專利名稱:制備用于合成側(cè)鏈具有光學(xué)活性的甾族化合物的中間體的方法
在完成本發(fā)明研究過(guò)程中得到“Department of Health and Human Services”(健康和人類服務(wù)部)的撥款或獎(jiǎng)勵(lì)的支持,政府在本發(fā)明中享有一定權(quán)利。
本發(fā)明是關(guān)于合成能用于甾族化合物側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的各種中間體的新方法,特別是制備那些具有光學(xué)活性的各種中間體。
各種天然產(chǎn)生的甾族化合物,和一些維生素D族化合物在24碳和/或25碳原子上帶有手性中心的側(cè)鏈。例如許多種植物甾族化合物在24碳原子上有烷基取代基(通常是甲基或乙基),這使該碳原子成為(R)或(S)立體化學(xué)構(gòu)型的手性中心。同樣,維生素D族化合物的各種生物活性和醫(yī)藥用途的化合物的特征是在24碳原子上有甲基或羥基取代基,由此使該中心具有手征性。例如已知的維生素D2代謝物,25-羥基維生素D2和1α,25-二羥基維生素D2。它們都具有在24碳原子上有甲基取代基的特征。在這些化合物中,其中心為(24S)-構(gòu)型。已由化學(xué)合成的方法制備了這些代謝物相應(yīng)的(24R)-差向異構(gòu)體(其中,甲基取代基具有相反取向)。同樣,在25碳原子上含手性中心的維生素D代謝物或類似物是已知的。例如,25,26-二羥基維生素D3,或1,25-二羥基-26-高維生素D3(US4,717,721)。
已知側(cè)鏈取代基的準(zhǔn)確的立體化學(xué)可以對(duì)甾族化合物和特別對(duì)維生素D化合物的生物特性起重要影響。因此,在可能存在兩種立體異構(gòu)體的情況下,通常需要制備特殊的一種或兩種中的另一種,而不是兩種的混合物。由于甾族化合物和維生素D的側(cè)鏈結(jié)構(gòu),選擇一種立體異構(gòu)體,而不要另一種異構(gòu)體的特殊合成方法需要非精細(xì)的化學(xué)工藝,以確保一種差向異構(gòu)體的選擇生成?;蛘?,否則當(dāng)在得到的反應(yīng)結(jié)果中形成了兩種立體異構(gòu)體時(shí),就需要使用復(fù)雜和無(wú)效的分離工藝。
制備甾族化合物或維生素D族化合物的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的已知方法中的一種〔例如,Kutner et al,J.Org,Chem.53,3450(1988)包括ArSO2CH2R(其中Ar代表芳基,和CH2R為烷基或取代的烷基,更詳細(xì)的定義如下)類的芳基磺酰基衍生物和甾族化合物或維生素D-22-醛的縮合,如下面的反應(yīng)式說(shuō)明
其中N為甾族化合物或維生素D核。同樣,相同的砜和甾族化合物或維生素D-22-甲苯磺酸酯的縮合,按反應(yīng)得到相應(yīng)的飽和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)
在CH2R單元的結(jié)構(gòu)上的變化是非常明顯的,用上述縮合方法,可以構(gòu)成大量不同的側(cè)鏈。也可明顯地看出,所需的甾族化合物或維生素D側(cè)鏈具有特殊的立體化學(xué)取向(即(R)或(S),但不是二者)的R中含有手性中心。(正如,例如,在24碳或25碳原子上),然后在上述的縮合方法中,使用在R一部分帶有所需的立體化學(xué)取向的手性中心的光學(xué)活性的ArSO2CHR反應(yīng)劑是非常有利的。另一種方法,即使用外消旋ArSO2CH2R反應(yīng)劑(即在R中的手性中心呈(R)-和(S)構(gòu)型中的一種)可導(dǎo)致形成最終甾族化合物和維生素D產(chǎn)物的兩種差向異構(gòu)體,它們的分離非常困難和復(fù)雜,或用現(xiàn)行方法是不可能的。因此,在僅需要側(cè)鏈的一種手性形式的情況下,按照上面指出的各種方法,有效地使用用于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的典型的ArSO2CH2R合成就需要制備這些光學(xué)活性的磺酰基合成物,即純的(R)或(S)-差向異構(gòu)體,而不是它們的混合物。
以前的工作中,已經(jīng)制備了某些光學(xué)活性的苯基烷基磺?;苌铮@些制備方法包括了復(fù)雜的多級(jí)工藝〔Mori et al.,Tetrahedron lett.38 2099(1982);Sakahabara et al.,Heterocycles 17,301(1982);Ferraboschi and Santanicllo,Synth.Commun.14,1199(1984);Kociensky et al.,J Chem.Soc.Perkin Trans.1,834(1978);Masamune et al.,J.Am.Chem.Soc 107,4549(1985)〕。
因此,鑒于特殊的甾族化合物側(cè)鏈立體異構(gòu)體-特別在維生素D族中的實(shí)際的藥學(xué)重要性,需要有一種便利的制備光學(xué)活性的合適側(cè)鏈的便利方法。
本發(fā)明提供了一種新的和有效的制備(R)或(S)立體化學(xué)形式的手性側(cè)鏈合成物的方法。這些側(cè)鏈合成物,可按照已知方法用于構(gòu)成在24碳原子或25碳原子位置上具有手性中心的甾族化合物或維生素D側(cè)鏈。特別是,本發(fā)明提供形式如下的新的砜衍生物。
ArSO2CH2R(R)和ArSO2CH2R(S)其中,Ar是芳基,R(R)是含有具有(R)立體化學(xué)構(gòu)型的手性中心的烷基或取代烷基,R(S)代表在(S)立體化學(xué)構(gòu)型中含手性中心的烷基或取代烷基。Ar的確切性質(zhì)不是十分重要,最好代表簡(jiǎn)單的苯基中的一種,例如苯基,萘基、甲苯基或甲氧苯基,R是表示如下結(jié)構(gòu)A和B定義的基團(tuán)
其中,R1是氫、羥基和保護(hù)了的羥基。R2和R3除了它們不能是相同的外,分別選自C1-C4烷基,羥甲基,保護(hù)了的羥基-甲基和三氟甲基,其中A或B中的手性中心具有(R)-或(S)構(gòu)型。
使用在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的保護(hù)了的羥基是由任何普通的保護(hù)羥基的基,例如?;?、C1至C4烷基甲硅烷基或烷氧烷基衍生的羥基官能團(tuán)。酰基是1至5個(gè)碳原子的烷?;缂柞;?、乙?;⒈;鹊?,或芳族?;?,例如苯甲酰基或有硝基,鹵素或甲基取代的苯甲酰基。C1至C4烷基甲硅烷基保護(hù)的基團(tuán)包括三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,二甲基乙基甲硅烷基,二乙基甲基甲硅烷基,異丙基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基,和烷氧基烷基保護(hù)基團(tuán),包括甲氧基甲基,乙氧基乙基,甲氧基乙氧基甲基,四氫呋喃基和四氫吡喃基。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法的目的,C1至C4的烷基甲硅烷基或烷氧基烷基是較好的保護(hù)羥基的基。
從上述結(jié)構(gòu)清楚地看到,ArSO2CH2R砜,其中R代表A結(jié)構(gòu)基團(tuán),用合適的甾族化合物或維生素D核偶合,提供了含有在24碳原子上有手性中心側(cè)鏈的甾族化合物或維生素D產(chǎn)物,而用含上述B結(jié)構(gòu)單元的砜進(jìn)行偶合,產(chǎn)生的甾族化合物或維生素D產(chǎn)物在側(cè)鏈的25碳原子上含有手性中心。
本發(fā)明的方法利用了這樣一個(gè)事實(shí),即在硫原子上含有手性中心的旋光性的亞磺酸酯已經(jīng)制出,并且是商業(yè)上可得到的,并且已經(jīng)知道這些亞磺酸酯用立體化學(xué)轉(zhuǎn)化法和格利雅試劑反應(yīng)便可形成在相對(duì)于初始亞磺酸酯的硫原子來(lái)說(shuō)已有立體轉(zhuǎn)化的硫原子上具有手性中心的光學(xué)活性的亞砜?!惨?jiàn),例如Axelrod et al.,J.Am Chem Soc.90,4835(1968);Drabowicz et al.,J.Org.Chem.47,3325(1982);Solladie,Synthesis 8,185(1981);Solladie,Chimia 48,233(1984)〕。本發(fā)明的方法利用了這種已知的化學(xué)方法生成能被分離的并能進(jìn)一步被氧化成上述所需的光學(xué)活性砜的非對(duì)映立體異構(gòu)的亞砜。
制備這些光學(xué)活性砜合成物的新方法由一系列反應(yīng)流程Ⅰ中所述的反應(yīng)來(lái)說(shuō)明。此制備方法包括反應(yīng)和分離兩步。制備方法中的第一步是在有機(jī)溶劑中,例如醚或苯溶劑,在由通式Ⅰ代表的外消旋格利雅試劑和通式2的光學(xué)活性亞磺酸酯間進(jìn)行格利雅反應(yīng)。在格利雅試劑中,R是如上定義的烴或取代的烴基,具有(R)-和(S)-構(gòu)型的手性中心(因此使化合物成為外消旋),X代表鹵原子,例如氯、溴或碘。
在結(jié)構(gòu)2的光學(xué)活性亞磺酸酯中,Ar代表如上述定義的芳基,y是烷基或環(huán)烷基(更詳細(xì)的定義如下),硫原子是(R)-或(S)構(gòu)型的手性中心。
結(jié)構(gòu)2的亞磺酸酯中的硫的手征性可由如下結(jié)構(gòu)更詳細(xì)說(shuō)明
其中結(jié)構(gòu)2a代表(R)-構(gòu)型的硫原子上具有手性中心的亞磺酸酯,而2b結(jié)構(gòu)表明亞磺酸酯具有(S)構(gòu)型的手性中心。在這些結(jié)構(gòu)中,符號(hào)-或
代表非鍵合(獨(dú)立)電子對(duì)。
為了本發(fā)明方法的目的,可以使用在硫原子上具有(R)-或者為(S)-構(gòu)型的亞磺酸酯(即上面所示的2a化合物或2b化合物)。那些光學(xué)活性的亞磺酸酯是已知化合物及非常適用于本發(fā)明方法的市場(chǎng)上可買(mǎi)到的樣品(例如從Aldrich Chemical Co.,Milwaukee WI)。
上述在化合物1和2之間的格利雅反應(yīng),正如反應(yīng)流程
圖1所示,通過(guò)亞磺酸酯Oy基的置換,產(chǎn)生兩種產(chǎn)物的混合物,換句話說(shuō),分別為結(jié)構(gòu)3和4的亞砜。在這些結(jié)構(gòu)中,Ar如前面的定義,代表芳基殘基,R如上述定義,由此決定了R(R)和R(S)表示R中的手性中心具有(R)或(S)構(gòu)型。在這些亞砜中的硫原子也是具有(R)-或(S)構(gòu)型的手性中心。用在硫原子上的立體化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行格利雅反應(yīng),即亞砜3和4的硫原子中心相對(duì)于母體化合物2的硫原子中心,有一個(gè)立體化學(xué)構(gòu)型轉(zhuǎn)化。因此,例如,如由上面結(jié)構(gòu)2a描述的在硫原子上有(R)立體化學(xué)的亞磺酸酯和結(jié)構(gòu)1的外消旋格利雅試劑反應(yīng)產(chǎn)生一對(duì)可由如下結(jié)構(gòu)3a和4a代表的亞砜
為了獲得本發(fā)明的成功,格利雅反應(yīng)的重要結(jié)果是亞砜3和4都在硫中心具有相同的手征性,但在R基中具有立體化學(xué)取向相反的手性中心,正如化合物由3和4的R基中R(R)和R(S)符號(hào)分別所指明的。因此,這些化合物是相互非對(duì)映立體異構(gòu),能由柱色層分離或高壓液體色層分離法解析,以分別獲得的在R有(R)手性中心的亞砜3和在R基中有相應(yīng)(S)手性中心的亞砜4。
分離后,分別用有機(jī)過(guò)酸(例如過(guò)苯甲酸或類似的過(guò)酸)氧化亞砜3和4中的一種或兩種(取決于是否需要一種或兩種對(duì)映體)以分別獲得所需的結(jié)構(gòu)5和6的光學(xué)活性的砜。前者,正如標(biāo)志R(R)所指,在R的手性中心具有(R)構(gòu)型,后者,如由標(biāo)志R(S)所指,在手性中心具有(S)構(gòu)型。在產(chǎn)物5和6中,已氧化成砜的硫中心當(dāng)然已失去它的手征性。因此本發(fā)明的方法達(dá)到了把在硫原子上有手征性的光學(xué)活性的亞磺酸酯轉(zhuǎn)化成分子中的烷基R上有手征性的光學(xué)活性的砜。結(jié)構(gòu)5和6的砜然后能直接用于上述已知的構(gòu)成手性甾族化合物和維生素D側(cè)鏈的側(cè)鏈縮合工藝中,因此可以合成在它們側(cè)鏈的24碳原子,或25碳原子上具有(R)-或具有(S)構(gòu)型的甾族化合物和維生素D。
用在上述方法中的通式1的外消旋格利雅反應(yīng)劑,是用標(biāo)準(zhǔn)方法從外消旋鹵化物按下列反應(yīng)方便地制備的RCH2X+Mg→RCH2MgX其中,R和X如上述定義分別代表烷基和鹵素。通常正如典型的格利雅反應(yīng),這些Mg-格利雅反應(yīng)劑在和亞磺酸酯2反應(yīng)前就地迅速生成。上述RCH2X通式中的烷基或取代的烷基鹵化物可從市場(chǎng)上得到,或是可用已知方法迅速得到的,例如,從通式為RCH2OH的相應(yīng)的醇,如果不能得到本身,依次從相應(yīng)的酯、或從適用的末端烯中獲得。
能用在本發(fā)明方法中的具有代表性的外消旋格利雅試劑和通過(guò)這些試劑由反應(yīng)流程圖Ⅰ的反應(yīng)順序制得的手性砜衍生物的例子用下列(a)至(h)來(lái)說(shuō)明
在這些例子中,Ar和X代表的基如上述定義,Z代表被保護(hù)的羥基,最好是如上述定義的C1至C4烷基甲硅烷基或烷氧基烷基。
如上面規(guī)定的,使用在本發(fā)明方法中的結(jié)構(gòu)2的亞磺酸酯必須在硫中心具有(R)或是(S)構(gòu)型(即它必須有立體結(jié)構(gòu)2a或2b所代表的結(jié)構(gòu))異構(gòu)體中的任何一個(gè)是同樣有用的,異構(gòu)體中的任何一個(gè)都適用于類似條件下的方法并具有等同結(jié)果。在通式2的亞磺酸酯中,Ar可以是任何芳基,最好是苯基、萘基、甲苯或甲氧基苯基。在通式2的亞磺酸酯中,Ar可以是任何苯基,最好為苯基、萘基、甲苯或甲氧手性中心,在這些亞磺酸酯中,y基可以代表的結(jié)構(gòu)范圍很廣,即,y可以是任何烷基或環(huán)烷基,在本發(fā)明的范圍內(nèi)“烷基或環(huán)烷基”是指任何脂族或脂環(huán)族飽和的或不飽和的1至30個(gè)碳原子的烴,另外,它需滿足這樣一個(gè)條件即當(dāng)在結(jié)構(gòu)2的磺酸酯中存在有Y基團(tuán)時(shí),它能提供那些能溶在苯或醚溶劑中,并且不和格利雅試劑反應(yīng)或配合的亞磺酸鹽。那種較好例子的基團(tuán)包括有一個(gè)或更多環(huán)的環(huán)烴,例如環(huán)戊基、環(huán)己基,其中也可以含一個(gè)或更多C1至C5的烷基取代基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基等等。其它較好的烷基或環(huán)烷基的例子是單萜烯類烴基(例如,
基葑基、降冰片基)或較高的類萜烯化合物或甾族烴基。許多結(jié)構(gòu)2的亞磺酸酯已經(jīng)制備出來(lái),在這些已知的化合物中(為了按照便于制備光學(xué)活性化合物的原因),烷基Y通常自己含一個(gè)或多個(gè)已知構(gòu)型的手性中心。例如非常適用于本發(fā)明方法的市場(chǎng)上可得到的亞磺酸酯是(-)-
基(+)(R)-p-甲苯亞磺酸酯,即,結(jié)構(gòu)2的化合物,其中Ar是甲苯基和y是(-)-
基,正如結(jié)構(gòu)2a明確表示的,硫原子上的手性中心具有(R)構(gòu)型。相應(yīng)的(S)-甲苯-亞磺酸酯也可得到。
本發(fā)明的方法用下列實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明,但僅是說(shuō)明,并沒(méi)有反映本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)定義的全部技術(shù)范圍。在這些實(shí)施例中,由阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)明的中間體或產(chǎn)物(例如,化合物7,8,9等等)指反應(yīng)流程圖Ⅱ中出現(xiàn)的那些標(biāo)明數(shù)字的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1(2R)-2,3-二甲基丁基-P-甲苯基亞砜(9)和(2S)-2,3-二甲基-P-甲苯基亞砜(10)把切削鎂(0.24克,10毫摩爾)和結(jié)晶碘放進(jìn)干燥的燒瓶中,用5.0毫升無(wú)水四氫呋喃覆蓋,把1-溴代-2,3-二甲基丁烷(1.54克,8毫摩爾)(由已知方法制備,例如看Martinez et al.GaZZ.Chim.Ital.97,96(1967);Tsuda et al.J.Am.Chem.Soc.82,3396(1960);Organic Synth.Coll.Vol.2,P.358A.H.Blatt,ed.,Wiley & Sons,Ny(1943)〕在氮?dú)夥障逻厰嚢柽吢尤氩⒉粫r(shí)地冷卻?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)或直到大多數(shù)鎂消耗完。冷卻混合物(含化合物7),并且加入溶于10.0毫升無(wú)水四氫呋喃中的2.35克(R)-(+)-P-甲苯亞磺酸(-)- 基酯(化合物8)(10毫摩爾)?;旌衔镌谑覝睾偷?dú)夥障聰嚢?6小時(shí),冷卻并用飽和的NH4Cl溶液分解。分離有機(jī)層并用醚萃取多次水溶液相。用水和鹽水洗滌收集有機(jī)相,用MgSO4干燥,過(guò)濾然后蒸發(fā)。殘留物在70-270目的硅膠柱上進(jìn)行色層分離,得到1.26克非對(duì)映立體異構(gòu)的亞砜混合物。用醋酸乙酯和己烷混合物在230-400目硅膠柱上進(jìn)行閃式色層分離,或用醋酸乙酯-己烷混合物進(jìn)行半制備HPLC(ZorbaxSil 9.4×25厘米柱)。洗出的第一種化合物是(S)-(-)-P-甲苯基-(2R)-2,3-二甲基丁基亞砜(9)和第二種化合物是(S)-(-)-P-甲苯基-(2S)-2,3-二甲基丁基亞砜(10)。Ms m/z(相對(duì)強(qiáng)度)224(M+,6),208(14),140(100),139(8),124(30),92(22),91(21),44(10),43(71),28(34),27(25);
1HNMR(CDCl3)δ0.80(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.98(3H,d,J=6.5Hz),1.6-1.82(2H,m),2.42(3H,S,CH3-Ar),2.71(2H,m),7.34(2H,d,J=15Hz)(H-芳基鄰位),7.54(2H,d,J=15Hz,H-芳基鄰位),(2S)亞砜10〔α〕20D=-153.5(在CHCl3中,C=4);(2R)亞砜9〔α〕20D=-444.8(在CHCl3中,C=4),C13H20OS分析計(jì)算值C,69.59;H,8.99;S,14.29。
實(shí)測(cè)值9C,69.63;H,8.95;S,14.34,實(shí)測(cè)值10C,69.69;H,9.01;S,14.31。
實(shí)施例2(2S)-2,3-二甲基丁基-P-甲苯基砜(12)把(2S)-2,3-二甲基丁基-P-甲苯基亞砜(10)(52毫克,0.2毫摩爾)溶在1.0毫升無(wú)水二氯甲烷中并在攪拌的同時(shí)加入60毫克(0.3毫摩爾)3-氯過(guò)氧苯甲酸(80-85%,Sigma)然后攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí),用10%的碳酸氫鈉驟冷,加入另外的二氯甲烷,用亞磺酸鈉水溶液和鹽水洗滌收集的有機(jī)萃取物,然后用MgSO4干燥,在真空中除去溶劑,使用用己烷-醋酸乙酯混合物的硅膠閃蒸色層分析純化粗砜以得到無(wú)色油狀砜(12)。為了分析的目的,也用10%醋酸乙酯和己烷的HPLC(Zorbax Sil 9.4×25厘米柱)純化,得到42毫克純(2S)砜(12)〔α〕20D=+17(CHCl3中C=3.5);Ms m/z(相對(duì)強(qiáng)度)240(M+,3),197(5),157(100),92(19),91(27),85(25),84(31),43(72);1H NMRδ0.77(3H,d,J=7Hz),0.82(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,d,J=7.0Hz),1.66-1.98(2H,m),2.45(3H,S,CH3-芳基),2.86(1H,dd,J=8,11Hz),3.06(1H,dd,J=4,12Hz),7.35(2H,d,J=7.0Hz,H-芳基鄰位),7.75(2H,d,J=8,H-芳基鄰位),C13H20O2S的分析計(jì)算值C,64.96;H,8.39;S,12.34。C13H20O2S的實(shí)測(cè)值C,65.05;H,8.37;S,13.24。
實(shí)施例3(2R)-2,3-二甲基丁基-P-甲苯基砜(11)使用實(shí)驗(yàn)如上面實(shí)施例2中所述的方法通過(guò)亞砜9的氧化來(lái)制備(2R)-砜(11)。生成的(2R)-砜(11)顯示的旋光度〔α〕20D=-19(C-1.4,CHCl3)。
下面的實(shí)施例敘述了使用光學(xué)活性的砜通過(guò)本發(fā)明的方法制備在維生素D化合物中手性側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。在這個(gè)實(shí)施例中編號(hào)的化合物(例如化合物13,14,15)是指反應(yīng)流程圖Ⅲ中那些編號(hào)的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例4(24S)-1α-羥基維生素D2(15,2=H)在氬存在下,在-78℃下把18微升(130微摩爾)的二異丙基胺加到在300微升無(wú)水四氫呋喃(含1.10-二氮雜菲作為指示劑)中的(2S)-2,3-二甲基丁基-P-甲苯基砜(12)的30毫克(125微摩爾)的攪拌溶液中,然后加入86微升在己烷(1.50M130微摩爾)的n-正丁基鋰。在-78℃下攪拌溶液15分鐘(深褐色),然后加入在0.3毫升無(wú)水四氫呋喃中的4毫克(7微摩爾)被保護(hù)的醛中(13Z=t-BuMe2Si),然后在氬存在下,在-78℃攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用1毫升飽和NH4Cl溶液驟冷并加熱到0℃,并用醋酸乙酯萃取,用飽和NaCl洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥有機(jī)相,過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物重新溶解在醋酸乙酯中通過(guò)醋酸乙酯Sep Pak柱然后蒸發(fā)。殘留物用10%在己烷中的醋酸乙酯的HPLC(Zorbax Sil 9.4×25cm柱)純化,得到3.3毫克(58%)羥基砜(14,Z=t-BuMe2Si)Ms m/z(相對(duì)強(qiáng)度)812(M+,20),680(34),440(52),248(64),157(65),75(100)。
把飽和的在甲醇中的Na2HPO4(1.0毫升)溶液加入到溶解在1.0毫升無(wú)水四氫呋喃的3.3毫克砜(14)的攪拌溶液中,其后加入160毫克粉狀無(wú)水N2HPO4。在氬存在下攪拌混合物15分鐘,冷卻到0℃,然后加新鮮的5%鈉泵齊(平均400毫克)。在5℃下攪拌混合物20小時(shí),加入5毫升己烷,然后傾析去己烷層。用10%在己烷(3×5毫升)的醋酸乙酯萃取固體物質(zhì)。用飽和的NaCl洗滌收集有機(jī)相,并通過(guò)Sep Pak筒過(guò)濾并蒸發(fā)。最后在HPLC(Zorbax Sil 9.4×25cm柱)(10%在己烷中的醋酸乙酯作為溶劑)純化,得到1.05毫克(40%)維生素D2衍生物(15,Z=t-BuMe2Si)。(作為副產(chǎn)物,也得到0.47毫克22-羥基化的衍生物)MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)640(M+,24),508(65),248(67),147(13),73(100),69(58);1H NMRδ0.54(3H,S,18-CH3),4.19(1H,m,3-H),4.35(1H,m,1-H),4.86(1H,S,19z-H),5.17(3H,m,19E-H和22-23-H-S),6.00(1H,d,J=9.6Hz,7-H),6.23(1H,d,J=8.8Hz,6-H)。把保護(hù)了羥基的二醇(15,Z=t-BuMe2Si,800微克)溶在0.5毫升無(wú)水四氫呋喃中,然后把90微升1摩爾溶在四氫呋喃中的氟化四丁基銨溶液加到此溶液中?;旌衔镌跉宕嬖谙?,在55℃攪拌1小時(shí)。冷卻混合物,然后加入5毫升乙醚。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相,然后在無(wú)水MgSOMgSO4上干燥,蒸發(fā)并重新溶在20%溶在己烷中的2-丙醇中,通過(guò)Sep-Pak過(guò)濾,用20%溶在己烷中的2-丙醇制備HPLC,得到純凈的308毫克1α-羥基-24-表-維生素D2(15,Z=H)。1α-羥基-24-表-維生素D2顯示如下光譜特性紫外線Uv(乙醇)λ最大264nm,λ最小228;MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)412(M+,13),394(21),376(7),287(4),269(7),251(6),252(31),251(6),152(35),151(15),134(100),69(50),55(73);
1H NMR(CDCl3)δ0.49(3-H,S,18-CH3),0.77(3-H,d,J=7.1,26或27-CH3),0.85(3H,d,J=6.8,28-CH3),0.94(3H,d,J=6.5,21-CH3),4.94(1H,S,19Z-H),5.13(2H,m,22和23H)(5.11,5.13,5.14),5.26(1H,S,19E-H),5.99(1H,d,J=11.2Hz,7-H),6.35(1H,d,J=11.2Hz,6-H),4.21(1H,m,3-H),4.41(1H,m,1-H)。1α-羥基-24-表-維生素D2可區(qū)別于用15%乙腈水溶液的逆相HPLC(4.6毫米×25厘米,ODS-Zorbax柱)預(yù)先已知的1α-羥基維生素D2。此方法得到的第一種化合物是1α-羥基-24-表-維生素D2,第二種是已知的1α-羥基維生素D2。
由上述例子描述的由本發(fā)明方法制備的砜產(chǎn)物的立體化學(xué)的同一性能由制備專門(mén)甾族化合物或維生素D衍生物的產(chǎn)物的實(shí)際應(yīng)用中確認(rèn),此種甾族化合物和維生素D衍生物能和其它已知甾族化合物或維生素D衍生物相比較或相關(guān)的。另一方面,可用現(xiàn)有技術(shù),例如X-射線檢晶器或和光譜結(jié)合的化學(xué)相關(guān)性的已知方法測(cè)定立體化學(xué)取向。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性的砜的制備方法ArSO2CH2R(R)或ArSO2CH2R(S)其中,Ar為芳基,R選自
其中R1選自氫、羥基和被保護(hù)的羥基;除了R2和R3不能是相同的外,分別選自C1至C4的烷基,羥甲基,被保護(hù)的羥甲基和三氟甲基,其中標(biāo)在字母右下角的(R)和(S)分別表明R中的手性中心具有(R)和(S)立體化學(xué)構(gòu)型,它包括結(jié)構(gòu)為RCH2MgX,其中R基如上述定義和X為鹵原子的外消旋格利雅試劑和結(jié)構(gòu)為
的手性亞磺酸酯反應(yīng),其中Ar基如上述定義,y代表烷基或環(huán)烷基,此處的硫原子是具有(R)或(S)構(gòu)型的手性中心,由此獲得結(jié)構(gòu)為
的非對(duì)映立體異構(gòu)的亞砜的混合物,其中Ar,R和字母右下角的(R)和(S)如上述定義,此處的硫原子是具有(R)或具有(S)構(gòu)型的手性中心,和分離混合物,分別用有機(jī)過(guò)酸氧化每種非對(duì)映立體異構(gòu)物。
2.按照權(quán)利要求1的方法,其中格利雅反應(yīng)劑中的R的結(jié)構(gòu)為
其中R1是氫、羥基和被保護(hù)的羥基,R2是甲基、乙基、丙基和異丙基。
3.按照權(quán)利要求2的方法,其中R選自3-甲基-2-丁基和保護(hù)羥基形式的3-羥基-3甲基-2-丁基。
4.按照權(quán)利要求1的方法,其中格利雅試劑中的R的結(jié)構(gòu)為
其中R1是氫、羥基和被保護(hù)的羥基,除了R2和R3不能是相同的外,它們分別選自C1至C4烷基、羥甲基、被保護(hù)的羥甲基和三氟甲基。
5.按照權(quán)利要求4的方法,其中R是2-甲丁基、保護(hù)了羥基的形式的2-羥基-2-甲基丁基、2-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、保護(hù)了羥基形式的2-羥基-2甲基戊基、2-乙基戊基和保護(hù)了羥基形式的2-乙基-2-羥戊基。
6.按照權(quán)利要求1的方法,其中所使用的亞磺酸酯在(R)構(gòu)型的硫原子上具有手性中心。
7.按照權(quán)利要求1的方法,其中所使用的亞磺酸酯在(S)構(gòu)型的硫原子上具有手性中心。
8.按照權(quán)利要求1的方法,其中亞磺酸酯是(-)孟基(+)(R)-甲苯亞磺酸酯。
9.按照權(quán)利要求2的方法,所獲得的產(chǎn)物在(R)構(gòu)型的R基團(tuán)上具有手性中心。
10.按照權(quán)利要求2的方法,所獲得的產(chǎn)物在(S)構(gòu)型的R基團(tuán)上具有手性中心。
11.按照權(quán)利要求4的方法,所獲得的產(chǎn)物在(R)構(gòu)型的R基團(tuán)上具有手性中心。
12.按照權(quán)利要求4的方法,所獲得的產(chǎn)物在(S)構(gòu)型的R基團(tuán)上具有手性中心。
13.具有如下結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物ArSO2CH2R(R)其中Ar是對(duì)-甲苯,R是如下基團(tuán)
其中R1是氫、羥基和被保護(hù)的羥基,R2是C1至C4-烷基,羥甲基,保護(hù)的羥甲基和三氟甲基,其中在R中的手性中心具有(R)構(gòu)型。
14.具有如下結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性化合物其中Ar和R代表的基團(tuán)如權(quán)利要求13中的定義,其中在R中的手性中心具有(S)構(gòu)型。
15.具有如下結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性化合物其中Ar代表P-甲苯,和R為
其中R1是氫、羥基和保護(hù)羥基,除了R2和R3是不能相同的外,它們分別選自C1至C4烷基、羥甲基、保護(hù)了的羥甲基和三氟甲基,其中在R中的手性中心具有(R)-構(gòu)型。
16.具有如下結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物其中Ar和R代表的基團(tuán)的定義如權(quán)利要求15中的定義,其中在R中的手性中心具有(S)-構(gòu)型。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備光學(xué)活性的芳基烷基砜衍生物的新方法,這些衍生物在(R),或(S)構(gòu)型的烷基部分有手性中心。這些光學(xué)活性的砜應(yīng)用于在側(cè)鏈的24碳原子上,或在25碳原子上有手性中心的甾族化合物或維生素D族化合物的立體有擇合成中。
文檔編號(hào)C07J9/00GK1048849SQ90101778
公開(kāi)日1991年1月30日 申請(qǐng)日期1990年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月9日
發(fā)明者赫克托·F·迪盧卡, 海因里希·K·施諾斯, 卡托·L·帕爾曼 申請(qǐng)人:威斯康星舊生研究基金會(huì)