專利名稱：新的喹諾酮衍生物，它們的制備方法以及含有此類衍生物的抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹諾酮衍生物及其鹽類，該衍生物和鹽類具有良好的抗菌活性;本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及含有此類衍生物的抗菌劑。
以吡啶酮羧酸為基本骨架的新喹諾酮藥劑，具有良好的抗菌活性和廣泛的抗菌譜，因而，與抗生素相比，它們作為合成的抗菌劑是有吸引力的。在它們中間，norfloxacin[日本公開(kāi)特許No.141286/1978]，enoxacin[日本公開(kāi)特許No.31042/1980]，ofloxacin[日本公開(kāi)特許No.46986/1982]，ciprofloxacin[日本公開(kāi)特許No.76667/1983]等等，在作為傳染病治療藥方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了廣泛的臨床用途。
然而，到目前為止，新的喹諾酮藥劑在抗菌活性，口服吸收，長(zhǎng)效性質(zhì)及對(duì)中樞神精系統(tǒng)的副作用等方面不能令人十分滿意。為解決這些問(wèn)題，探索正在進(jìn)行，特別是在喹啉及萘啶的骨架1、5、6、7及8位上的取代基方面進(jìn)行了探索。
基于上述的觀點(diǎn)，本發(fā)明者以提供有療效的，優(yōu)良的合成抗菌劑為目的，并在上述問(wèn)題方面有所改進(jìn)而進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有喹啉或萘啶骨架，且在該骨架的1位置引入氧雜環(huán)丁烷，硫雜環(huán)丁烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)的喹諾酮衍生物，[該衍生物在本文中為式(Ⅰ)所表示]具有很強(qiáng)的抗革蘭氏陰性及革蘭氏細(xì)菌的抗菌活性以及合成抗菌劑所需的親水性/巰水性平衡常數(shù)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了以下面所述的式(Ⅰ)來(lái)表示的喹諾酮衍生物及其鹽類，它們的制備方法及含有它們的抗菌劑。
其中R1表示氫原子或一個(gè)羧基保護(hù)基;R2代表氫或鹵原子或羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單或二(低級(jí)烷基)氨基;A表示氧或硫原子或N-R3，其中R3為氫原子或氨基保護(hù)基;X是氫或鹵原子;Y表示氮原子或C-R4其中R4是氫或鹵原子或低級(jí)或低級(jí)烷氧基;且Z表示鹵原子或一個(gè)取代的或未取代的至少有一個(gè)氮原子雜原子的雜環(huán)。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”[在式(Ⅰ)中某些取代基下定義時(shí)用到此術(shù)語(yǔ)]表示所涉及的基團(tuán)有1-7，最好是1-4個(gè)碳原子，該取代基團(tuán)為直鏈或支鏈基團(tuán)，但是取代基為環(huán)狀基團(tuán)時(shí)，為3-7個(gè)碳原子。
本發(fā)明中的化合物(I)及它們的鹽是極有價(jià)值的抗菌劑，因而用作人和動(dòng)物的藥物，也作為魚(yú)類疾病的藥物，農(nóng)用藥品及食品防腐劑。
以R1表示的“羧基保護(hù)基”這一術(shù)語(yǔ)系指羧酸酯中的酯殘基并且表示一個(gè)具有相對(duì)容易斷裂能力，且產(chǎn)生相應(yīng)的游離羧基的基團(tuán)。羧基保護(hù)基的具體實(shí)例包括那些在溫和條件下(例如水解或催化還原處理即可除去的基團(tuán)，例如，低級(jí)烷基(如，甲基，乙基，正丙基，叔丁基等)，芳烷基(如芐基等)，及芳基(苯基等);及那些在體內(nèi)易除去的基團(tuán)，例如低級(jí)鏈烷酰氧-低級(jí)烷基(如，乙酰氧基-甲基，新戊酰氧甲基等)，低級(jí)烷氧羰氧-低級(jí)烷基(如，甲氧羰氧甲基，1-乙氧羰氧乙基等)，低級(jí)烷氧甲基(如甲氧甲基等)，內(nèi)酯基團(tuán)(2-苯并[c]呋喃酮基等)，二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基(如，1-二甲胺基乙基，等)，(5-甲基-2-氧橋-4基)甲基，等等。
以R2表示的鹵原子包括F，Cl及Br，以F和Cl較好。以R2表示的低級(jí)烷氧基包括甲氧基，乙氧基及異丙氧基，單或二(低級(jí)烷基)氨基的實(shí)例包括甲氨基，乙氨基或二甲氨基，以R2代表的芳烷基包括芐基和苯乙基。
當(dāng)A為基團(tuán)N-R3時(shí)，以R3表示的氨基保護(hù)基的實(shí)例包括低級(jí)烷基，低級(jí)烯基等，以及常規(guī)肽合成中采用的氨基保護(hù)基。氨基保護(hù)基的具體實(shí)例包括烷氧羧基(乙氧羰基，叔丁氧羰基，等)，?；?乙?；郊柞；?，芐基型保護(hù)基(芐基，二苯甲基，等)，等等。另外，低級(jí)烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈的具有1-7個(gè)碳原子的烷基，較好地為1-4個(gè)碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基及叔丁基。低級(jí)鏈烯基的實(shí)例包括直鏈或支鏈的具有2-7個(gè)碳原子的烯基，較好地為2-5個(gè)碳原子，例如乙烯基，烯丙基及1-丙烯基。
以X表示的鹵素的實(shí)例包括上述R2中所提到的，而以F及Cl為較可取的，其中F更好些。
當(dāng)Y為C-R4時(shí)，以R4表示的鹵原子的實(shí)例包括F，Cl及Br，而以F和Cl為較可取。以R表示的低級(jí)烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈的具有1-7個(gè)碳原子的烷基，較可取的為1-4個(gè)碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基及叔丁基，較可取的為甲基。以R4表示的低烷氧基的實(shí)例包括上述R2中所提到的，較可取的為甲氧基。
以Z表示的鹵素的實(shí)例包括上述R中所提到的，較可取的為F及Cl。
此外，以Z表示的且至少有一個(gè)氮原子作為雜原子的雜環(huán)基，既可以是飽和雜環(huán)也可是不飽和雜環(huán)基團(tuán)。它可以與另一個(gè)至少含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)或與苯環(huán)稠合。雜環(huán)的實(shí)例包括含有1-3個(gè)氮原子的雜環(huán)基，例如，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，咪唑，吡唑，吡唑啉，吡啶，嘧啶，哌啶，哌嗪，高哌嗪及三唑等的殘基;含有一個(gè)氮雜原子且另一個(gè)雜原子從氧和硫原子中選擇的雜環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷，噻唑，嗎啉及硫代嗎啉等的殘基;與另一個(gè)雜環(huán)或苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，例如吲哚，二氫吲哚，異吲哚，二氫異吲哚，異二氫吲哚，萘啶，全氫化萘啶，吡咯烷并[1，2-a]哌嗪，吡咯烷并[3，4-c]吡咯烷及吡咯烷并[3，4-b]嗎啉等的殘基;以及雙環(huán)雜環(huán)基，例如2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷及2，5-二氮雜雙環(huán)[3，1，1]庚烷的殘基。
較好地，這些雜環(huán)基為3-7元環(huán)的及雜環(huán)與另一個(gè)雜環(huán)或苯環(huán)稠合而成8-12元環(huán)的殘基。它們可被1-4個(gè)合適的取代基所取代。取代基的實(shí)例包括硝基，羥基及氨基，鹵原子，低級(jí)烷基，環(huán)低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，單或二(低級(jí)烷基)氨基，環(huán)低級(jí)烷氨基，氨基-低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，單或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，烷氧基-低級(jí)烷基，環(huán)(低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的酰氧基，低級(jí)烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的酰氨基，取代的或未取代的烷氧羰氨基，取代的或未取代的烷氧羰基，取代的或未取代的氨基-(環(huán)-低級(jí)烷基)基，取代的或未取代的酰氨-低級(jí)烷基，取代的或未取代的烷氧羰氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，氰基，巰基，亞胺甲基，低級(jí)烷基亞氨基，亞胺甲基氨基，低級(jí)烷基亞氨基氨基，取代的或未取代的芳烷基或低基亞烷基，以及單或二(低級(jí)烷基)肼基。這些取代基可以在每個(gè)雜環(huán)基中同一原子或不同原子上結(jié)合。
以Z表示的且至少有一個(gè)氮原子作為雜原子的雜環(huán)可以在喹諾酮骨架上與任意一個(gè)形成環(huán)的原子結(jié)合。較好的實(shí)例包括下列在喹諾酮骨架上的氮原子處與之結(jié)合的雜環(huán)
其中B表示氧原子，硫原子，-NR10-或
;R5，R6和R7可以相同也可不同，且各自表示氫或鹵原子或羥基，氨基，低級(jí)烷基，鹵代-低級(jí)烷基，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基，氨基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的烷氧基，取代的或未取代的酰氧基，低級(jí)烷硫基，取代的或未取代的芳基，氰-低級(jí)烷基，取代的或未取代的酰氨基，取代的或未取代的烷氧羰基，取代的或未取代的氨基(環(huán)-低級(jí)烷基)，取代的或未取代的酰氨基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的烷氧羰氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，取代的或未取代的烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，氰基，巰基，亞氨甲基氨基，或低級(jí)烷基亞氨基氨基，R8表示氫原子或低級(jí)烷基，R9為氫或鹵原子或硝基，取代的或未取代的低級(jí)烷基，氨基，氨基-低級(jí)烷基，單或二-(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基，亞胺甲基氨基，或低級(jí)烷基亞氨基氨基，R10表示氫原子或取代的或未取代的低級(jí)烷基，取代的或未取代的環(huán)低級(jí)烷基，取代的或未取代的芳烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基，取代的或未取代的?；?，取代的或未取代的烷氧羰基，羥基-低級(jí)烷基，亞胺甲基，或低級(jí)烷基亞氨基，m代表1，2或3，n表示1或2，并且1為3，4或5。
R5，R6及R7可以是，例如，鹵原子(如，F(xiàn)，Cl等)，羥基，氨基，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基(如，甲氨基，乙氨基，正丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，芐氨基，芐基乙基氨基，吡咯基，哌啶基，羥乙氨基，甲氧乙氨基，氟乙氨基，等)，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基(如，環(huán)丙氨基，環(huán)戊氨基，等)，低級(jí)烷基(如，甲基，乙基，正丙基，等)鹵素-低級(jí)烷基(如，氟甲基，三氟甲基，等)，氨基-低級(jí)烷基(如，氨甲基，1-氨乙基，2-氨乙基，1-氨基-1-甲基乙基，等)，取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基(如，甲氨基甲基，乙氨基甲基，二甲氨甲基，二乙氨甲基，正丙基甲基氨甲基，二(正丙基)氨甲基，異丙氨基甲基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基正丙基，二乙氨基乙基，二甲氨基正丙基，吡咯烷基甲基，芐氨基甲基，芐甲氨基甲基，2-氟-乙氨基甲基，2-羥基乙氨基甲基，2-甲氧二氨基甲基，2-氨基乙基氨基甲基，等)，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基(如，環(huán)丙氨基甲基，等)，取代的或未取代的烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苯氧基，對(duì)氯苯氧基，對(duì)氟苯氧基，芐氧基，等)，取代的或未取代的的酰氧基(如，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等)，低級(jí)烷硫基(如，甲硫基，乙硫基，等)，取代的或未取代的芳基(如，苯基，氟苯基，對(duì)甲氧苯基，等)，氰-低級(jí)烷基(如，氰甲基)，取代的或未取代的烷氧羰氨基(如，叔丁氧羰氨基，等)，取代的或未取代的?；被?如，乙酰氨基，苯甲酰氨基，等)，取代的或未取代的烷氧羰基(如，甲氧羰基，乙氧羰基，等)取代的或未取代的氨基環(huán)低級(jí)烷基(如，1-氨基環(huán)丙基，等)，取代的或未取代的酰氨-低級(jí)烷基(如，乙酰氨基，等)，取代的或未取代的烷氧羰氨基-低級(jí)烷基(如，叔丁氧羰氨基甲基，芐氧羰氨基甲基，等)，羥基-低級(jí)烷基(如，羥甲基，等)，取代的或未取代的烷氧-低級(jí)烷基(如，甲氧甲基，等)，低級(jí)鏈烯基(如，乙烯基，烯丙基，等)，低級(jí)亞烷基，(如亞甲基，亞乙基，等)，氰基，巰基，亞胺甲基，低級(jí)烷基亞氨基(如，乙酰亞氨基，等)，亞胺甲基氨基，低級(jí)烷基亞氨基氨基(如，亞胺乙基氨基，等)，單或二-(低級(jí)烷基)肼基(如，2-甲基肼基，等)，等等。
如上所述，R10表示氫原子，取代的或未取代的低級(jí)烷基，取代的或未取代的環(huán)低級(jí)烷基，取代的或未取代的芳烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的鏈烯基，取代的或未取代的?；〈幕蛭慈〈逆溝┗?，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的烷氧羰基，羥基-低級(jí)烷基，亞胺甲基，或低級(jí)烷亞氨基。R的典型實(shí)例如下低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基及叔丁基。環(huán)低級(jí)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基及環(huán)己基。芳烷基的實(shí)例包括芐基，苯乙基，苯丙基。芳基的實(shí)例包括苯基。低級(jí)鏈烯基的實(shí)例包括烯丙基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基及3-丁烯基。這些基團(tuán)可以被1-3個(gè)取代基所取代，該取代基選自鹵素原子(如，F(xiàn)，Cl，等)，羥基，取代的或未取代的氨基(如，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，乙酰氨基，乙氧羰氨基，等)，取代的或未取代的烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，苯氧基，芐氧基，對(duì)溴芐氧基，等)，低級(jí)烷基(如，甲基，乙基)，羧基，低級(jí)烷氧羰基(如，甲氧羰基，乙氧羰基，等)，氰基，低級(jí)烷硫基(如，甲硫基)，取代的或未取代的苯基(如，苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)甲氧基苯基，等)取代的或未取代的?；?如，甲?；阴；?，正-丙?；?，苯甲?；?，等)，等等。
以R8表示的低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基及叔丁基。
以R9表示的取代的或未取代的低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，氨基甲基，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，乙氨基甲基及羥甲基。仍以R9表示的取代的或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基的實(shí)例包括甲氨基，乙氨基及二甲氨基。
式(a)雜環(huán)基的實(shí)例包括哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，高哌嗪基，噻唑烷基，噁唑烷基及3-氧代-1-哌嗪基。
以式(f)，(h)-(j)，(r)及(t)所表示的二環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括下列基團(tuán)
以式(g)表示的雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基和哌啶基。
以式(a)和(g)表示的，較好的雜環(huán)基的實(shí)例如下所列3-羥氮雜環(huán)丁基，3-氨氮雜環(huán)丁基，2-(N-叔丁氧羰氨基)氮雜環(huán)丁基，3-乙酰氨基氮雜環(huán)丁基，3-甲氨基氮雜環(huán)丁基，3-二甲氨基氮雜環(huán)丁基，3-氨甲基氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，3-羥基吡咯烷基，3，4-二羥基吡咯烷基，3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基吡咯烷基，3-羥-4-甲基吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基吡咯烷基，3-乙氨基吡咯烷基，3-二乙氨基吡咯烷基，3-乙酰氨基吡咯烷基，3-叔丁氧羰氨基吡咯烷基，3-(N-乙?；?甲氨基吡咯烷基，3-(叔丁氧羰基)甲氨基吡咯烷基，3-氨甲基吡咯烷基，3-甲氨基甲基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基吡咯烷基，3-乙氨基甲基吡咯烷基，3-二乙氨基甲基吡咯烷基，3-(N-乙?；?氨甲基吡咯烷基，3-(叔丁氧羰基)氨甲基吡咯烷基，3-(N-乙?；?甲氨基吡咯烷基，3-(叔丁氧羰基)甲氨基甲基吡咯烷基，3-(1-氨乙基)吡咯烷基，3-(2-氨乙基)吡咯烷基，3-(1-氨基-1-甲乙基)吡咯烷基，3-(1-甲氨基乙基)吡咯烷基，3-(1-二甲氨基乙基)吡咯烷基，3-氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-5-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-甲氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-(1-氨乙基)-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨乙基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-乙基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-乙基吡咯烷基，3-乙氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-乙基吡咯烷基，3-氨甲基-4-乙基吡咯烷基，3-甲氨甲基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-乙基吡咯烷基，3-氨基-3-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-3-甲基吡咯烷基，3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基，3-氨基-2，4-二甲基吡咯烷基，3-甲氨基-3，4-二甲吡咯烷基，2-甲基-3-氨基吡咯烷基，2-甲基-3-二甲氨基吡咯烷基，3-氨基-4-乙烯基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-芐氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基-4-氨羰基吡咯烷基，3-氨基-4-二甲氨羰基吡咯烷基，3-氨基-4-羥基吡咯烷基，3-氨基-4-羥基甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基-4-羥甲基吡咯烷基，3-氨基-4-羥基乙基吡咯烷基，3-氨甲基-4-羥基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-羥基吡咯烷基，3，4-二羥基吡咯烷基，3，4-二甲氧基吡咯烷基，3-羥基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨基-4-氟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-氟吡咯烷基，3-二甲氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲基氨甲基-4-氟吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲氨基-4-氯吡咯烷基，3-氨甲基-4-氯吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-(2-羥乙基)-氨甲基吡咯烷基，3-(2-氟乙基)氨甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲硫吡咯烷基，3-氨基-4-甲基亞硫?；量┩榛?-亞胺甲基氨基吡咯烷基，3-(2-二甲肼基)吡咯烷基，3-氨-4-亞甲基吡咯烷基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，3，3-二甲基哌嗪基，3，4，5-三甲基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-芐基氧羰基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，4-二乙基哌嗪基，3，4，5-三乙基哌嗪基，4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基，3-甲基-4-乙酰基哌嗪基，3-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-正丙基哌嗪基，4-異丙基哌嗪基，4-叔丁基哌嗪基，4-環(huán)丙基哌嗪基，4-環(huán)戊基哌嗪基，4-環(huán)丙基甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-(對(duì)二甲氨基苯基)哌嗪基，4-(對(duì)甲氧苯基)哌嗪基，4-(對(duì)氟苯基)哌嗪基，3-苯基哌嗪基，3-(對(duì)氟苯基)哌嗪基，3-(對(duì)氯苯基)哌嗪基，3-(對(duì)羥苯基)哌嗪基，3-(對(duì)甲苯基)哌嗪基，4-羥乙基哌嗪基，4-氨乙基哌嗪基，4-烯丙基哌嗪基，4-肉桂基哌嗪基，4-氰乙基哌嗪基，4-羧乙基哌嗪基，4-羧甲基哌嗪基，4-(1，2-二羧乙基)哌嗪基，4-羥基哌嗪基，4-氨基哌嗪基，3-氟甲基哌嗪基，3-三氟甲基哌嗪基，4-亞胺甲基哌嗪基，4-亞胺乙基哌嗪基，4-二甲氨基哌嗪基，4-羥基哌嗪基，嗎啉基，2-氨甲基嗎啉基，2-甲氨基嗎啉基，2-二甲氨基嗎啉基，硫代嗎啉基，高哌嗪基，4-甲基高哌嗪基，噻唑啉，3-吡咯啉，3-氨基甲基-3-吡咯啉，惡唑烷基，咪唑基及吡咯基。
本發(fā)明中的化合物(I)既可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，也可轉(zhuǎn)化為堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括(a)與礦物酸，如鹽酸和硫酸所形成的鹽;(b)與有機(jī)羧酸，如甲酸，檸檬酸，三氯乙酸及三氟乙酸所成的鹽;以及(c)與磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸及萘磺酸所成的鹽。另一方面，堿加成鹽的實(shí)例包括(a)與堿金屬，如鈉，鉀所成的鹽;(b)與堿土金屬，如鈣和鎂所成的鹽;(c)銨鹽;(d)與含氮有機(jī)堿，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，環(huán)己胺，普魯卡因，二芐胺，N-芐基-β-苯乙胺，1-二苯羥甲胺及N，N二芐基乙二胺。
本發(fā)明中的化合物(I)既可以未溶劑化的形式存在，也可以水合或溶劑化的形式存在。本發(fā)明本身包含了化合物(I)的任何結(jié)晶形式及它們水合和溶劑化的產(chǎn)物。
此外，本發(fā)明中的化合物(I)包括那些在7位取代基中含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物，它們可以光學(xué)活性物質(zhì)的形式存在。這些光學(xué)活性物質(zhì)也包括在本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明中的化合物(I)還包括那些在7位取代基中含有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物，它們可以不同的立體異構(gòu)體存在(如，順式，反式)，這些立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明中的化合物(I)可以用適合于該類型取代基的方法來(lái)制備，較好的制備方法如下[方法1]例如，式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子或低級(jí)烷基，可按下列反應(yīng)路線(1)中所示的一系列步驟來(lái)制備。
反應(yīng)路線(1)
其中R2，X，Y及A的定義同上，X1和X2各自表示一個(gè)鹵原子，R1a表示低級(jí)烷基，R11表示低級(jí)烷氧基或基團(tuán)
，其中R14及R15分別表示低級(jí)烷基，R12和R13各自表示低級(jí)烷基且Z1為上述所規(guī)定的Z基團(tuán)中的任意一個(gè)，但鹵原子除外。
原甲酸酯如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯與化合物(A)在乙酐中反應(yīng)，而后反應(yīng)產(chǎn)物與化合物
反應(yīng)，得到化合物(C)?；衔顰與原甲酸酯的反應(yīng)通常在0-160℃間進(jìn)行，較好地在50-150℃之間。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘～48小時(shí)。較好地為1-10小時(shí)。原甲酸酯用量至少要等摩爾量，主要為1-10倍于化合物(A)的摩爾量，隨后在合適的溶劑中與
進(jìn)行反應(yīng)，任何不影響此反應(yīng)的溶劑均可采用。溶劑實(shí)例包括芳烴類，如苯，甲苯及二甲苯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，脂肪烴類，如戊烷，己烷及石油醚，鹵代烴類，如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳;偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜;及醇類，如甲醇，乙醇及丙醇。反應(yīng)通常在0-150℃之間進(jìn)行，較好地在0-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常從10分鐘至48小時(shí)?；衔?
用量至少要等摩爾量，較好地為1-2倍于化合物(A)的摩爾量。
另一種方法為，化合物(a)與縮醛，如N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛或N，N-二甲基甲酰胺二乙縮醛反應(yīng)，隨后與化合物
反應(yīng)，得到化合物(C)。任何對(duì)該反應(yīng)惰性的溶劑均可采用。上述溶劑實(shí)例可作為此反應(yīng)溶劑的實(shí)例。反應(yīng)通常在0-150℃進(jìn)行，較好地在室溫-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常從10分鐘至48小時(shí)，較好地為1-10小時(shí)。
化合物(C)的環(huán)合反應(yīng)是在合適的溶劑中，并有堿性化合物存在下進(jìn)行的。任何不影響此反應(yīng)的溶劑均可采用。溶劑實(shí)例包括芳烴類，如苯，甲苯及二甲苯;醚如乙醚，四氫呋喃，二惡烷及單甘醇二甲醚，鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳;醇類，如甲醇，乙醇，丙醇及丁醇;以及偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑類，如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜?？刹捎玫膲A性化合物實(shí)例包括堿金屬類，如金屬鈉和金屬鉀;金屬氫化物類，如氫化鈉和氫化鈣;無(wú)機(jī)堿類，如氫氧化鈉，氫化化鉀及碳酸鈉;醇鹽類，如甲醇鈉，乙醇鈉及叔丁醇鉀;金屬氟化物類，如氟化鈉和氟化鉀;以及有機(jī)堿類，如三乙胺及1，8-二氮雜雙環(huán)[5，40]-十一-碳烯(DBU)。本反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常在0-200℃，較好地為從室溫～180℃之間。反應(yīng)通常在5分鐘～24小時(shí)內(nèi)完成。堿性化合物用量至少要等摩爾量，較好地為化合物(C)的1-2倍摩爾量。
可以在常規(guī)水解反應(yīng)條件下，分別對(duì)化合物(D)和(F)進(jìn)行水解。例如，水解可以在堿性化合物存在下反應(yīng)，例如氫氧化鈉氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀;在礦物酸存在下反應(yīng)，例如鹽酸，硫酸或氫溴酸，或在有機(jī)酸存在下反應(yīng);例如對(duì)甲苯磺酸;以及在溶劑中反應(yīng)，例如水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，醚如四氫呋喃，二惡烷，酮如丙酮或甲乙酮或乙酸或其混合溶劑。該反應(yīng)通常在室溫至180℃間反應(yīng)，較好地為室溫至140℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)。
化合物(D)和(E)與Z′-H反應(yīng)，分別得到化合物(F)和(G)。這些反應(yīng)在室溫至160℃，在不影響該反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑實(shí)例有，芳烴如苯，甲苯或二甲苯，醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃，二惡烷或單甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳，偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或N-甲基吡咯酮，乙腈，或吡啶，且如果需要的話，有酸中和劑存在，例如碳酸鈉，碳酸鈣，碳酸氫鈉或三乙胺及1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳烯(DBU)。反應(yīng)時(shí)間可從幾分鐘至48小時(shí)，較好地從10分鐘至24小時(shí)。Z′-H至少用等摩爾量，較好地用1-5倍于化合物(D)或(E)的摩爾量。
當(dāng)上述反應(yīng)的起始化合物，即起始化合物A-NH，Z-H和/或(A)中含有一或多個(gè)不參與反應(yīng)的活性基團(tuán)時(shí)，例如氨基，亞氨基，羥基，巰基或/或羧基，這些起始化合物要將這些活性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)再用，隨后，在反應(yīng)完全后，用已知方法除去保護(hù)基。任何保護(hù)基均可采用，只要在脫保護(hù)基時(shí)，不破壞反應(yīng)中形成的本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)。在肽、氨基糖類及核酸等領(lǐng)域中應(yīng)用的保護(hù)基均可采用。
可用下列文獻(xiàn)中所述的任何一種方法或類似的方法來(lái)制備起始化合物(A)。
1)J.HeterocyclicChem.22，1033(1985).
2)LiebigsAnn.Chem.29(1987).
3)J.Med.Chem.31，991(1988).
4)J.Org.Chem.35，930(1970).
5)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.246541/1987.
6)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.26272/1987.
7)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.145268/1988.
8)J.Med.Chem.29，2363(1986).
9)J.FluorinChem.28，361(1985).
10)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.198664/1988.
11)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.264461/1988.
12)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.104974/1988.
13)Eur.Pat.App.EP230948.
14)JapanesePatentApplicationLaid-Open(Kokai)No.28157/1990.在式(Ⅰ)表示的化合物之中，其R2為羥基，氨基或單(低級(jí)烷基)氨基;此外，R1為氫原子或低級(jí)烷基，也可用下列反應(yīng)路線(2)中所示步驟來(lái)制備反應(yīng)路線(2)
其中R1a′，X及Z定義同上所示，X表示鹵原子，較好地為F，且Q表示-O-，-NH-，或-NR16-，其中R16表示低級(jí)烷基。
式(H)表示的化合物與化合物(I)反應(yīng)，且如果需要的話，加入酸中和劑，可得到化合物(J)。本反應(yīng)可用的溶劑為不影響此反應(yīng)的那些，包括，芳烴類，如甲苯和二甲苯，醚如四氫呋喃，二惡烷及單甘醇二甲醚，鹵代烴類，如二氯甲烷和氯仿，偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺及二甲基亞砜，乙腈及吡啶。反應(yīng)溫度通常為0-150℃，較好地從室溫至約120℃。反應(yīng)通常約在10分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
化合物(I)用量至少等摩爾量，較好地為1-1.5倍于化合物(H)的摩爾數(shù)。關(guān)于酸中和劑，可以采用化合物(D)或(E)與Z-H反應(yīng)時(shí)所采用的那些。
在化合物(J)的脫芐基反應(yīng)中，可以采用任何常規(guī)催化還原反應(yīng)所采用的反應(yīng)條件。例如可通過(guò)在催化劑存在下攪拌化合物(J)而進(jìn)行反應(yīng)。催化劑如鈀碳，鈀黑或二氧化鉑，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸，四氫呋喃，二惡烷，乙酸乙酯或水，或它們的混合溶劑，通常是在壓力為1-100atm的氫氣中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常從室溫至100℃，反應(yīng)通常在1-48小時(shí)內(nèi)完成。在式(Ⅰ)表示的化合物之中，那些R1為氫或低級(jí)烷基，且R2為羥基，低級(jí)烷基，氨基，或單或二低級(jí)烷基的化合物，也可用下列反應(yīng)路線(3)中所示反應(yīng)步驟來(lái)制備反應(yīng)路線(3)
其中R1a′，A，X，X3，Y及Z定義同上所述，且Q1表示羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，或單或二低級(jí)烷基氨基。
式(L)與化合物(M)反應(yīng)，且如果需要，可有酸中和劑存在，得到化合物(N)。任何不影響此反應(yīng)的溶劑均可采用，例如化合物(H)與化合物(I)反應(yīng)時(shí)所用溶劑，及其混合溶劑均可被采用。反應(yīng)溫度通常從0℃至150℃，較好地為室溫至約120℃。反應(yīng)可在10分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。式(M)所表示的化合物，其用量可從等摩爾至大大過(guò)量[相對(duì)化合物(L)而言]。當(dāng)化合物(L)為易揮發(fā)物時(shí)，反應(yīng)在封閉體系中進(jìn)行，例如采用加壓釜或類似的容器。關(guān)于酸中和劑，可用列舉的那些試劑。在式(Ⅰ)所示的化合物[I]中，R1為氫原子或低級(jí)烷基，Y是C-R4′，R4′為低級(jí)烷氧基，且R2′為上述所規(guī)定的基團(tuán)之一(鹵原子除外)的化合物，可用下列反應(yīng)路線(4)中所示反應(yīng)步驟來(lái)制備反應(yīng)路線(4)
其中R1a′，A，X及Z定義同上所述，R2′為上述R2中所規(guī)定的基團(tuán)之一(鹵素除外)X4表示鹵原子，較好地為F或Cl，R4′表示低級(jí)烷氧基，且M為堿金屬原子。
化合物(O)與化合物(P)反應(yīng)得到化合物(Q)。本反應(yīng)可用的溶劑實(shí)例包括對(duì)該反應(yīng)惰性的溶劑及其混合溶劑，例如，R所對(duì)應(yīng)的醇;此外還有，芳烴類如苯和甲苯，醚類如四氫呋喃和二惡烷，偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，HMPA及N-甲基吡咯酮，乙腈，吡啶等等。反應(yīng)溫度通常從室溫至150℃，較好地從室溫至約100℃。反應(yīng)可在10分鐘至24小時(shí)之內(nèi)完成?；衔?P)用量可從等摩爾至大大過(guò)量，較好地為等摩爾至5倍摩爾量，均相對(duì)于化合物(O)而言。式(Ⅰ)所示化合物中，R1為羧基保護(hù)基的那些化合物可用下列反應(yīng)路線(5)中所示反應(yīng)步驟來(lái)制備反應(yīng)路線(5)
其中R2，A，X，Y及Z定義同上所述，R16表示羧基保護(hù)基，且X表示鹵原子。
化合物(R)與化合物(S)反應(yīng)得到化合物(T)。該本反應(yīng)所用溶劑實(shí)例包括惰性溶劑，例如芳烴類如苯和甲苯，鹵代烴類如二氯甲烷及氯仿，偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，及乙腈。反應(yīng)溫度通常從室溫至約100℃，較好地，反應(yīng)是在堿性物質(zhì)，如二乙胺，二異丙基乙胺，二環(huán)乙胺，DBU，碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉中進(jìn)行。
在式(Ⅰ)所示化合物中，含有一個(gè)一級(jí)或二級(jí)氨基作為雜環(huán)基(以Z代表)的化合物，可通過(guò)與亞胺甲酸酯或低級(jí)烷羧基亞胺酸酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成在氨基上有亞胺甲基或低級(jí)烷亞氨基的化合物。
由此而得到的本發(fā)明化合物，可用本身已知的方法進(jìn)行分離和純制。它們可以鹽，游離羧酸或游離堿的形式而制得，這決定于分離和純化的條件。然而，它們可以在這些形式之間相互轉(zhuǎn)化，使本發(fā)明的化合物可被制成所需的形式。(1)抗菌活性關(guān)于本發(fā)明化合物(I)中某些代表性化合物，用JapanSocietyofChemotherapy(日本化療學(xué)會(huì))[CHEMO-THERAPY，29(1)，76-79(1981)]所建立的標(biāo)準(zhǔn)方法，測(cè)定它們的最小抑制濃度(MIC;μg/ml)。其結(jié)果歸鈉于表-1，其中，化合物的編號(hào)見(jiàn)實(shí)例中所示。
表-1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
＊IFO大阪發(fā)酵研究所(2)分配系數(shù)按照AkiraTsuji等人在AntimicrobAgentsChemother.，32，190-194(1988)，中提供的方法，測(cè)定了50mM磷酸鹽緩沖液(pH∶7.4，μ＝0.15)/正-辛醇的分配系數(shù)。代表化合物的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2所示。
表2化合物編號(hào)分配系數(shù)290.465±0.0011130.296±0.003(3)與聯(lián)苯丁酮酸(fenbufen)的相互作用及毒性研究按照Yamamoto等人的方法(Chemotherapy，36，300-324，1988)，用與聯(lián)苯丁酮酸聯(lián)合服用實(shí)驗(yàn)進(jìn)行活性研究。
材料的制備分別用0.5%的甲基纖維素溶液對(duì)聯(lián)苯丁酮酸和喹諾酮化合物進(jìn)行稀釋。
實(shí)驗(yàn)方法將200mg/kg劑量的聯(lián)苯丁酮酸由口服途徑給10只一組的小鼠(雌性，IcR，18-23g)灌藥，90分鐘后，以500mg/kg劑量經(jīng)口服給喹諾酮化合物。記錄在服用本發(fā)明化合物2小時(shí)內(nèi)每組動(dòng)物中發(fā)生驚厥的數(shù)目。24小時(shí)后記錄動(dòng)物生存的數(shù)目，結(jié)果見(jiàn)下表記錄
表·3喹諾酮化合物誘導(dǎo)驚厥死亡率十聯(lián)苯丁酮酸陽(yáng)性反應(yīng)小鼠數(shù)目死亡小鼠的數(shù)目化合物290/100/10化合物1170/100/10Enoxacin10/1010/10本發(fā)明化合物對(duì)于與抗炎藥相互作用產(chǎn)生的驚厥，有良好的耐受性并且毒性很弱。
正如上面已經(jīng)提到的，本發(fā)明中的化合物(I)和它們的鹽均為新化合物，具有很強(qiáng)的抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性，而且有較高的安全性。
當(dāng)本發(fā)明中的化合物(I)及其鹽類用作為抗菌劑后，它們可以與藥學(xué)上可接受的載體配成固體或液體形式的制劑，用于非腸道給藥，如注射或直腸給藥或口服給藥。
用于注射劑的本發(fā)明制劑，可配成溶液形式，懸浮液或乳濁液形式，采用藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水或非水液體配制。合適的非水載體，稀釋劑，溶劑及賦形劑包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，及可供注射的有機(jī)酯類，如油酸乙酯。
這些制劑可以含有一種或多種輔助劑，例如，防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑及分散劑。這些配方可被滅菌，例如，通過(guò)用細(xì)菌過(guò)濾器過(guò)濾，或在使用前，快速混入滅菌劑，該滅菌劑可呈無(wú)菌固體配方形式，其溶于滅菌水或其它可被滅菌以及可供注射的溶劑中。
口服給藥用的固體制劑實(shí)例包括膠囊，片劑，丸劑，粉末劑，顆粒劑等。在這些固體制劑配方中，本發(fā)明中的化合物及其鹽類通常至少與一種惰性補(bǔ)充劑混合，例如蔗糖，乳糖或淀粉。除惰性補(bǔ)充劑之外的一種或多種物質(zhì)，例如，潤(rùn)滑劑如硬酯酸鎂也可以按常規(guī)的方法，在后一種配方的制劑中合用。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，也可摻入緩沖劑。片劑和丸劑可采用腸道包衣。
液體制劑的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的乳化劑，溶液，懸浮劑，糖漿劑及配劑，它們含有一種對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)熟練的人常用的惰性稀釋劑，例如，水。除了這類惰性稀釋劑外，液體制劑還可加入一種或多種輔助劑，例如，潤(rùn)濕劑，乳化劑，懸浮劑，增甜劑，調(diào)味劑及香料。
較好的直腸給藥的制劑為栓劑，除了本發(fā)明中的化合物及其鹽類外，其可含有賦形劑，如椰子油或栓劑蠟。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)化合物及其鹽類的劑量通常為約0.1mg/kg～100mg/kg/天，較好地為約1-100mg/kg/天。如果需要的話，此日劑量可分為2～4份給藥。
下文中的下列實(shí)例將描述本發(fā)明。
實(shí)例13-(氧雜環(huán)丁烷-3-基-氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯(化合物1)將3.3g2，3，4，5-四氟苯甲?；宜嵋阴ヅc3.1ml原甲酸乙酯及5.3ml乙酸酐在130℃下反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份后，將殘?jiān)苡?0ml苯中，室溫下再加入1g3-氨基氧雜環(huán)丁烷。繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)18小時(shí)，蒸除溶劑。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)，得3.54g標(biāo)題化合物，為一油狀黃色物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(t，J＝7Hz，3H)，4.08(q，J＝7Hz，2H)，4.7-4.8(m，3H)，4.9-5.05(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，8.09(d，J＝13.6Hz，1H).
實(shí)例21-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物2)將1.57g化合物1溶于15ml二甲基甲酰胺中，隨后加入650mg碳酸鉀。反應(yīng)混合物于160℃下反應(yīng)10分鐘。蒸除溶劑。殘?jiān)?0ml氯仿提取。用水洗滌有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。蒸除溶劑。殘?jiān)眉和?氯仿重結(jié)晶，得1g標(biāo)題化合物，其為淺黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)146～147℃1H-NMR(CDCl3)δ1.4(t，J＝7Hz，3H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，4.95-5.2(m，4H)，5.7-5.9(m，1H)，8.1-8.2(m，1H)，8.68(s，1H).
實(shí)例31-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物3)在由20ml乙醇，4ml四氫呋喃及24ml10%碳酸鉀鈉溶液組成的混合物中，使1g化合物2在回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)。蒸除有機(jī)層。殘?jiān)?N-HCl酸化，然后用氯仿提取。用水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。蒸除有機(jī)層。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得790mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)203～206℃1H-NMR(CDCl3)δ4.98-5.26(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，8.2-8.3(m，1H)，8.92(s，1H).
實(shí)例46，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物4)在80℃下，使100mg化合物3與71mg吡咯烷在1ml DMF中反應(yīng)1小時(shí)。蒸除溶劑后，殘?jiān)寐确绿崛 Ｓ?%的乙酸和水洗滌有機(jī)層，后用MgSO4干燥。蒸除溶劑，殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得37mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)261～262℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.85-2.0(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，4.85-5.1(m，4H)，5.8-5.9(m，1H)，7.74(d，J＝14Hz，1H)，8.66(s，1H).
實(shí)例5用與實(shí)例4相似的方法可得化合物5-9及化合物11-22，這些化合物列于表4。
實(shí)例66，8-二氟-7-乙氧基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物10)將實(shí)例3中重結(jié)晶化合物3所得的母液進(jìn)行濃縮。向其中加入己烷使之固化，得標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)175～176℃1H-NMR(CDCl3)δ1.46(t，J＝7Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，5.0-5.2(m，4H)，5.8-5.95(m，1H)，8.07(d，J-11Hz，1H)，8.83(s，1H).
實(shí)例71-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物23)在130℃下，使14.1g 2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯，12.5ml原甲酸乙酯及21.2ml乙酸酐一起反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向此油狀殘?jiān)屑尤?00ml苯。室溫下，在其中加入4.02g 3-氨基氧雜環(huán)丁烷。隨后在同樣溫度下再攪拌1天。蒸除苯，在加入己烷的同時(shí)，有黃色固體形成。濾集沉淀，使其于140℃下，在4.73g碳酸鉀及50ml二甲基甲酰胺組成的混合物中反應(yīng)10分鐘。蒸除溶劑，后用200ml氯仿提取。用水洗滌有機(jī)層并用MgSO4干燥，蒸除溶劑。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝2/1)，得標(biāo)題化合物，為一油狀黃色物質(zhì)。加入己烷，該油狀物固體化，得7.94g標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)110～113℃1H-NMR(CDCl3)δ1.4(t，J＝7Hz，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.9-5.2(m，4H)，5.7-5.8(m，1H)，8.55(s，1H).
實(shí)例85-芐基氨基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物24)在回流溫度下，使3g化合物23，931mg芐基胺及2.35g碳酸鉀在20ml乙腈中反應(yīng)1小時(shí)。蒸除溶劑。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝10/1)，得2g標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)127～128.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝7Hz，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.6-4.75(m，2H)，4.85-5.15(m，4H)，5.6-5.7(m，1H)，7.2-7.5(m，5H)，8.43(s，1H).
實(shí)例95-氨基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物25)將1.2g化合物24溶于由17ml四氫呋喃，30ml乙醇及10ml乙酸組成的混合液中，向其中加入500mg10%的Pd/C。在常壓氫氣存在下使其于室溫反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(Celite注冊(cè)商標(biāo))墊板過(guò)濾，濾液進(jìn)行濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?，濾集生成的固體，得830mg標(biāo)題化合物，其為-無(wú)色固體。
熔點(diǎn)111～112℃1H-NMR(CDCl3)δ1.4(t，J＝7Hz，3H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，4.9-5.2(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，6.8-7.2(br，2H)，8.47(s，1H).
實(shí)例105-氨基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物26)在回流溫度下，使600g化合物25，在由20mg乙醇，20ml四氫呋喃及15ml10%碳酸鈉組成的混合物中反應(yīng)30分鐘。蒸除溶劑，用乙酸調(diào)殘?jiān)黳H值至7-6。生成的混合物于3，000rpm的離心機(jī)上離心10分鐘，傾出上清液，依次用10ml水，10ml乙醇及10ml乙醚作溶劑，重復(fù)上述離心和傾析步驟，從而達(dá)到洗滌沉淀的目的。通過(guò)傾析除去乙醚后，減壓下使殘?jiān)稍铮?80mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)197～198℃1H-NMR(DMSO-d6)δ4.8-5.2(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.7-8.0(br，2H)，8.65(s，1H).
實(shí)例115-氨基-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物27)在80℃下，使60mg化合物26及43mg吡咯烷在1ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)1小時(shí)。蒸除溶劑，殘?jiān)?0ml乙醇進(jìn)行固化。濾集固體。用乙醇和乙醚洗滌固體，得13mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)250～253℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.0(brs，4H)，3.4-3.8(brs，4H，)，4.7-5.0(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.0-7.3(br，2H)，8.45(s，1H).
實(shí)例12用與實(shí)例11相似的方法，可制得化合物28-32及化合物148-181，這些化合物列于表5。
在以下實(shí)例中，異構(gòu)體AHB將代表那些使用起始化合物制得的[采用粗原料生成通式(Ⅰ)中的Z]，這些起始物是用下列步驟分離得到的。
在硅膠柱層析上(洗脫液CHCl3/CH3OH)首先被洗脫下來(lái)，采用粗原料制得的化合物或易從乙醚溶液中結(jié)晶出來(lái)的粗原料，被指定為異構(gòu)體A，而在柱層析上后被洗脫下來(lái)、采用粗原料制得的化合物，或不易在乙醚中結(jié)晶出來(lái)的粗原料被指定為異構(gòu)體B。
實(shí)例136，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物33)將4g2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，4.06ml原甲酸乙酯及6.9ml乙酸酐在130℃下反應(yīng)1.5小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份，然后加入50ml苯。室溫下，向其中加入1.3g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，并在該溫度下攪拌15小時(shí)。蒸除溶劑。加入己烷，濾集生成的固體(約4.2g)。
于110℃下，使4.2g上述固體，1.76g碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)15分鐘。蒸除溶劑，殘?jiān)?0ml氯仿進(jìn)行提取。用水洗滌氯仿提取物并用MgSO4干燥，蒸除溶劑。加入己烷，濾集生成的固體，得2.13g標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)177～178℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，5.0-5.2(m，4H)，5.4-5.6(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，8.2-8.4(m，1H)，8.59(s，1H).
實(shí)例146，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物34)在加熱條件下，將2.13g化合物33溶于由30mlTHF和30ml乙醇組成的混合溶劑中，向其中加入10ml水及15ml10%碳酸鈉水溶液。此混合物于回流溫度下反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)?N-HCl酸化，濾集生成的固體。依次用水，乙醇及乙醚(每份均為3ml)洗滌該固體，得1.58g標(biāo)題化合物，其為一紅色固體。
熔點(diǎn)255～256℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.9-5.2(m，4H)，5.8-5.9(m，1H)，7.8-8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，1H)，8.89(s，1H).
實(shí)例156-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物35)于80℃下，使80mg化合物34，100mg1-甲基哌嗪于1ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)1小時(shí)。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?ml乙醇使之固化，另外再加10ml己烷，濾集固體。依次用5ml乙醇，1ml氯仿和5ml己烷洗滌上述固體，得68mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)178～180℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.4-2.6(s，4H)，3.3-3.4(s，4H)，4.9-5.2(m，4H)，5.9-6.1(m，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.94(d，J＝13.6Hz，1H)，8.71(s，1H).
實(shí)例16用與實(shí)例15相似的方法，可制得化合物36-42及化合物182-188，這些化合物列于表6。
實(shí)例176-氟-7-(咪唑-1-基)-8-甲氧基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物43)在回流溫度下，使158mg化合物8與290mg甲醇鈉(28%甲醇溶液)于5ml甲醇中反應(yīng)15小時(shí)。蒸除溶劑，加入3ml水。用20%的乙酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH至約6-7，濾集生成的固體。依次用少量的水和乙醇洗滌該固體，得70mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)152-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，3H)，4.8-5.1(m，4H)，5.9-6.1(m，1H)，7.23(brs，1H)，7.55(brs，1H)，8.03(brs，1H)，8.09(d，J＝10Hz，1H)，8.84(s，1H).
實(shí)例186，8-二氟-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物44)于80℃下，使80mg化合物3，69mg3-甲基氨基吡咯烷二鹽酸鹽及162mg三乙胺在0.5mlDMSO中反應(yīng)1小時(shí)。加入2ml乙醇及10ml己烷，濾集生成的固體。依次用3ml乙醇及3ml己烷洗滌該固體，得68mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)252-255℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.7-2.1(m，2H)，2.29(s，3H)，3.1-3.9(m，5H)，4.85-5.05(m，4H)，5.8-5.9(m，1H)，7.74(d，J＝14Hz，1H)，8.63(s，1H).
實(shí)例19用與實(shí)例18相似的方法，可制得化合物45-59、化合物85，化合物112及化合物118-147，這些化合物列于表7。
實(shí)例207-氯-6-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(化合物60)于130℃下，使8.4g 2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，7.5ml原甲酸乙酯及12.7ml乙酸酐反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份，再加入30ml二氯甲烷和2.56g 3-氨基氧雜環(huán)丁烷。該混合物繼續(xù)在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸除溶劑，向生成的固體中加入100ml己烷，濾集生成的固體。將10.5g上述固體溶于140ml四氫呋喃中，在冰浴冷卻下，于30分鐘內(nèi)分份加入1.21g氫化鈉(濃度60%)。使該反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，然后再于回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)。蒸除四氫呋喃，用100ml氯仿對(duì)其進(jìn)行提取。依次用30ml 1N-HCl及50ml水洗滌氯仿層，并用MgSO4干燥。蒸除氯仿，加入50ml己烷和50ml乙醚使殘?jiān)袒⑺玫墓腆w磨碎并過(guò)濾，得5.15g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)163-166℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H，)，4.97(t，J＝6.8Hz，2H)，5.20(t-J＝7.4Hz，2H)，5.95-6.15(m，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H，)，8.81(s，1H).
實(shí)例216-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(化合物61)在回流溫度下，使200mg化合物60，64mgN-甲基哌嗪和65mg三乙胺于5ml氯仿中反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸除揮發(fā)性成份，向殘?jiān)屑?ml乙醇，3ml10%碳酸鈉水溶液及2ml水，使該混合物在回流溫度下繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)，蒸除溶劑。加20%乙酸調(diào)節(jié)PH值至約6。濾集生成的固體，依次用乙醇、乙醚洗滌固體，得13mg標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)235-236.5℃1H-NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.5-2.6(m，4H)，3.8-3.9(m，4H)，4.95-5.2(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，8.1(d，J＝13.2Hz，1H)，8.76(s，1H).
實(shí)例22用與實(shí)例21相似的方法，可制得化合物62-73，化合物88及化合物189-196，這些化合物列于表8。
實(shí)例236，7-二氟-8-甲氧基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸一張(化合物74)在130℃下，使10.8g2-氯-4，5-二氟-3-甲氧基-苯甲?；宜嵋阴ィ?.4ml原甲酸乙酯及15.7ml乙酸酐反應(yīng)3小時(shí)。蒸除揮發(fā)性成份，室溫下加入40ml苯，29.2g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，使該混合物在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)50分鐘。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?0ml乙醚使之固化，將該固體磨碎并過(guò)濾，得10.4g白色固體。將該固體溶于500ml四氫呋喃中，加1.28g氫化鈉(濃度60%)。在溫和的回流溫度下使之?dāng)嚢璺磻?yīng)3天。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?00ml水，用氯仿(200ml×3次)對(duì)其進(jìn)行提取。用MgSO4干燥有機(jī)層并蒸除掉。向殘?jiān)屑?00ml乙醚使之固化。將形成的固體磨碎并過(guò)濾，得3.8g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)195-198℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，J＝7.05Hz，3H)，4.03(d，J＝1.95Hz，3H)，4.41(q，J＝7.05Hz，2H)，4.85-5.2(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，8.0-8.1(m，1H)，8.67(s，1H).
實(shí)例246，7-二氟-8-甲氧基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物75)于回流溫度下，使2.7g化合物74在一個(gè)由110ml四氫呋喃及40ml2N氫氧化鈉溶液組成的混合物中反應(yīng)20分鐘。蒸除四氫呋喃，所剩的水溶液用20%的乙酸調(diào)節(jié)PH值至約6，濾集生成的固體，依次用10ml水，20ml乙醇，30ml乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，得1.97g標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)178-179℃。
1H-NMR(CDCl3)δ4.10(d，J＝2.48Hz，3H)，4.85(m，4H)，5.9-6.1(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.87(m，1H).
實(shí)例257-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物76)在80℃下，使100mg化合物75和86g3-氨基吡咯烷于1mlDMSO中反應(yīng)30分鐘。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入2ml乙醇和20ml乙醚，并對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌。傾出上清液，用5ml乙醇使殘?jiān)袒?，然后進(jìn)行研磨。濾集該固體，用5ml乙醇洗滌，得42mg標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)199-202℃。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ1.6-2.1(m，2H)，3.46(s，3H)，3.2-3.9(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，7.65(d，J＝14.6Hz，1H)，8.58(s，1H).
實(shí)例26用與實(shí)例25相似的方法，可制得化合物77-84，86，87，89-96，101-103，106及107，這些化合物列于表9。
實(shí)例277-(順-3-氨基-4-甲基吡咯-1-基)-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽(化合物97)于80℃下，使200mg化合物3，160mg順-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷及150mg三乙胺在3mlDMF中反應(yīng)1小時(shí)。蒸除DMF，向殘?jiān)屑尤胍颐?，濾集生成的固體。將該固體溶于10ml氯仿，在冰浴冷卻下加入2ml三氟乙酸，使其在上述溫度下繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，再于室溫下反應(yīng)40分鐘。蒸除揮發(fā)性成份，向殘?jiān)屑尤?ml乙醇和30ml己烷。攪拌該混合物，傾出上清液。向油性殘?jiān)屑?ml乙醇使之固化。研磨生成的固體并過(guò)濾之，得150mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)225-227℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(d，J＝6.35Hz，3H)，2.25-2.4(m，1H)，3.0-4.1(m，5H)，4.8-5.2(m，4H)，5.7-6.0(m，1H)，7.76(d，J＝14.2Hz，1H)，8.67(s，1H).
實(shí)例28用與實(shí)例27相似的方法，可制得化合物98-100，及197-214，這些化合物列于表10。
實(shí)例297-(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氟1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物104)將70mg化合物102懸浮于3ml乙醇中。在冰浴下，向其中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入HCl飽和的乙醇，直至化合物完全溶解。加入3ml乙醚，濾集生成的固體，得60mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)188-190℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(d，J＝6.83Hz，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.2-4.2(m，5H)，4.8-5.1(m，4H)，5.75-6.0(m，1H)，7.79(d，J＝13.7Hz，1H)，8.67(s，1H).
實(shí)例305-氨基-7-(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物105)采用與實(shí)例29相似的步驟，由100mg化合物103，制得90mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)≥260℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.84Hz，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.5-4.2(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.6-5.9(m，1H)，7.2-7.4(br，2H)，8.45(s，1H).
實(shí)例315-氨基-6，8-二氟-7-(4-亞胺甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物108)將100mg化合物55與100mgDBU在8ml乙醇中進(jìn)行攪拌，室溫下加入68mg亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽，使該混合物反應(yīng)1小時(shí)，然后向其中加入HCl飽和的乙醇使該混合物呈弱酸性。濾集生成的固體，用5ml乙醚洗滌，得83mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)240-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.8(m，8H)，4.8-5.1(m，4H)，5.7-5.9(m，1H)，7.3-7.6(br，2H)，8.09(s，1H)，8.56(s，1H).
實(shí)例32用與實(shí)例31相似的方法，可制得化合物109-111，這些化合物列于表11。
實(shí)例335-氨基-7-｛(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物113)(1)室溫及有三乙胺存在的條件下，使59g氯芐與81.4g反-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，得120g反式-3-叔丁氧基羰氨基-4-甲基-1-苯甲?；量┩?a)。在室溫下，使鹽酸與123g化合物(a)在乙醇進(jìn)行反應(yīng)，得83g反式-3-氨基-4-甲基-1-苯甲酰基吡咯烷(b)。在室溫并有87.3g 1-羥基苯并三唑87.4g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽及46.5g三乙胺存在的條件下，使68.4g(R)-(-)扁桃酸與83g化合物(b)在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。得34g反式-3-(2-(R)-2-苯基-2-羥基乙酰氨基)-4-甲基-1-苯甲?；量┩榉菍?duì)映體(A)，(C)。在回流溫度下使乙酸及鹽酸與化合物(C)進(jìn)行反應(yīng)，得16.8g(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷二鹽酸鹽，其為一無(wú)色固體。[α]20D-10.9°(C＝0.53，Me OH)1H-NMR(CD3OD)δ1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，2.7-2.85(m，1H)，3.2-3.35(m，1H)，3.4-3.7(m，2H)，3.75-4.1(m，2H).
(2)用與實(shí)例25相似的方法，采用22g化合物26，16.5g得自步驟(1)中(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷二鹽酸鹽，43.4g三乙胺及250mlDMSO，制得22g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。將該粉末于加熱條件下溶于2l甲醇中并進(jìn)行回流。濾除不溶性物質(zhì)，冷卻甲醇溶液以使粉末結(jié)晶，得15g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)270-275℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，J＝7.33Hz，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.4-4.1(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1-7.4(brs，2H)，8.45(s，1H)，9.0-10.00(br，2H).
實(shí)例345-氨基-7-｛(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽(化合物114)將850mg化合物113及934mg甲磺酸于45℃下在一個(gè)由50ml乙醇及10ml水組成的混合液體中攪拌20分鐘。濾除不溶性物質(zhì)，向?yàn)V液中加入400ml乙醚。濾集生成的固體并用乙醚洗滌之，得670mg標(biāo)題化合物，其為一黃色粉末。
熔點(diǎn)242-245℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，3.5-4.1(m，5H)，4.75-5.0(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1-7.4(br，2H)，8.09(brs，3H)，8.45(s，1H).
實(shí)例355-氨基-7-｛(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物115)將500mg化合物113懸浮于50ml乙醇中，加入30ml乙醇溶液(含有725mg對(duì)甲苯磺酸單水合物)及80ml氯仿。在45℃下，將混合物攪拌10分鐘。濾除不溶性物質(zhì)，減壓蒸餾濾液以除去氯仿。然后加400ml乙醚，濾集生成的固體，得584mg標(biāo)題化合物，其為一黃色粉末。
熔點(diǎn)174-190℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.4-2.6(m，1H，)，3.4-4.1(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1and7.47(d，J＝7.8Hz，4H)，8.07(brs，3H)，8.45(s，1H).
實(shí)例365-氨基-7-｛(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物116)將100mg化合物113溶于一個(gè)由5ml水及5ml乙醇組成的液體混合物中，在冰浴冷卻下向其中加入3ml1N-HCl，攪拌5分鐘。然后再加入30ml乙醚，濾集生成的固體，得70mg標(biāo)題化合物，其為一黃色粉末。
熔點(diǎn)265-275℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.5-4.1(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1-7.4(br，2H)，8.45(s，1H)，8.3-8.7(brs，3H).
實(shí)例375-氨基-7-｛(-)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸鹽(化合物117)將1g化合物113溶于由6ml水及18ml乙醇組成的混合液體中，在10-15℃下，向其中加1.53g硫酸(97%)，攪拌10分鐘。濾集生成的固體，用乙醇(10ml，兩次)和乙醚(10ml，兩次)洗滌之，得1.08g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)≥290℃(變色并分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.5-2.7(m，1H)，3.5-4.1(m，5H)，4.7-5.1(m，4H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1-7.4(br，2H)，7.9-8.2(br，3H)，8.45(s，1H).
實(shí)例386-氟-7-[(2S，4S)-2-甲基-4-氨基吡咯烷-1-基]-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物215)。
在80℃下，使100g化合物34，172mg(2S，4S)-2-甲基-4-芐氧羰氨基吡咯烷鹽酸鹽及172mg三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)2.5小時(shí)。蒸除溶劑，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)收集相應(yīng)的組分。蒸除溶劑，將殘?jiān)苡?0ml甲醇中，向其中加入100mgPd/C，在有氫氣的條件下，使氫化反應(yīng)進(jìn)行2天。濾除催化劑，蒸除溶劑，殘?jiān)?ml乙醇固化后，磨碎，得35mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)≥217℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(s，3H)，1.95-2.15(m，1H)，2.25-2.5(m，1H)，3.99(brs，1H)，4.85-5.2(m，4H)，5.8-6.05(m，1H)，6.55(brs，1H)，7.91(d，J＝13.67Hz，1H)，8.65(s，1H).
實(shí)例39用與實(shí)例38相似的方法，可制得化合物216和217，這兩個(gè)化合物列于表12。
實(shí)例406，7-二氟-5-羥基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物218)將6.5g芐基醇溶于150ml苯中，在使反應(yīng)溶液用水冷卻的情況下，加入2.4g氫化鈉(60%)并使其反應(yīng)。然后向其中加入15g 2，3，4，6-四氟苯甲酸芐酯，并于室溫下攪拌1小時(shí)。再加入3.6g乙酸，蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?.5g氫氧化鉀，50ml水及100ml甲醇，并使其于50℃下反應(yīng)30分鐘。然后加入6g乙酸，蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?0ml苯及7%的氫氧化鉀水溶液。該反應(yīng)混合物經(jīng)振搖后分出兩層，向水層中加入濃鹽酸使之變?yōu)樗嵝裕?00ml一份的氯仿對(duì)上述酸性水層提取兩次，提取物經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥后蒸除溶劑。將形成的固體分散在正己烷中，然后進(jìn)行濾集，得4.7g 6-芐氧基-2，3，4-三氟苯甲酸，其為一無(wú)色粉末。
室溫下，使4.6g苯甲酸衍生物與3ml草酰氯在20ml二氯甲烷中(其中已滴加了一滴二甲基甲酰胺)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，蒸除多余的試劑和溶劑，得一油狀?；?。向一個(gè)均勻溶液(其制備如下使390mg鎂及2.8g存在于2.5ml乙醇及20ml四氫呋喃組成的混合液體中的丙二酸二乙酯進(jìn)行反應(yīng)，并將其冷卻至-40℃)中滴加上述?；?存在于10ml四氫呋喃中)，使之進(jìn)行反應(yīng)，然后使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，并蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?ml濃鹽酸，20ml水及50ml氯仿后，其分為二層，將氯仿層中的溶劑蒸除。向殘?jiān)屑尤?.5g對(duì)甲苯磺酸單水合物及30ml水，使之在約100℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入50ml氯仿進(jìn)行提取。用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層，并用無(wú)水MgSO4干燥，得6-芐氧基-2，3，4-三氟苯甲?；宜嵋阴ィ錇橐挥蜖顨?jiān)?br>
將1.76g苯甲?；宜嵋阴ト苡?5ml苯中，加入0.66g二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，于回流溫度下反應(yīng)45分鐘，蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?0ml二氯甲烷及0.5g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，使它們?cè)谑覝叵路磻?yīng)45分鐘。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?g無(wú)水碳酸鉀及5ml二甲基甲酰胺，于100℃下再反應(yīng)1小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入40ml氯仿及250ml水，使之分為兩層。用水洗滌氯仿層后，用無(wú)水MgSO4干燥，蒸除溶劑。使沉淀出來(lái)的結(jié)晶分散于二異丙醚及氯仿組成的混合液中，濾集結(jié)晶，得810mg5-芐氧基-6，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(m.p.220-222℃)。
向一個(gè)由8ml二氯甲烷，8ml甲醇及6ml乙酸組成的混合液中，加入1.62g喹啉羧酸乙酯衍生物及250mg10%Pd/C。對(duì)該混合物進(jìn)行2小時(shí)氫化反應(yīng)。待濾除催化劑后，蒸除溶劑。將沉淀出來(lái)的固體分散于二異丙醚中，并進(jìn)行過(guò)濾，得1.13g標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色粉末狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)242-246℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7Hz，3H)，4.43(q.J＝7Hz，2H)，4.98-5.22(m，4H)，5.40-5.42(m，1H)，6.28(dd，J＝11Hz，6Hz，1H)，8.59(s，1H).
實(shí)例416，7-二氟-5-氫鍵-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物219)將315mg化合物218溶于80ml四氫呋喃中，向其中加入5.8g10%的氫氧化四正丁基季銨鹽水溶液，使之在45℃下反應(yīng)1小時(shí)。當(dāng)加入180ml乙酸及5ml水后，蒸除四氫呋喃。濾集生成的固體，依次用乙醇，二異丙醚洗滌，得212mg標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色粉末狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)273-276℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.90-5.18(m，4H)，5.70-5.85(m，1H)，7.17(dd，J＝11Hz，6Hz，1H)，8.79(s，1H).
實(shí)例426-氟-5-羥基-1-(氧化雜環(huán)丁烷-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物220)于90℃下，使90mg化合物219與90mg哌嗪在500mg二甲基亞砜中反應(yīng)15分鐘。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入4ml二異丙醚。振搖該混合物，傾出上清液，留下油狀的沉淀。這一步驟重復(fù)三次后，向最終形成的油狀沉淀中加入1ml乙醇。濾集形成的沉淀，并依次用乙醇和二異丙醚洗滌，得75mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)266-273℃(變黑)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.95(m，4H)，4.88-5.11(m，4H)，5.81-5.92(m，1H)，6.23(d，J＝6Hz，1H)，8.64(s，1H).
實(shí)例43用與實(shí)例42相似的方法，可制得化合物221，222，224和225，這些化合物列于表13。
實(shí)例445-羥基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物223)將220mg60%的氫化鈉分散在50ml苯中，加入5.1g芐醇，使它們反應(yīng)。然后。然后加入1.7g化合物23，使其在室溫下反應(yīng)15分鐘。用250ml一份的水洗滌該反應(yīng)混合物兩次后，用無(wú)水MgSO對(duì)其進(jìn)行干燥，然后蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?0ml二異丙醚，濾集生成的固體。將該固體及260mg10%的Pd/C一起加到一個(gè)由15ml二氯甲烷15ml甲醇組成的混合液中，徹夜進(jìn)行氫化反應(yīng)。然后加入50ml氯仿使沉淀溶解，濾除催化劑并濃縮濾液。濾集無(wú)色粉末結(jié)晶，并用二異丙醚洗滌，得790mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)242-244℃(變黑)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.87-5.05(m，4H)，5.78-5.91(m，1H)，8.78(s，1H).
實(shí)例455-氨基-6，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物226)在回流溫度下，使60g2，3，4，6-四氟苯甲酸甲酯及70g芐基胺于400ml苯中反應(yīng)1小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后，依次用水，1%鹽水及1%碳酸鈉水溶液進(jìn)行洗滌，每次用量均為600ml。然后用無(wú)水MgSO4干燥反應(yīng)混合物并濃縮。濾集生成的結(jié)晶并用甲醇洗滌。將30g結(jié)晶及約2ml Pd/C加到一個(gè)由100ml乙酸及200ml甲醇組成的混合液中，進(jìn)行1.5小時(shí)的氫化反應(yīng)。濾除催化劑并濃縮濾液，得6-氨基-2，3，4-三氟苯甲酸甲酯，其為一結(jié)晶性殘?jiān)?br>
在60℃攪拌下，將全部的結(jié)晶性殘?jiān)址菁拥揭粋€(gè)由200ml乙酸(內(nèi)含有懸浮的95g過(guò)硼酸鈉四水合物)及200ml三氟乙酸組成的混合液中，使之在此溫度下反應(yīng)1.5小時(shí)。將溶劑濃縮至約原來(lái)體積的1/4，然后加入1L水，用氯仿提取(250ml×2)。氯仿層用水洗滌后再經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸除溶劑，得一結(jié)晶性殘?jiān)傧蚱渲屑尤?0ml 10%硫酸及60ml乙酸，將該混合物在回流溫度下攪拌3天，蒸除絕大部分乙酸。向其中加入60ml水后，用氯仿(100ml×4)對(duì)混合物進(jìn)行提取。氯仿層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥后濃縮，使形成的無(wú)色粉末狀固體分散于氯仿和正己烷組成的混合液中，然后濾集該固體，得5.7g 6-硝基-2，3，4-三氟-苯甲酸。
于40℃下，使9.3g苯甲酸衍生物與4.5ml草酰氯在70ml二氯甲烷中反應(yīng)1.5小時(shí)，蒸除過(guò)剩的試劑及溶劑。得一油狀酰基氯。向一個(gè)均勻的溶液中(制備方法如下-60℃下使1.1g鎂與7.2g溶于6ml乙醇及50ml四氫呋喃混合液中的丙二酸二乙酯進(jìn)行反應(yīng))，滴加入上述?；?溶于15ml四氫呋喃)，使之反應(yīng)。待反應(yīng)混合物的溫度升至室溫后，蒸除溶劑，殘?jiān)屑?.5ml濃鹽酸，50ml水及100ml氯仿，溶液分為兩層。濃縮氯仿層得一油性殘?jiān)Ｈ缓笤傧驓堅(jiān)屑尤?g對(duì)甲苯磺酸單水合物及60ml水，使之在100℃下反應(yīng)1.5小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入150ml二氯甲烷，反應(yīng)混合物分為兩層。用1%碳酸氫鈉水溶液洗滌二氯甲烷層、后用無(wú)水MgSO干燥。濃縮二氯甲烷溶液，得6-硝基2，3，4-三氟苯甲?；宜嵋阴?，其為一油性殘?jiān)?br>
將12.2g苯甲酰乙酸乙酯與12.2g乙酸酐及9.8g原甲酸乙酯一起加熱至140℃，使之反應(yīng)20分鐘，在上述溫度下，減壓蒸除多余的試劑，待殘?jiān)鋮s后，將其溶于50ml二氯甲烷中，再向其中加入3.1g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，室溫下將混合物攪拌10分鐘，然后蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?.8g無(wú)水碳酸鉀及50ml二甲基甲酰胺，于80℃下使之反應(yīng)25分鐘。再向反應(yīng)混合物中加入200ml氯仿及700ml水。振搖形成的混合物。濾集生成的固體沉淀，依次用水，甲醇和氯仿洗滌，得5.8g6，7-二氟-5-硝基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-4-羧酸乙酯，其為一無(wú)色針狀結(jié)晶(m.p.233-235℃)。
將2g喹諾酮羧酸乙酯衍生物及0.2g10%Pd/C加到由100ml二氯甲烷，100ml甲醇及2ml乙酸組成的混合液中，對(duì)該混合物徹夜進(jìn)行氫化。然后向其中加入100ml氯仿及20ml甲醇用以溶解形成的沉淀。濾除催化劑并濃縮濾液。濾集形成的無(wú)色針狀結(jié)晶，用氯仿洗滌，得1.6g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)272-275℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，10∶1)δ1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.38(q.J＝7Hz，2H)，4.95-5.02(m，2H)，5.11-5.19(m，2H)，5.35-5.48(m，1H)，5.94(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，8.42(s，1H).
實(shí)例465-氨基-6，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物227)向20ml四氫呋喃中，加入110mg化合物226及1.5g10%氫氧化四正丁基季銨鹽水溶液。于60℃下，使之反應(yīng)10分鐘，再向反應(yīng)混合物中加入10ng乙酸及3ml水，然后濃縮。濾集生成的沉淀，依次用水，乙醇及二異丙醚洗滌，得44mg標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色粉末狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)≥300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.85-5.13(m，4H)，5.60-5.71(m，1H)，6.41(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，7.95(br.2H)，8.64(s，1H).
實(shí)例475-氨基-6-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物228)將810mg化合物226及810mg哌嗪加到5g二甲基亞砜中，并使之在約100℃下反應(yīng)1小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻至80℃時(shí)，加入325mg氫氧化鉀(溶于2ml水中)，使其繼續(xù)反應(yīng)5分鐘后，加入300mg乙酸及8ml乙醇。在上述溫度(80℃)下攪拌反應(yīng)混合物，然后使之冷卻。濾集形成的沉淀，用乙醇和二異丙醚洗滌。再經(jīng)氯仿-甲醇重結(jié)晶，得610mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)244-246℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.89(m，4H)，3.11-3.21(m，4H)，5.86-5.96(m，2H)，5.99-6.09(m，2H)，5.70-5.79(m，1H)，5.81(d，J＝6Hz，1Hz)，7.37(br.s，2H)，8.50(s，1H).
實(shí)例48用與實(shí)例47相似的方法，可制得化合物229-232，這些化合物列于表14。
實(shí)例491-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物233)于140℃下，使3g 2，3，4，6-四氟苯甲酰乙酸乙酯與3g乙酸酐及2.7g原甲酸乙酯反應(yīng)1.5小時(shí)，然后在上述溫度下蒸除多余的試劑。待殘?jiān)鋮s后將其溶于50ml二氯甲烷中。向其中加入0.6g 3-氨基氧雜環(huán)丁烷，再進(jìn)行濃縮，然后加入5ml二異丙醚，放置，濾集析出的沉淀。向該結(jié)晶中加40ml四氫呋喃，然后于攪拌并回流下加入280mg 60%氫化鈉，使其反應(yīng)10分鐘。蒸除溶劑，加入100ml氯仿和20ml水，振搖該混合物后放置，使之分為兩層。氯仿層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥后濃縮。濾集無(wú)色結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，得1.97g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)169-171℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，J-7Hz，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.93-5.04(m，2H)，5.08-5.19(m，2H)，5.73-5.84(m，1H)，6.96(dt，J＝6Hz，J＝11Hz，1H)，8.53(s，1H).
實(shí)例501-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物234)將650mg化合物233，1.2ml2N氫氧化鈉水溶液及50mg氯化芐基三乙基銨加到20ml四氫呋喃中?；亓鳒囟认?，將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。蒸除大部分四氫呋喃后，加入5ml乙醇。將混合物回流5分鐘、然后使之冷卻，得560mg標(biāo)題化合物，其為一淺棕色粉末。
熔點(diǎn)＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79-5.03(m，4H)，5.67-5.80(m，1H)，7.40(dt，J＝6Hz，11Hz，1H)，8.55(s，1H).
實(shí)例515.8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物235)于約100℃下，將100mg化合物234，100mg哌嗪及400mg二甲基亞砜攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1ml乙醇后，再使之回流2分鐘。待反應(yīng)混合物冷卻后，濾集生成的淺黃色粉末狀結(jié)晶，再依次用乙醇和氯仿洗滌，得60mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76-2.90(m，4H)，3.14-3.25(m，4H)，4.81-5.05(m，4H)，5.76-5.89(m，1H)，7.12(dd，J＝7Hz，14Hz，1H)，8.64(s，1H).
實(shí)例528-氯-6，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物236)于140℃下，使7g2，3-二氯-4，5-二氟-苯甲酰乙酸乙酯，7.5g乙酸酐及6g原甲酸乙酯一起反應(yīng)40分鐘。在上述溫度下減壓蒸除多余的試劑，然后使殘?jiān)鋮s。將殘?jiān)苡?0ml二氯甲烷中，再加入1.8g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，將所得的混合物進(jìn)行濃縮。將沉淀分散于氯仿-二異丙醚中，然后濾集沉淀。再將沉淀溶于70ml四氫呋喃中，加入640mg60%氫化鈉。于60℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。蒸除溶劑后向殘?jiān)屑尤?50ml氯仿及50ml水。振搖該混合物，放置使之分出兩層，氯仿層經(jīng)無(wú)水MgSO干燥后進(jìn)行濃縮。將無(wú)色粉末狀結(jié)晶分散于氯仿-二異丙醚中，濾集沉淀，得3.5g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)139-141℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7Hz，3H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，4.82-4.91(m，2H)，5.14-5.24(m，2H)，6.01-6.10(m，1H)，8.24(dd，J＝10Hz，8Hz，-1H)，8.90(s，1H).
實(shí)例538-氯-6，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物237)將900mg化合物236與1.5ml2N氫氧化鈉水溶液一起加到16ml四氫呋喃中，使之在60℃下反應(yīng)40分鐘，然后向反應(yīng)混合物中加入200mg乙酸將混合物再攪拌10分鐘，然后使之冷卻。濾集反應(yīng)生成的淺黃色粉末，并依次用乙醇和二異丙醚洗滌沉淀，得650mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，10∶1)δ4.84-5.93(m，2H)，5.12-5.23(m，2H)，6.07-6.18(m，1H)，8.21(dd，J＝10Hz，8Hz，1H)，9.08(s，1H).
實(shí)例548-氯-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物238)使100mg化合物237，100mgN-甲基哌嗪及300mg二甲基亞砜一起在約100℃下反應(yīng)15分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻后，加入4ml二異丙醚，振搖混合物，傾出上層液體，留下油狀沉淀。向油狀沉淀中加入0.5ml乙醇，濾集形成的無(wú)色棱狀結(jié)晶，依次用乙醇、二異丙醚洗滌沉淀，得85mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)211-212℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，2.40-2.54(m，4H)，4.72-4.82(m，2H)，5.04-5.15(m，2H)，6.04-6.15(m，1H)，7.95(d，J＝12Hz，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)例55用與實(shí)例54相似的方法，可制得化合物239和240，它們列于表15。
實(shí)例566，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物241)于130℃下，使2.1g2-氯-3-甲基-4，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯，2.0ml原甲酸乙酯及3.4ml乙酸酐一起反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份，然后加入20ml苯。室溫下向混合物中加入0.6g3-氨基氧雜環(huán)丁烷，使之在上述溫度下反應(yīng)15小時(shí)。蒸除溶劑后加入己烷。濾集生成的固體(產(chǎn)量約2.3g)。
于110℃下，使0.8g固體，0.32g碳酸鉀在8ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)20小時(shí)，蒸除溶劑。用20ml氯仿提取殘?jiān)?，氯仿溶液?jīng)水洗滌后用MgSO4干燥，蒸除溶劑，加入己烷。濾集形成的固體沉淀，得0.44g標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)157-165℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，2.41(d，J＝2.9Hz，3H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.90-5.20(m，4H)，5.61(m，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，9.07(s，1H).
實(shí)例576，7-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物242)將0.44g化合物241溶于10ml四氫呋喃中，再加入1ml2N氫氧化鈉水溶液，使其在回流溫度下反應(yīng)5小時(shí)。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)?NHCl使其酸化。濾集形成的固體，依次用水、乙醇和乙醚洗滌，每次用量為1ml，得0.20g標(biāo)題化合物，其為一淺棕色固體。
熔點(diǎn)193-202℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(d，3H)，4.92-5.23(m，4H)，5.77(m，1H)，8.17(d，J＝9.16Hz，1H)，9.32(s，1H).
實(shí)例587-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物243)于80℃下，使100mg化合物242及85mg3-氨基吡咯烷在1mlDMSO中反應(yīng)2小時(shí)，用二異丙醚對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行三次洗滌。殘?jiān)靡颐压袒?，濾集生成的固體。依次用氯仿，乙醇和己烷洗滌固體，每次用量3ml，得38mg標(biāo)題化合物，其為一棕色固體。
熔點(diǎn)≥230℃(碳化)。
實(shí)例595-二甲基氨基-6，7，8-三氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物244)于室溫下，將800mg化合物23，4.6g三乙胺及1.89g二甲基胺鹽酸鹽一起攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/丙酮＝10/1)，得790mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)130-134℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(t，J＝7Hz，3H)，2.98(s，3H)，2.99(s，3H)，4.38(q，7Hz，2H)，4.9-5.0(m，2H)，5.05-5.15(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，8.41(s，1H).
實(shí)例605-二甲基氨基-6，7，8-三氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物245)將790mg化合物244溶于15ml四氫呋喃中，在回流溫度下，滴加2.5ml1N氫氧化鈉水溶液，并使其反應(yīng)30分鐘。蒸除有機(jī)層后，殘?jiān)?0%乙酸酸化(至約PH5.0)。濾集形成的固體，依次用水(5ml×2)，甲醇(3ml)和乙醚(5ml×2)進(jìn)行洗滌，得433mg標(biāo)題化合物，其為一黃色固體。
熔點(diǎn)173-175℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.06(s，3H)，4.86-5.2(m，4H)，5.65-5.8(m，1H)，8.69(s，1H).
實(shí)例615-二甲基氨基-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物246)于80℃下，使100mg化合物245及100mg1-甲基哌嗪一起于1ml二甲亞砜中反應(yīng)1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入150ml乙醚，然后進(jìn)行攪拌。傾出上清液后，殘?jiān)靡掖己鸵颐压袒看斡昧?0ml。濾集生成的固體，得55mg標(biāo)題化合物，其為一黃色粉末。
熔點(diǎn)186-187℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.54(s，4H)，2.99(s，3H)，3.00(s，3H)，3.37(s，4H)，4.85-4.95(m，2H)，5.0-5.1(m，2H)，5.6-5.75(m，1H)，8.59(s，1H).
實(shí)例62用與實(shí)例61相似的方法，可制得化合物247和248，它們列于表16。
實(shí)例636，7，8-三氟-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物249)于130℃下，使1.32g2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，1.25ml原甲酸乙酯及2.13ml乙酸酐一起反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份，向殘?jiān)屑尤?0ml苯及5ml含有623mg3-氨基硫雜環(huán)丁烷的乙醇溶液，在室溫下，將該混合物攪拌12小時(shí)，蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤爰和椤V集生成的固體，得1.16g白色固體。再使1.16g白色固體及440mg碳酸鉀于100℃于在5ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)30分鐘，蒸除溶劑，用50ml氯仿進(jìn)行提取，用10ml水洗滌有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤胍颐?，濾集生成的固體，得785mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)160-164℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H)，3.45-3.65(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，6.0-6.2(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.86(s，1H).
實(shí)例646，7，8-三氟-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物250)將750mg化合物249溶于5ml四氫呋喃中，在回流下，滴加入3ml2N的氫氧化鈉水溶液，并使之反應(yīng)10分鐘。蒸除溶劑，用20%的乙酸調(diào)殘?jiān)腜H至5-4。濾集生成的固體，依次用水(3ml×2)，乙醇(5ml×2)和乙醚(5ml×2)洗滌，得690mg標(biāo)題化合物，其為一微紅色固體。
熔點(diǎn)172-175℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.5-3.63(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，6.1-6.3(m，1H)，8.1-8.15(m，1H)，9.09(s，1H).
實(shí)例656，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物251)于80℃下，使60mg化合物250及100mg1-甲基哌嗪在1ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)40分鐘。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?ml乙醇使殘?jiān)袒?。將所生成的固體磨碎并濾集起來(lái)，得41mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)204-206℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.58(s，4H)，3.44(s，4H)，3.5-3.65(m，2H)，3.85-4.0(m，2H)，6.05-6.15(m，1H)，7.94(d，J＝11.7Hz，1H)，8.99(s，1H).
實(shí)例66用與實(shí)例65相似的方法，可制得化合物252-256，它們列于表17。
參考實(shí)例3-氨基硫雜環(huán)丁烷的合成(1)3-苯二甲酰亞氨基硫雜環(huán)丁烷將14.3g3-羥基硫雜環(huán)丁烷，418g三苯基膦及23.4g苯二甲酰亞胺溶于200ml四氫呋喃中，于室溫下1小時(shí)內(nèi)，向其中滴加70ml含有27.8g偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃溶液，然后使之反應(yīng)12小時(shí)，蒸除溶劑。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)，收集有關(guān)的組份，并蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?00ml異丙醚。濾集生成的固體，得9.6g標(biāo)題化合物，其為一微黃色固體。
熔點(diǎn)118-126℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.15-3.25(m，2H)，4.25-4.4(m，2H)，5.5-5.7(m，1H)，7.65-7.95(m，4H).
(2)3-氨基硫雜環(huán)丁烷在回流溫度下，使1.53g3-苯二甲酰亞氨基硫雜環(huán)丁烷及0.29ml無(wú)水肼一起在30ml甲醇中反應(yīng)1小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入40ml乙醚。蒸除不溶性物質(zhì)，常壓蒸餾濾液。殘余物用于隨后的反應(yīng)。
實(shí)例671-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物257)于130℃下，使4.92g2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，5ml原甲酸乙酯及8.5ml乙酸酐一起反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸除揮發(fā)性成份后，加入50ml苯及4.77g3-氨基-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷，在室溫下使之反應(yīng)30分鐘。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?5ml二甲基甲酰胺及2.8g碳酸鉀，再于140℃下反應(yīng)20分鐘。蒸除溶劑，向其中加入50ml己烷，濾集生成的固體，用水(10ml×2)洗滌。將固體溶于50ml氯仿中后，用無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。蒸除溶劑后加乙醚。濾集生成的固體，得9g標(biāo)題化合物，其為一淺橙色固體。
熔點(diǎn)196-201℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(t，J＝7Hz，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，4.42(s，1H)，4.85-5.0(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.2-7.5(m，10H)，8.2-8.35(m，1H)，8.61(s，1H).
實(shí)例681-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物258)將5.0g化合物257溶于120ml四氫呋喃中，在回流溫度下，將9.8ml2N氫氧化鈉水溶液及13.7ml水滴加到上述溶液中，使之反應(yīng)45分鐘。待反應(yīng)混合物冷卻后，蒸除溶劑，并用20%乙酸調(diào)殘?jiān)黀H至4-5。濾集生成的固體，依次用3ml水，乙醇(5ml×3)及乙醚(10ml)洗滌，得4.06g標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)245-247℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.3-3.5(m，2H)，4.85-5.0(m，2H)，4.43(s，1H)，5.0-5.1(m，1H)，7.2-7.55(m，11H)，8.25-8.35(m，1H)，8.85(s，1H).
實(shí)例691-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物259)將1.0g化合物258溶于100ml四氫呋喃中，然后，在冰浴冷卻下，加入0.54ml4NHCl/二惡烷，使之?dāng)嚢璺磻?yīng)30分鐘。蒸除溶劑，加入30ml乙醚，濾集得到1.01g固體。將200mg上述固體溶于80ml甲醇，再加入40mg鈀黑，在室溫下在氫氣存在下攪拌混合物一天。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，向殘?jiān)屑尤?0ml乙醚，濾集形成的固體，得100mg標(biāo)題化合物，其為一微黃色固體。
熔點(diǎn)≥250℃(變色及分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.5-4.7(m，4H)，5.65-5.8(m，1H)，8.0-8.1(dd，J＝12.5Hz，J＝6.2Hz，1H)，8.29-8.36(dd，J＝10.3Hz，J＝8.8Hz，1H)，9.0(s，1H).
實(shí)例701-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物260)于80℃下，使500mg二甲基甲酰胺，60mg化合物259及80mg1-甲基哌嗪一起反應(yīng)1小時(shí)。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?ml乙醇使之固化。濾集生成的固體，依次用乙醇(5ml)，乙醚(5ml)洗滌，得50mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)≥220℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，2.5(brs，4H)，4.0-4.2(m，4H)，5.5-5.7(m，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94(d，J＝13.8Hz，1H)，8.8(s，1H).
實(shí)例71用與實(shí)例70相似的方法，可制得化合物261-263，它們列于表18。
實(shí)例726，7-二氟-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物264)于130℃下，將2.46g2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，2.5ml原甲酸乙酯及4.2ml乙酸酐一起反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份。向殘?jiān)屑尤?0ml苯及20ml含有1.3g3-氨基硫雜環(huán)丁烷的甲醇溶液，在室溫下，使該混合物攪拌反應(yīng)12小時(shí)。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤爰和?。濾集生成的固體，得2.5g淺黃色固體。100℃下，使2.5g上述固體及1g碳酸鉀在10ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)30分鐘，蒸除溶劑，殘?jiān)?00ml氯仿提取，提取物用20ml水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝8∶1)，收集有關(guān)的組份，蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?0ml乙醚，濾集生成的沉淀，得1.29g標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)174-177℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H)，3.54-3.60(dd，J＝9.77Hz，J＝8.33Hz，2H)，3.90-3.97(dd，J＝9.77Hz，J＝9.27Hz，2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，5，57-5.75(m，1H)，7.41-7.48(dd，J＝11.23Hz，J＝5.86Hz，1H)，8.27-8.35(dd，J＝10.25Hz，J＝8.79Hz，1H)，8.70(s，1H).
實(shí)例736，7-二氟-垃-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物265)將1.24g化合物264溶于30ml四氫呋喃中，加入1N的NaOH水溶液，在回流溫度下，使之反應(yīng)20分鐘。減壓蒸除溶劑，用20%乙酸中和殘?jiān)?，濾集生成的固體，依次用水(2ml)，乙醇(5ml×3)及乙醚(5ml×2)洗滌，得970mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色固體。
熔點(diǎn)251-256℃。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.60-3.68(dd，J＝8.3Hz，J＝9.76Hz，2H)，3.97(t，J＝9.28Hz，2H)，5.85-6.05(m，1H)，7.84-7.91(dd，J＝11.23Hz，J＝6.35Hz，1H)，8.29-8.36(dd，J＝8.79Hz，J＝9.77Hz，1H)，9.02(s，1H).
實(shí)例746-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物266)于80℃下，使0.5ml二甲亞砜，100mg化合物265及100mg1-甲基哌嗪一起反應(yīng)1小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后加入20ml乙醚。濾集生成的固體，依次用乙醇(3ml×3)，乙醚(3ml×3)洗滌，得42mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)231-237℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.65(t，J＝4.88Hz，4H)，3.38(t，J＝4.88Hz，4H)，3.56-3.63(dd，J＝8.3Hz，J＝9.77Hz，2H)，3.96-4.03(dd，J＝9.28Hz，J＝9.76Hz，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.04(d，J＝6.84Hz，1H)，8.06(d，J＝13.19Hz，1H)，8.82(s，1H).
實(shí)例75用與實(shí)例74相似的方法，可制得化合物267-272，它們列于表19。
實(shí)例767-氯-6-氟-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(化合物273)于130℃下，使2.8g 2，6-二氯-5-氟-5-氟煙?；宜嵋阴ゼ?.5ml原甲酸乙酯，4.2ml乙酸酐一起反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除揮發(fā)性成份。向殘?jiān)屑尤?0ml苯及20ml含有1.3g 3-氨基硫雜環(huán)丁烷的甲醇溶液，室溫下使之?dāng)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?0ml己烷。濾集生成的固體，得3.02g無(wú)色固體。將2.95g固體溶于40ml四氫呋喃中，冰浴冷卻下向其中加入430mg氫化鈉(濃度60%)。在上述溫度使混合物攪拌反應(yīng)30分鐘，然后進(jìn)一步回流反應(yīng)4小時(shí)。蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?0ml水，用100ml氯仿提取該反應(yīng)混合物，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后蒸除溶劑，殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝8∶1)，收集有關(guān)組份并蒸除溶劑，向殘?jiān)屑?0ml乙醚，濾集生成的固體，得1.11g標(biāo)題化合物，其為一無(wú)色固體。
熔點(diǎn)157-161℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，3.54-3.62(dd，J＝8.3Hz，J＝9.76Hz，2H)，3.86-3.94(dd，J＝9.28Hz，J＝9.76Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，6.35-6.55(m，1H)，8.45(d，J＝7.33Hz，1H)，8.87(s，1H).
實(shí)例776-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(硫雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(化合物274)在回流溫度下，使100mg化合物273及100mg 1-甲基哌嗪在10ml氯仿中反應(yīng)3小時(shí)。待混合物冷卻后，減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?ml乙醇及2ml 10%Na2CO3水溶液，使混合物回流攪拌4小時(shí)。待混合物冷卻后，減壓蒸除溶劑，用20%的乙酸中和殘?jiān)瑸V集生成的固體，依次用乙醇(3ml×2)和乙醚(3ml×2)洗滌，得82mg標(biāo)題化合物，其為一淺黃色粉末。
熔點(diǎn)270-280℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H)，3.03(brs，4H)，3.35-3.55(m，2H)，3.9-4.2(br，4H)，4.21(brs，2H)，6.1-6.25(m，1H)，8.18(d，J＝14.16Hz，1H)，8.87(s，1H).
實(shí)例78用與實(shí)例77相似的方法，可制得化合物275-281，它們列于表20。
權(quán)利要求
1.用下列通式(Ⅰ)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，
其中R1代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R2代表氫原子或鹵原子或羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單或二(低級(jí)烷基)氨基；A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3為氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；X為氫或鹵原子；Y代表氮原子或C-R4，其中R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z代表鹵原子，或取代的或未取代的至少有一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1中所限定的化合物，其中A為氧原子。
3.權(quán)利要求2中所限定的化合物，其中Y的通式為C-R4，其中的R4為氫或鹵原子。
4.權(quán)利要求3中所限定的化合物，其中R1為氫原子，X為鹵原子，R2為氫原子或氨基。
5.由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽
其中R2代表氫或氨基，X為鹵原子，R4為氫或鹵原子，Z為取代的或未取代的至少含有一個(gè)氮原子作雜原子的飽和4-6員雜環(huán)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5中所限定的化合物，其中Z為具有下列通式的基團(tuán)
其中R5，R6和R7可以是相同的也可是不同的，分別代表氫或鹵原子或羥基，氨基，低級(jí)烷基，取代或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基，氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的酰氧基，低級(jí)烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低級(jí)烷基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氧-羰基，取代或未取代的氨基環(huán)-低級(jí)烷基，取代或未取代的酰氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧羰氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，氰基，巰基，或低級(jí)烷基亞氨基氨基基團(tuán)，l為3，4或5。
7.權(quán)利要求6中所限定的化合物，其中Z為獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的吡咯烷，這些取代基選自鹵原子，硝基，羥基，氨基和低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求7中所限定的化合物，其為5-氨基-7-(3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其鹽。
9.權(quán)利要求5中所限定的化合物，其中Z具有下列通式
其中B代表氧原子，硫原子，-NR10-或
其中R10為氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)低級(jí)烷基，取代或未取代的芳烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的低級(jí)鏈烯基，R5，R6和R7可以是相同的也可是不同的，分別代表氫或鹵原子，或羥基，氨基，低級(jí)烷基，取代或未取代的單或二(低級(jí)烷基)氨基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基，氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的單或二-(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，環(huán)(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的酰氧基，低級(jí)烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低級(jí)烷基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的氨基環(huán)-低級(jí)烷基，取代或未取代的酰氨基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧羰氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，取代或未取代的烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，氰基，巰基，或低級(jí)烷亞氨基氨基基團(tuán)，m為1或2，n為1或2。
10.權(quán)利要求9中所限定的化合物，其中Z為獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的哌嗪，這些取代基選自鹵原子，硝基，羥基，氨基和低級(jí)烷基。
11.權(quán)利要求10中所限定的化合物為5-氨基-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其鹽。
12.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
其中R1a′代表氫原子或低級(jí)烷基;R2代表氫或鹵原子或羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單一或二-(低級(jí)烷基)-氨基基團(tuán);A代表氧或硫原子或N-R3，其中的R3為氫或氨基保護(hù)基團(tuán);X為氫或鹵原子;X2代表鹵原子;Y代表氮原子或C-R4，其中的R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，其包括將下列通式所表示的化合物環(huán)合，
其中R1a代表低級(jí)烷基基團(tuán);X1代表鹵原子;R2，A，X，X2及Y的含義同上;該方法還包括任意除去酯殘基和/或保護(hù)基團(tuán);擋想得到其鹽時(shí)，用本身已知的方法將環(huán)合的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
13.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法
其中R1a′代表氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán);R2代表氫或鹵原子，或羥基，低級(jí)烷基，氨基，芳烷氨基，或單或二-(低級(jí)烷基)-氨基;A代表氧或硫原子或N-R3;Y代表氮原子或C-R4，其中R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧基;Z1為取代或未取代的，含有至少一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)。該方法包括，使一個(gè)具有下列通式的化合物(其中Z1的定義同上)與具有下列通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中X2代表鹵原子;R1a′，R2，A，X和Y的定義同上;該方法還包括任意地除去酯殘基和/或氨基保護(hù)基團(tuán);當(dāng)想獲得其鹽時(shí)，用本身已知的方法，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
14.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法
其中R1a′代表氫原子或低級(jí)烷基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3為氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán);Q代表-O-，-NH-或-NR16-，其中R16為低級(jí)烷基;X為氫或鹵原子;Y為氮原子或C-R4，其中R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;Z為鹵原子，或取代或未取代的至少含有一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)。該方法包括使具有下列通式的化合物(其中Q的定義同上)與一個(gè)具有下列通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中X3代表鹵原子;R1a′，A，X，Y和Z的定義同上，該方法還包括從反應(yīng)生成的化合物上除去芐基基團(tuán);并任意地除去酯殘基和/或氨基-保護(hù)基團(tuán);當(dāng)想獲得其鹽時(shí)，用本身已知的方法，將生成的脫芐基產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。
15.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
其中R1a′代表氫原子或低級(jí)烷基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3為氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán);Q1代表羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單或二-(低級(jí)烷基)氨基基團(tuán);X為氫或鹵原子;Y代表氮原子或C-R4，其中R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;Z為鹵原子或取代或未取代的至少含有一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)。該方法包括使一個(gè)具有下列通式的化合物(其中Q1的定義同上)與一個(gè)具有下列通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中X3代表鹵原子;R1a′，A，X，Y及Z的定義同上;該方法還包括任意地除去酯殘基和/或氨基保護(hù)基;當(dāng)想獲得其鹽時(shí)，用本身已知的方法將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
16.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法
其中R1a′代表氫原子或低級(jí)烷基;R2′代表氫原子或羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單或二-(低級(jí)烷基)氨基;R4′代表低級(jí)烷氧基;A代表氧或硫原子N-R3，其中的R3為氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán);X代表氫或鹵原子;Z代表鹵原子，或取代的或未取代的至少含有一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)。該方法包括使一個(gè)具有下列通式的化合物(其中R4′的定義同上)與具下列通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中X4代表鹵原子;R1a′，R2′，A，X和Z的定義同上，該方法還包括任意地去除酯殘基和/或氨基-保護(hù)基團(tuán);當(dāng)想獲得其鹽時(shí)，用本身已知的方法將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
17.制備由下列通式所表示的喹諾酮衍生物及其鹽的方法
其中R1b代表羧基保護(hù)基團(tuán);R2代表氫或鹵原子或羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳烷氨基，或單或二-(低級(jí)烷基)氨基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中的R3為氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán);X為氫或鹵原子，Y為氮原子或C-R4，其中的R4為氫或鹵原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;Z為鹵原子或一個(gè)取代或未取代的至少含有一個(gè)氮原子作雜原子的雜環(huán)。該方法包括使用一個(gè)具有下列通式的化合物(其中X5代表鹵原子，R1b的定義同上)與具有下列通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
其中R2，A，X，Y和Z的定義同上;當(dāng)想獲得其鹽時(shí)，用本身已知的方法，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
18.一個(gè)包含權(quán)利要求1中所述的喹諾酮衍生物及其鹽(作為活性成份)的抗菌劑。
全文摘要
由下面通式(I)表示且具有抗菌活性的喹諾酮衍生物和其鹽，
文檔編號(hào)C07D405/14GK1045971SQ9010180
公開(kāi)日1990年10月10日 申請(qǐng)日期1990年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月31日
發(fā)明者本康弘, 奧平正泰, 八並高志 申請(qǐng)人:湧永制藥株式會(huì)社