專利名稱：：大環(huán)氨基膦酸配合物，它們的制備、制劑和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于用于治療癌，特別是治療鈣化腫瘤和消除骨骼疼痛的大環(huán)氨基膦酸配合物、治療鈣化腫瘤的方法、含有與大環(huán)氨基膦酸絡(luò)合的放射性核素作為活性組分的組合物和制劑、和制備大環(huán)氨基膦酸配合物的方法。骨骼轉(zhuǎn)移的加重對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)是件常見(jiàn)的，并且通常是災(zāi)難性的事件。由這種轉(zhuǎn)移性損傷所引起的疼痛、病變性斷裂、經(jīng)常性神經(jīng)缺陷和強(qiáng)迫的不動(dòng)性會(huì)明顯降低癌癥患者的生活能力。許多病人患有轉(zhuǎn)移性疾病，這是因?yàn)樵谒谢加行?、肺或前列腺癌的病人中將近?0%最終會(huì)導(dǎo)致骨骼轉(zhuǎn)移。骨骼轉(zhuǎn)移癥還可能在患有腎癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮癌或其他腫瘤病人身上發(fā)生，但是，這部分病人中總的來(lái)說(shuō)只有低于20%的人會(huì)發(fā)展成骨骼轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性骨癌很少有生命危險(xiǎn)，有時(shí)病人在發(fā)現(xiàn)骨骼損傷后還能存活多年。最初治療這種病的目標(biāo)都集中在消除疼痛上，由此可以減少麻醉藥物的需求量和提高病人的活動(dòng)能力，很顯然，人們希望能夠治愈一些癌癥。使用放射性核素來(lái)治療轉(zhuǎn)移到骨骼上的癌癥可以追溯到1950年初，多年來(lái)人們一直建議通過(guò)注射適當(dāng)形式的發(fā)射放射性粒子的核素來(lái)治療鈣化疾患。人們希望這種核素能集中作用于骨骼損傷部位而對(duì)于軟組織和正常骨骼影響最小。因此人們建議使用放射性磷(P-32和P-33)化合物，但是由于核性能和生物定位性質(zhì)的原因限制了這些化合物的使用(參見(jiàn)如Kaplan，E.，等人的JournalofNuclearMedicine1(1)，1(1960)和美國(guó)專利3，965，254)。另外，人們還試圖使用含有硼基的磷化合物來(lái)治療骨癌。將這些化合物注射入(靜脈注射)體內(nèi)并使其聚集在骨架系統(tǒng)中，然后用中子照射治療部位以使硼活化，并給出了治療所需的輻射劑量(參見(jiàn)美國(guó)專利4，399，817)。在公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)176，288中討論了使用放射性核素來(lái)治療鈣化腫瘤，其中公開(kāi)了使用與選自乙二胺四乙酸(EDTA)或羥乙基乙二胺三乙酸(HEEDTA)的一些配位體絡(luò)合的Sm-153、Gd-159、Ho-166、Lu-177或Yb-175。在上述方法中，對(duì)于腫瘤施用治療劑量而基本上不損傷正常的人體組織是不可能的。在許多情況下，特別是對(duì)于轉(zhuǎn)移性骨骼損傷，腫瘤已擴(kuò)散到整個(gè)骨架系統(tǒng)，截肢或外部放射線照射是不實(shí)際的。(見(jiàn)SeminarsinNuclearMedicine，VolIXNo.2，April，1979)。還有人建議使用與二磷酸鹽絡(luò)合的Re-186〔Mathieu，L.等人，Int.J.AppliedRad&amp;Isotopes30，725-727(1979)，Weinenger，J.，Ketring，A.R.，等人，JournalofNuclearMedicine24(5)，125(1983)〕。但是，由于該配合物的制備和需要提純而限制了它的用途和廣泛的應(yīng)用。也有人建議用鍶-89來(lái)治療轉(zhuǎn)移性骨骼損傷病人，但是由于長(zhǎng)的半衰期(50.4天)、高血量和低的損害與正常骨骼比率而限制了它的使用〔見(jiàn)Firusian，N.，Mellin，P.，Schmidt，C.G.，TheJournalofUrology116，764(1976);Schmidt，C.G.，F(xiàn)irusian，N.，Int.J.Clin.Pharmacol.93，199-205，(1974)〕。有人還報(bào)導(dǎo)了對(duì)于骨骼轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)靜治療，其中使用的是Ⅰ-131標(biāo)記的α-氨基-(3-碘-4-羥基亞芐基)二磷酸鹽[Eisenhut，M.，JournalofNuclearMedicine25(12)，1356-1361(1984)〕。由于已知的碘在甲狀腺中的定位傾向，因此使用放射性碘作為治療放射性核素是不甚理想的。于是，Eisenhut將碘化物列為該化合物可能的替代物之一。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明能克服許多上述的缺陷，本發(fā)明是關(guān)于至少一種含有與大環(huán)氨基膦酸，例如，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽絡(luò)合的放射性核素的組合物。當(dāng)用本發(fā)明的方法施用該組合物時(shí)，它對(duì)正常的組織只引起最小的損害。令人驚奇的是，當(dāng)配位體與金屬的摩爾比較低時(shí)，本發(fā)明的配合物要比所有已知的現(xiàn)有技術(shù)都更為有效。更具體地說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于一種組合物，其包含(1)大環(huán)氨基膦酸(它含有1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷作為大環(huán)部分)，或生理上可接受的鹽，其中氮和磷通過(guò)結(jié)構(gòu)式為的亞烷基或取代的亞烷基互相連接;在上述結(jié)構(gòu)式中，X和Y分別為氫、羥基、羰基、膦或具有1-8個(gè)碳原子的烴基和酸基的生理上可接受的鹽;n為1～3，其先決條件為當(dāng)n＞1時(shí)，每個(gè)X和Y可以和其他任何碳原子的X和Y相同或不同;(2)至少一種選自Sm-153、Gd-159、Ho-166、Lu-177、Y-90或Yd-175的放射性核素，由此形成的組合物具有治療作用。特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的大環(huán)部分為其中的X和Y為氫，n為1。特別優(yōu)選的一些大環(huán)氨基膦酸的結(jié)構(gòu)式為其中取代基A、B、C和D分別為氫、具有1～8個(gè)碳原子的烴基或?yàn)槿缦陆Y(jié)構(gòu)式的基團(tuán)，和酸基的生理上可接受的鹽，其中X、Y和n如上述定義;X′和Y′分別為氫、甲基或乙基;n′為2或3(其先決條件是所說(shuō)的氮取代基中至少有兩個(gè)是含磷的基團(tuán))。優(yōu)選的大環(huán)氨基膦酸是1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸(DOTMP)。該組合物可以一種含有適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體的制劑的形式來(lái)施用。本發(fā)明包括配合物、組合物或所說(shuō)的與一種或多種其他試劑、藥物、治療劑和/或協(xié)助治療鈣化腫癌或消除骨骼疼痛的放射源相結(jié)合的制劑的使用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些含有這些配合物的組合物對(duì)于治療動(dòng)物身上的鈣化腫瘤是有用的。這些治療組合物的施用能夠?qū)?dòng)物起到鎮(zhèn)靜作用，例如減輕疼痛和/或抑制腫瘤生長(zhǎng)和/或引起腫瘤消退和/或消除腫瘤。隨著以下進(jìn)一步的討論，可以看出，在確定任何特定組合物用于上述治療的效果時(shí)，將著重考慮放射性核素、大環(huán)氨基膦酸和由它們生成的配合物的性質(zhì)。另外，本發(fā)明還包括含有至少一種與至少一種如上所述的大環(huán)氨基膦酸，特別是結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的大環(huán)氨基膦酸絡(luò)合的放射性核素，和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或媒介物的制劑。這些制劑的制備方法是已知的。這些制劑是無(wú)菌的，它們可以懸浮液，可注射的溶液或其他藥學(xué)上可接受的制劑形式來(lái)施用。可以使用帶有或不帶有輔助劑的藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)。無(wú)菌的組合物施用于動(dòng)物是合適的，其中的組合物如前文定義，放射性核素的劑量為對(duì)于每千克所述動(dòng)物體重至少使其體內(nèi)含有0.02mCi，優(yōu)選的為每千克所述動(dòng)物體重至少為0.2mCi。本發(fā)明組合物中使用的發(fā)射粒子的放射性核素能提供足夠高的定位離子化強(qiáng)度以減輕疼痛和/或抑制腫瘤生長(zhǎng)和/或?qū)е履[瘤消退和/或消除腫瘤，并能與上述的大環(huán)氨基膦酸配位體形成配合物。在本發(fā)明的實(shí)施中發(fā)現(xiàn)有用的放射性核素是釤-153(Sm-153)、鈥-166(Ho-166)、鐿-175(Yb-175)、镥-177(Lu-177)、釔-90(Y-90)和釓-159(Gd-159)。為方便起見(jiàn)，將含有本發(fā)明的放射性核素-大環(huán)氨基膦酸配合物的組合物簡(jiǎn)稱為“放射性核素組合物”或“組合物”，大環(huán)氨基膦酸衍生物稱為“配位體”或螯合劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”是指熱血?jiǎng)游?包括人)，指那些需要治療鈣化腫瘤或需要消除骨骼疼痛的動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“鈣化腫瘤”包括初級(jí)腫瘤(在骨骼系統(tǒng)的表面位置)、侵入性腫瘤，其中初級(jí)腫瘤已侵入到骨骼系統(tǒng)或鈣化的其他組織的腫瘤和轉(zhuǎn)移性骨癌，其中腫瘤已從最初的位置，如前列腺和胸部擴(kuò)散到骨骼系統(tǒng)。對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，上述配合物和它們?cè)谏砩峡山邮艿柠}被認(rèn)為是治療效果相同的組合物。生理上可接受的鹽可以是那些與所用的一種配位體或多種配位體的至少一種酸基能形成鹽并在藥物試驗(yàn)中連續(xù)以一劑量施用而對(duì)動(dòng)物無(wú)明顯的生理副作用的堿的酸加成鹽;本文描述了試驗(yàn)所用的堿的例子，合適的堿包括如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂等，氨水，伯、仲、叔胺等。生理上可接受的鹽可通過(guò)用合適的堿處理上述的大環(huán)氨基膦酸，特別是結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的這種化合物來(lái)制備。本發(fā)明的制劑可以含有與配位體絡(luò)合的活性放射性核素的固體或液體形式使用。這些制劑可以在使用前的適當(dāng)時(shí)間混合兩種組分的一組的形式而存在。無(wú)論是預(yù)先混合或作為一組使用，該制劑通常都需要藥學(xué)上可接受的載體，如果制劑在裝入最終使用的容器之前與放射性核素絡(luò)合，則還需考慮其穩(wěn)定性和其他因素。含有配合物和緩沖劑的制劑被凍結(jié)在一組中，待使用前再將其融化。本發(fā)明的可注射的組合物可以是懸浮液或溶液的形式。在適當(dāng)?shù)闹苿┲苽渲?，?yīng)該認(rèn)識(shí)到通常鹽要比游離酸具有更大的水溶性。在溶液形式中，配合物(或者是所需的單獨(dú)組分)溶解在藥學(xué)上可接受的載體中。這些載體包括合適的溶劑、防腐劑如芐醇、和緩沖劑(如果需要)。有用的溶劑包括，例如水、含水的醇、甘醇和磷酸酯或碳酸酯，這些含水溶液含有不多于50%(體積)的有機(jī)溶劑。作為本發(fā)明組合物使用的可注射的懸浮液需要液體的懸浮介質(zhì)(帶或不帶輔助劑)作為載體。懸浮介質(zhì)可以是，例如聚乙烯基吡咯烷酮、惰性油，如植物油或高度精制的礦物油或含水的羧甲基纖維素。合適的生理上可接受的輔助劑(如果需要使配合物保持懸浮狀態(tài))可選自增稠劑，如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、白明膠和藻酸鹽。許多表面活性劑也用作懸浮液，例如卵磷酯、烷基苯酚、聚環(huán)氧乙烷加合物、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽和聚氧乙烯山梨糖醇酸酯。許多能對(duì)液體懸浮介質(zhì)的親水性、密度和表面張力起作用的物質(zhì);在個(gè)別情況中也可用于制備可注射的懸浮液。例如，聚硅氧烷消泡劑、山梨醇和糖也是有用的懸浮劑。本發(fā)明的組合物或制劑中使用的配合物必須符合如下討論的某些標(biāo)準(zhǔn)。一種標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)于放射性核素的選擇。當(dāng)放射性核素的性質(zhì)重要時(shí)，含有放射性核素-大環(huán)氨基膦酸配合物的組合物的所有性質(zhì)都是決定因素。任何一種不利因素可以被配位體或放射性核素或它們的結(jié)合的一種或多種優(yōu)點(diǎn)所克服，因此在它們被用于組合物時(shí)必須全面考慮。對(duì)于本發(fā)明的組合物來(lái)說(shuō)必須有這樣一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即它必須對(duì)于鈣化腫瘤能提供治療的放射劑量而同時(shí)對(duì)于軟組織只提供最小的劑量。例如，放射性核素必須優(yōu)選地提供給骨骼而不是軟組織。更具體地說(shuō)，如果放射性核素被肝或血液吸收就是不理想的。另外，應(yīng)將放射性核素從非骨組織中迅速除去以免不必要地?fù)p傷這些組織，例如必須將其從血液中除去。建議使用的本發(fā)明的組合物和制劑可用于治療動(dòng)物的鈣化腫瘤。這里所用的術(shù)語(yǔ)“鈣化腫瘤”包括初級(jí)腫瘤(在骨骼系統(tǒng)的表面)，或鈣化的其他組織的腫瘤，或轉(zhuǎn)移性骨癌，其中腫瘤已從其他最初的位置，例如前列腺和胸部擴(kuò)散到了骨骼系統(tǒng)。本發(fā)明提供了一種通過(guò)提供治療的放射劑量來(lái)減輕疼痛和/或減小鈣化腫瘤的尺寸和/或抑制鈣化腫瘤的生長(zhǎng)和/或擴(kuò)散或消退和/或消除鈣化腫瘤的方法。本發(fā)明的組合物和制劑可以在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以單一劑量或多重劑量施用，對(duì)于腫瘤必須施用足夠量的放射性核素以達(dá)到上述效果。對(duì)于治療鈣化腫瘤所需施用的放射性核素的“有效量”或“治療有效量”將根據(jù)患者的年令、體重和健康狀況、待治療的鈣化腫瘤的情況、選擇的治療方式以及所施用的特定的放射性核素組合物的性質(zhì)等因素而變化，例如低活性的將需要具有較長(zhǎng)半袁期的放射性核素。發(fā)射能也是決定所需活度的一個(gè)因素。本發(fā)明的組合物也可以有用的但并不能治愈的劑量使用。在本發(fā)明中使用的本發(fā)明的組合物或制劑的合適劑量至少約為每千克體重0.02mCi。本發(fā)明中使用的本發(fā)明組合物或制劑的“治療有效量”至少約為每千克體重0.2mCi。用于治療鈣化腫瘤的有效量將以特定的方式施用，通常是以單一劑量或多重劑量施用于血流中。為了獲得所說(shuō)的治療而施用的量對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)利用標(biāo)準(zhǔn)方法是能迅速確定的。放射性核素和配位體可以在任何適于該兩種成份形成配合物的條件下進(jìn)行結(jié)合。通常這種混合需要在控制的pH值下(該pH值是根據(jù)所選的配位體和放射性核素來(lái)選擇的)在水中進(jìn)行。該絡(luò)合物是通過(guò)化學(xué)鍵形成的，因此能生成相對(duì)穩(wěn)定的放射性核素組合物(即不使放射性核素從配位體中分離出來(lái))。當(dāng)施用的大環(huán)氨基膦酸配合物的配位體與金屬的摩爾比至少為約1∶1，優(yōu)選的為1∶1至3∶1，更優(yōu)選的為1∶1～1.5∶1時(shí)，能提供連續(xù)的優(yōu)異骨骼介質(zhì)的生物分布。相反對(duì)某些其他的氨基膦酸配合物，如果不過(guò)量使用配位體，則結(jié)果就會(huì)有配合物定位在軟組織上(例如肝臟)。配位體過(guò)大的過(guò)量也是不利的，因?yàn)槲唇j(luò)合的配位體對(duì)于病人是有毒的或?qū)е滦呐K停止跳動(dòng)或引起低血鈣驚厥癥。另外，當(dāng)需要大量的金屬時(shí)(如對(duì)于那些低放射性比度的金屬)大環(huán)氨基膦酸配位體就是有用的。在這種情況下，大環(huán)氨基膦酸配位體就能使骨骼中存入比使用非環(huán)氨基膦酸配位體時(shí)多的放射性量。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例是含有由至少一種Gd-159、Ho-166、Lu-177、Sm-153、Y-90和Yb-175的放射性核素與DOTMP或它的生理上可接受的鹽形成的配合物的治療有效的組合物或制劑。上述各種放射核素的結(jié)合物可被用于治療鈣化腫瘤。這種結(jié)合物可按上述方法同時(shí)將它們絡(luò)合或混合兩種分別被絡(luò)合的放射性核素或依次施用兩種不同的已絡(luò)合的放射性核素。使用諸如將放射性核素與適量配位體同時(shí)或接近同時(shí)施用或施用配位體和與弱配位體絡(luò)合的放射性核素(即，該弱配位體會(huì)和本發(fā)明的配位體發(fā)生置換，經(jīng)就地的配位體置換由此生成所需的放射性核素-螯合體配合物)從而就地生成放射性核素-螯合體絡(luò)合物的方法來(lái)施用配位體和放射性核素同樣也能獲得對(duì)腫瘤區(qū)域提供高含量放射性核素而對(duì)軟組織僅有輕微損傷的有利結(jié)果。組合物或制劑可在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以單一劑量或多重劑量施用。氨基膦酸可由多種已知的方法來(lái)制備。特別重要的是含有至少一種活性的胺基氫的化合物與羰基化合物(醛或酮)和磷酸或其衍生物的化合物反應(yīng)。用于制備大環(huán)氨基膦酸的胺母體(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)是市售原料。羧基烷基化制備含有羧基烷基的胺衍生物的方法是已知的(美國(guó)專利3，726，912)，它與制備在胺的氮原子上具有烷基膦和羥基烷基取代基的化合物的方法(美國(guó)專利3，398，198)是相同的。放射性核素可用多種方法來(lái)制備，例如可在核反應(yīng)器中，用中子沖擊核素而獲得放射性核素。即Sm-152+中子→Sm-153+γ另一種制備放射性核素的方法是用線性加速器或回施加速器產(chǎn)生的粒子沖擊核素來(lái)獲得放射性核素。還有一種方法是從裂變產(chǎn)物混合物中分離得到放射性核素。具體獲得放射性核素的方法對(duì)于本發(fā)明并不是至關(guān)重要的。例如，可通過(guò)照射Sm2O3來(lái)制備Sm-153，將所需的量首先放入已稱重的石英管瓶中，然后將該瓶在真空下用火焰封閉并焊入鉆罐。將該鋁罐照射所需長(zhǎng)的時(shí)間并冷卻幾小時(shí)，然后在放射性小室中通過(guò)遙控將其打開(kāi)。取出石英瓶送入干燥箱內(nèi)，然后粉碎后加入用橡膠隔膜和鋁卷曲蓋密封的玻璃瓶中。通過(guò)注射加入1mL1～4M的HCl以溶解Sm2O3。溶解后通過(guò)加水將其稀釋至適當(dāng)?shù)捏w積。將溶液從含有碎石英瓶片的最初溶解瓶中取出并通過(guò)注射送入干凈的玻璃血清瓶中。該溶液然后就可被用于配合物的制備。也可用類似的方法制備Lu-177、Yb-175、Gd-159、Y-90和Ho-166。本發(fā)明提供了一種能對(duì)鈣化腫瘤提供治療量放射性的方法。但是施用一個(gè)“亞-治療量”(即“有用量”)也是需要的，這樣可在施用治療劑量之前利用閃爍攝象儀確定放射性核素的數(shù)據(jù)。治療劑量將以足以能減輕疼痛和/或抑制腫瘤生長(zhǎng)和/或?qū)е履[瘤消退和/或殺死腫瘤的量施用。對(duì)于每個(gè)特定的組合物來(lái)說(shuō)，為提供所需的治療劑量而所需的放射性核素的量將通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定并最優(yōu)化。對(duì)于提供治療劑量所需的放射將根據(jù)各個(gè)使用的組合物而變化。例如低活性的就需要具有較長(zhǎng)半衰期的放射性核素。發(fā)射能也將是決定必要活性量的因素。施用的組合物可以一次給藥或在不同的時(shí)間分幾次給藥。用分幾次給藥的方式施用組合物能使其對(duì)非治療組織只有最小的損傷。因此多重劑量給藥更為有效。本發(fā)明的組合物也可與其他活性試劑和/或活性組分一同使用以增加組合物的治療效果和/或便于組合物簡(jiǎn)單給藥。確定各種放射性核素的定性的生物分布可通過(guò)將組合物注射入鼠體內(nèi)并在各個(gè)不同的時(shí)間至注射后兩小時(shí)獲取整個(gè)動(dòng)物體的γ射線圖象來(lái)進(jìn)行。定性的生物分布可通過(guò)下列方法來(lái)獲得，將50～100微升的組合物注射入未麻醉的雄性SpragueDawley鼠的尾靜脈中，然后將鼠放入墊有吸附紙的籠子內(nèi)在鼠死前收集所有排泄出來(lái)的脲。一段時(shí)間后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死，解剖各種器官組織，用鹽水沖洗由此所得的生物樣品。用吸附紙吸干并稱重。用NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定生物樣品中的放射性活性下列實(shí)施例志在幫助理解本發(fā)明，但并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。起始物料的制備實(shí)施例ADOTMP的制備在裝有溫度計(jì)，回流冷凝器和加熱套筒的100ml三頸圓底燒瓶中加入3.48g(20.2mmole)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和14ml水。該溶液用17.2ml濃鹽酸和7.2gH3PO3(87.8mmole)處理并加熱至105℃。懸浮液的回流在強(qiáng)有力的攪拌下進(jìn)行，在一個(gè)小時(shí)內(nèi)逐滴加入13g(160.2mmole)甲醛(37wt%的水溶液)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物在回流條件下再加熱2小時(shí)，隨后停止加熱，將反應(yīng)混合物冷卻，在室溫靜置62.5小時(shí)。然后，反應(yīng)溶液在40℃下真空濃縮至粘稠的帶紅色的棕色半固體，在半固體中加入30ml水，半固體開(kāi)始溶解，但是隨后又開(kāi)始固體。然后在強(qiáng)有力的攪拌下將所有懸浮液倒入400ml丙酮中，得到的灰白色沉淀物經(jīng)真空過(guò)濾和一整夜干燥得到10.69g(產(chǎn)率97%)粗DOTMP。將2.0g(3.65mmole)粗DOTMP試樣溶解于2ml水中，通過(guò)以每份100μl加入700μl濃氫氧化銨(10.0mmole)得pH值為2-3的溶液。隨后，將該溶液一次加入4.5ml3N鹽酸(13.5mmole)中，經(jīng)充分混合后靜置。在一小時(shí)內(nèi)開(kāi)始在液面下的玻璃壁上形成小的近似方形的結(jié)晶體，結(jié)晶生長(zhǎng)再靜止地持續(xù)111小時(shí)，然后，從容器壁上慢慢地碰下結(jié)晶體，過(guò)濾后，用3ml水洗滌四次，隨后空氣干燥至恒重，得到1.19g(產(chǎn)率60%)白色結(jié)晶固體DOTMP。實(shí)施例BDOTMP制備在250ml三頸圓底燒瓶中裝入6.96g(0.04mole)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，再在燒瓶中加入14.5g(0.177mole)磷酸，30ml去離子水和28ml濃鹽酸(0.336mole)。將燒瓶連接到回流冷凝器上，并安裝攪拌棒和帶有溫度觀察控制器的溫度計(jì)。將另一種26.0g(0.32mole)37%的甲醛水溶液加入100ml添加漏斗中，并將漏斗連接在燒瓶上。在強(qiáng)有力的攪拌下將燒瓶加熱至回流溫度(約105℃)，在30-40分鐘內(nèi)逐滴加入甲醛溶液，將溶液再加熱和攪拌3小時(shí)，隨后緩慢冷卻至室溫。將反應(yīng)溶液裝入500ml圓底燒瓶，并將燒瓶連接到循環(huán)蒸發(fā)器上。蒸去溶液得到粘稠的琥珀色非固體(注意溫度不能超過(guò)40℃)，用約300mlHPLC級(jí)丙酮處理該半固體，產(chǎn)生淺棕色粘稠的油狀物。該油狀物溶解于22ml水中，并在強(qiáng)有力的攪拌下緩慢加入1l丙酮中。將丙酮慢慢傾析，淺色油狀物經(jīng)真空干燥得到16.6g(產(chǎn)率76%)粗DOTMP。在13.1g該粗DOTMP中加入39.3g去離子水，并加入晶種，將溶液靜止過(guò)液。得到的沉淀物經(jīng)真空過(guò)濾，冷水洗滌和真空干燥后，得到4.75gDOTMP(產(chǎn)率36%)。進(jìn)一步的提純過(guò)程包括將3.0g(5.47mmole)上面得到的DOTMP溶解于3ml水中，并添加2.2ml(31.5mmole)濃氫氧化銨，通過(guò)添加2.4ml(28.8mmole)濃鹽酸使溶液變?yōu)樗嵝裕藭r(shí)，沉淀出白色固體，沉淀物經(jīng)真空過(guò)濾和干燥得到2.42g(產(chǎn)率81%)純DOTMP，該產(chǎn)物的特征為在31P離的核磁共振譜中，在11.5PPm(相對(duì)于85%的H3PO4)處有一單峰。實(shí)施例CSm-153的制備Sm-153可以在諸如theUniversityofMissour;ResearchReactor之類的反應(yīng)器中制備，Sm-153通過(guò)在第一行反射器中以8×1013中子/平方厘米·秒的中子通量輻射99.06%濃縮的152SM2O3來(lái)制備。輻射過(guò)程通常進(jìn)行50至60小時(shí)，產(chǎn)生放射性比度為1000-1300Ci/g的Sm-153。為了輻射用于制備Sm-153的Sm2O3，先將所需量的Sm2O3放入石英管形瓶，管形瓶在真空中燃燒密封并焊接到鋁罐中。鋁罐輻射所需時(shí)間，冷卻數(shù)小時(shí)后，在熱室中遙控地打開(kāi)，取出石英管瓶中的Sm2O3，放入干燥箱，并放入玻璃管瓶隨后密封。隨后經(jīng)注射器在管瓶中加入適量的鹽酸溶液以溶解Sm2O3。一旦Sm2O3溶解后，加入水將釤溶液稀釋至適當(dāng)?shù)捏w積，溶液從含有石英輻射管瓶的碎片的最初溶解管瓶中取出，經(jīng)注射器送入清潔的血清管瓶中。實(shí)施例DHo-166的制備鈥-166的制備過(guò)程包括將0.5-1.0mgHo2O3放入石英管瓶中，將管瓶密封并放入焊接密封的鋁罐中。試樣在反應(yīng)器(第一行反應(yīng)器，中子一通量為8-1013中子/平方厘米·秒)輻射(通常約24-72小時(shí))。輻射后，打開(kāi)管瓶，用4N鹽酸溶解氧化物，需要加熱，隨后用水將試樣稀釋至適當(dāng)?shù)捏w積。實(shí)施例EGd-159的制備釓-159的制備過(guò)程包括在石英管瓶中密封入氧化釓(1.1mg)，管瓶焊接在鋁罐中，在反應(yīng)器中以8×1013中子/平方厘米·秒的中子通量輻射30小時(shí)，用鹽酸溶解石英管瓶中的物料，加水得到在0.1N鹽酸中的Gd-159溶液。實(shí)施例FY-90的制備非放射性的釔(Y)溶液的制備過(guò)程包括將15.1mgYCl3·6H2O溶解于11.24ml水中，1500μl的該溶液加入含有0.5mlY-90溶液(通過(guò)中子輻射1mgY2O3，隨后溶解于1N鹽酸得到0.5ml最終體積而制備)的管瓶中。實(shí)施例GYb-175和Lu-177的制備用適當(dāng)?shù)难趸镏貜?fù)實(shí)施例C、D、E或F的步驟，制備鐿一175(Yb-175)和镥-177(Lu-177)的放射性同位素。最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例1Sm-DOTMP和Sm-153-DOTMP的制備和生物分布實(shí)施例A的配位體(22mg)溶解于878μl蒸餾水和15μl50%氫氧化鈉中，將15μl體積的該溶液放入含有1.5mlSm溶液(用2μlSm-153示蹤劑強(qiáng)化的在0.1N鹽酸中的0.3mMSm)的管瓶中。用氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到7-8，經(jīng)離子交換色譜法測(cè)定作為配合物存在的Sm的量大于99%產(chǎn)生的溶液含有0.3mMSm，配位體與金屬的摩爾比約為1.5。使SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Sm溶液。注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間，二小時(shí)后，用頸椎脫節(jié)將鼠殺死并解剖。在連接多通道分析器的NaI閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液的讀數(shù)相比較以測(cè)定每個(gè)組織和器官中的劑量百分?jǐn)?shù)。在若干組織中的注射劑量百分?jǐn)?shù)在表Ⅰ中給出，數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅠSm-DOTMP在若干組織中注射劑量%1</tables>1.配位體與Sm摩爾比約為1.5實(shí)施例2Ho-DOTMP和Ho-166-DOTMP的制備和生物分布實(shí)施例A(22mg)的配位體溶解于878μl蒸餾水和15μl50%氫氧化鈉中，將30μl體積的該溶液放入含有1.5ml鈥溶液(用2μlHo-166示蹤劑強(qiáng)化的在0.1N鹽酸中的0.6mMHo)的管瓶中。用氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至7-8，經(jīng)離子交換色譜法測(cè)定作為配合物存在的Ho的量大于99%。得到的溶液含有0.6mMHo，配位體與金屬的摩爾比約為1.5。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后給尾靜脈注射100μl上述Ho溶液。注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間，二小時(shí)后，用頸椎脫節(jié)將鼠殺死并解剖。在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將該讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液的讀數(shù)相比較以測(cè)定每個(gè)組織和器官中的劑量百分?jǐn)?shù)。在若干組織中的注射劑量百分?jǐn)?shù)。在若干組織中的注射劑量百分?jǐn)?shù)在表Ⅱ中給出，數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅡHo-DOTMP在若干組織中注射劑量%′1.配位體與Ho摩爾比約為1.5實(shí)施例3Sm-DOTMP、Sm-153-DOTMP、Ho-DOTMP和Ho-166-DOTMP的制備和生物分布14.5mg實(shí)施例B的配位體放入管瓶中，并溶解于760μl水和5μl50%氫氧化鈉。用Sm-153強(qiáng)化的1100μlSm溶液(在0.1N鹽酸中的0.3mMSm)放入另一個(gè)管瓶，并加入10μl配位體溶液。用氫氧化鈉將溶液的pH值調(diào)節(jié)到7-8，溶液通過(guò)3個(gè)含有1.5ml陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(SephadexTMC-25，來(lái)自Pharmacia)的塑料柱。經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Sm的量達(dá)99%。1100μl用Ho-166強(qiáng)化的Ho溶液(在0.1N鹽酸中的0.6mMHo)放入另一個(gè)管瓶中，加入20μl上述配位體溶液。用氫氧化鈉將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7-8，使溶液通過(guò)2個(gè)含有1.5ml陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(SephadexC-25，來(lái)自Pharmacia)的塑料柱。經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Ho量達(dá)到99%。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后給尾靜脈注射100μl上述溶液，注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間。2小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方法將鼠殺死，將各組織取出、稱重，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定其放射性。每個(gè)組織的讀數(shù)與在100μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較，以測(cè)定在每個(gè)組織或器管中劑量的百分?jǐn)?shù)。在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)在表Ⅲ中給出。數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅢDOTMP金屬配合物在若干組織中注射劑量%實(shí)施例4Gd-DOTMP和Gd-159-DOTMP的制備和生物分布。將實(shí)施例B的配位體(14.5mg)放入管瓶中，溶解于760μl水和5μl50%氫氧化鈉中。將1000μl含有示蹤劑Gd-159的Gd溶液(在0.1N鹽酸中的0.3mMGd)放入另一個(gè)管瓶中，加入15μl配位體溶液。用氫氧化鈉將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7-8，經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定作為配合物的Gd的量大于99%。讓鼠SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射175μl上述溶液，注射時(shí)鼠體重為155g。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死并解剖，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。每個(gè)組織的讀數(shù)與175μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較，以確定在每個(gè)組織或器官中劑量的百分?jǐn)?shù)，在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)在表Ⅳ中給出。表ⅣGd-DOTMP在若干組織中注射劑量%11.配位體與Gd摩爾比約為1.5＊在脾臟中的讀數(shù)低于基本情況實(shí)施例5Lu-DOTMP和Lu-177-DOTMP的制備和生物分布實(shí)施例B的配位體(15.8mg)溶解于963μl蒸餾水和8μl50%氫氧化鈉中。將15μl該溶液放入含有1.5mlLu溶液(用2μlLu-177示蹤劑強(qiáng)化的在0.1N鹽酸中的0.3mMLu)的管瓶中。用氫氧化鈉將PH值調(diào)節(jié)至7-8，經(jīng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物存在的Lu的量大于99%。產(chǎn)生的溶液含有0.3mMLu，配位體與金屬摩爾比約為1.5。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境5天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Lu溶液，注射時(shí)，鼠的體重在150至200g之間。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死并解剖，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較以確定在每個(gè)組織或器官中劑量的百分?jǐn)?shù)。在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)在表Ⅴ中給出，數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅤLu-DOTMP在若干組織中注射劑量%1<tablesid="table5"num="005"><tablealign="center">組織％劑量骨骼54肝0.08腎0.3脾臟0.006肌肉0.04血液0.09</table></tables>1.配位體與Lu摩爾比約為1.5實(shí)施例6y-DOTMP和y-90-DOTMP的制備和生物分布在實(shí)施例F中制備的y和y-90溶液中加入200μl(0.0266mole)實(shí)施例B的DOTMP的水溶液，用50%氫氧化鈉和1N氫氧化鈉將溶液的PH值調(diào)節(jié)至7.5。經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物存在的y大于99%，得到的溶液的配位體與金屬摩爾比約為1.7。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境八天，隨后經(jīng)尾靜脈注射150μl上述Y溶液，注射時(shí)，鼠的體重在150至200g之間。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中采用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將每個(gè)組織的讀數(shù)與150μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較以確定在每個(gè)組織或器官中注射劑量的百分?jǐn)?shù)。在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)在表Ⅵ中給出，數(shù)字表示每天5只鼠的平均值。表ⅥY-DOTMP在若干組織中注射劑量%1</tables>1.配位體與Y摩爾比約為1.7實(shí)施例W(比較例)在含有0.5mlY-90溶液(通過(guò)輻射1mgY2O3，隨后溶解于1.1N鹽酸中得到0.5ml的最終體積而制備)的管瓶中加入1.5ml水，得到含有示蹤劑Y-90的8.86×10-8摩爾的Y溶液。在2ml(1.772×10-5mole)該溶液中加入133μl(1.676×10-4mole)的1.26M亞乙基二氨基四亞甲基膦酸(EDTMP)溶液，于是溶液變得混濁。當(dāng)加入50μl50%氫氧化鈉后溶液變得透明，在該溶液中另外加入40μl(5.04×10-5mole)1.26MEDTMP溶液。得到的溶液的PH值為7.5，經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物存在的Y的百分?jǐn)?shù)大于99%，溶液的配位體與金屬的摩爾比約為123。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境八天，隨后經(jīng)尾靜脈注射150μl上述Y溶液，注射時(shí)鼠的體重為150至200g。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死，取出各組織并稱重，在連接多通道的分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中采用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。每個(gè)組織的讀數(shù)與在150μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較，以確定在每個(gè)組織或器官中注射劑量的百分?jǐn)?shù)，在若干組織中注射劑量百分?jǐn)?shù)在表W中給出，數(shù)字表示每天5只鼠的平均值。表WY-EDTMP在若干組織中注射劑量%1組織骨骼肝腎脾臟肌肉血液％劑量300.090.300.010.580.15</table></tables>1.配位體與Y的摩爾比約為123。(本文沒(méi)有實(shí)施例X和Y)實(shí)施例Z(比較例)在類似于前文使用的方法中，制備含有Sm-153與若干商業(yè)上可得到的在氮原子和磷原子之間不包含亞烷基鏈節(jié)(該鏈節(jié)在本申請(qǐng)的配位體中是需要的)的膦酸的配合物的組合物。用上述方法測(cè)定這些組合物在鼠中Sm-153的兩小時(shí)生物位置，結(jié)果在表X中給出。所使用的配位體包括分別含有P-CH2-PO3H2和P-C(CH3)(OH)-PO3H2鏈節(jié)的亞甲基二膦酸(MDP)和羥基次乙基二膦酸(HEDP)，含有P-O-PO3H2鏈節(jié)的焦磷酸(PYP)，和含有N-PO3H2鏈節(jié)的亞氨基磷酸(IDP)。這些配位體的金屬配合物是已知的骨骼劑，例如，MDP、HEDP和PYP的锝配合物在商業(yè)上用作診斷骨骼的試劑，然而，這些配位體對(duì)于選擇性輸送Sm-153至骨骼系統(tǒng)是不適當(dāng)?shù)?，因通過(guò)舉例說(shuō)明，大部分放射性存在于肝和/或血液中。表Z顯示注射后兩小時(shí)Sm-153在鼠中的生物位置，結(jié)果表明在組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)。表Z<p>在表Z中給出的Sm-153-MDP、Sm-153-HEDP、Sm-153-PYP和Sm-153-IDP的數(shù)目分別表示五只、五只、三只和三只鼠結(jié)果的平均值。實(shí)施例7使用HEPES緩沖液制備Sm-DOTMP或Ho-DOTMP。制備PH值為7.43的N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)(SigmaTMChemicalCo-，St.Louis，MO)的0.1M溶液。通過(guò)將68.2mg(1.084×10-4μmole)的DOTMP溶解于16.4285ml1N氫氧化鈉中制備DOTMP0.0066M溶液。在七個(gè)10ml血清管瓶的每個(gè)中放入0.600ml(3.96mole)DOTMP溶液和3.00ml0.1MHEPES緩沖溶液。隨后將每個(gè)血清管瓶放入干冰/丙酮浴中，直到液體凍結(jié)，然后放入VirtisFreezeDryerApparetus中過(guò)夜，在血清管瓶的底部得到干燥白色粉末的含水組分，隨后將血清管瓶塞住，壓緊密封。配制成多組溶液以接收6mlSmCl3(3×10-4mole)或HoCl3(6×10-4mole)在0.1N鹽酸中的溶液。實(shí)施例8含有HEPES緩沖液的Sm-DOTMP或Ho-DOTMP的重新構(gòu)成。在實(shí)施例7描述的多組溶液中的一組中加入6.0mlSmCl3(用Sm-153強(qiáng)化的在0.1N鹽酸中的3×10-4M)，重新制成這組溶液的pH值為7.5，用陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Sm的百分?jǐn)?shù)大于99%。同樣，在實(shí)施例7描述的多組溶液中的一組中加入在0.1N鹽酸中的6.0mlHoCl3(用Ho-166強(qiáng)化的6×10-4M)，得到溶液的PH值為7.5，用陽(yáng)離子色譜法測(cè)定，作為配合物存在的Ho的百分?jǐn)?shù)大于97%。實(shí)施例9Sm-HEPES-DOTMP溶液的重新構(gòu)成和生物分布來(lái)自實(shí)施例8的一組溶液用在0.1N鹽酸中的6.0mlSmCl3(用Sm-153強(qiáng)化，3×10-4M)處理，得到的溶液的PH值為7.5，經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Sm的百分?jǐn)?shù)大于99%。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Sm溶液，注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死。取出各組織并稱重，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中采用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將每個(gè)組織的讀數(shù)與在100μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較以確定在每個(gè)組織或器官中注射劑量的百分?jǐn)?shù)。表Ⅶ中給出在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)，數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅦSm-DOTMP/HEPES緩沖液在若干組織中注射劑量%實(shí)施例10用碳酸氫鹽緩沖液制備Sm-DOTMP組通過(guò)將141.5mg(2.24×10-4mole)的DOTMP加入9ml1N氫氧化鈉中，并稀釋至25ml最終體積制備PH值為6.66的0.009M的DOTMP溶液。通過(guò)將8.4gNaHCO3溶解于250ml水中來(lái)制備0.4M的碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液。在7個(gè)10ml血清管瓶的每一個(gè)中加入3.0mlNaHCO3溶液和0.300mlDOTMP溶液，并按照實(shí)施例7描述的方法處理，得到含有白色干燥固體的最終一組來(lái)制備一組溶液。配制成多組溶液以接收6.0mlSmCl3(3×10-4M)在0.1N鹽酸中的溶液，其配位體與金屬比率為1.5∶1。實(shí)施例11用碳酸氫鹽緩沖液的Sm-DOTMP的重新構(gòu)成和生物分布用在0.1N鹽酸中的6.0mlSmCl3(3×10-4M，用Sm-153強(qiáng)化)處理實(shí)施例10的溶液組。得到溶液的PH值為6.55，通過(guò)加入60μl1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至7.27。用陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物存在的Sm的百分?jǐn)?shù)大于99%。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Sm溶液，注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間，兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方式將鼠殺死，取出各組織并稱重，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中采用計(jì)數(shù)法測(cè)量每個(gè)組織的放射性。將讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較，以確定在每個(gè)組織或器官中的注射劑量百分?jǐn)?shù)。表Ⅷ給出在若干組織中的注射劑量百分?jǐn)?shù)，數(shù)字表示每天3只鼠的平均值。表ⅧSm-DOTMP1/碳酸氫鹽在若干組織中注射劑量%1.配位體與Sm摩爾比約1.5。實(shí)施例12使用過(guò)量堿制備DOTMP組除了加入更多的氫氧化鈉外，按照實(shí)施例10描述的方法制備0.009MDOTMP溶液，因此，最終溶液的pH值為10.66。通過(guò)在5個(gè)10ml血清管瓶的每個(gè)中加入0.300mlDOTMP和0.700ml1N氫氧化鈉溶液，并按照實(shí)施例7描述的方法處理，得到含有白色干燥固體的最終產(chǎn)物來(lái)制備上述組。制備多組溶液的接收6.0mlSmCl3(3×10-4M)在0.1N鹽酸中的溶液，其配位與金屬的比率為1.5∶1。實(shí)施例13使用過(guò)量堿和磷酸緩沖液的DOTMP組的重新構(gòu)成和生物分布用在0.1N鹽酸中的5.4mlSmCl3(3×10-4M，用Sm-153強(qiáng)化)和在0.1N鹽酸中的0.6mlSmCl3(3×10-4M，用Sm-153強(qiáng)化)處理實(shí)施例12的溶液組。得到溶液的pH值在10至11之間，通過(guò)加入0.200ml1.05M磷酸緩沖液(pH7.49)將pH值調(diào)節(jié)至7.79。用陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Sm的百分?jǐn)?shù)大于99%。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Sm溶液，注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方法將鼠殺死，取出各組織并稱重，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中用計(jì)數(shù)法測(cè)定每個(gè)組織的放射性。將每個(gè)組織的讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液中的讀數(shù)相比較，以確定在每個(gè)組織或器官中注射劑量百分?jǐn)?shù)。表Ⅸ給出在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)，數(shù)字表示每天5只鼠的平均值。表ⅨSm-DOTMP1/磷酸在若干組織中的注射劑量%1.配位體與Sm摩爾比約為1.5。實(shí)施例1418mlHo-DOTMP組的制備除了加入更多的氫氧化鈉外，按照實(shí)施例10描述的方法，制備pH為6.66的DOTMP的0.009M溶液，因此最終溶液的PH值為10.19。通過(guò)在12個(gè)20ml血清管瓶中的每個(gè)中加入1.800mlDOTMP溶液和2.100ml1N氫氧化鈉溶液來(lái)制備一組溶液。根據(jù)實(shí)施例7描述的方法處理這些管瓶得到含有白色干燥固體的最終組。配制多組溶液以接收18.0mlHoCl3(6×10-4M，其配位體與金屬的比率為1.5∶1。實(shí)施例1518mlHo-DOTMP組的重新構(gòu)成和生物分布用在0.1N鹽酸中的18.0mlHoCl3(6×10-4M，用Ho-166強(qiáng)化)處理實(shí)施例14的溶液組，隨后用0.6ml1.05M磷酸緩沖液(pH7.49)處理該溶液，使pH值下降至7.53。經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定，作為配合物的Sm的百分?jǐn)?shù)大于99%。讓SpragueDawley鼠適應(yīng)環(huán)境五天，隨后經(jīng)尾靜脈注射100μl上述Sm溶液，注射時(shí)鼠的體重在150至200g之間。兩小時(shí)后，采用頸椎脫節(jié)方法將鼠殺死，取出各組織并稱重，在連接多通道分析器的NaⅠ閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量每個(gè)組織的放射性。將讀數(shù)與100μl標(biāo)準(zhǔn)液的讀數(shù)相比較以確定在每個(gè)組織或器官中注射劑量的百分?jǐn)?shù)。表X給出在若干組織中注射劑量的百分?jǐn)?shù)，數(shù)字表示每天五只鼠的平均數(shù)。表XHo-DOTMP/磷酸在若干組織中注射劑量%11.配位體與Ho摩爾比約1.權(quán)利要求1.一種制備含有(1)大環(huán)氨基膦酸(含有1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷作為大環(huán)部分)或它的生理上可接受的鹽，其中氮和磷通過(guò)結(jié)構(gòu)式為的亞烷基或取代的亞烷基連接，上述結(jié)構(gòu)式中X和Y分別為氫、羥基、羧基、膦或具有1～8個(gè)碳原子的烴基和酸基的生理上可接受的鹽，n為1～3，其先決條件為n＞1時(shí)，每個(gè)X和Y可以和其他任何碳原子的X和Y相同或不同，和(2)至少一種選自Sm-153、Gd-159、Ho-166、Lu-177、Y-90或Yb-175的放射性核素的配合物的方法(制得的組合物具有治療作用)，該方法包括由上述(1)定義的大環(huán)氨基膦酸與Sm-153、Gd-159、Ho-166、Lu-177、Y-90或Yb-175在水中，在控制的PH值下進(jìn)行反應(yīng)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X和Y為氫，n為1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中大環(huán)氨基膦酸具有如下結(jié)構(gòu)其中取代基A、B、C、D分別為氫，具有1～8個(gè)碳原子的烴基或結(jié)構(gòu)式為的基團(tuán)和酸基的生理上可接受的鹽，上述結(jié)構(gòu)式中X、Y和n如權(quán)利要求1所定義X′和Y′分別為氫、甲基或乙基;n′為2或3，其先決條件為所述的氮取代基中至少有二個(gè)是含磷的基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中大環(huán)氨基膦酸是1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽。5.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中放射性核素是Gd-159。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中放射性核素為Sm-153。7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中放射性核素為L(zhǎng)u-177。8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中放射性核素為Yb-175。9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中放射性核素為Ho-166。10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中放射性核素為Y-90。11.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中放射性核素的使用劑量為每公斤所述動(dòng)物體重至少約0.02mCi。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中放射性核素的使用劑量為每公斤所述動(dòng)物體重至少為0.2mCi。13.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中配位體與放射性核素的摩爾比至少為約1∶1。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中配位體與放射性核素的摩爾比為1∶1～3∶1。15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中配位體與放射性核素的摩爾比為1∶1～1.5∶1。16.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或它的生理上可接受的鹽與Sm-153在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。17.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽與Gd-159在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。18.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽與Ho-166在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。19.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽與Lu-177在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。20.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽與Y-90在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。21.根據(jù)權(quán)利要求1的制備組合物的方法，其包括將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四亞甲基膦酸或其生理上可接受的鹽與Yb-175在水中，在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種由發(fā)射粒子的放射性核素，如釤-153與某些大環(huán)氨基膦酸(其中氮原子和磷通過(guò)亞烷基或取代的亞烷基連接)在水中和在控制的pH值下進(jìn)行反應(yīng)制備配合物的方法。已發(fā)現(xiàn)這些配合物制成的組合物和制劑可用于治療動(dòng)物的鈣化腫瘤和消除骨骼疼痛。文檔編號(hào)C07F9/38GK1046739SQ89109819公開(kāi)日1990年11月7日申請(qǐng)日期1989年12月19日優(yōu)先權(quán)日1988年12月19日發(fā)明者賈米·西蒙,戴維·A·威爾遜,約琴夫·R·加里希,戴維·E·特勞特納申請(qǐng)人:唐化學(xué)原料公司