專利名稱：青蒿酸合成青蒿素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于有機(jī)化學(xué)中萜類化合物的合成方法。
青蒿素是一個(gè)倍半萜內(nèi)酯化合物，它具有速效和低毒，是能抗耐氯喹的抗瘧藥物，是為當(dāng)今全球甚感興趣的一個(gè)天然藥物。青蒿素的一些衍生物，例如脫羰青蒿素則具有更高的效價(jià)。青蒿素存在于某些地區(qū)所產(chǎn)的青蒿(植物黃花蒿)中，而全球更廣的地域所產(chǎn)的青蒿(包括我國(guó)北方地區(qū))中則主要含青蒿酸。因此尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法為一有實(shí)用價(jià)值的工作。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也都開展了有關(guān)其合成的研究。許杏祥等曾報(bào)道(Tetrahedron，42，819(1986))由青蒿酸全合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得中間體烯醇甲醚，再經(jīng)和單線態(tài)氧反應(yīng)以及酸化環(huán)合得青蒿素，合成路線較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低。M.Jung等也曾報(bào)道(Tet.lett.30，5973(1989))由青蒿酸還原成青蒿醇，再臭氧化制得環(huán)狀烯醚，再用亞磷酸三苯酯-臭氧加合物處理，僅得產(chǎn)率為4%的脫羰青蒿素。
本發(fā)明目的是為了尋找一條方法較簡(jiǎn)便，條件易于控制，產(chǎn)率較高及能適宜于擴(kuò)大應(yīng)用的從青蒿酸合成青蒿素的方法。
本發(fā)明從青蒿酸合成青蒿素的方法共五步反應(yīng)，見下列示意圖
第一步反應(yīng)是青蒿酸(化合物1)為起始原料，用重氮甲烷處理，也可用碘甲烷或在用酸催化下與甲醇反應(yīng)，再在氯化鎳存在下，用硼氫化鈉選擇性還原，得雙氫青蒿酸甲酯(化合物2)。
第二步反應(yīng)是將化合物2在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇(化合物3)。第一和第二步兩步反應(yīng)總產(chǎn)率可達(dá)90-96%。
第三步反應(yīng)是青蒿醇臭氧化生成環(huán)狀烯醚(化合物4)。青蒿醇溶于甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲醇分別與后面三者氯代甲烷以1∶30到1∶1的體積比例組成的混合溶劑中，青蒿醇與所用溶劑量的比例是1毫克分子∶2-15毫升，反應(yīng)溫度0-170℃，最佳溫度為-40～-80℃，通入臭氧到反應(yīng)液變成藍(lán)色，通氮?dú)獬ミ^(guò)量臭氧，然后加二甲硫醚破壞生成的過(guò)氧化物，并立即環(huán)化成環(huán)狀烯醚、環(huán)狀縮醛-酮(化合物5)及另一付產(chǎn)物。此三個(gè)化合物可通過(guò)層析分開，分得的化合物5可通過(guò)熱解生成化合物4，即在二甲苯中用對(duì)甲苯磺酸催化回流，中和，濃縮，分離得化合物4。合計(jì)從化合物3到化合物4總產(chǎn)率可達(dá)72-82%。此二步反應(yīng)也可不經(jīng)分離而一步進(jìn)行，即臭氧化后，粗產(chǎn)物抽干，直接于二甲苯中用對(duì)甲苯磺酸處理，也可得相似產(chǎn)率的化合物4。
第四步反應(yīng)是化合物4進(jìn)行光氧化合成脫羰青蒿素(化合物6)。將化合物4溶于溶劑中，在光敏劑存在下，進(jìn)行光照通氧氣進(jìn)行反應(yīng)。溶劑可以是乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等，化合物4與溶劑用量之比是1毫克分子∶20-80毫升。光敏劑可用玫瑰紅、亞甲基藍(lán)、血卟啉、竹紅菌素等，光敏劑用量是化合物4的1%至5%(重量%)。光源可用鈉光燈或帶過(guò)濾裝置的汞燈。反應(yīng)溫度0-170℃，最佳溫度-40～-80℃。反應(yīng)時(shí)間由薄層層析跟蹤決定。反應(yīng)生成物為二氧四環(huán)(Dioxetane)中間體，接著用酸處理，酸采用路易斯酸，如三氟化硼乙醚絡(luò)合物，三氯化鋁、二乙基氯化鋁、四氯化鈦、四異丙氧基鈦及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，環(huán)化烯醚與酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5。從而即可得脫羰青蒿素，產(chǎn)率可達(dá)64-70.3%。
第五步反應(yīng)是脫羰青蒿素在溶劑中氧化得青蒿素(化合物7)，產(chǎn)率可達(dá)90-96%。溶劑可用丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷與乙腈及水以1-5∶1-5∶1-5的體積比組成的混合溶劑，脫羰青蒿素與溶劑用量之比為1毫克分子∶10-20毫升。氧化劑是四氧化釕氧化體系(三價(jià)釕加過(guò)碘酸鈉)或鉻酸類氧化劑如鉻酸-硫酸-丙酮氧化體系(Jones試劑)、鉻酸吡啶鹽(PDC)等。脫羰青蒿素與氧化劑用量的比例隨氧化劑種類不同而不同。用三氯化釕加過(guò)碘酸鈉作氧化劑時(shí)，是1毫克分子脫羰青蒿素∶0.03-0.1毫克分子三氯化釕∶4-10毫克分子過(guò)碘酸鈉。用Jones試劑作氧化劑時(shí)，是1毫克分子脫羰青蒿素∶0.5-2毫升Jones試劑。用PDC作氧化劑時(shí)，脫羰青蒿素與PDC的克分子比例是1∶1-5。
由此本發(fā)明從青蒿酸出發(fā)合成青蒿素方法的總產(chǎn)率可達(dá)35-53%，方法簡(jiǎn)便，條件也易于控制，為由青蒿酸合成青蒿素提供了一條有實(shí)用價(jià)值的合成路線，適宜于擴(kuò)大應(yīng)用。本方法也可用于合成脫羰青蒿素，總產(chǎn)率為41.5-55.3%，它是比青蒿素具有更高活性的抗瘧藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，現(xiàn)舉例如下實(shí)例1 青蒿酸制備雙氫青蒿酸甲酯10克青蒿酸溶于100毫升乙醚中，將等克分子量重氮甲烷的乙醚溶液，于0℃下滴入，直到黃色不褪，無(wú)氣泡放出為止。抽干除去乙醚。將粗產(chǎn)物溶于150毫升甲醇中，加入818毫克氯化鎳，在0～-10℃下將2.1克硼氫化鈉分批加入，攪拌半小時(shí)后，在0℃下用5%鹽酸破壞過(guò)量的硼氫化鈉及生成的硼化鎳，抽去甲醇，每次用30毫升二氯甲烷萃取五次，干燥，濃縮得雙氫青蒿酸甲酯10.2克。
實(shí)例2 雙氫青蒿酸甲酯制備青蒿醇上例1中的粗產(chǎn)物10.2克溶于150毫升無(wú)水乙醚中，于室溫?cái)嚢柘?，?.5克氫化鋁鋰分批加入，反應(yīng)放熱，攪拌5小時(shí)后，冰水冷卻下，用10%鹽酸破壞過(guò)量的氫化鋁鋰，每次用100毫升乙醚萃取五次，干燥，濃縮得白色固體青蒿醇9.1克。實(shí)例1和實(shí)例2兩步總得率為96%。產(chǎn)物青蒿醇的熔點(diǎn)，IR，1HNMR，MS譜值都與文獻(xiàn)報(bào)道值一致。
實(shí)例3 青蒿醇制備環(huán)狀烯醚(分步法)1.青蒿醇的臭氧化a)青蒿醇17克溶于由180毫升甲醇及800毫升二氯甲烷組成的混合溶劑中，在-78℃下通臭氧至反應(yīng)液變藍(lán)色。通氮?dú)馕宸昼姾?，加入二甲硫?0毫升。升至室溫，攪拌2小時(shí)后，去除溶劑，快速層析分離得環(huán)狀烯醚3克(產(chǎn)率14.6%)及環(huán)狀縮醛-酮12.6克(產(chǎn)率61.4%)。
b)青蒿醇5.1克溶于由50毫升二氯甲烷及5毫升甲醇組成的混合溶劑中，在-78℃下通臭氧至反應(yīng)液變藍(lán)色。通氮?dú)馕宸昼姾?，加入二甲硫?毫升。升至室溫，攪拌2小時(shí)后，去除溶劑，快速層析分離得環(huán)狀烯醚1.02克(產(chǎn)率18.8%)及環(huán)狀縮醛-酮4克(產(chǎn)率65.5%)。
c)青蒿醇3克溶于100毫升甲醇中，在-40℃下通臭氧至反應(yīng)液變藍(lán)色。通氮?dú)馕宸昼姾螅尤攵琢蛎?毫升。升至室溫，攪拌2小時(shí)后，去除溶劑，快速層析分離得環(huán)狀烯醚300毫克(產(chǎn)率9.4%)及環(huán)狀縮醛-酮2.30克(產(chǎn)率64.0%)。
2.環(huán)狀縮醛-酮熱解制備環(huán)狀烯醚5.63克環(huán)狀縮醛-酮溶于150毫升二甲苯中，加入對(duì)甲苯磺酸40毫克，回流2小時(shí)。冷至室溫，加入2毫升三乙胺中和，濃縮、層析分離得產(chǎn)物環(huán)狀烯醚4.9克，產(chǎn)率98%。
由此從青蒿醇制得環(huán)狀烯醚總產(chǎn)率為由a)14.6%+61.4%×98%＝74.7%由b)18.8%+65.5%×98%＝82%由c)9.4%+64%×98%＝72%實(shí)例4 青蒿醇制備環(huán)狀烯醚(一步法)20.5克青蒿醇溶于由15毫升甲醇及150毫升二氯甲烷組成的混合溶劑中，在-78℃下通臭氧至反應(yīng)液變藍(lán)色。通氮?dú)馕宸昼姾螅尤?毫升二甲硫醚。升到室溫，攪拌2小時(shí)后，去除溶劑。粗產(chǎn)物溶于350毫升二甲苯中，加入50毫克對(duì)甲苯磺酸，回流2小時(shí)。冷至室溫，加入3毫升三乙胺中和，濃縮，快速層析分離得環(huán)狀烯醚17.4克，產(chǎn)率為79.2%。產(chǎn)物環(huán)狀烯醚的光譜數(shù)據(jù)如下IR 1720，1660cm-11HNMR 6.07(1H，S)，3.5(1H，br)，1.45(3H，S，4-CH3)0.97(3H，d，J＝6HZ，11-CH3)，0.85(3H，d，J＝7HZ，10-CH3)M/Z 236(M+)，165(M+-CH2COCH2CH3)實(shí)例5 環(huán)狀烯醚光氧化合成脫羰青蒿素500毫克環(huán)狀烯醚溶于150毫升二氯甲烷中，加亞甲基藍(lán)15毫克，在-78℃下用70W鈉光燈照射，通氧氣1.5小時(shí)后，加入0.2毫升四異丙氧基鈦。攪拌半小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液5毫升，加水5毫升，加二氯甲烷50毫升稀釋，再每次用二氯甲烷15毫升萃取三次，干燥，濃縮，快速層析分離得產(chǎn)物脫羰青蒿素363毫克，產(chǎn)率64%。
實(shí)例6 環(huán)狀烯醚光氧化合成脫羰青蒿素500毫克環(huán)狀烯醚溶于100毫升乙腈中，加玫瑰紅20毫克，在-40℃下用125W高壓汞燈照射，通氧氣1.5小時(shí)后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物0.1毫升，攪拌半小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液2毫升，加水5毫升，加二氯甲烷30毫升稀釋，再每次用二氯甲烷15毫升萃取三次，干燥，濃縮，過(guò)柱分離得脫羰青蒿素387毫克，產(chǎn)率為68.3%。
實(shí)例7 環(huán)狀烯醚光氧化合成脫羰青蒿素2克環(huán)狀烯醚溶于200毫升二氯甲烷中，加亞甲基藍(lán)30毫克，在-78℃下用125w高壓汞燈照射，通氧氣1.5小時(shí)后，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯0.2毫升，攪拌半小時(shí)，加入三乙胺5毫升，升至室溫，去除溶劑，過(guò)柱分離得產(chǎn)物脫羰青蒿素1.59克，產(chǎn)率70.3%。
產(chǎn)物脫羰青蒿素的分析數(shù)據(jù)如下m.p.112℃;[α]25D＝+86.09°(C 1.46，CHCl3)IR2946，1460，1380，1170，879cm-11HNMR5.08(1H，S)，3.70(1H，ABX，JAB＝13HZ，JAX＝4.HZ)3.41(1H，ABX，JAB＝BHZ，JBX＝BHZ)1.40(3H，S，4-CH3)，0.90(3H，d，J＝6Hz，11-CH3)0.70(3H，d，J＝7Hz，10-CH3)MS 268(M+)，236(M+-O2)CH分析 C15H24O4理論值 C 67.13;H 9.01實(shí)側(cè)值 C 67.38;H 8.80實(shí)例8 脫羰青蒿素合成青蒿素800毫克脫羰青蒿素溶于20毫升四氯化碳中，加乙腈20毫升，水20毫升，再加入54毫克三氯化釕及6克高碘酸鈉，室溫?cái)嚢枰恢芎?，加入二氯甲?5毫升稀釋，再每次用二氯甲烷20毫升萃取三次，干燥，濃縮，快速層析分離，得產(chǎn)物青蒿素808毫克，產(chǎn)率為96%。
合成青蒿素IR，1HNMR，MS，CH分析值，熔點(diǎn)，旋光度與天然青蒿素一致。
實(shí)例9 脫羰青蒿素合成青蒿素300毫克脫羰青蒿素溶于20毫升丙酮中，滴入Jones試劑2毫升，冰箱中放置一周后，加入2毫升異丙醇破壞多余的Jones試劑。抽去丙酮，加水稀釋，用乙醚每次20毫升萃取三次，干燥，濃縮，過(guò)柱分離得產(chǎn)物青蒿素284毫克，產(chǎn)率90%。
合成青蒿素IR，1HNMR，MS，CH分析值，熔點(diǎn)，旋光度與天然青蒿素一致。
權(quán)利要求
1.一種由青蒿酸還原成雙氫青蒿酸甲酯及青蒿醇，再氧化成環(huán)狀烯醚及脫羰青蒿素合成青蒿素的方法，其特征是A.青蒿醇臭氧化成環(huán)狀烯醚的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑是為甲醇、氯仿、四氯碳或由甲醇與二氯甲烷、氯仿、四氯化碳組成的混合溶劑，青蒿醇與溶劑用量比例是1毫克分子∶2-15毫升，臭氧化反應(yīng)溫度是0-170℃，臭氧化反應(yīng)可以分步或一步進(jìn)行a.分步反應(yīng)臭氧化后分離得環(huán)狀烯醚及環(huán)狀縮醛-酮，將此環(huán)狀縮醛-酮在二甲苯中加入對(duì)甲苯磺酸熱解得環(huán)狀烯醚，b.一步反應(yīng)臭氧化后直接于二甲苯中加入對(duì)甲苯磺酸加熱回流得環(huán)狀烯醚，B.環(huán)狀烯醚溶于溶劑中，在光敏劑存在下進(jìn)行光照，通氧氣進(jìn)行氧化，再用酸處理得脫羰青蒿素，溶劑是乙腈，四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等，環(huán)狀烯醚與溶劑使用量之比例是1毫克分子∶20-80毫升，光敏劑是玫瑰紅、亞甲基藍(lán)、血卟啉、竹紅菌素等，其用量是環(huán)狀烯醚的1%至5%(重量%)，反應(yīng)溫度是0--170℃，酸是路易斯酸，如三氟化硼乙醚絡(luò)合物，三氯化鋁、二乙基氯化鋁、四氯化鈦、四異丙氧基鈦及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，環(huán)狀烯醚與路易斯酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5，C.脫羰青蒿素在溶劑中用氧化劑氧化得青蒿素，溶劑丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷與乙腈所組成的混合溶劑，脫羰青蒿素與溶劑用量比例為1毫克分子∶10-20毫升，氧化劑是四氧化釕氧化體系(三價(jià)釕加過(guò)碘酸鈉)或鉻酸類氧化劑，如鉻酸-硫酸-丙酮氧化體系(Jones試劑)、鉻酸吡啶鹽(PDC)等，脫羰青蒿素與氧化劑用量比例是a.脫羰青蒿素∶三氯化釕∶過(guò)碘酸鈉(克分子比)=1∶0.03-0.1∶4-10b.脫羰青蒿素Jones試劑=1毫克分子∶0.5-2毫升c.脫羰青蒿素PDC(克分子比)=1.1-5。
2.如權(quán)利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是青蒿醇臭氧化反應(yīng)中所用溶劑為甲醇與二氯甲烷、氯仿、四氯化碳以體積比1∶30至1∶1組成的混合溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是青蒿醇臭氧化反應(yīng)最佳溫度是-40～-80℃。
4.如權(quán)利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是環(huán)狀稀醚光氧化反應(yīng)用的光源是鈉光燈或帶過(guò)濾裝置的汞燈。
5.如權(quán)利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是環(huán)狀稀醚光氧化反應(yīng)最佳溫度為-40～-80℃。
6.如權(quán)利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是脫羰青蒿素氧化合成青蒿素反應(yīng)中所用溶劑為由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷與乙腈及水以體積比1-5∶1-5∶1-5組成的混合溶劑。
全文摘要
一種由青蒿酸合成青蒿素的方法。將青蒿酸還原成青蒿醇，再臭氧化成環(huán)狀烯醚，再進(jìn)行光氧化，用酸處理后得脫羰青蒿素，再進(jìn)而用Jones試劑等氧化合成青蒿素。本方法產(chǎn)率較高，合成方法比較簡(jiǎn)便，條件也易于控制，是一條有實(shí)用價(jià)值的合成路線，適宜于擴(kuò)大應(yīng)用。本方法也可制得比青蒿素具有更高抗瘧活性的脫羰青蒿素。
文檔編號(hào)C07D493/18GK1053237SQ9010022
公開日1991年7月24日 申請(qǐng)日期1990年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月12日
發(fā)明者葉斌, 吳毓林 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所