專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法。
藥物制劑基本上是由一種或多種藥品或活性物質(zhì)(治療物質(zhì))與一種賦形劑(載體)組成。
非含水的溶液、乳狀液和微乳狀液是眾所周知的可能的藥物賦形劑或藥物配方(參見例如M.J.Schick等人“Emulsions and emulsion technology”vol.6，Surfactant Science Series，Ⅱ，Chaper 13，“Cosmetic Emulsions，”1974，729-730，ed.J.Lissant-Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，U.S.A.，M.J.Schick in“Nonionic Surfactants，Physical Chemistry，1988，Marcel Dekker，Inc.，N.Y.and Basel)。所以，大多數(shù)已知的出版物都具體論述了一些能夠灌入膠囊，特別是軟明膠膠囊中的乳狀液，包括油溶性基質(zhì)，結(jié)合了蠟或膏狀物的、使用或不使用含水體系(油溶性及水溶性的基質(zhì))的乳狀液。水溶性的惰性基質(zhì)大多數(shù)是具有低或中等分子量的聚乙二醇類(PEG)或者是其低、高分子量的混合物，例如PEG300或400、PEG1500、PEG4000或PEG 6000的混合物。油溶性基質(zhì)包含需要時可用蠟或脂肪作固化劑的植物油或動物油，也可以與礦物油結(jié)合起來用于軟明膠膠囊中。
這些水溶性惰性基質(zhì)物質(zhì)還可以包括與已描述過的聚環(huán)氧乙烷(PEO)的聚乙二醇(PEG)具有一樣物理化學(xué)性質(zhì)的聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯。
所有這些說明，特別是1983年9月27日的歐洲專利說明書(申請?zhí)?3109633.4，“Anhydrous emulsions and the use thereof”)的說明，不僅未涉及惰性物質(zhì)和藥物活性物質(zhì)的均勻液體溶液，也未涉及固溶體。EP 83109833.4描述了一個以乳劑熔點是37℃為基質(zhì)的藥物配方。采用這種類型的乳劑液，在裝灌硬質(zhì)明膠膠囊時，必須考慮接觸變性作用，以防止膠囊的滲漏。
例如，當(dāng)藥物活性物質(zhì)以晶體或粉未形式存在時，可將該晶體或粉末本身裝入這種硬質(zhì)明膠膠囊中。然而，從技術(shù)來說這樣做是很困難的。而且通常沒有輔助物質(zhì)和復(fù)雜的操作是做不到的，因為這種活性物質(zhì)必須以十分準確的劑量裝入膠囊中。當(dāng)活性物質(zhì)以熔化物形式裝入膠囊時，該問題就得以解決。然而，由于所述熔化物一經(jīng)固化，活性物質(zhì)就以較緊密的狀態(tài)被盛放在硬質(zhì)明膠膠囊中，因而由于表面積的減少，使活性物質(zhì)的釋放只能以延遲的方式進行。
在用現(xiàn)有技術(shù)的軟明膠膠囊時，必須考慮活性物質(zhì)與明膠以及惰性基質(zhì)與明膠之間的相互作用，但在使用硬質(zhì)明膠膠囊時，這卻是無關(guān)緊要的(例如參見Armstrong，N.A.，Jones，K.C.，Dugh，W.K.L.，J.Pharm.Pharmacol.，1984，36，361-365;Horn，F(xiàn).S.，Veresk，S.A.，Miskel，J.J.，J.Pharm.Sci.，1973，62，1001-1006)。盡管如此，惰性基質(zhì)和藥物活性物質(zhì)與硬質(zhì)膠囊之間各種各樣的相互作用都是可能的(參見C.M.Ofner Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，76，715-723，1987;C.M.Ofner Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，75，790-796，1985)。
就現(xiàn)有技術(shù)涉及的分散體而論，分散體的缺點是已知的，即濃度分布不均勻，不同相之間的分配，溶解度問題。依賴于接觸變性作用的不可控釋放特性等。
歐洲專利申請EP78101259.6早已公開了一種硬質(zhì)膠囊型藥物制劑生產(chǎn)方法，一種液體賦形劑含有該活性物質(zhì)，并以固化點30-60℃范圍的水溶性溶化物形式存在，或者以按劑量裝入適合于作為劑量單位施藥的硬質(zhì)殼內(nèi)的觸變凝膠形式存在。為此，使用了一個特殊的膠囊裝灌機。按所述歐洲專利申請，含活性物質(zhì)的液體賦形劑可以例如是一種接觸變性凝膠，該凝膠在裝灌操作期間像液體，但在膠囊殼里像固體或者可以是一種水溶性溶化物組合物，它一經(jīng)冷卻至室溫就固化成固溶體、一種固態(tài)分散體或低共熔性混合物或這些形式的混合物。例如，一種藥物會部分溶解于一種溶化的賦形劑中，以使一經(jīng)固化就能產(chǎn)生固溶體和固體分散體的混合物。這種方法是用于解決制備以粉狀形式存在、并能容易和迅速吸收的藥物中的這種問題。
然而，所得到的藥物制劑仍有嚴重缺點，它還不滿足以細分形式或分散的型式存在的要求，因為所稱的被制成的固溶體實際上并非固溶體，而是具有上面所述缺點的分散體。
此外，另一缺點是它們不是各向同性的，因而不能形成一個均勻相。而且，在電介質(zhì)理論的意義下，它們不代表真正的溶液，即沒有電活性顆粒的形式，如相應(yīng)藥物活性物質(zhì)的陽離子或陰離子，該溶劑(基質(zhì))不被認為是離子導(dǎo)電型(離子或離解平衡)。
對于純的對映體物質(zhì)，會出現(xiàn)一些特殊的活性物質(zhì)固有的問題，例如外消旋作用，向其它的(多晶)晶體形式的轉(zhuǎn)化，對映體物質(zhì)的分解以及其它不希望的體內(nèi)、體外釋放特性。
但是，這個方法最主要的缺點還在于具有一個或多個手性中心的手性活性物質(zhì)、例如(S)或(R)異丁苯丙酸或前列腺素如PEG2α或PEG2會發(fā)生外消旋作用，因為它們并不是真正的物理化學(xué)上定義的溶液。而且，因為上述出版物只描述了外消旋的活性物質(zhì)，并未說明發(fā)生外消旋作用或分離成對映體的程度。還沒有對這個非常重要問題的復(fù)合物的詳細研究。這特別適合于這樣的一些多晶型晶體活性物質(zhì)，當(dāng)它們以分散溶液存在時，不僅其本身以分子方式分散，而且還引起技術(shù)物理上的困難，使所述的藥物配方或者不固化，保持極粘稠的液體，或者在固化后形成凝膠或疏態(tài)結(jié)構(gòu)，另一缺點如同我們已能用實驗證明了的那樣，是分散體的存在取決于其物理化學(xué)性質(zhì)，分散體中含有不可控的藥物活性物質(zhì)的量。這些分散體主要由不同聚集數(shù)和大小(群)的藥物活性物質(zhì)的膠體顆粒以及不像膠體顆粒那么多的基質(zhì)和藥物活性物質(zhì)的聚集體或復(fù)合結(jié)構(gòu)組成的。因此不存在在溶液中出現(xiàn)的物理均勻性。這一現(xiàn)象的技術(shù)后果是不可能獲得藥物活性物質(zhì)準確而可靠的劑量。當(dāng)使用鹽形式的藥物活性物質(zhì)、例如具有羧基或醇(伯)基(烯醇形式)的堿金屬或堿土金屬鹽活性物質(zhì)、N-(2-羥乙基)呱嗪鎓鹽類、N-甲基葡糖銨、賴氨酸和精氨酸鹽類時，這一點尤其重要。這些類鹽化合物按照上述方法會形成擴散屏障，因此在顯微鏡下能夠觀察到分離現(xiàn)象。這就造成藥物活性物質(zhì)在體內(nèi)和體外不利的釋放。
本發(fā)明的根本問題因此是要提供一種新的藥物制劑，在該制劑中的一種或多種活性物質(zhì)在施藥后能被迅速釋放和吸收。
按照本發(fā)明，該問題的解決在于制備一種由一種或多種活性物質(zhì)和一種賦形劑組成的藥物制劑，該賦形劑在20-80℃的范圍內(nèi)固化并且是水溶性的，其特征在于它是一個各向同性的溶液，a)該活性物質(zhì)以單分子或離子形式溶解于該賦形劑內(nèi)，
b)該活性物質(zhì)以其天然構(gòu)象和/或其生物活性的手性(對映體的)構(gòu)象存在，c)該活性物質(zhì)在37℃下具有0.001-0.67的體積摩爾份數(shù)，d)該賦形劑在體溫溫度下是溶化的，相均勻的和各向同性的，e)該各向同性的溶液由賦形劑和活性物質(zhì)組成，在室溫下固化，f)該被固化的溶液是結(jié)晶體或非結(jié)晶體，或含有結(jié)晶形式的活性物質(zhì)或者能結(jié)晶出所說的活性物質(zhì)，g)該單分子或離子溶液具有一個滲透壓并引起摩爾凝固點的下降，h)該被溶解的活性物質(zhì)在該聚合物電解質(zhì)內(nèi)具有一個與溫度相關(guān)的擴散系數(shù)以及一個與溫度相關(guān)的比電導(dǎo)率。
該藥物制劑最好由50-99.9990%(重量計)的賦形劑和0.0010-50%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。更進一步的最好組成比是50-55%(重量計)的賦形劑和45-50%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物，60-85%(重量計)的賦形劑和15-40%(重量計)的活性物質(zhì)和活性物質(zhì)混合物、70-80%(重量計)的賦形劑和20-30%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物、75-85%(重量計)的賦形劑和15-25%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物、90-99.99%(重量計)的賦形劑和0.01-10%(重量計)活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物。
而且，本發(fā)明藥物制劑更好的組成是50%(重量計)的賦形劑和50%(重量計)的S-異丁苯丙酸或99.98%(重量計)的賦形劑和0.02%(重量計)的前列腺素F2α(dinoprost)或99.9975%(重量計)的賦形劑和0.0025%(重量計)的精氨酸-后葉加壓素(arg-vasopressin)。
賦形劑最好是無水的，但是，該藥物制劑還可以另外含有相對于全部藥物制劑最好約1%(重量計)的水或乙醇。
按照本發(fā)明，作為賦形劑的聚合物最好具有200-10000的分子量。特別優(yōu)選的賦形劑是聚乙二醇，聚氧乙二醇，聚丙二醇、聚氧環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、石油醚、異丙基棕櫚酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、肉豆蔻醇、棕櫚精醇(Palmitan alcohol)和/或硬脂醇。
本發(fā)明另一優(yōu)點在于提供了這樣一種藥物制劑，在該制劑中藥物活性物質(zhì)的溶解使得在冷卻或固化后，它們顯現(xiàn)結(jié)晶體或具有物質(zhì)固有的短程有序的非結(jié)晶體，并具有醫(yī)藥上和治療上所要求的相同的天然的生物活性構(gòu)象。
超過現(xiàn)有技術(shù)的另一優(yōu)點在于提供了一種或多種合適的聚合物(基質(zhì)＝賦形劑)，它們屬于無溶劑(液體)的、然而是離子導(dǎo)電的、并在冷卻至室溫后能形成可離解的藥物活性物質(zhì)固溶體的聚合物電解質(zhì)類。
另一個優(yōu)點是所述聚合物電解質(zhì)能將中性的或可離解的藥物活性物質(zhì)溶解成單體，使它們在熔化物(液體)中能擴散到聚合物(溶劑)的網(wǎng)狀物中。為了加速這種擴散，基質(zhì)(溶劑)應(yīng)呈液體形式，以便在熔化物(液體)固化后藥物活性物質(zhì)、特別是高旋光度的對映體能以單分子形式、很可能以陽離子或陰離子形式存在，同時保留其絕對構(gòu)象(沒有外消旋作用)。
再一個優(yōu)點在于基質(zhì)(溶劑，n1)和藥物活性物質(zhì)的相結(jié)構(gòu)，在加入活性物質(zhì)(溶解的n2)之后都保持液態(tài)(熔化物)不變、并在冷至室溫(固態(tài))后，無論在液態(tài)還是在固態(tài)部沒有相分離(例如離析)出現(xiàn)，以致形成一個各相同性的單物相體系(n＝n2/n1+n2，n＝體積摩爾份數(shù))。
按照本發(fā)明，用于本發(fā)明的聚合物(基質(zhì)＝賦形劑)屬于聚合物電解質(zhì)類(參見M.A.Ratner，D.F.Schriver，Chem.Rev，1988，88，109;M.B.Armand，Annu，Rev，mater.Sci.1986，16，245)，像含聚氧環(huán)氧乙烷(PEO)基團的聚合物，這些聚合物是無溶劑(如有機溶劑像醚、乙腈、石油醚或水)的、但又是離子導(dǎo)電的(具有運送性質(zhì))、并在冷卻至室溫后能形成可離解電解質(zhì)(藥物活性物質(zhì))的固溶體。
本發(fā)明要解決的另一個問題是提供一個制造本發(fā)明的各向同性的單相聚合物體系形式的藥物制劑的方法。
按照本發(fā)明，該問題的解決是通過提供一個包括下列步驟的方法a)邊攪拌邊加熱賦形劑至其熔點以上，直到獲得一個各向同性的透明液體;
b)在其烷點溫度下測量其電導(dǎo)率和粘度以確保存在一個各向同性的透明液體;
c)測量折射率;
d)調(diào)節(jié)所要求的藥物活性物質(zhì)的濃度，以體積摩爾份數(shù)計，它在37℃時必須在0.001-0.67之間;
e)在連續(xù)攪拌下將藥物活性物質(zhì)加入該溶劑中;
f)攪拌該混合物直到該藥物活性物質(zhì)溶解并獲得一個透明的溶液;
g)測量其微分析射率的增量[△n/△c)]TP＝常數(shù)]以確定其單分子溶液和/或h)通過測量紫外光區(qū)域內(nèi)的摩爾消光系數(shù)和取得其吸收光譜來檢驗其天然構(gòu)象和藥物活性物質(zhì)在溶液中的單分子性，同時用旋光儀測量手性的構(gòu)型和/或i)測量其不透明度以保證溶液的均勻和/或R)測量其比電導(dǎo)率(
T.V＝常數(shù)]以檢驗在該各向同性溶液中的離子濃度;
l)冷卻該清徹的溶液并制備它的蓋侖氏(galenic)配方;
m)進一步冷卻該溶液至室溫，直到該溶液例如在一個膠束囊固化為止。
按照本發(fā)明，該藥物制劑例如是以如下方式形成的將相應(yīng)量的基質(zhì)如聚乙二醇1500或聚環(huán)氧乙烷置于一容器內(nèi)于55℃下被溶化，在不斷攪拌下加入藥物活性物質(zhì)。在加入活性物質(zhì)時要保證溶液總是保持透明，使得不會發(fā)生離析，也不會形成不透明的溶液。在這方面，規(guī)定的檢驗和測量尤其是必不可少的。因此，按照這個方法能形成一個均勻的溶液。然后將這清徹的溶化物冷卻至35-40℃左右，再配入0號硬質(zhì)明膠膠囊中，可采用裝有一個合適加藥裝置的H
fliger和Karg的GKF1500設(shè)備來進行。灌裝操作之后，熔化物在冷卻到室溫后就固化在膠束中，從而得到一個固體結(jié)晶體或非結(jié)晶體，這取決于藥物活性物質(zhì)。在稱重或在測量其摩爾消光系數(shù)后，將一定濃度的在溶劑、包括含水的或有機溶劑中的藥物活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)或肽被加進該熔化物中，用分光光度法測量該溶液中相應(yīng)的濃度，之后凍干。
另一方法是將該藥物活性物質(zhì)以一規(guī)定的熔化物濃度于50℃下直接溶解于聚氧乙二醇或聚環(huán)氧乙烷中，以體積摩爾份數(shù)計，通過分光光度法由延伸系數(shù)來測量濃度，之后于50℃下用基質(zhì)將它降低或調(diào)節(jié)到所要求的濃度。
熔化物在結(jié)晶過程中的固化，可以通過在裝灌該溶化物之前或之后向膠囊中加入結(jié)晶的藥物活性物質(zhì)來加速或激發(fā)。在手性的藥物活性物質(zhì)、如(S)-異丁苯丙酸情況下熔化物的固化中，這對于加速固化尤為重要。如同用普通的真溶液所觀察到的那樣，這涉及到一個加速晶核形成的成核反應(yīng)。
本發(fā)明的一個最佳實施例是結(jié)晶作用或固化作用由加入(R，S)-異丁苯丙酸的微晶激發(fā)的，以獲得(S)-異丁苯丙酸的固溶體。
按照本發(fā)明，聚乙二醇660-羥基硬脂酸酯(Solutal HS 15)也可用作惰性基質(zhì)。
在下文中，本發(fā)明最合用的活性物質(zhì)及其適應(yīng)癥如下抗體 抗Rh球蛋白 防止Rh-同種免疫免疫免疫球蛋白 缺陷特異免疫球蛋白被動免疫肝炎B百日咳破傷風(fēng)抗原 疫苗 主動免疫流行性腮腺炎、肝炎酶 天門冬酰胺酶 白血病木瓜凝乳蛋白酶 盤疝形成(disc herniation)膠原酶 局部的透明質(zhì)酸酶 SQ吸收
leucase，胰蛋白酶 傷口血纖維蛋白溶酶原激活因子 血栓溶解凝血酶 局部的止血激素 胰島素 糖尿病氧化毒素 尿崩癥后葉加壓素 尿崩癥人的生長激素促性腺激素 誘導(dǎo)排卵(hCG;LH，F(xiàn)SH等) 精子生成免疫因子 干擾素-α 頭發(fā)細胞-白血病其它種種 天冬酰苯丙氨酸甲酯(甜 糖替代物味劑)(aspartam)血清清蛋白 血漿膨脹劑蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物 營養(yǎng)品(兒童)地谷辛 心肌(digoxin)環(huán)孢素(cyclosporin) 抗菌素膠原 人工移植按照本發(fā)明，最好由聚乙二醇作為賦形劑，其分子量范圍最好為400-6000。按照本發(fā)明，還可以優(yōu)先使用氧化丙烯，分子量最好為600-6000。
按照本發(fā)明，使用鏈烷烴酯，如異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基肉豆蔻酸酯也很有利。另外的惰性填充組合物是常常用作增稠劑的產(chǎn)品，例如硬脂(酰)醇，特別優(yōu)選的是分子量在大約1000以上的聚乙二醇和聚氧乙烯，分子量為1500最好。除早已指示的惰性外，惰性填充組合物適用于本發(fā)明的一個要求是所述的填充組合物在體溫下是熔化的或成為熔化的。
可以使用聚丙二醇W1，2或聚丙二醇單硬脂酸代替聚氧乙醇或聚乙二醇，特別是用在與藥物活性物質(zhì)的帶有羧或伯羥基基團的堿金屬鹽一起使用時。
本發(fā)明藥物制劑最好裝入殼狀硬質(zhì)明膠膠囊中，按本發(fā)明，可能作為殼的還可以是由上述賦形劑材料組成的一個薄膜。
下面將描述具體本發(fā)明藥物制劑的結(jié)構(gòu)、作用及顯著優(yōu)點有關(guān)的試驗例。
物理化學(xué)研究表明，冷卻后在室溫下，該體系在液態(tài)和固態(tài)下都是各向同性的單相聚合物體系。這一點避免了由于在聚合物電解質(zhì)中該物質(zhì)的不均勻分散而引起的該藥物活性物質(zhì)在擴散或體內(nèi)和體外釋放特性(較好的浪誦時間和生物效價)方面的缺點。另一優(yōu)點在于a)在溶于含水(生理的)介質(zhì)后，b)在37-40℃溶化所述藥物配方之后，避免了各種各向同性的相、例如結(jié)晶體一非結(jié)晶體和相的分離或形成，以致C)保證了藥物活性物質(zhì)的等溫轉(zhuǎn)運。
作為藥物活性物質(zhì)溶劑的基質(zhì)的電解質(zhì)性能可以被證明，因為在有或沒有活性物質(zhì)的情況下，LiClO4影響熔化態(tài)(液體)下的電導(dǎo)率或該活性物質(zhì)的擴散系數(shù);擴散系數(shù)隨著活性物質(zhì)濃度的提高、賦形劑電解質(zhì)(LiClO4)的增加和溫度的降低而降低。這種濃度依從關(guān)系可由“自由體積理論”(M.H.Cohen，D.H.Turnbull，J.Chem.Phys.1959，31，1164)定量地給予解釋。
在PEO聚合物電解質(zhì)情況下，加入藥物活性物質(zhì)后對液體混合物的徹底攪拌，通過特別是與有機陰離子或無機陽離子的雙極性或配位作用的相互作用，令導(dǎo)致溶劑化離子的形式。這些相互作用特別降低了聚合物鏈的鏈段流動性。其柔性的限制當(dāng)然取決于藥物活性物質(zhì)的濃度(體積摩爾份數(shù))。這種鏈段柔性的下降總是伴隨著聚合物基質(zhì)的藥物活性物質(zhì)擴散系數(shù)的降低、以及與鏈段聚合物的流動性同時發(fā)生的自由體積再分配，由于這種再分配，保證了活性物質(zhì)的擴散。只有使用低的藥物活性物質(zhì)濃度(體積摩爾份數(shù)≈0.001)，才沒有擴散系數(shù)依從于活性物質(zhì)濃度的濃度依從關(guān)系。本藥物配方的另一特征是在藥物活性物質(zhì)的離子形成后，仍保持其立體化學(xué)構(gòu)象，例如通過離解或陰離子和質(zhì)子(S-(+)-異丁苯丙酸-COOH＝H++S-(+)-異丁苯丙酸COO-)，后者顯示出一種典型的非阿里紐斯特性，該特性在與作為單一惰性分子的PEO基質(zhì)強烈相互作用的離子中發(fā)現(xiàn)的特性極為相符。
在固化的和熔化的兩種狀態(tài)下，通過X射線小角度散射和中子散射來測定本發(fā)明分子溶液的惰性基質(zhì)(賦形劑)如聚乙二醇1500或聚氧乙二醇2000與藥物活性物質(zhì)不同的濃度比。由于這不是一種侵入性方法，加之測量的是熱力學(xué)參數(shù)，因此還可能在從硬質(zhì)明膠膠囊中釋放后，在37℃左右的溶液內(nèi)進行這些測量，并將測量結(jié)果與上述那些實驗進行比較。
如同在例如以S-(+)異丁苯丙酸、(R、S)異丁苯丙酸、R-(-)異丁苯丙酸作為活性物質(zhì)和以聚乙二醇1500或聚環(huán)氧乙烷1500作為惰性基質(zhì)情況下第一次有可能表明的那樣，令人意外地發(fā)現(xiàn)了這些具有被稀釋的聚合物溶液(惰性基質(zhì))和被溶解物質(zhì)(藥物活性物質(zhì))的熔化物的特性符合物理化學(xué)定律。固化的熔化物也一樣。其散射曲線從擴散散射的意義上說顯示了非結(jié)晶體特性(“無結(jié)構(gòu)特性”)，因而使得測定最重要的熱力學(xué)參數(shù)成為可能。這樣一來，在熔化物和固化兩種狀態(tài)下能夠在水溶性(親水)線性大分子如PEG1500或PEO 1500中檢測到S-(+)異丁苯丙酸有序結(jié)構(gòu)(聚束)的形成。因此，PEG 1500和/或PEO 1500能結(jié)合大量的S-(+)異丁苯丙酸分子。這一點適用于苯丙酸(profen)系列的質(zhì)子化外消旋或?qū)τ丑w化合物以及堿金屬鹽或氨基丁三醇鹽類。于是，發(fā)現(xiàn)熔化物(液體)中PEG 1500或PEO1500具有的平均分子量約為25000-30000，而用小角度X射線散射，對固化的烷化物測得MWr＝28500±5900的類似值。由于電子團平均半徑約為Rg＝450±5.0A，所以該線性鍵合的-CH2-或-OCH2-基團的構(gòu)象相當(dāng)于線性鋸齒形成曲折形的形式。通過加入R型的或外消旋的S-(+)異丁苯丙酸，MWr的變化取決于藥物活性物質(zhì)的濃度。這一方面在物理化學(xué)的意義上能通過改變一個單組分體系(溶液)的第二維里系數(shù)或等溫壓縮性被很好地予以說明。例如相對于更大的表面活性物質(zhì)如前列腺素(PGE2，PGF2α，PGA1，或PGB1)、白細胞三烯(LTB4，LTD4)或寡聚肽如線性短桿菌酪肽、后葉加壓素或鈉(natrial)因子(NAF)的肽，改變加入具有低分子量的藥物活性物質(zhì)如苯丙酸，吲哚心安，硫氮
酮(dilthiazem)、單苯保泰松(mofebutazon)會引起熔化物內(nèi)前面這些藥物所占據(jù)的體積增加，因此第二維里系數(shù)降低。因為從摩爾的觀點看，熔化物(溶液)內(nèi)的藥物濃度是低的，例如對于NAF≈10nM，PGE2≈100μM，PGF2α≈10≈μM，后葉加壓素≈10mM(≈20μg)，所以這些溶液都可以稱為該藥物活性物質(zhì)的遵守一般物理化學(xué)定律的被稀釋的均勻溶液。對這些非常不同藥物的這些現(xiàn)象的微觀解釋歸結(jié)為該藥物被暴露的疏水區(qū)域內(nèi)聚合物的一些CH2基的疏水性鍵，例如前列腺素的疏水性四烯鏈，異丁苯丙酸的P-取代區(qū)，包括在所述藥物表面上短桿菌酪肽或短桿菌肽的苯環(huán)和苯基。此外，觀察到PEG或PEO中聚合物環(huán)上Na+、K+、Li+或NH+4的復(fù)雜機理，苯丙酸系列藥物該鍵的自由能δG為0.5-0.7KB.T/PEG分子，而前列腺素為1.0-1.2KB.T/PEG。S-(+)異丁苯丙酸的δG經(jīng)測定為0.56KB.T/PEG或0.5KB.T/PEO，其R一對映體也有類似的數(shù)值，然而(R，S)型的δG的大小為2.5KB.T/PEG，這是由于外消旋體內(nèi)R和S型的二聚作用的結(jié)果，以致必須以混合熵形式增加一個額外的量。這還表現(xiàn)在微分比容V2的急劇變化上，它在外消旋體情況下作不成比例的增長。在由惰性基質(zhì)和活性物質(zhì)組成的這種體系中，通常，與對映體的對照，這一點更適合于外消旋體，對映體在熱力學(xué)上要更為穩(wěn)定，外消旋體，特別是2-芳基-鏈烷酸，會以不可控的方式分離成隨后形成外消旋凝聚物的對映體形式，它產(chǎn)生的原因在于手性C原子上各種質(zhì)子的活性。
在脫質(zhì)子化的化合物情況下，具有重大治療意義的、形成膠囊的前列腺素如PGE2(前列腺素E2)、PGE2α(前列腺素F2α)或它們的氨基丁三醇鹽類在熔化物內(nèi)例如通過質(zhì)子化的羧基或者與-OCH2-基(醚橋，COOH-O-CH2-)或者在脫質(zhì)子型的-COO-情況下與PEG的羥基或與PEO基團的H原子發(fā)生相互作用、與PEG或PEO形成穩(wěn)定的配合物。這能解釋構(gòu)象激烈變化、曲折形和鋸齒形構(gòu)象，這些是通過FT-IR測量值和確定其旋光色散性以及根據(jù)電子團半徑的變化顯露的。
本發(fā)明這種熔化物的圖形排列，與一個PEG或PEO聚合物環(huán)繞前列腺素“膠束”、“結(jié)點”形成的“項鏈”相似，使得PEGS沿聚合物排成一行。這一情況在熔化硬質(zhì)明膠膠囊后加入含水介質(zhì)溶液時，由于附著水面進一步增強，以致只有PEO或PEG聚合物的保護作用存在。這一點將特別適合諸如己酮可可堿、氨基喋啶和取代的氨基喋啶及其鹽類和氨氯吡脒這樣的活性物質(zhì)，有關(guān)五肽促胃酸激素產(chǎn)生的晶胞的保護作用，借助于本發(fā)明這種藥物配方，由于分子間的相互作用而被加強。
圖1和圖2表明在有S-(+)異丁苯丙酸、后葉加壓素和線性短桿菌酪肽A存在下的PEG1500熔化物和PEO2000熔化物的散射曲線。
與在熔化物和水溶液中PEG和PEO這樣的熱力學(xué)物質(zhì)相對照，這些實驗(圖1或2)主要的極大值表明沒有粒子間的干擾作用。雖然PEG和PEO的水溶液伴隨著溫度的提高顯示出典型的分層(反混合)現(xiàn)象，但是在具有藥物活性物質(zhì)的熔化物下，這一現(xiàn)象就觀察不到了。令人驚奇的是，這也適合于在從硬質(zhì)明膠膠囊中釋放之后的37℃-40℃的PEG和PEO與S(+)-異丁苯丙酸或非環(huán)形的單苯保泰松(2-[S]-n-丁基-1-苯基-肼羰基-己酸)的水溶液(圖3)。通常，混合物的物理化學(xué)條件是這樣的，在達到取決于該組合物組分的相溫度時開始出現(xiàn)分層現(xiàn)象(相分散)，這種相分散伴隨著壓縮率和正向散射S(O)＝ρ.KB，T，Xt)的變化，Xt是滲透壓縮率，ρ是電子密度。由于這一現(xiàn)象中排斥力占優(yōu)勢，滲透壓縮率下降，因比X射線小角度曲線的主極值的結(jié)構(gòu)峰值變小，以致于(在更小的Bragg角上)形成一個第二相互作用峰。本發(fā)明的情況就不是這樣，因為通過加入藥物活性物質(zhì)而使排斥力下降，因此當(dāng)溫度高至約37℃時硬質(zhì)明膠膠囊溶解后，排斥力在熔化物和水溶液內(nèi)就不起作用了。
作為實驗例子，這些特性擴散散射曲線代表了溶解于PEG1500的S-(+)-異丁苯丙酸在較高散射矢量下的特性(圖4和5)。
從這些實驗可以得出的結(jié)論是，在熔化物和在以后約37℃下硬質(zhì)明膠膠囊溶解后的水溶液中，每種藥物活性物質(zhì)都被PEG或PEO的聚集體所包圍。因此PEG和/或PEO的電子團半徑可以與“自由”的PEG或PEO盤旋(構(gòu)象)相比擬，例如在該情況下M＝1500的S-(+)-異丁苯丙酸是15A或M＝12000的PEO為150A。藥物活性物質(zhì)、特別是S-(+)-異丁苯丙酸和S型的非環(huán)狀單苯保泰松化合物以取決于其離子強度的原子群(亞單位)的形式同樣被嵌埋在所說的盤旋網(wǎng)中，在PEO或PEG基質(zhì)上由藥物活性物質(zhì)所吸收的部分完全取決于該活性物質(zhì)的濃度，溫度、離子強度和水溶液的組份。
因此，本發(fā)明的藥物制劑可以認為是一個帶有作為溶劑的PEG或PEO單元的獨立地被溶解的藥物稀釋溶液。因此既不是凝膠，也不是微乳狀液、懸浮液。
本發(fā)明的固溶體意味著在分子A(基質(zhì)，PEO，PEG)和B(藥物活性物質(zhì))之間會發(fā)生顯著很強的相互作用，當(dāng)物質(zhì)B溶解于非常大量的溶劑A中時就是這樣的情況。在這種情況下，B分子的溶劑化作用意味著該溶液可以認為是A分子和溶劑化B分子的理想混合物，在該混合物中，B分子的狀態(tài)雖然相對于它在純B相中的狀態(tài)有很大的改進，然而只要與最大溶劑化作用相當(dāng)，基本上與其濃度無關(guān)。達到這種(理想稀釋)狀態(tài)取決于具有或大或小體積摩爾份數(shù)的物質(zhì)B的各個性質(zhì)。在固體/液體以及氣體/液體系統(tǒng)中，液體組分顯然是溶劑，而固體是被溶解的物質(zhì)。由于溶劑是約37℃的液體(分子A)，而藥物活性物質(zhì)(分子B)顯然是固體或液體物質(zhì)，所以在這些溶液體系中，溶劑的體積摩爾份數(shù)可能趨于1，這樣在37℃時產(chǎn)生一個無限稀釋的溶液，而37℃以下則呈固溶體。
因此，對于這里所描述的溶液，該溶液的平衡適合于以下條件在固態(tài)下被溶解的物質(zhì)(分子B)的化學(xué)勢能＝溶液中該物質(zhì)的化學(xué)勢能，例如在37℃基質(zhì)中(分子A)，根據(jù)這一關(guān)系可得出，在這一溶液中(大約37℃的熔化物)，該被溶解物質(zhì)化學(xué)勢能的標準值是外推到無限稀釋度時與濃度無關(guān)的化學(xué)勢能的一個分數(shù)。
μo1(T)＝lim(μ1(T，C)-R.Tlnc)C→O與液/液混合體系或乳狀液相反，在這些體系中，純組份的化學(xué)勢能被用作標準值，而對于這里被溶解物質(zhì)的化學(xué)勢能，利用了無限稀釋狀態(tài)作為標準值。在較高濃度時，對于壓縮率，維里系數(shù)(如A＊osm＝R.TlnC/Cid+△A;△A≡R.Tlnfa)必須考慮對理想特性的偏差。
假如例如(S)-異丁苯丙酸在聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇1500中的溶解度曲線落在30℃以下的區(qū)域內(nèi)，在該區(qū)域，該溶液被相應(yīng)地冷卻至飽和狀態(tài)，最后達到這樣一個溫度，在此溫度下，除了(S)或(R)-異丁苯丙酸外，溶劑、在這種情況下是聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷也進行結(jié)晶，即整個溶液固化(見圖6點a)。此固態(tài)因此表示了(S)-異丁苯丙酸(或(R)-異丁苯丙酸)和聚環(huán)氧乙烷晶體的混合物，并且還可以認為是在沒有形成幾個相的溶液下，即不是多相或不成為多相下的“Kyro溶劑化”。
通過X射線結(jié)構(gòu)分析測定這種熔化物中的例如(R)或(S)-異丁苯丙酸的絕對構(gòu)象能令人印象深刻地證明，作為溶劑的該基質(zhì)的功能使得按本發(fā)明制備方法得到的藥物制劑保持其立體化學(xué)構(gòu)象。由熔化物分離的和由(S)或(R)異丁苯丙酸的聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇1500的飽和溶液獲得的單晶具有下列結(jié)晶學(xué)晶胞尺寸對于(R)-異丁苯丙酸a＝12.46(1)Ab＝8.02(1)A β＝112.97(9)°c＝13.53(1)A γ＝1245，(5)A3空間群R21，測量密度1.105g/cm3，Z＝4下的計算密度為d＝1.100g/cm3S-異丁苯丙酸的相應(yīng)值被發(fā)現(xiàn)是a＝12.437(5)Ab＝8.0104(2)A β＝112.9(2)°c＝13.500(4)A γ＝1239A3空間群P21，S-異丁苯丙酸的測量密度1.105g/cm3;Z＝4和F.MW＝206.28下的計算密度是d計算＝1.106g/cm3。從乙醇溶液中生長出來的(S)或(R)異丁苯丙酸單晶得出與上列出相同數(shù)值的晶胞尺寸。(S)或(R)-異丁苯丙酸的晶格(圖7和8)和對映體的構(gòu)象(圖8和9)兩者都與從固化熔化物獲得的對映體晶體和從醇溶液獲得的晶體相同。如由這些圖中可看到的那樣，不對稱的單元由兩個經(jīng)由羧化物基團通過氫橋形式而連接在一起的(S)或(R)-異丁苯丙酸分子組成的。(S)和(R)-異丁苯丙酸絕對構(gòu)象的測定和HPCL分析證實了在手性中心沒有發(fā)生任何變化，并且其構(gòu)象得以保持。這一點對非環(huán)狀的單苯保泰松、苯酮苯丙酸和甲苯萘丙酸尤其得以證明。意外地發(fā)現(xiàn)，加入用于通過成核作用加速固化的外消旋異丁苯丙酸(R，S)，只能引起該異丁苯丙酸或其它對映體相應(yīng)的(R)或(S)型，而不能例如使(S)或(R)型異丁苯丙酸外消旋。
這一點是所描述的這種藥物制劑一個很重要的優(yōu)點，因為例如(S)-異丁苯丙酸在使用高壓時部分變成(R)型(約10%，動態(tài))，或如在X射線結(jié)構(gòu)分析中所發(fā)現(xiàn)的那樣，是由于它們作為一部分被用于壓片(壓力下改變S-異丁苯丙酸的摩爾體積)時的高溫(約25-27℃)和壓力以及可能發(fā)生的高壓輻射，會引起外消旋作用。這在使用本發(fā)明所述的熔化物時就不會出現(xiàn)。當(dāng)使用Solutol HS 15作為溶劑時也觀察到類似的現(xiàn)象。
活性物質(zhì)如(S)-(+)-異丁苯丙酸從本發(fā)明膠囊中的體外釋放進行得比從相應(yīng)的含等量結(jié)晶形活性物質(zhì)的膠膠囊釋放要快很多。
因為活性物質(zhì)是包含在體溫下是液體的熔化物內(nèi)，所以能快速吸收、因而更快地開始起作用。
活性物質(zhì)(S)-(+)-異丁丙酸從上述膠束的體外釋放(圖10)說明它明顯優(yōu)于含等量的但卻是晶體形式的活性物質(zhì)的膠囊(圖11)。
這一點通過將血槳含量、較短的tmas時間和提高的tmas濃度與片劑(圖12，13)相比較而令人信服地由體內(nèi)方式被證實。這允許癥兆如疼痛、運動的限制比用片劑時消失得更快，包括具有更好的生物利用率。這種熔化物膠囊的藥物配方，就其迅速地開始起作用而言，具有與注射類似的效果。
tmas(熔化物膠囊)25分在200mg的S-(+)-異丁苯tmas(熔化物膠囊)28μg/ml 丙酸口服情況下tmas(片劑)119分在300mg的S-(+)-異丁苯丙酸口服情況下tmas(片劑)17.5μg/ml然而，結(jié)晶純的物質(zhì)(S)-(+)-異丁苯丙酸沒有輔助物質(zhì)和復(fù)雜的處理下是不能配藥的。對這些難題的補救辦法是可以將該物質(zhì)以熔化物(52℃)形式配藥。然而，這種硬質(zhì)明膠膠囊的活性物質(zhì)的體外釋放呈現(xiàn)出一個延遲釋放的特性(阻滯作用)(圖12)。
膠囊中的內(nèi)容物在體內(nèi)是液體對于釋放來說是如何的重要通過對照兩個相同量灌裝的硬質(zhì)明膠膠囊的釋放曲線已被清楚地顯示了出來，其中的一個在試驗通過加熱開始之前已呈熔化狀態(tài)(圖13)。
按照本發(fā)明，還發(fā)現(xiàn)在制成由如PEG1500或PEO2000組成的薄膜后，并使一種由該惰性基質(zhì)和藥物活性物質(zhì)精確組成的熔化物冷卻下來，不僅有可能建立經(jīng)藥物體系，而且還能例如對前列腺素(前列腺素F2α)實現(xiàn)藥物活性物質(zhì)的可控釋放，包括對PH的控制。這樣一來，例如PGE2或PGE2α，由于它們的表面活性效應(yīng)，以單體形式在水溶液內(nèi)是不穩(wěn)定的，但在PEG或PEO膜內(nèi)的溶液中是穩(wěn)定的。另一方面，misprostol，一種(±)甲基(11α，13E)-11，16-二羥基-16-甲基-9-oxoprost-13-en-1-oate。(二立體異構(gòu)混合物)，是以黃色粘稠的液體存在，該液體在用于治療時必須通過羥丙基甲基纖維素或甘醇酸鈉、微晶纖維素進行穩(wěn)定以用于口服目的。例如它很容易以200-400M的治療劑量、以單分子溶液的形式被穩(wěn)定在這里所述的PEG或PEO熔化物中，并在約37℃時通過熔化而被釋放。這樣的藥物配方也可作成薄膜形式方便使用。Misoprostol在硬質(zhì)明膠膠囊和薄膜中都是以單體形式存的。
這樣制成的一個薄膜的功能特性可以在摻入電子一轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)、細胞色素C后，用循環(huán)伏安法演示。如圖14所示，在加入水時，細胞色素C的循環(huán)伏安圖(A)與薄膜中的(B)一樣。
這個結(jié)果與蛋白質(zhì)分子或藥物被線性可彎曲的不帶電的親水和水溶性聚合物所包圍的實驗結(jié)果是一致的，當(dāng)它與水接觸時，蛋白質(zhì)或藥品于37℃下從這個熔化物中的擴散是較低的，例如對這種薄膜細胞色素C是2.25×10-7cm2.sec-1，對照之下，緩沖水溶液是0.95×10-6cm2.sec-1。伏安測量法研究可以例如作為定量研究藥物和半柔性聚合物如PEG或PEO中電子遷移的基礎(chǔ)。
本發(fā)明其它一些目的、特性和優(yōu)點將參照一些最佳實施例由以下描述成為更加清楚。
例 1將500克聚乙二醇1500置于溫度55°+/-3℃水浴上的燒杯中熔化并攪拌直至獲得各向同性的(透明的)液體。為了測量電導(dǎo)率和粘度(旋轉(zhuǎn)粘度計)，將這種各向同性的液體保持在恒定的溫度55+/-3℃上，以保證所述液體滿足一個聚合物電解質(zhì)的要求。為了隨后測定具有被溶解的S-(+)-異丁苯丙酸的清徹溶液，先必須在(55+/-3℃)用折射儀測定其折射率。此后，將500克的S-(+)-異丁苯丙酸加入恒定攪拌下的該液體中。必須保證該溶液保持透明。通過測量其微分析射指數(shù)的增量(△n/△c)TP＝常數(shù)對在500克聚乙二醇1500中的500克S-(+)-異丁苯丙酸的單分子溶液進行測量。通過對不透明度的測量(τ600nm)確保存在一個溶質(zhì)在溶劑中的均勻溶液，并且不存在溶質(zhì)顆粒在溶劑中的分散作用。另外，通過聯(lián)機測量其比電導(dǎo)率
TV＝常數(shù)來檢驗S-(+)-異丁苯丙酸在各向同性介質(zhì)中的“離子濃度”。
為了迅速而可靠的固化在一個硬質(zhì)明膠膠束中的這500g在500克聚乙二醇1500中的S-(+)-異丁苯丙酸的單分子溶液，必須添加至少0.1%(g/g)的結(jié)晶外消旋物。該清徹溶液被冷卻至40℃+/-1℃，采用適當(dāng)?shù)呐渌幯b置在每個膠囊的下半部分中加入600mg。用膠囊的上半部分將膠囊封住，由機器推出后冷至室溫。這種硬質(zhì)明膠膠囊無需再密封。硬質(zhì)明膠囊可以包裝和貯芷。
600mg的膠囊內(nèi)容物中含有聚乙二醇1500 300mgS-(+)-異丁苯丙酸 300mg或600mg的膠囊內(nèi)容物中含有聚乙二醇1500 480mgS-(+)-異丁苯丙酸 120mg例 2按例1所述那樣，將500g聚環(huán)氧乙烷和500g S-(+)-異丁苯丙酸通過水浴和不斷攪拌下加熱至45℃±3℃成為一個透明的熔化物。冷卻至40℃后，按例1所述向0號硬質(zhì)明膠膠囊灌入600mg的熔化物。
600mg的膠囊內(nèi)容物中含有聚環(huán)氧乙烷 300mgS-(+)-異丁苯丙酸 300mg例 3按例1所述，將100g聚乙二醇200和400g聚乙二醇1000用一個燒杯一起加熱至60℃。向形成的清徹熔化物中加入5g吲哚心安。吲哚心安于60℃下溶解在PEG熔化物中。冷卻至40℃后，按例1所述的方法向0號硬質(zhì)明膠膠囊內(nèi)灌入505mg的熔化物。
505mg的膠囊內(nèi)容物中含有聚乙二醇200 100mg
聚乙二醇1000 400mg(R，S)-吲哚心安 5mg例 450g鹽酸硫氮
酮(diltiazem HCl)按例1所述攪拌加入到加熱至70℃的由100g聚乙二醇200和400g聚乙二醇1000組成的PEG熔化物中，鹽酸硫氮
酮于70℃溶解于該熔化物中。該熔化物被冷卻至40℃，此后按已述方式將550g灌入一硬質(zhì)明膠膠囊中。
550g膠囊內(nèi)容物中含有聚乙二醇200 100mg聚乙二醇1000 400mg鹽酸硫氮
酮 5mg例 5按例1所述方式將384g的聚乙二醇1000和96g聚乙二醇200加熱至44℃，而熔化物中加入50mg的精氨一后葉加壓素(arg-vasopressin)。清徹的熔化物冷卻至40℃。如前所述地將相當(dāng)于50μg精氨一后葉加壓素/膠囊的480.05mg熔化物加到0號膠囊中。熔化物中活性物質(zhì)的量可以提高到100mg，得到50μg-100μg的劑量。灌裝按例1所述方式進行。
480mg膠囊內(nèi)容物中含有聚乙二醇1000 384mg聚乙二醇200 95.05mg精氨-后葉加壓素 50μg例 6按類似于例1所述的方式將50mg精氨-后葉加壓素和200g聚環(huán)氧乙烷2000一起熔化。熔化溫度為45℃±3℃。劑量為每膠囊(2號膠囊)200.5mg的熔化物，含有50μg精氨-后葉加壓素。
200.5mg熔化物中含有聚環(huán)氧乙烷2000 200mg精氨-后葉加壓素 50μg例 7按例1所述，將300g聚乙二醇1000和50g苯酮苯丙酸在一燒杯內(nèi)加熱至75℃。通過攪拌獲得一保持均相的清徹熔化物。該熔化物被冷卻至40℃。350mg熔化物，相當(dāng)于50mg苯酮苯甲酸/膠囊，分份加到1號硬質(zhì)明膠膠囊中。
350mg熔化物中含有，聚乙二醇1000 300mg苯酮苯甲酸 50mg例 8按例1所述將200g聚環(huán)氧乙烷2000加熱至45℃±3℃。400mg前列腺素F2α被加到該熔化物中。攪拌同時形成一清徹的熔化物。冷至40℃以后用200.4mg的熔化物灌裝2號硬質(zhì)明膠膠囊。每個膠囊含有400μg的前列腺素F2α。按例1所述方式進行灌裝。
膠囊中的200.4mg熔化物中含有聚環(huán)氧乙烷2000 200mg前列腺素F2α400μg例 9按例1所述方法將50mg短桿菌酪肽攪拌加入到300g已加熱至48℃的聚乙二醇1500中。生成清徹的熔化物。冷卻至42℃以后，用300.05mg熔化物灌裝1號硬質(zhì)明膠膠囊，相當(dāng)于50μg短桿菌酪肽B/膠囊。按例1所述方式進行灌裝。
也可以使用短桿菌酪肽A-D代替短桿菌酪肽B。所使用的量應(yīng)改變，以得到5mg短桿菌酪肽A-D膠囊的劑量。
膠囊中300.05mg熔化物中含有聚乙二醇1500 300mg短桿菌酪肽B 50μg本發(fā)明特別具有以下的優(yōu)點-高的劑量精確度，-中性的味道，-不多的輔助物質(zhì)(只有一種！)-在無需予處理如研磨、過篩或造粒的情況下加工活性物質(zhì)，-防止外界的不利影響，-與軟明膠膠囊相比可由獨特的生產(chǎn)操作生產(chǎn)，-作為熔化物，比片劑用藥體積小，-高的生物利用率，-迅速達到高峰，即用較短的tmas時間達到高的血漿含量(Cmas)，-避免了溶解于水溶液后的粘彈性，因此允許普通的具有與水溶液相似粘度的牛頓液體，-由于在所有的生理PH值下(PH1，0-PH8，0)保護了藥物活性物質(zhì)的疏水基團而達到高水平的潤濕，-蛋白質(zhì)、肽通常特別由于胃腸中受蛋白水解作用酶的化學(xué)作用而被迅速代謝。另一個因素是通過肝和膽囊的第一通過效應(yīng)使得口服治療不好，這時必須采取非胃腸道方式。因為大多數(shù)較短的肽如NAF，一直到前列腺素和白細胞三烯，特別是肽-白細胞三烯，以它們活性形式作用的時間很短(不考慮它們的血漿半存留期或排除半存留期)，通常必須進行許多次注射。由于這些天然藥物活性物質(zhì)在PEO，PPO，PEG薄膜中，包括經(jīng)皮載體中的可溶解性，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的可控釋放，包括經(jīng)皮離子電泳釋放。這些物質(zhì)能按各種劑量給病人施藥而沒有所述缺陷。
本發(fā)明以公開的溶液按其具體的依從溫度的擴散系數(shù)和比電導(dǎo)率，顯示出非阿里紐期特性，即該溶液是非線性的。按照本發(fā)明，以下是特異的普通以聚合物作溶劑的溶液，在加溶溶解的活性物質(zhì)后能夠側(cè)得對該溶液是額外的一個離子活度系數(shù)以及其它測量值如滲透壓、凝固點的下降等。
如何使用和執(zhí)行該特定的測量方法對所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是顯而易見的。對于本發(fā)明的“聚合物的”溶劑也成立。所需設(shè)備是可以由市售獲得的。
令人驚奇的是，該聚合物例如PEG完全顯示了一個“離子電導(dǎo)率”，在S-異丁苯丙酸(在含水的或醚溶液內(nèi)(R1R2O，R1＝R2＝H或R1＝R2＝C2H5)不溶解，但在PEO或PEG(R1R2-O-CH2-R1R2-OCH(OH)2)中完全溶解)溶解后引起一個額外的“離子電導(dǎo)率”。這一電導(dǎo)率不隨溫度呈線性升高(阿里紐斯特性)，而呈雙曲線形式下降(彎曲的非阿里紐斯特性)。
為了表明這些比值，在不同PEG/S-IBP(S-IBP/PEO的濃度)體積摩爾份數(shù)下溶解于PEG中的活性物質(zhì)(即S-IBP)的與溫度相關(guān)的擴散系數(shù)和離子電導(dǎo)率都以示例的方式被畫示(圖14)。


圖1為PEG1500和S-(+)-異丁苯丙酸熔化物的散射曲線，Q＝ (4u)/(λ) ·Sinθ，λ＝波長，θ為散射角·……·PEG，·……·PEO 2000，按實施例1和2。
圖2為線性短桿菌酪酞的散射曲線A O……O及·……·后葉加壓素在PEG1500中。
圖3為于37℃下硬質(zhì)明膠膠囊中的內(nèi)容物溶解于0.01MK2SO4水溶液(PH5.5)后熔化在PEG1500中的S-(+)-異丁苯丙酸(O……O)，具有PEO2000熔化物的非環(huán)狀單保泰松(X……X)和前列腺素F2a(·……·)的散射曲線。
圖4為按圖3的但在高散射角處下的S-(+)-異丁苯丙酸散射曲線。
圖5為按圖3的但用PEG2500和在高散射角下的S-(+)-異丁苯丙酸散射曲線。
圖6為“Kyro-溶化劑”點(Q)作為在(S)-異丁苯丙酸-聚環(huán)氧乙烷體系的溶解度曲線L……Q和溶化曲線(凝固點下降)28.5℃……Q的公共端點。
圖7為(R)-異丁苯丙酸晶體晶格。
圖8為(S)-異丁苯丙酸晶體晶格。
圖9為(R)-異丁苯丙酸的分子構(gòu)象。
圖10為(S)-異丁苯丙酸的分子構(gòu)象。
圖11為S-異丁苯丙酸的體外釋放特性(晶體和溶化物)。
圖12為S-異丁苯丙酸(200mgS-異丁苯丙酸)體內(nèi)釋放特性，血漿含量μg/ml。
圖13為具有400mgS-異丁苯丙酸片劑的釋放特性。
圖14為實驗擴散系數(shù)(Dexp)和電異率

與溫度的關(guān)系曲線，用O-O表示100mM在PEG中的S-(+)-異丁苯丙酸;用△-△表示200mm的S-異丁苯丙酸;用·……·表示在PEG中的50μg PEG2。
權(quán)利要求
1.由一種或多種活性物質(zhì)和一種于20°至80℃范圍內(nèi)固化、并是水溶性的賦形劑(載體)組成的藥物制劑，其特征在于它是一種各向同性的溶液，a)該活性物質(zhì)以單分子形式或離子形式溶解于該賦形劑中，b)該活性物質(zhì)是以其自然構(gòu)象和/或其生物活性的手性(對映體)構(gòu)象存在的，c)該活性物質(zhì)具有體積摩爾份數(shù)在37℃時為0.001-0.67，d)該賦形劑在體溫下是熔化的，相均勻的和各向同性的，e)該各向同性溶液由賦形劑和活性物質(zhì)組成，在室溫下固化，f)該固化的溶液是結(jié)晶體或非結(jié)晶體，或含有晶體形式的活性物質(zhì)或能結(jié)晶出所述活性物質(zhì)，g)該單分子或離子溶液具有一個滲透壓和引起摩爾凝固點的下降，h)該溶解的活性物質(zhì)在該聚合物電解質(zhì)的具有一個與溫度相關(guān)的擴散系數(shù)和一個與溫度相關(guān)的比電導(dǎo)率。
2.按權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于它由50-99.9990%(重量計)的賦形劑和0.0010-50%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
3.按權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其特征在于它由50-55%(重量計)的賦形劑和45-50%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
4.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由60-85%(重量計)的賦形劑和15-40%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
5.按前述一述或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由70-80%(重量計)的賦形劑和20-30%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
6.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由75-85%(重量計)的賦形劑和15-25%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
7.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由90-99.99%(重量計)的賦形劑和0.01-10%(重量計)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物組成。
8.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由50%(重量計)的賦形劑和50%(重量計)的S-異丁苯丙酸組成。
9.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由99.98%(重量計)的賦形劑和0.02%(重量計)的前列腺素F2α組成。
10.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于它由99.9975%(重量計)的賦形劑和0.0025%(重量計)的精氨一后葉加壓素組成。
11.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制藥，其特征在于該賦形劑是無水的。
12.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該藥物制劑另外含有相對于總的藥物制劑高達1%(重量計)的水或乙醇。
13.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該固化的溶液是結(jié)晶體。
14.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是一種分子量為200-10000的聚合物。
15.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是聚乙二醇。
16.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是聚氧乙二醇。
17.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是聚丙二醇。
18.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是聚氧環(huán)氧乙烷。
19.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是聚環(huán)氧丙烷。
20.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是石油醚。
21.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基肉豆蔻酸酯。
22.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該賦形劑是肉豆蔻醇和/或棕櫚醇和/或硬脂醇。
23.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是抗體。
24.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是抗Rh-球蛋白和/或免疫球蛋白。
25.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是一種抗原。
26.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是一種疫苗。
27.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是一種酶。
28.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是天門冬酰胺酶和/或木瓜凝乳蛋白酶和/或膠原酶和/或透明質(zhì)酸酶和/或leucase和/或胰蛋白酶和/或血纖維蛋白溶酶激活劑和/或凝血酶。
29.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是激素。
30.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是胰島素和/或氧化毒素和/或后葉加壓素和/或人生長激素和/或促性腺激素和/或人絨促性素和/或促黃體激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)。
31.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是免疫因子。
32.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是α干擾素。
33.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是蔗糖。
34.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartam)。
35.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是血清清蛋白。
36.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是一種蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。
37.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是一種抗菌活性物質(zhì)。
38.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是環(huán)孢素(Cyclosprorin)和/或環(huán)狀和/或線性的短桿菌酪肽(tyrocidin)和/或環(huán)狀和/或線性的短桿菌肽和/或促甲狀腺素(thyrotroxine)。
39.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是膠原。
40.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是抗風(fēng)濕劑。
41.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是非留體的和/或手性的非留體的抗風(fēng)濕劑。
42.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是心血管的活性物質(zhì)。
43.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是地高率和/或一種前列腺素和/或PGE2。
44.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是S-異丁苯丙酸。
45.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是前列腺素F2α。
46.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)是精氨-后葉加壓素。
47.按前述一項或項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該藥物制劑在液態(tài)和冷卻后在室溫的固態(tài)下兩者都是各向同性的單相聚合物體系。
48.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)具有的體積摩爾份數(shù)為0.05-0.25。
49.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該活性物質(zhì)以陰離子或陽離子形式被溶解于該賦形劑中。
50.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該非結(jié)晶的溶液在固化態(tài)時也是一種非結(jié)晶形溶液。
51.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于該具有活性物質(zhì)的固化溶液是結(jié)晶體。
52.該藥物組合物、特別是按權(quán)利要求1-51中的一項或多項的藥物組合物的制備方法，其特征在于下列方法步驟a)在攪拌下加熱該賦形劑到熔點以上，直至獲得各向同性的透明液體;b)測量熔點溫度下的電導(dǎo)率和粘度以確保存在一個各向同性的透明液體;c)測量折射率;d)設(shè)定該藥物活性物質(zhì)所要求的濃度，以體積摩爾份數(shù)計，在37℃時必須在0.001至0.67之間。e)連續(xù)攪拌下將該藥物活性物質(zhì)加入該溶劑中;f)攪拌該混合物，直至該藥物活性物質(zhì)溶解并獲得一個透明的溶液;g)測量微分析射率的增量[(△n/△c)T/P＝常數(shù)]以確定其單分子溶液和/或h)通過測量UV區(qū)的摩爾消光系數(shù)和取得吸收光譜來檢驗該藥物活性物質(zhì)的天然構(gòu)象和單分子性以及通過旋光儀的測量確定其手性構(gòu)型和/或i)測量其不透明度以確保溶液是均勻的和/或k)測量其比電導(dǎo)率[
TV＝常數(shù)]以檢驗向同性溶液中的離子濃度;l)冷卻該清徹的溶液并制備它的蓋侖氏配方;m)進一步冷卻該溶液至室溫直到該溶液固化。
53.按權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于該具有手性活性物質(zhì)的加溶溶液在加入外消旋的活性物質(zhì)后變成結(jié)晶體或非結(jié)晶體，而沒有手性物質(zhì)的外消旋或其立體化學(xué)的改變。
54.按前述一個或多個權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該活性物質(zhì)(以其體積摩爾份數(shù)計)與賦形劑一起加熱至該賦形劑的熔點以上，通過分光光度法由消光系數(shù)測量其濃度并然后用該賦形劑將濃度調(diào)節(jié)或降低到所要求的濃度。
55.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于為了快速結(jié)晶或固化添加了一種成核劑。
56.按前述一項或多項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于為了獲得(S)-異丁苯丙酸的固溶體，通過添加(R，S)-異丁苯丙酸的微晶來激發(fā)結(jié)晶或固化。
57.制備該藥物活性物質(zhì)制劑的方法，其特征在于以相對于該手性活性物質(zhì)為0.5-5%(重量計)的濃度加入該外消旋活性物質(zhì)。
58.制備該藥物活性物質(zhì)制劑的方法，其特征在于以相對于該手性活性物質(zhì)為1%(重量計)的濃度加入該外消旋活性物質(zhì)。
59.制備該藥物活性物質(zhì)制劑的方法，其特征在于將該清徹的溶液冷卻并灌入硬質(zhì)明膠膠囊中或?qū)⒃撉鍙厝芤豪鋮s并對它制備一個藥物薄膜。
60.制備該藥物活性物質(zhì)制劑的方法，其特征在于該清徹的溶液冷卻至約35℃-41℃隨后灌入硬質(zhì)以膠膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由一種或多種活性物質(zhì)和一種在20-80℃范圍內(nèi)固化的并是水溶性的賦形劑(載體)組成的藥物制劑，其特征在于它是一個各向同性的溶液。以及公開了該制劑的生產(chǎn)方法。
文檔編號C07B41/08GK1053010SQ9010322
公開日1991年7月17日 申請日期1990年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月16日
發(fā)明者海瑞茨·H·普拉地斯, 薩米爾·B·漢那, 伯恩德·斯程內(nèi)德 申請人:梅迪斯化學(xué)藥物工廠普特兩合股份公司