專利名稱：四氫咪唑并[1，4]苯并二氮雜-2-硫酮的制備方法
在Eur.J.Med.Chem.1978，13，53-59中，描述了三種四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
類化合物。本發(fā)明的化合物與它們的區(qū)別在于其咪唑部分被硫代基取代，并且所述化合物具有抗病毒活性。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的四氫咪唑并〔1，4〕苯并二氮雜
-2-硫酮類化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構形式，
式中R1為C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-6環(huán)烷基，或被芳基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基;
R2為氫或C1-6烷基;
R3為氫或C1-6烷基;
R4和R5分別獨立為氫，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，氨基或一或二(C1-6烷基)氨基;芳基為被1-3個獨立地選自C1-6烷基，鹵素，羥基，C1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。
式(Ⅰ)化合物也可以其互變異構形式存在。盡管在上式中沒有明確指明，然而所述的互變異構形式也將包括在本發(fā)明的范圍內。
在上述定義中，術語鹵素是指氟，氯，溴及碘;C1-6烷基指具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基等;C3-6鏈烯基指具有3-6個碳原子的含一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，己烯基等;C3-6炔基指具有3-6個碳原子的含一個叁鍵的直鏈和支鏈烴基如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，戊炔基，己炔基等;C3-6環(huán)烷基指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
根據各種取代基的性質，式(Ⅰ)化合物可以具有幾個不對稱碳原子。除非另外述及或指明，化合物的化學名稱表示所有可能立體異構形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的所有非對映體和對映體。每一手性中心的絕對構型用立體化學描述符R和S表明，該R和S標志與PureAppl.Chem.1976，45，11-30中所述的規(guī)則相對應。很明顯，式(Ⅰ)化合物的立體異構形式將包含在本發(fā)明范圍內。
式(Ⅰ)化合物的純立體異構形式可用各種已知技術的方法得到。非對映異構體可用諸如選擇結晶法和各種層析技術如逆流分配法，液相層析法等各種物理分離方法分離;而對映異構體可通過它們與光學活性的酸形成的非對映異構的鹽的選擇結晶分離。各種純立體異構形式也可從適當的起始原料的相應的純立體異構形式衍生，條件是反應立體有擇地發(fā)生。
式(Ⅰ)化合物具有堿性，因此，可用適當的酸處理把它們轉化成它們的有治療活性的無毒酸加成鹽，所述的酸有，例如，無機酸如鹽酸、氫溴酸之類的酸，硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸如乙酸，丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。反過來，鹽形式可用堿處理轉化成游離堿形式。術語可藥用酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物可形成的溶劑合物，并且所述的溶劑合物包括在本發(fā)明的范圍內。這些溶劑合物的實例有，例如，水合物、醇化物等。
特殊的式(Ⅰ)化合物為下述化合物，其中R1為C1-6烷基，C3-6鏈烯基或被芳基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基;和/或R4和R5分別獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基或C1-6烷氧基。
更特殊的化合物為下述特殊化合物，其中R1為C3-6烷基，C3-6鏈烯基，或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基;和/或R2為C1-6烷基;和/或R5為氫。
第一小類特殊的化合物包括下述更特殊的化合物，其中R1為C3-6烷基，C3-6鏈烯基，或(C3-6環(huán)烷基)甲基;和/或R2為甲基;和/或R3為氫;和/或R4為氫、甲基、鹵素、氰基、硝基或三氟甲基。
第二小類特殊的化合物包含下述更特殊的化合物，其中R2為甲基;和/或R3為氫;和/或R4為羥基或C1-6烷氧基。
第一小類特殊化合物中特別有意義的化合物為下述化合物，其中R1為丙基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基或環(huán)丙基甲基;和/或R4為氫、甲基或氯;和/或R2所連的碳原子為(S)-構型。
最有意義的化合物為4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮和(+)-(S)-6-(環(huán)丙基甲基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮。
式(Ⅰ)化合物通?？梢杂墒?Ⅱ)的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜
與式(Ⅲ)試劑(其中L為適當的離去基團)縮合制備。
式(Ⅱ)中R1，R2，R3，R4和R5與式(Ⅰ)中所定義的相同。合適的式(Ⅲ)試劑有例如硫脲、硫代碳酰二氯、二硫化碳、1，1′-硫代碳?；p〔1H-咪唑〕、黃原酸酯，異硫氰酸的堿金屬鹽、硬土金屬鹽或銨鹽、異硫氰酸苯酯、異硫氰酸苯酰、1，3-二硫戊環(huán)-2-硫酮等。所述的縮合反應可方便地在反應惰性溶劑中通過攪拌和任意地加熱來進行，其中的溶劑最好具有較高的沸點，如芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如氯仿、四氯化碳、氯苯等;醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧雙(2-甲氧基乙烷)、1，2-雙(2-甲氧基乙氧基)乙烷等;偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、四氫噻酚1，1-二氧化物等;或這些溶劑的混合物，然而在一些情況下，在無溶劑條件下加熱反應混合物可能比較好。此外，可以適當地于反應混合物中加入一種堿如叔胺如三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-甲基嗎啉等。當式(Ⅲ)試劑為二硫代碳時，所述反應可以方便地在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀等存在下在鏈烷醇如甲醇、乙醇、丙醇等中進行，或者以二硫代碳為溶劑在適當的堿如鹵化烷基鎂如溴化乙基鎂，烷基鋰如丁基鋰，胺如三乙胺，碳二亞胺如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺等試劑存在下進行?；蛘吆笠环磻部梢栽趤喠姿狨ト鐏喠姿岫锦ゴ嬖谙略趬A性溶劑如吡啶等中進行。
式(Ⅰ)化合物也可按技術上已知的羰基變成硫代羰基的轉化反應由式(Ⅳ)的4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2-酮硫化制備。
例如，式(Ⅳ)中間體可以任意地在提高的溫度、特別是反應混合物的回流溫度下和任意地在反應惰性溶劑和堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等試劑存在下與鹵化試劑如磷酰氯、三氯化磷、三溴化碳、亞硫酰氯、草酰氯等試劑進行反應。這樣得到的2-鹵代-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜草可在適當的反應惰性溶劑如水或鏈烷醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、1，2-乙二醇等中，任意地在提高的溫度、特別是反應混合物的回流溫度下與硫脲或堿金屬硫代硫酸鹽如硫代硫酸鈉反應進一步轉化成式(Ⅰ)化合物。或者，式(Ⅰ)化合物也可以通過在適當的反應惰性溶劑如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、偶極非質子性溶劑如六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等溶劑中用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson氏試劑)對式(Ⅳ)中間體硫化或用五硫化二磷硫化而直接得到。
式(Ⅰ)化合物也可由式R1-W(Ⅵ-a)試劑對式(Ⅴ)中間體進行N-烷基化得到。式R1-W中，W表示適當的活性離去基團如鹵素如氯、溴或碘;或磺酰氧基如苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。
所述的N-烷基化反應可方便地在反應惰性溶劑中進行。其中的溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;低級鏈烷醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等，或這些溶劑的混合物?？梢酝ㄟ^加入適當的堿來吸收反應過程中釋放出的酸，其中的堿有，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉，或有機堿如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物如碘化鉀是適當的。略微提高反應溫度并攪拌可以加快反應速度。
其中的R1不是C3-6鏈烯基或C3-6炔基并且與連接所述R1的氮原子相鄰的R1的碳原子至少有一個氫原子的式(Ⅰ)化合物(所述基團用R1-a表示，而所述化合物用式(Ⅰ-a)表示)也可由式(Ⅴ)中間體與式R1-b＝0(Ⅵ-b)的酮或醛進行還原性N-烷基化反應制備。式(Ⅵ-b)中R1-b表示由其中的兩個偕氫原子被＝0替換的R1-a-H衍生而來的偕二價基。
所述的還原性N-烷基化反應可方便地按照技術上已知的催化氫化方法在合適的反應惰性有機溶劑中通過催化氫化反應物來進行。為加快反應速度，可以對反應混合物進行攪拌和/或加熱。合適的溶劑有，例如，水;C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，醚如1，4-二噁烷等;鹵代烴如氯仿等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等;酯如乙酸乙酯等;或這些溶劑的混合物。術語“技術上已知的催化氫化方法”指所述反應在氫氣氛下和適當的催化劑如pd/c、pt/c等存在下進行。為了防止不希望的、反應物和反應產物中某些官能團的進一步氫化，于反應混合物中加入適當的催化毒劑如噻吩等可能是有利的?；蛘撸龅倪€原性N-烷基化反應也可以按技術上已知的還原方法在攪拌下用還原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、甲酸或其鹽(特別是其銨鹽)處理反應混合物，如果需要時加熱反應混合物。
式(Ⅰ)化合物也可在提高的溫度下用元素硫與式(Ⅶ)的四氫咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
直接硫化得到。
所述反應可以不用溶劑而在高于200℃、更特別是230～250℃的溫度下方便地進行。
式(Ⅰ)化合物也可在堿金屬硫化物或硫氫化物和二硫化碳存在下由式(Ⅷ)的9-硝基苯并二氮雜
進行結合的還原-硫代羰基化反應制備。
所述的還原-硫代羰基化反應可任意地在提高的溫度下通過在反應惰性溶劑中攪拌反應物方便地進行。
式(Ⅰ)化合物也可以任意地在堿存在下和任意地在提高的溫度下由式(Ⅸ)的苯并咪唑-2-硫酮在合適的反應惰性溶劑中環(huán)化制備。
式(Ⅸ)中，W表示上面定義的活性離去基團。所述的環(huán)化反應可通過攪拌和需要時加熱起始原料方便地進行。合適的溶劑有，例如，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如氯仿、四氯化碳、氯苯等，醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷等，偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、吡啶等。所述環(huán)化反應中可方便地使用的堿有，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、氨化物、氫化物等。在一些情況下，于反應混合物中加入碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物如碘化鉀可能是有利的。
在上述和下述的所有制備中，可以按照通常技術上已知的方法將反應產物從反應混合物中分離出來，并且需要時可進一步純化。
上述制備中的許多中間體和起始原料是已知化合物，它們可以按技術上已知的制備所述化合物或相似化合物的方法制備，而有些中間體是新的，下面將更詳細地描述許多這樣的制備方法。
式(Ⅱ)中間體通過按如上述的由式(Ⅴ)中間體制備式(Ⅰ)化合物的N-烷基化反應步驟由式(Ⅱ-a)的9-氨基苯并二氮雜草與烷基化試劑(Ⅵ-a)或與式(Ⅵ-b)的醛或酮反應制備。
為了簡化下述反應式，下面將用N4被R1H取代的式子(其中R1H表示R1和氫)表示R1如在式(Ⅰ)中所定義的N-烷基化的中間體和N4-未取代的中間體(其中R1被氫替代)。在下面反應式1中的中間體(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)中，R1H也定義為C1-5烷基羰基、芳基羰基、(C3-6環(huán)烷基)羰基或〔(芳基)或(C3-6環(huán)烷基)〕C1-5烷基羰基。所述中間體可以方便地由技術上已知的N-酰化方法從R1H為氫的相應中間體制備，并且可以按照反應式1中反應步驟A的方法用配位金屬氫化物或氫化物還原成相應的N-烷基化中間體。在下述所有反應式中，R1H為氫的中間體可按上述N-烷基化方法轉化成R1H為R1中間體。
式(Ⅱ-H)中間體(所述中間體表示式(Ⅱ)和(Ⅱ-a)中間體)通?？砂聪旅娣磻?所示的反應步驟制備。
反應式1
A硝基變成氨基的還原反應B硝化反應C環(huán)化反應
D-OH變成W的活化反應上述反應式中的苯胺衍生物可按技術上已知的硝基變成氨基的還原方法由相應的硝基苯衍生物還原而方便地制備(反應步驟A)。所述還原反應可在反應惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等中，任意地在助溶劑如芳烴如苯、甲苯等存在下，和需要時在提高的溫度下用還原劑如配位金屬氫化物如氫化鋁鋰;氫化物如乙硼烷、氫化鋁等處理所述硝基苯而方便地進行?；蛘撸鲞€原反應也可以在合適的溶劑，特別是水中用連二硫酸鈉、硫化鈉、硫氫化鈉、氯化鈦(Ⅲ)等還原劑處理所述硝基苯來完成。
所述的硝基變成氨基的還原反應也可以按技術上已知的催化氫化方法進行。例如，所述還原反應可以在氫氣氛下和在適當的催化劑如pd/c、pt/c、阮內鎳等存在下通過攪拌反應物來進行。合適的溶劑有，例如，水、鏈烷醇如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯等。為了加快所述還原反應速度，提高反應混合物的溫度或壓力可能是有利的。于反應混合物中加入催化毒劑如噻吩等可以防止不希望的反應物和反應產物中某些官能團的進一步氫化。
上述反應式1中的硝基苯衍生物可按技術上已知的硝化方法從苯胺衍生物制備(反應步驟B)。例如，可以在濃硫酸存在下和任意地在助溶劑如鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等存在下用濃硝酸或發(fā)煙硝酸處理對起始原料進行硝化?；蛘?，所述硝化反應在一些情況下也可以通過于濃硫酸中加入起始原料的硝酸鹽來完成。
苯并二氮雜
衍生物(Ⅱ-H)、(Ⅹ)和(Ⅺ)可以按照如上面所述的從式(Ⅸ)中間體制備式(Ⅰ)化合物的環(huán)化方法從相應的苯胺衍生物(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)得到(反應步驟C)。而其中W為如上面定義的活性離去基團的所述苯胺衍生物可以用鹵化試劑如亞硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷等處理或用磺?；噭┤缂谆酋Ｂ?、4-甲苯磺酰氯等處理而從相應的鏈烷醇制備(反應步驟D)。所述鏈烷醇可以按如上所述的技術上已知的N-烷基化方法用式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅨ)的氨基乙醇衍生物對式(ⅩⅧ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)的適當取代的苯衍生物進行N-烷基化制備(反應步驟E)。
式(Ⅱ-H)中間體也可以按下面的反應式2所示的反應步驟得到。反應步驟A～D是指與上述反應式中所述的相似的反應步驟。
例如，式(Ⅱ-H)中間體也可在合適的反應惰性溶劑如1，2-二甲氧基乙烷、1，1′-氧雙(2-甲氧基乙烷)、2，5，8，11-四氧雜十二烷、甲氧基苯等中用配位金屬氫化物如氫化鋁鋰等還原而從式(ⅩⅫ)或(ⅩⅩⅢ)的9-氨基或9-硝基苯并二氮雜
-5-酮制備(反應步驟F和G)。為了加快所述還原反應的速度，使用過量的還原劑和在提高的反應混合物溫度、特別是反應混合物的回流溫度下進行所述反應可能是有利的。
式(ⅩⅩⅢ)中間體也可以在合適的反應惰性溶劑中通過與式(ⅩⅩⅩⅤ)的二氨基試劑R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-NH2進行縮合反應(反應步驟H)從適當取代的硝基苯(ⅩⅩⅩⅣ)制備。所述的溶劑有，例如，鏈烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴如氯仿、四氯化碳等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧雙(2-甲氧基乙烷)等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。于反應混合物中加入堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉等可能是適當的。所述的縮合反應可在提高的溫度、特別是反應混合物的回流溫度下方便地進行。
反應式2
F酰胺變成胺的還原反應G(硝基變成氨基)和(酰胺變成胺)的還原反應H環(huán)化反應;R1H-NH-CH(R2)-CH(R3)-NH2(ⅩⅩⅩⅤ)IN-?；磻鲜龇磻街械孽０费苌?ⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅨ)和(ⅩⅩⅩ)可方便地用其中L表示羥基或離去基團如鹵素如氯或溴，烷基羰氧基如乙?；?，烷氧基如甲氧基、乙氧基等，或咪唑基等的適當取代的式(ⅩⅩⅪ)、(ⅩⅩⅫ)或(ⅩⅩⅩⅢ)的2-氨基苯甲酸衍生物對式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-OH(ⅩⅨ)的乙醇胺進行N-?；瘉碇苽?。所述的N-酰化反應(反應步驟Ⅰ)可通過在反應惰性溶劑中，任意地在提高的溫度下攪拌反應物來進行。在L表示羥基的那些情況下，所述的N-酰化反應也可以任意地在催化劑如羥基苯并三唑(HOBT)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1，1′-羰基雙〔1H-咪唑〕、1，1′-磺酰基雙〔1H-咪唑〕等試劑存在下用能形成酰胺的試劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)處理反應物來進行。合適的溶劑有鹵代烴如二氯甲烷、氯仿等，醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷等，偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或這些溶劑的混合物。
其中R3為氫的式(Ⅱ-H)中間體(所述中間體用式(Ⅱ-H-α)表示)也可以按上述的將中間體(ⅩⅫ)或(ⅩⅩⅢ)轉化為中間體(Ⅱ-H)的還原反應方法由式(ⅩⅩⅩⅥ)的苯并二氮雜
二酮制備。
式(ⅩⅩⅩⅥ)中間體的制備通常按下面反應式3所述的反應途徑進行。
在下述所有反應式中，R3為氫的那些化合物通過對它們的編號加尾標-α表示。
反應式3
J硝基變成氨基和脂族酰胺變成胺的還原反應K環(huán)化成苯并二氮雜
二酮的反應LR1HNH-CH(R2)-COOR(XLV)的N-酰化反應在反應式3所示的許多中間體，例如(ⅩⅩⅩⅥ)、(ⅩⅩⅩⅦ)、(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)、(XL)和(XLI)中，在芳族酰胺基團的存在下選擇性地還原官能團如硝基、酯基和/或脂族酰胺基團(反應步驟J)也是可能的。所述的選擇性還原反應可以在反應惰性溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷等中用配位金屬氫化物如氫化鋁鋰處理適當的起始原料來進行?；蛘?，所述的選擇性還原反應也可以在反應惰性溶劑、特別是醚中，用氫化二(2-甲氧乙氧基)鋁鈉或在合適金屬鹽如氯化鈣、氯化鈰(Ⅲ)、氯化鋁、氯化鋯(Ⅳ)等存在下用硼氫化鈉處理適當的起始原料來進行。
反應式3中的苯并二氮雜
二酮可由相應的其中R為基團如C16烷基或芳基的式(ⅩⅩⅩⅨ)、(XL)和(XLI)的非環(huán)狀中間體環(huán)化(反應步驟K)得到，a)在惰性氣氛中，任意地在減壓條件下和無溶劑條件下加熱來進行;
b)在反應惰性溶劑如芳烴如甲苯、二甲苯等中，任意地在提高的溫度下用雙官能團催化劑如乙酸、2-羥基吡啶、吡唑、1，2，4-三唑等處理來進行;
c)水解所述的酯，然后用適當的酸如氫鹵酸如鹽酸、硫酸、磷酸等酸或用鹵化試劑如亞硫酰氯等處理相應的羧酸(R＝H)來進行。
所述的中間體可以在反應惰性溶劑如氯仿、吡啶等中在回流溫度下通過攪拌用適當取代的靛紅酸酐衍生物或適當的2-氨基苯甲酸衍生物進行N-?；磻?，從其中R為C1-6烷基或芳基的式R1H-NH-CH(R2)-COOR(XLV)的適當保護的氨基酸制備。
式(Ⅱ-H-α)中間體也可以按反應式4中所述的方法由苯并二氮雜
-2-酮衍生物制備。
反應式4
R3為C1-6烷基的式(Ⅱ-H)中間體(所述基團用R3-a表示，所述中間體用式(Ⅱ-b)表示)可以按上述的由(ⅩⅫ)或(ⅩⅩⅢ)制備(Ⅱ-H)的還原方法由胺(ⅩⅫ-b)或亞胺(LV)還原制備。
亞胺(LV)可以在氫和合適的金屬催化劑如pd/c、氧化鉑等存在下由硝基衍生物(LVI)還原制備。而式(LVI)的酮可按技術上已知的N-?；椒ㄓ?-氨基-3-硝基苯甲酸或其官能衍生物(ⅩⅩⅫ)和α-氨基酮(LⅦ)制備。
其中R1、R2和R3如在式(Ⅰ)中所定義和(a)R4和R5各自獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基，或(b)R4為氫，而R5為氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基的式(Ⅳ)中間體(所述基團R4和R5分別用R4-a和R5-a表示，而所述中間體用式(Ⅳ-a)表示)為新化合物。
式(Ⅳ)中間體可按在此引入作為參考的EP-A-0，336，466中所述的方法制備。例如，所述的式(Ⅳ)中間體，無論是已知的還是新的，都可按技術上已知的如上述將中間體(Ⅴ)轉化成式(Ⅰ)化合物的N-烷基化方法由式(Ⅳ-b)中間體N-烷基化制備。
式(Ⅳ)和(Ⅳ-b)中間體可通過與L為適當離去基團的式(LⅧ)試劑反應由式(Ⅱ-H)中間體制備。
適當的式(LⅧ)試劑有，例如，脲，碳酸二(C1-6烷基)酯，碳酰二氯、氯甲酸三氯甲基酯、1，1′-羰基雙〔1H-咪唑〕，氯甲酸乙酯等。所述反應可方便地按上述將式(Ⅱ)中間體轉化成式(Ⅰ)化合物的方法進行。
式(Ⅴ)中間體及其酸加成鹽和立體異構形式是新的，它們可以按技術上已知的氫解反應方法由芐基化的式(Ⅰ-b)化合物得到。
式(Ⅴ)和(Ⅰ-b)中，R2、R3、R4和R5具有前面限定的意義。所述脫芐基反應可通過在適當的反應惰性溶劑中在氫氣氛下和適當的金屬催化劑存在下攪拌式(Ⅰ-b)化合物來完成。適當的溶劑有，例如，鏈烷醇如甲醇、乙醇等;羧酸酯如乙酸乙酯;羧酸如乙酸、丙酸等。作為合適的金屬催化劑的實例，可提及的有pd/c、pt/c等催化劑。為了防止起始原料和/或反應產物過度氫化，可適當地于反應混合物中加入催化毒劑如噻吩。
式(Ⅴ)中間體也可以按上述的由式(Ⅳ)中間體制備式(Ⅰ)化合物的方法由式(Ⅳ-b)中間體硫化制備。
或者，所述中間體(Ⅴ)也可以按與上述的由式(Ⅱ)中間體制備式(Ⅰ)化合物的方法用式L-C(＝S)-L(Ⅲ)試劑進行縮合反應從中間體(Ⅱ-a)得到。
在上述所有反應式中，各中間體的化學名稱表示所有可能的立體異構形式的混合物;許多可能的立體異構形式的混合物例如非對映異構體混合物，對映異構體混合物如外消旋體和富集的對映異構體混合物;以及其本分子結構的對映異構純的各異構形式。
上述各反應式中所述的各中間體和式(Ⅰ)化合物的各種立體異構形式可用技術上已知的方法得到。例如，非對映異構體可以用物理分離方法如蒸餾法，選擇結晶法，層析技術如逆流分分配法、液相層析法等技術進行分離。
對映異構純的中間體可方便地從適當的起始原料的對映異構純的異構形式得到，但要求隨后的反應立體有擇地發(fā)生。上述各反應、式中所用的特別有意義的對映異構純的起始原料是式R1HNH-CHR2-COOR(XLV)的氨基酸和/或其取代的衍生物以及相應的式R1HNH-CHR2-CH(R3)OH(XIX)的氨基鏈烷醇和/或其取代的衍生物。
或者，對映異構純的中間體也可通過分離相應的外消旋體得到，例如，通過對它們與任選的光學活性拆分劑的非對映體的鹽進行選擇結晶、非對映異構衍生物的層析、用手性固定相對外消旋體進行層析等技術得到。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅳ-a)中間體具有抗病毒，特別是抗反轉病毒性質。直到最近，反轉病毒才被認為只是引起許多非人類溫血動物疾病的致病劑，不象病毒那樣，人們早就知道它們對溫血動物和人類同樣能引起許多疾病。然而，自從確立反轉病毒即人體免疫缺乏病毒(HIV，也稱為LAV，HTLV-Ⅲ或ARV)是人類獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)的病原劑以來，反轉病毒感染和遭受此感染的主體的治療已受到極大的關注。HIV病毒擇先感染人體T-4細胞并破壞它們或改變它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調。所以，受感染病人的T-4細胞數目不斷減少，而且出現行為異常。因此，免疫防卸系統(tǒng)不能抵抗感染和腫瘤，并且受HLV感染的主體的死亡通常是由于偶然感染如肺炎或由于癌，而非HIV感染的直接結果。與HIV感染有關的其它疾病包括血小板減少(癥)、卡皮濟氏肉瘤和以進行性脫髓鞘為特征的、導致癡呆和諸如進行性構音障礙、共濟失調和定向力障礙癥狀的中樞神經系統(tǒng)感染。此外，HIV感染還與外周神經病、進行性全身淋巴結病(PGL)和與AIDS有關的綜合癥(ARC)有關。式(Ⅰ)化合物和式(Ⅳ-a)中間體的抗病毒，特別是抗反轉病毒和抗HIV性質，使其可能成為預防或治療遭受病毒感染的溫血動物，更特別地是治療HIV病毒，特別是HIV-l感染的人體有用抗病毒化療試劑。
由于其具有抗病毒，特別是抗反轉病毒的性質，所以式(Ⅰ)化合物和式(Ⅳ-a)中間體及其可藥用的鹽和其立體異構形式對于病毒，特別是反轉病毒感染的溫血動物的治療或預防是有用的。
人類反轉病毒感染的例子包括由HIV，特別是HIV-l和HTLV-I(I型人T-淋巴營性病毒)引起的白血病和淋巴瘤。作為非人類動物反轉病毒感染的例子，可被提及的為FeLV(貓白血病病毒)，它引起白血病和免疫缺乏癥。本發(fā)明的化合物可防治疾病，特別是與HIV和其它病原性反轉病毒有關的疾病，包括愛滋病(AIDS)、與愛滋病有關的綜合癥(ARC)、進行性全身淋巴結病(PGL)以及由反轉病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介入的癡呆和(腦脊髓)多發(fā)性硬化。
鑒于其具有抗病毒，特別是抗反轉病毒活性，可以把目的化合物配制成各種可供服用的藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將處于堿或酸加成鹽形式的有效量的特定化合物作為活性成分，與可藥用載體制成緊密混合物，所述載體可為各種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。這些藥物組合物可按需要制成合適的單位劑量形式，最好可供口服給藥、直腸給藥、皮下給藥或腸道外注射。例如，在制備口服劑量形式組合物時，可以使用任何常規(guī)的藥物介質。例如，對于口服液制劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶劑等，可使用水、二醇類、油類、醇類等;對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，可使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、分散劑等。由于易于服用，片劑和膠囊為最有利的口服劑量單位形式，在此情況下，顯然使用的是固體藥物載體。對于腸道外給藥的組合物，載體通常含有無菌水(至少大部分)，雖然也含有其它成分如助溶性成分。例如，可以制成注射液，其中載體有鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液混合物。也可以制成可注射懸浮液，這種情況下可以使用合適的液體載體，懸浮劑等。對于適于皮下給藥的組合物，其中載體可任意地含有滲透增強劑和/或合適的濕潤劑，它們可以任意地與任何性質的少量合適的添加劑結合其中添加劑不對皮膚引起嚴重的有害影響。所述添加劑可促進皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，例如作為皮用膏藥、點劑、軟膏。式(Ⅰ)化合物和式(Ⅳ-a)中間體的酸加成鹽由于比其相應堿的水溶解度大，顯然更適于制備組合物水溶液。由于易于服用和劑量均一，以劑量單位形式配制上述藥物組合物是特別有利的。本說明書和權利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為單位劑量的物理上不連續(xù)的單位，每一單位含有與所需的藥物載體結合的預定量的活性成分，這個量是根據產生所需的治療效果而計算出來的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片芯或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、食匙等，及其分隔開來的多室劑型。
本發(fā)明也涉及遭受所述病毒性疾病的溫血動物的病毒性疾病的治療方法，即使之服用抗病毒有效量的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅳ-a)中間體，或其可藥用的酸加成鹽或其立體異構形式。治療病毒性疾病的技術人員能夠容易地根據本發(fā)明中的試驗結果確定抗病毒的有效量。一般期望有效量為每千克體重0.01～20mg，最好為每千克體重0.1～5mg。合適的做法是把所需的劑量在全天內按適當的間隔以2，3，4或多個分劑量給藥?？砂阉龅姆謩┝颗渲瞥蓜┝繂挝恍问?，例如每單位劑量形式含1～1000mg，特別是5～200mg活性成分。
下述實施例是用于說明本發(fā)明的各個方面，而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有份數都以重量計。
實驗部分A.中間體的制備實例1a)在室溫下用3分鐘時間于1.18份1-丙胺在24.9份乙醚中的溶液中在攪拌下加入18.1份2-溴丙酸乙酯在24.9份乙醚中的溶液。室溫下攪拌72小時后，過濾反應混合物并用少量的乙醚輕洗濾液。減壓蒸發(fā)合并的乙醚層，得到15.9份(100%)，N-丙基丙氨酸殘留物(中間體1)。
b)將9.90份2-氨基-3-硝基苯甲酸和32.4份亞硫酰氯的混合物在亞氣氣氛下于回流溫度攪拌15分鐘后，減壓除去過量的亞硫酰氯，得到10.8份(100%)的2-氨基-3-硝基苯甲酰氯殘留物(中間體2)。
c)在氬氣氣氛下用10分鐘時間于8.65份中間體1和5.52份三乙胺在53.2份二氯甲烷中的溶液中在冷卻(0℃)攪拌下加入10.83份中間體2在119.7份二氯甲烷中的懸浮液。15分鐘后，撤去冰浴繼續(xù)攪拌1小時。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、2N檸檬酸及飽和碳酸氫鈉溶液提取反應混合物。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)。得到19.14份(100%)的N-(2-氨基-3-硝基苯甲?；?-N-丙基丙氨酸乙酯(中間體3)。
d)在3.5×105Pa壓力和室溫下用2.0份10%的鈀/炭催化劑對17.5份中間體3在80份乙醇中的溶液進行氫化。計算量的氫被吸收后，用硅藻土濾出催化劑并減壓濃縮濾液。將所得油狀物在油浴中100℃下真空(3.3×103Pa)加熱1.5小時。冷卻后，油狀物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 20∶1)純化，得到4.6份(34.4%)的9-氨基-3-甲基-4-丙基-3H-1，4-苯并二氮雜
-2，5-(1H，4H)-二酮殘留物(中間體4)。
e)在氬氣氣氛下用5分鐘時間于1.28份氫化鋁鋰在52份1，2-二甲氧基乙烷中的冷卻(0℃)懸浮液中在攪拌下加入1.39份中間體4。將反應混合物先在0℃攪拌2小時，然后在回流溫度下攪拌72小時。冷卻后用1.3份水和3.6份四氫呋喃的溶液、1.3份15%的氫氧化鈉溶液和3.9份水驟冷反應混合物。攪拌1小時后過濾。將殘留物在45份四氫呋喃中回流5分鐘，然后再過濾。將合并的濾液干燥、過濾并減壓蒸發(fā)，得到1.24份(100%)的2，3，4，5-四氫-3-甲基-4-丙基-1H-1，4-苯并二氮雜
-9-胺(中間體5)。
實例2a)在氬氣氣氛下于9.10份2-氨基-3-硝基苯甲酸、6.95份L-α-丙氨酸甲酯-鹽酸鹽、13.50份1-羥基-1H-1，2，4-苯并三唑-水合物和178份四氫呋喃的冷卻(-12℃)混合物中在攪拌下分批加入5.05份N-甲基嗎啉，然后于5分鐘后加入10.3份N，N′-甲烷四基雙〔環(huán)己胺〕。在-12℃繼續(xù)攪拌5.5小時然后在室溫下攪拌15小時。冷卻至0℃，半小時后過濾反應混合物。蒸發(fā)濾液并將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分出乙酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與己烷一起研制，過濾并干燥，得到13.08份(97.9%)(-)-(S)-2-〔(2-氨基-3-硝基苯甲?；?氨基〕丙酸甲酯;mp.132.9℃(中間體6)。
b)在室溫和3.1×105Pa壓力下在帕爾裝置中將12.58份中間體6、3.50份10%的鈀/炭催化劑和158份乙醇的混合物氫化4小時。用硅藻土濾出催化劑然后蒸發(fā)濾液。將油狀殘留物置于真空(3.3×103Pa)下，在攪拌下于150℃加熱10分鐘，然后于202℃加熱40分鐘。冷卻后將碎固體與乙醇一起研制。濾出產物用冷乙醇和乙醚洗滌，得到5.58份(57.7%)(+)-(S)-9-氨基-3，4-二氫-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜
-2，5-二酮(中間體7)。
c)在25℃和氬氣流下將5.00份中間體7加到5.55份氫化鋁鋰在154.5份1，4-二噁烷中的懸浮液中。將反應混合物回流5小時。冷卻至10℃后，依次加入5.55份水、9.16份15%的氫氧化鈉溶液和16.65份水。將整個混合物攪拌2小時然后過濾。依次用178份熱四氫呋喃和133份熱二氯甲烷洗滌沉淀。將合并的濾液干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物倒入7.36份N-甲基嗎啉在133份二氯甲烷中的溶液中。在0℃和氬氣流下用15分鐘時間將整個混合物加到4.82份氯甲酸三氯甲基酯在160份二氯甲烷中的溶液中。在0℃攪拌10分鐘后，將反應混合物溫熱至室溫并蒸發(fā)濃縮。于殘留物中加入70份1，4-二噁烷水溶液(15%)并在蒸汽浴上在氮氣流下加熱混合物45分鐘，冷卻并用二氯甲烷(2×66.5份)提取。將水層過濾并用濃氨水堿化。濾出沉淀，用少量冷水洗滌、干燥，與6.24份2-丙醇一起研制，得到1.59份(32.1%)(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;mp.206.5℃(中間體8)。
d)在室溫和氬氣氣氛下于0.64份中間體8、0.5份碳酸鈉、0.52份碘化鉀和9.4份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中在攪拌下加入0.56份1-溴-3-甲基-2-丁烯。攪拌24小時后，減壓除去溶劑。殘留物在32份二氯甲烷和35份氯化鈉溶液之間進行分配。用32份二氯甲烷再次提取水相。合并的有機層，用35份氯化鈉溶液洗滌，干燥、過濾并真空蒸發(fā)。殘留物用6.5份乙腈結晶。濾出結晶產物，在高真空下于81℃干燥16小時，得到0.38份(45%)(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2-(1H)-酮;mp136.4℃(中間體9)。e)在氮氣氣氛下于60℃將38.16份中間體9和15份碳酸鈉在578份磷酰氯中的懸浮液攪拌2天。在30～50℃真空蒸除過量的磷酰氯。將所得固體冷卻(冰浴)，然后溶于500份水中。劇烈回蕩的同時，于溶液中慢慢加入1000毫升飽和碳酸氫鈉溶液堿化。產物用二氯甲烷(3×355份)提取，并將合并的提取液用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到27份(66.5%)(S)-2-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
(中間體10)。
實例3a)將2.6份2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯、1.75份N-〔(2-氨基-1-甲基)乙基〕苯甲胺和1.06份碳酸鈉在8份1-丁醇中的溶液中攪拌回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。于殘留物中加入20份水并用30份氯仿提取產物兩次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，用通常的方法從油狀游離堿制備鹽酸鹽。濾出鹽，用2-丙醇洗滌并干燥，得到3.4份(89.5%)3-硝基-2-〔〔2-甲基-2-〔(苯甲基)氨基〕乙基〕氨基〕苯甲酸甲酯鹽酸鹽;mp.204℃(中間體11)。
b)將3.8份中間體11、15份2N氫氧化鈉溶液和4份2-丙醇的混合物攪拌回流1小時，然后于煮沸的反應混合物中加入3份濃鹽酸和5份水。冷卻后，濾出產物，用水洗滌，并用80份冰乙酸重結晶，得到3份(82%)3-硝基-2-〔〔〔2-〔(苯甲基)氨基〕-2-甲基〕乙基〕氨基〕苯甲酸;mp.227℃(中間體12)。
c)將189.3份中間體12、400份亞硫酰氯和400份甲苯的混合物攪拌回流2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于600份甲苯中。將整個混合物用碳酸氫鈉溶液處理。分離的有機層用無水碳酸鈉干燥，過濾并濃縮至約500份體積。室溫放置后，產物部分沉淀。濾出(濾液置于一邊)，依次用2-丙醇和乙醚洗滌，并干燥，得到第一部分123.5份2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜
-5-酮粗品。蒸發(fā)母液中的溶劑。殘留物溶于160份煮沸的2-丙醇中室溫結晶。濾出沉淀產物，依次用2-丙醇和乙醚洗滌，并干燥，得到第二部分純度較差的28份2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜
-5-酮。將兩份粗品用乙醇重結晶，得到137份(85%)2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜
-5-酮;mp.125℃(中間體13)。
d)于14份氫化鋁鋰在40份苯和50份四氫呋喃中的回流懸浮液中在攪拌下加入20.2份中間體13在200份四氫呋喃中的溶液，并將整個混合物繼續(xù)攪拌回流2.5小時。將反應混合物在碎冰中冷卻，并依次加入水、15%氫氧化鈉溶液及另外的水分解。濾出無機物，蒸發(fā)濾液。于殘留物中加入40份甲苯，并將該溶液蒸發(fā)至干，得到19.8份(87.6%)9-氨基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜
-5-酮紅色油狀殘留物(中間體14)，無需進一步純化直接用于下一步制備中。
e)將19.8份中間體14和7.2份脲的混合物加熱至210-220℃，直至發(fā)泡和氨氣停止放出(約10分鐘)。將反應冷卻至約100℃，并和120份1N鹽酸一起煮沸。將溶液從油狀殘留物中傾出。用活性炭處理后過濾。冷卻濾液，用氨水堿化，產物用75份氯仿和另外150份氯仿提取。合并的提取液干燥并蒸發(fā)。殘留物在24份2-丙醇中研制，過濾，依次用乙醇和4-甲基-2-戊酮重結晶，得到2.5份(11.5%)4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(苯甲基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2-(1H)-酮;mp.205℃(中間體15)。
f)在約38℃下，將8份中間體15和1份10%鈀/炭催化劑在80份冰乙酸中的混合物進行氫化，計算量的氫被吸收后，濾除催化劑。蒸發(fā)掉乙醇。將殘留物溶于75份水中，用30份濃氨水堿化該溶液。在室溫下結晶產物，過濾，用水洗滌，經20份2-丙醇重結晶，得到3.7份(66.8%)4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜 -2(1H)-酮;mp.190.5℃(中間體16)。
g)于1.0份中間體16、0.816份碘化鉀和0.782份碳酸鈉在56.4份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在攪拌下滴加0.88份1-溴-3-甲基-2-丁烯在14份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于室溫下攪拌22.5小時后，在～70℃真空濃縮反應混合物。殘留物在130份二氯甲烷和100份水與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物(50∶50體積比)之間分配兩次。用78份二氯甲烷提取合并的水層。合并二氯甲烷層并用100份飽和氯化鈉溶液提取。將提取液干燥、過濾并在～40℃下真空濃縮。殘留物用16份乙腈結晶兩次。在0～5℃時冷卻45分鐘后，過濾結晶產物，用4份冷(0～5℃)乙腈洗滌，并于78℃下真空干燥過夜，得到0.805份(60.3%)(±)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;mp.158℃(中間體17)。
h)在氬氣氣氛下將1.0份中間體17在8.25份磷酰氯中的懸浮液于90℃加熱15小時。蒸發(fā)反應混合物，將殘留物在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間進行分配，水層再用二氯甲烷提取。合并的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)，得到1.05份(98.3%)2-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
(中間體18)。
實例4a)在氬氣氣氛下將41.49份6-氯-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和31.40份L-α-丙氨酸甲酯-鹽酸鹽在108份吡啶中的混合物回流10小時。冷卻反應混合物，然后在室溫下攪拌12小時。濾出沉淀，用水輕洗，在乙醇中研制。濾出產物用乙醇輕洗，得到24.77份(52.5%)(S)-7-氯-3，4-二氫-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜
-2，5-二酮(中間體19)。
b)在0℃和氬氣氣氛下將24.55份中間體19分批加到142份硝酸中。0℃下放置3.5小時后將此溶液在攪拌下慢慢地加到50份冰中。濾出沉淀用水輕洗并在室溫下干燥過夜，得到27.84份(93.9%)(S)-7-氯-3，4-二氫-3-甲基-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜
-2，5-二酮(中間體20)。
c)在氮氣氣氛下于18.2份氫化鋁鋰在261份1，2-二甲氧基乙烷中的冷卻(0℃)懸浮液中分批加入16.14份中間體20。將該混合物在0℃攪拌2小時，然后在回流溫度下攪拌40小時。冷卻至0℃后，加入18.2份水和48.1份四氫呋喃的混合物、21.1份15%的氫氧化鈉溶液和54.6份水。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后過濾。將沉淀在四氫呋喃中回流5分鐘，然后再次過濾。將合并的濾液干燥、過濾并蒸發(fā)，將殘留物溶于399份二氯甲烷中。干燥并過濾后，將此溶液與18.2份N-甲基嗎啉合并，然后在0℃和氬氣氣氛下滴加到11.9份氯甲酸三氯甲基酯和665份二氯甲烷的混合物中。蒸發(fā)該混合物，殘留物溶于150份水和1，4-二噁烷(85∶15)的混合物中。將該混合物在氮氣氣氛下于蒸氣浴上加熱2小時。冷卻后濾出固體，溶于80份水中。將此溶液用氨水堿化并攪拌45分鐘。濾出產物，依次用乙腈和2-丙醇結晶，得到2.28份(16%)(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并-〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;mp.202.2℃;〔α〕20D＝+72.6°(c＝0.98%，甲醇)(中間體21)。
d)在氬氣氣氛下于2.99份中間體21、2.00份碳酸鈉、2.08份碘化鉀和37.6份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中在攪拌下加入2.24份1-溴-3-甲基-2-丁烯。室溫下攪拌4天后，將混合物蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷中分配。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用乙腈結晶兩次。濾出產物，用冷乙腈洗滌并干燥，得到1.74份(45.2%)(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;mp.135.6℃(中間體22)。
e)在氮氣氣氛下將2.5份中間體22和0.87份碳酸鈉在33份磷酰氯中的懸浮液于90℃攪拌24小時。真空蒸出過量的磷酰氯。將所得固體在冰浴上冷卻，然后溶于水中。將混合物在劇烈回蕩的同時慢慢加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化。產物用二氯甲烷(3×44.3份)提取，合并的提取液用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到2.57份(97.0%)(S)-2，9-二氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
(中間體23)。
f)在50℃和常壓下將298.42份中間體20和3324份乙醇的混合物用21.04份5%的鉑/炭催化劑進行氫化。氫化結束時溫度升至70℃。將反應混合物趁熱過濾，催化劑用沸乙醇洗滌。濾液在冰浴上攪拌過夜，然后濃縮。殘留物在冰浴上冷卻。濾出沉淀用甲苯洗滌，并在50℃下真空干燥，得到187.7份(74.6%)(S)-9-氨基-7-氯-3，4-二氫-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜
-2，5-二酮(中間體24)。
g)在氮氣氣氛下于29.3份氫化鋁鋰在392份1，2-二甲氧基乙烷中的冷卻(冰浴)懸浮液中分批加入30.78份中間體24。將混合物回流22小時，冷卻至0～5℃，然后用36.5份1，2-二甲氧基乙烷和42份水的混合物處理。接著加入48.7份15%的氫氧化鈉溶液和135份水。攪拌15分鐘后，過濾，將沉淀用1，2-二甲氧基乙烷洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，干燥殘留物，得到25.4份(93.7%)(S)-7-氯-2，3，4，5-四氫-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜
-9-胺(中間體25)。
h)于91份中間體25在500份1，2-二甲氧基乙烷中的熱(40℃)溶液中依次加入1253份N，N-二甲基甲酰胺，66.98份碳酸鈉和71.38份碘化鉀。冷卻至0～5℃后，在氮氣氣氛下滴加271.3份1-氯-3-甲基-2-丁烯在270份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將整個混合物在0～5℃攪拌18小時，然后在二氯甲烷和水之間進行分配。分出水層，再用二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷層用水洗滌七次，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;C6H5CH3/i.C3H7OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到43.64份(51.8%)(S)-7-氯-2，3，4，5-四氫-3-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜
-9-胺(中間體26)。
B.最終化合物的制備實例5于1.24份中間體5在4.5份乙醇和1.1份水中的溶液中在攪拌下加入0.36份氫氧化鉀。室溫下攪拌8分鐘后，加入0.5份二硫化碳。將反應混合物攪拌10分鐘，然后在油浴中于90℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將混合物用5.6份水稀釋，加入0.47份乙酸。將混合物過濾，濾液用濃氨水處理。將整個混合物用32.5份二氯甲烷提取兩次。合并的提取液干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 10∶1)純化。收集純的部分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物在乙腈中研制。濾出產物并干燥，得到0.30份(20.4%)4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;mp.149～151℃(化合物1)。
按同樣的方法從2，3，4，5-四氫-3-甲基-4-烯丙基-1H-1，4-苯并二氮雜
-9-胺開始，還制得4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-烯丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮(化合物2)。
實例6于2.57份中間體23在22.7份乙醇中的溶液中加入1.2升硫脲?；亓?4小時后蒸發(fā)反應混合物，并將殘留物在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間進行分配。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(閃式;硅膠;CH2Cl2/CH3OH 30∶1;HPLC;硅膠;乙酸乙酯/己烷4∶6)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到0.34份(13.3%)(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;mp.180.3℃;〔α〕20D＝+8.3°(c＝0.96%，甲醇)(化合物3)。
按相似的方法還制得(±)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;mp.128.0℃(分解)(化合物4)。
(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;mp.174.5℃;〔α〕20D＝+15.95°(c＝1%，甲醇)(化合物5)。
實例7在氮氣氣氛和避光下將43.0份中間體26、3152份二氯甲烷和30.1份三乙胺的混合物于0～5℃攪拌。在0～5℃下滴加16.3份硫光氣在299份二氯甲烷中的溶液。將整個混合物在0～5℃攪拌1小時，然后濃縮至約1000毫升。殘留物用水洗滌兩次，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;C6H5CH3/CH3COOC2H588∶12)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到19.5份(51.2%)(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;mp.186.3℃;〔α〕20D＝+11.79°(c＝1%，甲醇)(化合物3)。
表Ⅰ中所列的所有化合物都是按照實例編號欄中給出的實例的方法制備的。

C.藥理學實例實例8用一種快速、靈敏和自動的試驗方法來進行抗HIV試劑的體內評價。用HIV-1轉化變形的T4細胞系MT-4為目標細胞系，該細胞系已預先表明(Koyanagi et al.，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)對HIV感染是高度敏感的并且允許HIV感染。從HIV誘導的細胞病結果的抑制作為終點。通過就地減少3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)用分光光度測定法測定HIV感染和模擬感染(mock-infected)的細胞的變化。50%的細胞毒劑量(CD50，微克/毫升)定義為減少對照感染的對照樣品的50%吸收的化合物的濃度。在HIV感染的細胞中化合物所達到的保護百分率用下式計算((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)M O C K -(ODC)HIV) 用%表示其中(ODT)HIV為在HIV感染的細胞中用給定濃度的試驗化合物測得的光密度;(ODC)HIV為對未用對照處理的HIV感染的細胞測定的光密度;(ODC)MOCK為對未用對照處理的模擬感染的細胞測定的光密度;所有光密度值都是在540nm下測定的。按照上式達到50%保護的劑量定義為50%有效劑量(ED50，微克/毫升)。CD50與ED50的比率定義為選擇性指數(SI)。
表250%細胞毒性(CD50)，50%有效劑量(ED50)及選擇性指數(SI)
D.組合物實例實例9口腔滴劑在60～80℃下將500份活性成分溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中，當冷卻至30～40℃時，加入35升聚乙二醇，并充分攪拌混合物，然后再加入1750份糖精鈉在2.5升純水中的溶液，并且在攪拌下加入2.5升可可調味香料和適量聚乙二醇至50升體積，得到含10毫克/毫升活性成分的口腔滴液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例10口服液將9份4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純水中。先后將10份2，3-二羥基丁二酸和20份活性成分溶于3升此溶液中。將得到的后一種溶液與剩余的前一種溶液合并，再于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。將40份糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升紅莓和2毫升醋粟露(gooseberryessence)。將后一種溶液與前一種合并，加入適量水至體積為20升，得到每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例11膠囊劑將20份活性成分、6份月桂基硫酸鈉、56份淀粉、56份乳糖、0.8份膠態(tài)二氧化硅和1.2份硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后將得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含20毫克活性成分。
實例12薄膜片片芯制備將100份活性成分、570份乳糖和200份蔗糖充分地混合，然后用5份十二烷基硫酸鈉和10份聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK 90 )在約200毫升水中的溶液中濕化。將濕的粉狀混合物過篩、干燥、再過篩。然后加入100份微晶纖維素(Avicel )和15份氫化植物油(Sterotex )。充分混合后壓成片，得到10，000片，每片含有10毫克活性成分。
包覆于10份甲基纖維素(Methocel 60 HG )在75毫升變性酒精中的溶液中，加入5份乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。使10份聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種中，然后加入2.5份硬脂酸鎂、5份聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃的有色懸液(Opaspray K-1-2109 )，并使整個混合物均勻化。用包覆器給片芯包覆由此得到混合物。
實例13注射液將1.8份4-羥基苯甲酸甲酯和0.2份4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份活性成分。將溶液冷卻至室溫，補加適量注射用水至體積為1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦP.811)并裝入無菌容器中。
實例14栓劑將3份活性成分溶于3份2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液中。將12份表面活性劑(SPAN )和甘油三酸酯(Witepsol 555 )適量(約300份)熔化在一起。將后一種混合物與前一種溶液充分混合。在37-38℃溫度下將由此得到的混合物倒入模子中以形成每劑含有30毫克活性成分的100粒栓劑。
實例15注射液將60份活性成分和12份芐醇充分混合，加入適量芝麻油至1升，得到含60毫克/毫升活性成分的溶液，將該溶液滅菌后裝入無菌容器中。
權利要求
1.制備式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽或其立體異構體的方法，
其中R1為C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6炔基，C3-6環(huán)烷基，或被芳基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4和R5分別獨立為氫，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，氨基或一或二(C1-6烷基)氨基；芳基為被1-3個獨立地選自C1-6烷基，鹵素，羥基，C1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中使式(Ⅱ)的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜
與式L-C(=S)-L(Ⅲ)的試劑(其中L為離去基團)縮合，
式中R1、R2、R3、R4及R5如在式(I)中所定義；b)用下式方法對式(Ⅳ)的4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5，1-jK][1，4]-苯并二氮雜
-2-酮進行硫化，
式中R1、R2、R3、R4及R5如在式(I)中所定義，i)在反應惰性的溶劑中先與鹵化試劑反應，然后用硫脲或堿金屬硫代硫酸鹽轉化所得的2-鹵-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜
，或ii)在反應惰性溶劑中用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物或五硫化磷進行硫化反應；c)在反應惰性溶劑中用式R1-W-(Ⅵ-a)試劑(W表示活性離去基團，R1如在式(I)中所定義)對式(V)中間體進行N-烷基化反應，
式中R2、R3、R4及R5如在式(I)中所定義；d)在反應惰性溶劑中用式(Ⅵ-b)的酮或醛對式(Ⅴ)中間體進行N-烷基化反應，由此得到式(1-a)化合物，
式中R2、R3、R4及R5如在式(I)中所定義，式中R1-b表示由R1-a-H衍生來的偕二價基，R1-a為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或被芳基或C3-5環(huán)烷基取代的C1-6烷基，其中兩個偕氫原子由=O所代替，
e)在提高的溫度下用元素硫對式(Ⅶ)的四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜
進行硫化，
式中R1，R2，R3，R4及R5如在式(Ⅰ)中所定義；f)在堿金屬硫化物或硫氫化物和二硫化碳存在下對式(Ⅷ)的9-硝基苯并二氮雜
進行還原和硫羰基化，
式中R1，R2，R3，R4及R5如在式(Ⅰ)中所定義；g)在反應惰溶劑中使式(Ⅸ)的苯并咪唑-2-硫酮進行環(huán)化反應，
式中R1，R2，R3，R4及R5如在式(Ⅰ)中所定義，W表示活性離去基團，并且需要時，將式(Ⅰ)化合物用酸處理轉化成有治療活性的無毒的酸加成鹽；或者反過來，用堿處理把酸的鹽轉化成游離堿；和/或制備其立體異構形式。
2.根據權利要求1的方法，其中R1為C1-6烷基，C3-6鏈烯基或被芳基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基;R4和R5分別獨立地為氫，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，羥基或C1-6烷氧基。
3.根據權利要求2的方法，其中R1為C3-6烷基，C3-6鏈烯基，或C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基;R2為C1-6烷基;R5為氫。
4.根據權利要求3的方法，其中R1為C3-6烷基，C3-6鏈烯基，或(C3-6環(huán)烷基)甲基;R2為甲基;R3為氫;R4為氫，甲基，鹵素，氰基，硝基或三氟甲基。
5.根據權利要求4的方法，其中R1為丙基，2-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基或環(huán)丙基甲基;R4為氫，甲基或氯;R2所連的碳原子為(S)-構型。
6.根據權利要求1的方法，其中所用的中間體為其中的R1為丙基、3-甲基-2-丁烯基或環(huán)丙基甲基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫或氯及R5為氫的那些化合物，而所制備的化合物為4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;(+)-(S)-9-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮和(+)-(S)-6-(環(huán)丙基甲基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-硫酮;及它們的可藥用酸加成鹽和其立體異構形式。
全文摘要
具有抗病毒活性的新的四氫咪唑并(1，4)苯并二氮雜—2-硫酮。含有這些化合物作為活性成分的組合物以及通過服用所述化合物治療遭受病毒感染的主體的方法。
文檔編號C07D487/06GK1045105SQ9010088
公開日1990年9月5日 申請日期1990年2月23日 優(yōu)先權日1989年2月23日
發(fā)明者邁克爾·約瑟夫·庫克拉, 亨利·約瑟夫·布雷斯林, 阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷美卡斯, 約瑟夫斯·路多維卡斯·胡伯特斯·范蓋爾德, 保羅·阿德里安·簡·詹森 申請人:詹森藥業(yè)有限公司