專利名稱：5-烷基喹諾酮羧酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帶有一個(gè)烷基的新的喹諾酮羧酸衍生物，其制備方法以及含有這些衍生物的抗菌劑及食品添加劑。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，具有式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物，以及其適于用作藥物的水合物及酸加合鹽以及其基礎(chǔ)羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽、鈲鹽，都具有很高的抗菌作用，尤其是對(duì)革蘭氏陽性菌類
其中R1是直鏈或支鏈C1-C4烷基，并可任選由羥基、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基、C3-C9環(huán)烷基所取代，該C3-C9環(huán)烷基又可任選由鹵素、C1-C3烷基、C1-C4鏈烯基所取代，還包括C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3單烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、苯基，該苯基還可任選由鹵素取代;
R2是氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;
R3是C1-C4烷基;
R4是如下列的基團(tuán)，并在環(huán)系中任選由羥基或甲基所取代
其中E是R5-N、O或S;
G是-(CH2)j-，-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-，
j是1、2或3;
R5是氫、C1-C4烷基、鏈烯基或鏈炔基并任選由羥基、芐基所取代，該芐基又可任選由硝基或氨基、C2-C4氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基所取代;
R6是氫或甲基;
R4還可以是如下式所表示的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2;
m是1或2，其中p+m可以是1、2或3;
n是1或2;
W是
、OR9、SR9、鹵素或氫;
X1是
、OR9、SR9、鹵素、CN、CONH2、COOH或C1-C4烷基;
X2和X3可以相同或不同，并且是氧或N-CH3;
R7是氫、C1-C3烷基、烯丙基或炔丙基;
R8是氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中R7+R8一起可以成為-CH2CH2-O-CH2CH2-或-(CH2)k-，其中k可以是3、4或5;
R9是氫、C1-C3烷基或C1-C3?；?
R10是氫或C1-C3烷基;
R4還可以是如下式的結(jié)構(gòu)
其中R11可以是H、C1-C3烷基或C1-C2酰基;
R12可以是H、C1-C3烷基、OH或OCH3，其中R11和R12一起也可以成為C1-C2亞烷基橋，并可任選由甲基單取代或二取代;
R13可以是H、C1-C3烷基、芳基、雜環(huán)芳基、芐基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4?；?5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;
R14可以是H或C1-C4烷基;
R15可以是H或CH3或苯基;
R16可以是H或CH3或苯基;
R17可以是H或CH3;
Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O，也可通過CH2;
Z可以是O或S;
A是氫、鹵素、甲基、氰基、硝基，或與R1一起形成如下結(jié)構(gòu)的橋
可以是R-或S-構(gòu)型。
這些化合物適于作為人類藥物及獸藥的活性化合物，所述獸藥包括醫(yī)治或預(yù)防魚類的細(xì)菌感染的藥物。
式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物為其中R1是乙基、異丙基、環(huán)丙基、乙烯基、叔丁基、2-羥乙基、2-氟乙基、氨基、甲基氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基;
R2是氫、C1-C3烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;
R3是C1-C3烷基;
R4是如下式的取代的基團(tuán)，并且在其環(huán)系中任選由甲基所取代
其中E是R5-N、O或S;
G是-(CH2)j-，-CH2-O-CH2-或
j是1、2或3;
R5是氫、C1-C3烷基、鏈烯基或鏈炔基，并且任選由羥基、芐基所取代，該芐基又任選由硝基、氨基或C2-C4氧代烷基所取代;
R6是氫或甲基;
R4還可以是如下式的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2;
m是1或2，其中p+m一起可以是1、2或3;
n是1或2;
W是
、OR9或氫;
X1是
、OR9、氟、氯或C1-C2烷基;
X2和X3可以相同或不同，并且是氧、硫或N-CH3;
R7是氫、C1-C2烷基或乙?；?
R8是氫或C1-C2烷基;
其中R7+R8一起還可以是如下基團(tuán)-CH2CH2-O-、-CH2CH2-或-(CH2)k-，其中k可以是3、4或5;
R9是氫、C1-C2烷基或乙酰基;
R10是氫或C1-C2烷基;
R4還可以是如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R11可以是H、C1-C3烷基或C1-C2?；?
R12可以是H、C1-C3烷基、OH或OCH3，其中R11和R12一起也可以成為C1-C2亞烷基橋，并可任選由甲基單取代或二取代;
R13可以是H、C1-C3烷基、苯基、芐基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2酰基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;
R14可以是H或C1-C2烷基;
R15可以是H或CH3;
R16可以是H或CH3;
R17可以是H或CH3;
Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O或者通過CH2;
Z是O;
A是H、氟、氯、甲基、氰基或硝基，或者可與R1形成如下結(jié)構(gòu)的橋
包括R-或S-構(gòu)型。
按式(Ⅰ)特別優(yōu)選的化合物為其中R1是乙基、乙烯基、叔丁基、環(huán)丙基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲基氨基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基;
R2是氫或C1-C2烷基;
R3是C1-C3烷基;
R4是如下式的基團(tuán)，并且任選在環(huán)系中由甲基取代
其中E是R5-N;
G是-(CH2)j-;
j是1或2;
R5是氫、C1-C3烷基、鏈烯基或鏈炔基，并任選由羥基、芐基所取代，該芐基又任選由硝基、氨基或C2-C4氧代烷基所取代;
R6是氫或甲基;
R4還可以是如下式的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2;
m是1或2，其中p+m一起可以是1、2或3;
n是1;
W是
、OR9或氫;
X1是
、OR9、氯或甲基;
X2和X3可以相同或不同，并且是氧或N-CH3;
R7是氫或甲基;
R8是氫或甲基;
R9是氫或甲基;
R10是氫或甲基;
R4還可以是如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R11可以是H、C1-C2烷基或乙酰基;
R12可以是H或C1-C2烷基，其中R11和R12還可以一起成為C1-C2亞烷基橋，并可任選由甲基所取代;
R13可以是H、C1-C2烷基、羥乙基、芐基、C1-C4烷氧羰基或C1-C2?；?
R14可以是H或CH3;
R15可以是H或CH3;
R16可以是H或CH3;
R17可以是H或CH3;
Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O或通過CH2;
Z可以是O，A是H、氟或氯，或與R1一起而成為如下結(jié)構(gòu)的橋
包括R-或S-構(gòu)型。
此外，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，并在適當(dāng)?shù)乃崆宄齽┐嬖谙虏⒃赗4處所含的適當(dāng)保護(hù)基除去后，可得到式(Ⅰ)化合物
其中R1、R2、R3和A如前述定義;
X4是鹵素，特別是氟或氯，R4如前述定義。
例如，若使用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸以及1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶作為起始物質(zhì)，則反應(yīng)歷程可由以下反應(yīng)式表示
例如，若使用8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸以及3-乙基氨基甲基-3-羥基吡咯烷酮作為起始物質(zhì)，則反應(yīng)歷程可由以下反應(yīng)式表示
例如，若使用1-環(huán)丙基-7-(2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-7-基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸以及乙醇/氯化氫作為起始物質(zhì)，則反應(yīng)歷程可由以下反應(yīng)式表示
用作為起始物質(zhì)的式(Ⅱ)化合物為已知化合物，或可由已知方法制備?？商岢龅膶?shí)例如下
1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5，8-二甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯;8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯;
6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;
6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
7-氯-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸是未知物質(zhì)，它可以按下述路線制備
DABCO＝1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷具下式結(jié)構(gòu)的式Ⅲ化合物為已知物質(zhì)(EP-PS230274)
有一些用作為起始物質(zhì)并具以下結(jié)構(gòu)的式Ⅲ化合物是新的化合物
它們可以通過多種方法制備1.將氮原子被保護(hù)的螺-環(huán)氧乙烷(1)〔J.Med.Chem.30，222(1987);USP4508724;EP-PS189370〕與胺(2)反應(yīng)，發(fā)生開環(huán)作用而得羥胺(3)。除掉保護(hù)基得到式(Ⅲa)的起始化合物
R18＝COO烷基或CH2C6H5
2.該琥珀酸酯(4)〔Tetrahedron Letters 46，4561(1973)〕與芐胺的環(huán)化作用，得到1-芐基-3-羥基-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸烷基酯(5)，然后與胺(2)反應(yīng)，得到酰胺(6)。然后用LiAlH4還原，然后用氫解斷開該芐基，得到如式(Ⅲb)的起始物質(zhì)
3.(1-芐基-3-羥基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸(7)〔Gazz.Chim.Ital.24，226(1894)〕經(jīng)反應(yīng)后得到酰胺(8)，然后用LiAlH4還原并除去芐基，得到如式(Ⅲc)的起始物質(zhì)
4.3-羥基-3-甲基吡咯烷可由LiAlH4還原4-羥基-4-甲基-吡咯烷-2-酮〔Zh.Org.Khim.14，7，p.1420(1978)〕來制備，或通過1-芐基-3-羥基-3-甲基吡咯烷(EP 132845)脫芐基來制備。
5.從環(huán)狀氧代胺(9)(在氮處用保護(hù)基封閉)起始，可以合成得到式(Ⅲd)、(Ⅲe)、(Ⅲf)的起始物質(zhì)〔ActaChem.Scand.B34，319(1980)〕。
6.可將羥基胺(Ⅲa)-(Ⅲe)的羥基進(jìn)行烷基化或鹵化。
7.從環(huán)狀氧代胺(9)可以制備酮縮醇、硫代酮縮醇或胺醛〔Helv.Chim.Acta50，1289(1967)〕。
由螺環(huán)氧乙烷(氮原子被保護(hù))(1)與氰化三甲基甲硅烷反應(yīng)〔J.Amer.Chem.Soc.104，5849(1982)〕，可制備異腈(14)，經(jīng)水解并除去保護(hù)基，可得式(Ⅲg)的起始化合物
可以提出的式(Ⅲ)起始化合物實(shí)例如下，可以使用其手性化合物，可以是外消旋物或純的對(duì)映體物質(zhì)3-氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
3-乙?；奔谆?3-羥基-吡咯烷;
3-叔丁氧羰基氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
3-羥基-3-甲基氨甲基-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
3-羥基-3-丙基氨甲基-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-甲氧基-吡咯烷;
3-乙氧基-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-氯-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-氟-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-甲基-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-巰基-吡咯烷;
3-乙基氨甲基-3-甲硫基-吡咯烷;
3-乙酰氧基-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-二甲基氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
3-羥基-3-吡咯烷子基甲基-吡咯烷;
3-羥基-3-嗎啉代甲基-吡咯烷;
3-氨基-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-乙酰氨基-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-二甲基氨基-3-乙基氨甲基-吡咯烷;
3-氨基-3-羥甲基-吡咯烷;
3-乙酰氨基-3-羥甲基-吡咯烷;
3-氨基-3-甲氧基甲基-吡咯烷;
3-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基甲基-吡咯烷;
3-氨基-3-甲硫基甲基-吡咯烷;
3-氨基-3-巰基甲基-吡咯烷;
3-環(huán)丙基氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
3-異丙基氨甲基-3-羥基-吡咯烷;
1，4-二氧雜-7-氮雜螺〔4.4〕壬烷;
1-氧雜-4，7-二氧雜螺〔4.4〕壬烷;
4-甲基-1-氧雜-4，7-二氮雜螺〔4.4〕壬烷;
1-硫雜-4，7-二氮雜螺〔4.4〕壬烷;
1，4，7-三氮雜螺〔4.4〕壬烷;
1，4-二甲基-1，4，7-三氮雜〔4.4〕壬烷。
有些用作為起始物質(zhì)并具有如下結(jié)構(gòu)的式Ⅲ化合物也是新的。它們可按下述方法制備
1.從N-被護(hù)的3，4-環(huán)氧吡咯烷(1)起始(GermanOffenlegungsschrift1929237，USP4254135)，其中可任選帶有一或二個(gè)甲基或苯基，從而制得式(Ⅲa)-(Ⅲe)的起始物質(zhì)
R18＝芐基、?；?、烷氧羰基、芐氧羰基、三烷基甲硅烷基或磺?；?保護(hù)基的實(shí)例);
X＝離去基團(tuán)，如鹵素、烷基或芳基磺酰氧基
2.使用2-(1，2-二氯乙基)環(huán)氧乙烷經(jīng)下述反應(yīng)序列得到式(Ⅲm)的起
3.向N-芐基馬來酰亞胺(任選由一或二個(gè)甲基或苯基取代)加合疊氮化物，得到式(Ⅲn)的起始物質(zhì)
R19＝H、烷基或芐基。
4.用3，4-環(huán)氧吡咯烷(1)，由亞硫酰二氯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到式(Ⅲo)的起始化合物
5.使用3，4-環(huán)氧吡咯烷(1)，由乙醇胺進(jìn)行分子內(nèi)醚化作用，得到式(Ⅲp)
6.使用氨基乙醛二甲基乙縮醛，經(jīng)過分子內(nèi)1，3-偶極環(huán)加合反應(yīng)，得到式(Ⅲq)的起始化合物
7.從N-芐基-吡啶-2，3-二羧酰亞胺開始，通過下述反應(yīng)步驟得到式(Ⅲr)或式(Ⅲl)起始化合物
8.將N-芐基馬來酰亞胺加合2-氯乙胺，得到3-(2-氯乙基氨基)琥珀酰亞胺，然后反應(yīng)得到式(Ⅲt)的起始化合物
9.將2-甲基-2-丙烯醛二甲基腙與N-芐基馬來酰亞胺反應(yīng)，得一種環(huán)狀加合物，然后按下列反應(yīng)序列得到式(Ⅲu)的起始化合物
按照上述一般反應(yīng)路線，可以制備以下起始化合物實(shí)例。可制成并使用它們的非對(duì)映體混合物、非對(duì)映體純物質(zhì)以及對(duì)映體純物質(zhì)4-氨基-3-羥基吡咯烷;
3-羥基-4-甲基氨基吡咯烷;
4-二甲基氨基-3-羥基吡咯烷;
4-乙基氨基-3-羥基吡咯烷;
3-氨基-4-甲氧基吡咯烷;
4-甲氧基-3-甲基氨基吡咯烷;
3-二甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷;
3-乙基氨基-4-甲氧基吡咯烷;
3-氨基-4-乙氧基吡咯烷;
4-乙氧基-3-甲基氨基吡咯烷;
3-二甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷;
4-乙氧基-3-乙基氨基吡咯烷;
3-羥基-4-羥氨基吡咯烷;
3-羥基-4-甲氧基氨基吡咯烷;
3-羥氨基-4-甲氧基吡咯烷;
4-甲氧基-3-甲氧基氨基吡咯烷;
4-芐氨基-4-甲氧基吡咯烷;
4-甲氧基-3-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基氨基)吡咯烷;
3-氨基-4-甲基巰基吡咯烷;
3-乙酰氧基-4-二甲基氨基吡咯烷;
3-乙酰氨基-4-甲氧基吡咯烷;
4-甲氧基-3-甲氧羰基氨基吡咯烷;
3-甲酰氨基-4-甲氧基吡咯烷;
3-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷;
3-氨基-4-甲氧基-5-甲基吡咯烷;
4-甲氧基-2-甲基-3-甲基氨基吡咯烷;
4-甲氧基-5-甲基-3-甲基氨基吡咯烷;
3-氨基-4-甲氧基-2-苯基吡咯烷;
4-甲氧基-3-甲基氨基-5-苯基吡咯烷;
3-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
3，5-二甲基-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
1，5-二甲基-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
3，3-二甲基-2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
3-氧雜-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-烯;
3-甲基-2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-烯;
3-苯基-2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-烯;
6-甲基-2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-烯;
8-甲基-2-氧雜-4，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-烯;
3-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕壬烷;
5-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕壬烷;
6-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕壬烷;
3-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
1-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3，5-二甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
2-硫雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-甲基-2-硫雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3，5-二甲基-2-硫雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-氧雜-2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
2-甲基-9-氧雜-2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-甲基-3-氧雜-2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
2，5-二甲基-3-氧雜-2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-甲基-3-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
1，5-二甲基-3-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4，4-二甲基-3-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷。
在(Ⅱ)與(Ⅲ)反應(yīng)時(shí)，化合物(Ⅲ)亦可以其鹽酸鹽形式使用，該反應(yīng)最好在一種稀釋劑中進(jìn)行，反用稀釋劑例如有二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、環(huán)丁砜、乙腈、水、一種醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲醚或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物。
可以使用的酸脫除劑是一切常見的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。優(yōu)選的有堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒。其中特別適用的有三乙胺、1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在廣范圍內(nèi)變化。一般，采用約20-200℃反應(yīng)溫度，優(yōu)選為80-180℃。
可在常壓進(jìn)行反應(yīng)，但也可以加壓反應(yīng)。一般，反應(yīng)是在約1-100巴壓力進(jìn)行，優(yōu)選為1-10巴之間。
在進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)，每摩爾羧酸(Ⅱ)使用1-15摩爾，優(yōu)選為1-6摩爾化合物(Ⅲ)。
在反應(yīng)過程中，可用適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基將自由羥基保護(hù)起來，例如可用四氫吡喃基，反應(yīng)完畢后，再將保護(hù)基除掉(見J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(1973)p.104)。
在反應(yīng)過程中，可用適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基團(tuán)來保護(hù)自由的氨基官能團(tuán)，例如可用乙氧羰基或叔丁氧羰基，反應(yīng)完畢后用適當(dāng)?shù)乃崽幚矶鴮⒈Ｗo(hù)基除去，例如用鹽酸或三氟乙酸(見HoubenWeyl，MethodenderorganischenChemie，volumeE4，p.144(1983);J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(1973)，p.43)。
按本發(fā)明制備該種酯時(shí)，優(yōu)選是將其基礎(chǔ)酸在過量醇中在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)，所用強(qiáng)酸如硫酸、無水氯化氫、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、酸性離子交換樹脂;反應(yīng)溫度約20-200℃，優(yōu)選為約60-120℃。反應(yīng)所產(chǎn)生的水亦可用共沸蒸餾法除掉，可用氯仿、四氯化碳、苯或甲苯。
制備該酯的另一方法是將其基礎(chǔ)酸在溶劑如二甲基甲酰胺中與二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛一起加熱。
用作為藥物前體的(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的酯可由該基礎(chǔ)酸的堿金屬鹽在一種溶劑中與4-溴甲基-或4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮反應(yīng)，所用溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或四甲基脲，溫度為0至約100℃，優(yōu)選為0-50℃。
按本發(fā)明的化合物的酸加合鹽的制備是采用常規(guī)方法，例如將該甜菜堿溶解于過量的含水酸中，并使用與水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使該鹽沉淀。亦可將當(dāng)量的甜菜堿和酸在水中或醇例如乙二醇單甲醚中加熱，然后蒸發(fā)至干，或用抽濾法分出沉淀的鹽。適用于藥物的鹽例如有鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、灑石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、embonic酸、谷氨酸、天冬氨酸的鹽。
按本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽的制備例如可將該甜菜堿溶解于少于當(dāng)量量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液，過濾分出未溶解的甜菜堿并將濾液蒸發(fā)至干。適用于藥物的鹽有鈉、鉀或鈣鹽。制備相應(yīng)的銀鹽是將堿金屬或堿土金屬鹽與適當(dāng)?shù)你y鹽如硝酸銀反應(yīng)而得。
除在各實(shí)例中提到的活性化合物之外，亦可制備表1中例舉的各化合物，這些化合物的存在形式可以是非對(duì)映體混合物，也可以是非對(duì)映體純化合物或?qū)τ丑w純化合物。
本發(fā)明的化合物除顯示低毒性外，還顯示廣譜抗菌性質(zhì)，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌，特別是抗腸桿菌科細(xì)菌;還能抗那些對(duì)各種抗生素如青霉素、頭孢子菌素、氨基葡萄糖苷、磺胺和四環(huán)素有抗藥性的細(xì)菌。
這些有用性質(zhì)使之適用于作為藥物中的化學(xué)治療活性化合物，也可用作無機(jī)和有機(jī)物料的防腐物質(zhì)，特別是用于各類有機(jī)物料如聚合物、潤滑劑、染料、纖維、皮革、紙、木材、食品、水。
按本發(fā)明的化合物對(duì)廣譜的微生物有活性。在它們輔助下可以防治革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和類菌微生物，并可預(yù)防、醫(yī)治、減輕由這些病原引起的疾病。
按本發(fā)明的化合物對(duì)細(xì)菌和類菌微生物的活性特別強(qiáng)。因此特別適用于人類藥物和獸藥，用以預(yù)防和化學(xué)治療由這些病原引致的局部和全身感染。
例如，可以治療和/或預(yù)防由下列病原或病原混合體所引致的局部和/或全身疾病革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(Staph.aureus，Staph.epidermidis)和鏈球菌(Strept.agalactiae，Strept.faecalis，Strept.pneumoniae，Strept.pyogenes);革蘭氏陰性球菌(Neisseriagonorrhoeae)以及革蘭氏陰性桿菌，如腸桿菌科，如埃希氏大腸桿菌、流感嗜血桿菌、Citrobacter(Citrob.freundii，Citrob.divernis)、沙門氏菌屬以及志賀氏菌屬;還包括克雷白氏桿菌屬(Klebs.pneumoniae，Klebs.oxytoca)、腸桿菌(Ent.aerogenes，Ent.agglomerans)、Hafnia、沙雷氏菌屬(Serr.marcescens)、變形桿菌屬(Pr.mirabilis，Pr.rettgeri，Pr.vulgaris)、Providencia、Yersinia;還包括Acinetobacter類。此外，其抗菌譜還包括假單孢菌屬(Ps.aeruginosa，Ps.maltophilia)以及厭氧菌類，例如脆弱擬桿菌、Peptococcus類、Peptostreptococcus以及梭狀芽孢桿菌類;還有支原菌屬(M.pneumoniae，M.hominis，M.urealyticum)以及分支桿菌屬，例如結(jié)核分支桿菌。
上述各種病原僅作為舉例，并非限定其范圍。由上述病原或由其混合感染所引致并可由本發(fā)明的化合物進(jìn)行預(yù)防、治療或減輕的疾病，例如有人類傳染病，例如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內(nèi)膜炎、全身性感染、支氣管炎(急性、慢性)、膿毒性感染、上呼吸道疾病、擴(kuò)散性全毛細(xì)支氣管炎、肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿腫、尿道炎、前列腺炎、附睪炎、胃腸道感染、骨及關(guān)節(jié)感染、膽囊纖維變性、皮膚感染、手術(shù)后傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、傷口感染、燒傷部位感染、燙傷、口腔部位感染、牙科手術(shù)后感染、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膽囊炎、腹膜及闌尾炎、膽管炎、腹內(nèi)膿腫、胰腺炎、竇炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃體炎、斑疹傷寒、腦膜炎及神經(jīng)系統(tǒng)感染、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎、眼部感染。
除可治療人類疾病外，還可醫(yī)治其他種屬的細(xì)菌感染，例如豬大腸下痢、腸毒血癥、膿毒病、痢疾、沙門氏桿菌病、乳房炎-子官炎-無乳癥癥狀、乳房炎;
反動(dòng)物(牛、羊、山羊)下痢、膿毒病、支氣管肺炎、沙門氏桿菌病、巴氏桿菌病、枝原體病、生殖器感染;
馬支氣管肺炎、關(guān)節(jié)病、產(chǎn)期及產(chǎn)后感染、沙門氏桿菌病;
狗及貓支氣管肺炎、下痢、皮炎、耳炎、尿道感染、前列腺炎;家禽(雞、火雞、鵪鶉、鴿、觀賞鳥類等)枝原體病、埃希氏大腸桿菌感染、慢性呼吸道疾病、沙門氏桿菌病、巴氏桿菌病、鸚鵡熱。
也可以治療產(chǎn)業(yè)和觀賞魚類養(yǎng)育中遇到的細(xì)菌疾病，其抗菌譜超出前面提到的病原，例如還包括巴氏菌屬、布魯氏菌屬、Campylobacter、李斯忒氏菌屬、丹毒絲菌屬、棒狀桿菌屬、包柔氏螺旋體屬、密螺旋體屬、諾卡氏菌屬、立克次氏體屬、耶爾贊氏體屬。
本發(fā)明還包括藥物配制劑，其中含有按本發(fā)明的一種或多種化合物，或是含有一種或多種本發(fā)明的活性化合物以及無毒性、惰性的適于藥用的賦形劑，還包括生產(chǎn)這些配制劑的方法。
本發(fā)明還包括制成單位劑量的藥物配制劑。即該配制劑制成單個(gè)份量的形式，例如片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸、栓劑及安瓿，其中的活性化合物含量相當(dāng)于單次劑量的分?jǐn)?shù)或倍數(shù)。在單位劑量中例如可含有1、2、3或4個(gè)單次劑量，或是1/2、1/3或1/4的單次劑量。一個(gè)單次劑量最好是含有每日給藥劑量的全部、其半量、其三分之一量或四分之一量。
適用的無毒、惰性藥用賦形劑包括任何類型的固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)稀釋劑、填充劑或制劑輔助劑。
優(yōu)選的藥物配制劑包括片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液、乳狀液、糊劑、油膏、凝膠、軟膏、洗劑、粉劑、噴劑。
片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸和顆粒劑中除含有活性化合物外，可含有慣用的賦形劑，例如(a)填充劑和增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、二氧化硅;(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮;(c)保濕劑，如甘油;(d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉;(e)阻溶解劑，如石蠟;(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物;(g)潤濕劑，如十六醇、甘油單硬脂酸酯;(h)吸附劑，如高嶺土、膨潤土;(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇，或是從(a)到(i)各類物質(zhì)的混合物。
這些片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸和顆粒劑可以帶有慣用的含遮光劑的包衣和外殼，并且可以使之延遲釋放活性化合物，使之只在腸道中或部分在腸道中釋放，例如可以使用聚合物和蠟類作為嵌入物料。
還可以應(yīng)用上述一種或多種賦形劑將活性化合物制成微粒包封的形式。
栓劑中除含有活性化合物外，可含有慣用的水溶性或不溶性賦形劑，例如用聚乙二醇、脂肪、例如可可脂和高級(jí)酯類(例如C16脂肪酸與C14醇所成的酯)，或這些物質(zhì)的混合物。
油膏、糊劑、膏劑和凝膠中除含有活性化合物外，可含有慣用的賦形劑，如動(dòng)植物脂肪、蠟類、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、二氧化硅、滑石粉、氧化鋅，或這些物質(zhì)的混合物。
粉劑和噴劑中除含有活性化合物外，可含有慣用的賦形劑，例如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末，或使用這些物質(zhì)的混合物。噴劑中還可含有慣用的推進(jìn)劑，如氯氟代烴類。
溶液劑如乳狀液劑中除含有活性化合物外，可含有慣用的賦形劑，如溶劑、加溶劑、乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油料特別是棉子油、花生油、玉米芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫呋喃醇、聚乙二醇、失水山梨醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
在非腸道給藥時(shí)，亦可將溶液和乳狀液劑制成無菌和血液等滲形式的。
懸浮液劑中除含有活性化合物外，可含有慣用的賦形劑，例如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、懸浮劑如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧亞乙基山梨糖醇和失水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠，以及這些物質(zhì)的混合物。
上述各種形式的配制劑中還可含有著色料、防腐劑以及氣味及味道改進(jìn)添加劑，例如薄荷油、桉葉油，以及甜味劑例如糖精。
在前述的藥物制劑中，治療用活性化合物的優(yōu)選含量范圍為占全體混合物的約0.1-99.5%(重量)，最好約0.5-95%(重量)。
上述的藥物制劑中，除含有本發(fā)明的化合物之外還可含有其他藥物活性化合物。
可采用慣用方法制備上述的藥物制劑，例如將活性化合物與賦形劑混合到一起。
上述的制劑可用于人類和動(dòng)物，約藥方式可以是口服、直腸給藥、非腸道(靜脈、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉劑、油膏、滴劑)給藥，用于治療中空空間和體腔內(nèi)的感染。適用的制劑有注射液、口服治療的溶液和懸浮液、凝膠、傾注用制劑、乳液劑、油膏或滴劑。在局部治療方面，可用眼科及皮膚科制劑、銀鹽及其他鹽、耳滴劑、眼用油膏、粉劑或溶液。在獸醫(yī)方面，可通過飼料或飲水將適當(dāng)制劑給藥。此外，凝膠、粉劑、片劑、延遲釋放片劑、預(yù)混合劑、濃縮劑、顆粒劑、丸粒、boli、膠囊、氣溶膠、噴劑、吸入劑均可用于人類和動(dòng)物。此外，按本發(fā)明的化合物可以加入到其他賦形物質(zhì)例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原或骨粘合劑中。
一般，業(yè)已證明在人類藥物及獸藥中，本發(fā)明活性化合物的適宜給藥量是每24小時(shí)每千克體重約0.5-500毫克，優(yōu)選為5-100毫克，并可分為數(shù)次給藥，從而可達(dá)到期望的結(jié)果。在單次劑量中，本發(fā)明活性化合物優(yōu)選含量為每千克體重約1-80毫克，最好3-30毫克。但是，也可能不按上述劑量，這取決于所治療患者的類別和體重，疾病特點(diǎn)及嚴(yán)重程度，制劑的類型，藥物的給藥量以及給藥的時(shí)間間隔。
因此在某些情況下使用低于上述的劑量已足夠，而另一些情況下必須超過上述的劑量。每種病況下最適宜劑量和給藥類型很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)作出決定。
可以將本發(fā)明的新化合物以慣用濃度和制劑形式加入到飼料或配成飼料中，或加入到飲用水中。這樣就可以預(yù)防、治療和/或減輕革蘭氏陰性或革蘭氏陽性菌的感染，并可促進(jìn)生長和改進(jìn)飼料利用效率。
通過對(duì)等敏感試驗(yàn)(iso-sensitest)瓊脂(Oxoid)用系列稀釋法測(cè)定最低抑制濃度(MIC)。對(duì)于每種受試物質(zhì)準(zhǔn)備一系列瓊脂板，其中含活性化合物的濃度按雙倍稀釋序列。使用多點(diǎn)接種器(Denley)將各瓊脂板接種。在接種時(shí)，采用病原過夜培養(yǎng)，該病原事先以如下方式稀釋，使每一接種點(diǎn)含有約10菌落形成顆粒。將接種后的瓊脂板于37℃培育，約20小時(shí)后，檢定細(xì)菌生長結(jié)果。MIC值(微克/毫升)是指用肉眼觀察不到細(xì)菌生長的活性化合物最低濃度。

實(shí)例A7-氯-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸
將8.0克1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和7.9毫升亞硫酰二氯一起煮沸，至無氣體逸出為止。將混合物于真空中濃縮，向剩余物中加入50毫升乙醇，將混合物煮沸2小時(shí)。冷卻至室溫，分離出沉淀的固體物。
收得8.6克7-氯-1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點(diǎn)166-168℃。
將1.6毫升(0.015摩爾)氰基乙酸乙酯加入到50毫升無水二噁烷中，并于20℃加入0.58克氫化鈉(按80%濃度物料計(jì))。30分鐘后，加入3.45克(0.01摩爾)實(shí)例A(a)的物質(zhì)。將混合物煮沸回流6小時(shí)。冷卻至20℃，用水稀釋，用鹽酸酸化。分離出固體物，干燥，從異丙醇中重結(jié)晶。
收得2.3克7-氯-5-(氰基乙氧基羰基甲基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，
熔點(diǎn)156-157℃。
將2.3克實(shí)例A(b)物質(zhì)與6毫升乙酸、5毫升水和0.5毫升硫酸于140℃一起加熱4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至20℃并用水稀釋。分出固體物，用水洗滌，干燥。
收得1.6克5-羧甲基-7-氯-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)236-238℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C50.3H3.0N3.9Cl9.9實(shí)測(cè)值50.53.23.710.050.63.23.89.9
將1.0克(2.8毫摩爾)實(shí)例A(c)物質(zhì)和0.9克(8.4毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷于20毫升二甲基亞砜中于140℃加熱3小時(shí)。然后高真空除去溶劑，剩余物用硅膠色譜分離(洗脫二氯甲烷/甲醇＝99/1)。
收得0.2克7-氯-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔點(diǎn)195-197℃。
實(shí)例1
將0.56克(2毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.384克(3毫摩爾)2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷和0.672克(6毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷在3.5毫升二甲基亞砜中加熱至140℃歷時(shí)2小時(shí)。冷卻后，用高真空除去DMSO。用乙腈溶取剩余物。分離出固體物，用乙腈洗滌，于60-80℃干燥。
收得0.7克1-環(huán)丙基-7-(2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)174-176℃，分解。
實(shí)例2
將0.28克(1毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.19克(1.5毫摩爾)2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷及0.34克(3毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷在3.5毫升二甲基亞砜中于140℃加熱2小時(shí)。用高真空脫除二甲基亞砜。剩余物與乙腈一起攪拌，分離出固體物。
收得0.27克1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)273-275℃。
實(shí)例3
將0.14克(0.5毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.084克(0.75毫摩爾)2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷及0.17克(1.5毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷于3.5毫升二甲基亞砜中于140℃加熱2小時(shí)。高真空脫除二甲基亞砜，向剩余物加入乙腈，形成固體物。
收得0.15克1-環(huán)丙基-7-(2，7-二氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-7-基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)232-234℃，分解。
實(shí)例4
將0.28克(1毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.213克(1.5毫摩爾)5-甲基-3-氧代-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷和0.34克(3毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷于3.5毫升二甲基亞砜中于140℃加熱2小時(shí)。用高真空脫除溶劑，剩余物與乙腈一同攪拌，得到0.22克1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(5-甲基-3-氧代-5，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)208-210℃，分解。
實(shí)例5
將0.28克(1毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.17克(1.5毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛烷及0.34克(3毫摩爾)1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷于3.5毫升二甲基亞砜中于140℃加熱2小時(shí)。高真空脫除溶劑后，將剩余物與乙腈一同攪拌，分離出固體物。
收得0.24克1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)274-276℃，分解。
實(shí)例B
6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸
將21克3-乙氧基-2-(2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰)丙烯酸乙酯加入到55毫升乙醇中，冷卻條件下滴加入9.4克2，4-二氟苯胺。混合物于25℃攪拌1小時(shí)，加入55毫升水，分離出沉淀的固體物。
收得25克3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-(2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)109-110℃。
將12.5克實(shí)例B(a)物質(zhì)和5.1克碳酸鉀在60毫升二甲基甲酰胺中于140℃加熱4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，用水稀釋。分離沉淀的固體物并干燥。
收得11.3克6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點(diǎn)157-159℃。
11.2克實(shí)例B(b)物質(zhì)、70毫升乙酸、70毫升水及3.5毫升硫酸于140℃加熱4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，用水稀釋，分出固體物并干燥，得10.3克本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)277-278℃。
實(shí)例6
將0.6克實(shí)例B物質(zhì)、0.57克1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷和0.25克2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬烷于6毫升二甲基亞砜中于室溫?cái)嚢?，直至用薄層色譜法檢測(cè)不到起始物質(zhì)為止。將混合物真空濃縮，向剩余物中加入水，分離出固體物。
收得0.6克7-(2，8-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-8-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)247-248℃。
權(quán)利要求
1.按下列式(I)的喹諾酮羧酸衍生物，以及它們的適于藥用的水合物及酸加合鹽，以及其基礎(chǔ)酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽以及
鹽
其中R1是直鏈或支鏈C1-C4烷基，并可任選由羥基、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基、C3-C9環(huán)烷基所取代，該C3-C9環(huán)烷基又可任選由鹵素、C1-C3烷基、C1-C4鏈烯基所取代，還包括C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3單烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、苯基，該苯基還可任選由鹵素取代；R2是氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基；R3是C1-C4烷基；R4是如下列的基團(tuán)，并在環(huán)系中任選由羥基或甲基所取代
其中E是R5-N、O或S；G是-(CH2)j-，-CH2-O-CH2-，
j是1、2或3；R5是氫、C1-C4烷基、鏈烯基或鏈炔基并任選由羥基、芐基所取代，該芐基又可任選由硝基或氨基、C2-C4氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基所取代；R6是氫或甲基；R4還可以是如下式所表示的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2；m是1或2，其中p+m可以是1、2或3；n是1或2；W是
、OR9、SR9、鹵素或氫；X1是
、OR9、SR9、鹵素、CN、CONH2、COOH或C1-C4烷基；X2和X3可以相同或不同，并且是氧、硫、NH或N-CH3；R7是氫、C1-C3烷基、烯丙基或炔丙基；R8是氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中R7+R8一起可以成為-CH2CH2-O-CH2CH2-或-(CH2)k-，其中k可以是3、4或5；R9是氫、C1-C3烷基或C1-C3酰基；R10是氫或C1-C3烷基；R4還可以是如下式的結(jié)構(gòu)
其中R11可以是H、C1-C3烷基或C1-C2?；籖12可以是H、C1-C3烷基、OH或OCH3，其中R11和R12一起也可以成為C1-C3亞烷基橋，并可任選由甲基單取代或二取代；R13可以是H、C1-C3烷基、芳基、雜環(huán)芳基、芐基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4?；?5-甲基-2-氧代1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基；R14可以是H或C1-C4烷基；R15可以是H或CH3或苯基；R16可以是H或CH3或苯基；R17可以是H或CH3；Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O，也可通過CH2；Z可以是O或S；A是氫、鹵素、甲基、氰基、硝基，或與R1一起形成如下結(jié)構(gòu)的橋
可以是R-或S-構(gòu)型。
2.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是乙基、異丙基、環(huán)丙基、乙烯基、叔丁基、2-羥乙基、2-氟乙基、氨基、甲基氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基;R2是氫、C1-C3烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;R3是C1-C3烷基;R4是如下式的取代的基團(tuán)，并且在其環(huán)系中任選由甲基所取代
其中E是R5-N、O或S;G是-(CH2)3-，-CH2-O-CH2-或
j是1、2或3;R5是氫、C1-C3烷基、鏈烯基或鏈炔基，并且任選由羥基、芐基所取代，該芐基又任選由硝基、氨基或C2-C4氧代烷基所取代;R6是氫或甲基;R4還可以是如下式的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2;m是1或2，其中p+m一起可以是1、2或3;n是1或2;W是
、OR9或氫;X1是
、OR9、氟、氯或C1-C2烷基;X2和X3可以相同或不同，并且是氧、硫或N-CH3;R7是氫、C1-C2烷基或乙酰基;R8是氫或C1-C2烷基;其中R7+R8一起還可以是如下基團(tuán)-CH2CH2-O-、-CH2CH2-或-(CH2)k-，其中k可以是3、4或5;R9是氫、C1-C2烷基或乙?；?R10是氫或C1-C2烷基;R4還可以是如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R11可以是H、C1-C3烷基或C1-C2?；?R12可以是H、C1-C3烷基、OH或OCH3，其中R11和R12一起也可以成為C1-C2亞烷基橋，并可任選由甲基單取代或二取代;R13可以是H、C1-C3烷基、羥烷基、苯基、芐基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2?；?5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基;R14可以是H或C1-C2烷基;R15可以是H或CH3;R16可以是H或CH3;R16可以是H或CH3;Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O或者通過CH2;Z是O;A是H、氟、氯、甲基、氰基或硝基，或者可與R1形成如下結(jié)構(gòu)的橋
包括R-或S-構(gòu)型。
3.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是乙基、乙烯基、叔丁基、環(huán)丙基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲基氨基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基;R2是氫或C1-C2烷基;R3是C1-C3烷基;R4是如下式的基團(tuán)，并且任選在環(huán)系中由甲基取代
其中E是R5-N;G是-(CH2)j-;j是1或2;R5是氫、C1-C3烷基、鏈烯基或鏈炔基，并任選由羥基、芐基所取代，該芐基又任選由硝基、氨基或C2-C4氧代烷基所取代;R6是氫或甲基;R4還可以是如下式的基團(tuán)
其中l(wèi)是0、1或2;m是1或2，其中p+m一起可以是1、2或3;n是1;W是
、OR9或氫;X1是
、OR9、氯或甲基;X2和X3可以相同或不同，并且是氧或N-CH3;R7是氫或甲基;R8是氫或甲基，其中R7+R8一起可以成為-CH2CH2-O-CH2CH2-或-(CH2)k-，其中k可以是3、4或5;R9是氫、C1-C3烷基或C1-C3酰基;R10是氫或C1-C3烷基;R4還可以是如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R11可以是H、C1-C2烷基或乙酰基;R12可以是H或C1-C2烷基，其中R11和R12還可以一起成為C1-C2亞烷基橋，并可任選由甲基所取代;R13可以是H、C1-C2烷基、羥乙基、芐基、C1-C4烷氧羰基或C1-C2?；?R14可以是H或CH3;R15可以是H或CH3;R16可以是H或CH3;R17可以是H或CH3;Y可以是O、CH2、CH2CH2或CH2-O，其中CH2-O基團(tuán)與氮的連接可以通過O或通過CH2;Z可以是O，A是H、氟或氯，或與R1一起而成為如下結(jié)構(gòu)的橋
包括R-或S-構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1中式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于將下列式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2、R3和A與權(quán)利要求1所述定義相同，X4是鹵素，特別是氟或氯，與下列式(Ⅲ)化合物進(jìn)行反應(yīng)其中R4按權(quán)利要求1所述定義，該反應(yīng)是在酸清除劑存在下進(jìn)行，并除掉R4上所帶的保護(hù)基。
5.將按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物應(yīng)用于治療人類或動(dòng)物疾病的方法中。
6.含有按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物制劑。
7.應(yīng)用按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物生產(chǎn)藥物制劑。
8.7-氯-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
全文摘要
按下式的具抗菌作用的5-烷基喹諾酮羧酸及其水合物及鹽，基中R
文檔編號(hào)C07D513/04GK1046162SQ9010190
公開日1990年10月17日 申請(qǐng)日期1990年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月3日
發(fā)明者邁克爾·施里弗, 克勞斯·格羅, 安德烈亞斯·克雷布斯, 厄威·彼得森, 湯姆斯·申肯, 英戈·哈勒, 卡爾·喬治·梅茨格, 雷納·恩德曼, 漢斯-喬基姆·蔡勒 申請(qǐng)人:拜爾公司