4;Y-是一個生理上可接受的相反離子;及P是表示該聚合物聚合度的一個數(shù);規(guī)定為(ⅰ)當n是1至5時，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;(ⅱ)當n是1至5時，R1、R2和R3一起不形成一個不飽和的環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中結(jié)構(gòu)(ⅠA)聚合物是11-N，N，N-三甲基氨基十一基甲基丙烯酸酯氯化物，12-N，N，N-三甲基氨基十二基甲基丙烯酸酯氯化物乙二醇雙甲基丙烯酸酯共聚物。
7.藥物組合物的制備方法，該方法包括使如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的聚合物與藥理上可接受的載體發(fā)生締合作用。
8.在權(quán)利要求7中所要求的方法，其中聚合物是權(quán)利要求5中所述的結(jié)構(gòu)(ⅠA)聚合物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)(I)的聚合物其中X是交聯(lián)單元，X
文檔編號C07C67/03GK1044105SQ89109760
公開日1990年7月25日 申請日期1989年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月13日
發(fā)明者艾伯特·安德澤·杰澤-千米?？? 迪爾德麗·瑪麗·伯納德蒂·希基, 戴維·阿爾斯頓 申請人:史密絲克萊恩及法國實驗所