專利名稱：制備旋光2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率和大批量立體有擇合成2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸的旋光純對(duì)映體的方法。用例如費(fèi)瑞德克采福特反應(yīng)生產(chǎn)的不對(duì)稱酮類作原料，采用由氫化鋁鋰和旋光純二氨基醇組成的復(fù)合還原劑分別立體有擇還原成相應(yīng)甲醇的S或R對(duì)映體，得到的產(chǎn)率很高，其中對(duì)映體(R或S)具有高旋光純度。隨后的化學(xué)合成步驟包括通過(guò)在幾乎定量的反應(yīng)中保持手性構(gòu)型的鹵化反應(yīng)。
本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率和大于98%的旋光度制備旋光2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸的化學(xué)方法，其包括具有好旋光率(用旋光和NMR法測(cè)得大于97%)的新的中間體，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及采用立體有擇合成法制備手性醇、手性鎂或汞有機(jī)化合物的特化學(xué)方法，該方法包括二個(gè)主要步驟首先立體有擇鹵化手性醇，接著金屬取代或與堿金屬氰化物反應(yīng)，然后通過(guò)保持構(gòu)型轉(zhuǎn)化成羧酸，本發(fā)明尤其涉及單一對(duì)映體的有擇化學(xué)合成方法，因?yàn)樵摲椒ㄖ恍柰ㄟ^(guò)改變?nèi)軇囟然蚣尤搿爱a(chǎn)生的手性”的復(fù)合物就能以高產(chǎn)率和極好的旋光度分別生成兩種對(duì)映體，即R和S型，而沒(méi)有外消旋作用。
有三種不同的途徑能以高產(chǎn)率獲得旋光純2-芳基鏈烷酸;
ⅰ)可用鎂或汞對(duì)鹵化物進(jìn)行金屬取代，然后用二氧化碳處理。
ⅱ)或通過(guò)改變手性碳原子的構(gòu)型(R→S，或S→R)生產(chǎn)相應(yīng)的腈類，然后水解成2-芳基鏈烷酸;
ⅲ)或在一氧化碳(CO)存在下用四羰基高鐵酸鈉[Na2Fe(CO)4]處理對(duì)映體鹵化物，接著用氯酸鈉(NaCl)CL 9并酸水解，或在可形成對(duì)映酯的醇存在下或在Ⅰ和水的存在下用鹵素(例如Ⅰ)處理，以分別得到相應(yīng)的游離羧酸。
該化學(xué)方法以高產(chǎn)率獲得高旋光純的2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸。
在1981年，Shen(Shen T.Y.，In;Wolff，M.F.(ed) Barger′s Medicinal Chemistry，4th edition，Part Ⅲ，Wlley，Interscience，New York，PP.1205-1271)綜述了芳基乙酸和其2-甲基類似物，特別是2-芳基丙酸的藥用情況。具體地說(shuō)，已有報(bào)道外消旋體(R.S)-2-芳基-丙酸的S-型旋光對(duì)映體的體外消炎活性歸因于其旋光活性對(duì)映體，S-對(duì)映體。如Adams等人(S.Adams等人，J.Pharm PHARMACOL.，28，1976，256;A.J.Hutt and J.Caldwell，Chemical Pharmacokinetics 9，1984，371)所述的那樣，上述S-型對(duì)映體的活性是因R-型對(duì)映體的150倍，更具體地講R-(-)對(duì)映體的2-芳基丙酸通過(guò)人的新陳代謝中的手性變換來(lái)變換成為生物活性的S-(+)對(duì)映體，尤其是異丁苯丙酸的變型支持了S-(+)-對(duì)映體的藥理活性原理，該原理也得到了甲氧萘丙酸的S-對(duì)映體的研究的支持(A.J.Hutt and J.Caldwell，J.Pharm.Pharmacol.，35，1983，693-694)，此外，盡管在大鼠身上偶然觀察到某立體化變型，但在人體新陳代謝的手性轉(zhuǎn)換中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)S-(+)對(duì)映體轉(zhuǎn)為R-(-)-對(duì)映體的現(xiàn)象。這可能是由于S-(+)和R-(-)對(duì)映體在作用位置上尚不知道的相互作用的結(jié)果。
因?yàn)镽-(-)-2-芳基-丙酸向具有藥理活性的S-(+)-對(duì)映體的轉(zhuǎn)化是重要的醫(yī)藥效率的反應(yīng)，所以與使用外消旋體相比，使用2-芳基-鏈烷酸的S-(+)對(duì)映體將獲得某些好處。使用S-(+)對(duì)映體將會(huì)降低所用劑量，減少胃腸的副作用，降低急性毒性，排除在大鼠上的可變性和變型的程度，另外還會(huì)降低非特定反應(yīng)所引起的任何毒性。
因此，需要應(yīng)用立體有擇化學(xué)方法，能夠以工業(yè)規(guī)模高效益地生產(chǎn)具有高旋光度(大于98%)的S-(+)對(duì)映體的方法?？勺魉幱玫募冃庑粤Ⅲw異構(gòu)體的2-芳基鏈烷酸旋光純對(duì)映體，特別是2-芳基-丙酸的旋光純對(duì)映體，例如S-(+)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(甲氧萘丙酸)或S-(+)異丁苯丙酸，可采用常規(guī)外消旋拆分方法獲得，例如應(yīng)用旋光活性堿，如2-苯基-乙基胺、N-甲基葡糖胺、辛可尼定、番木鱉堿或D-(-)-蘇-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-丙-1，3-二醇，或通過(guò)生化外消旋拆分(P.Cesti and P.Piccardi，Ear，Pat.Appl.EP 195，717;1986，J.S.Nicholson，and J.G.Tantam，U.S.Patent 4，209，638，1980)或用高效液相色譜技術(shù)(見G.Blaschke，Angew.Chem.92，14-25，1980)。但是，應(yīng)用旋光活性堿或酶(豬肝酯酶)的這些方法共同的缺點(diǎn)在于用于回收和拆分不需要的旋光異構(gòu)體裝置及原料費(fèi)用高，這還沒(méi)有計(jì)算重復(fù)蒸餾所需的能量，而且母液中結(jié)晶出高旋光純度的化合物的產(chǎn)率低。因此，只有去消這些拆分步驟才能基本上省下勞動(dòng)力和裝置及原料費(fèi)用。
合成外消旋的2-芳基鏈烷酸，尤其是-2-芳基丙酸，特別是R，S-異丁苯丙酸的方法是眾所周知的，例如，Tanonaka T.等人的DE 3523082 Al，(1980)，他使用微生物法;JP-PSEN 40-7991(1965);47-18105，(1972);JP-OS 50-4040，(1975);DE 2404159(1974);J.S.Nicholson and S.S.Adams的DE 1443429(1968);Bruzzese，T.，等人的DE 2614306，(1976);Gay A.的DE 2605650，(1976);Heusser，J.的DE 2545154，(1976)和Kogare，K.，的等人的DE 2404160(1974)。
令人驚奇的是僅有很少幾個(gè)立體有擇合成2-芳基-烷酸，尤其是2-芳基-丙酸的方法是已知的，Piccoio等人(J.Org.Chem.50，3945-3946，1985)敘述了通過(guò)用(S)-甲基-2-[(氯磺酰氧基]或2-(甲磺酰氧基)丙酸酯在氯化鋁存在下對(duì)苯或異丁基苯進(jìn)行烷基化生成(S)-甲基-2-苯基-丙酸酯的立體有擇合成方法，該方法具有良好的產(chǎn)率(50-80%)和極好的旋光率(通過(guò)進(jìn)攻碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)變用旋光法測(cè)得大于97%)，其反應(yīng)條件非常類似于某些專利所述的條件，如Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn Kokai Tokkyo Koho 1979246;Chem.Abstracts，1980，92，6253 f中所使用的外消旋試劑。這類反應(yīng)廣泛用于其它芳族化合物如甲苯、異丁苯、1，2，3，4-四氫化萘、甲氧基苯、萘和2-甲氧基萘，這在下列文獻(xiàn)中作了描述Jpn.Kokai Tokkyo Koho 78128327;Chem.Abstracts 1978，89，23975 y;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 81145241;Chem.Abstracts1982，96，6865 z;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 78 149945;Chem.Abstracts 1979，90，168303 h;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 7844537;Chem.Abstracts 1978，89，108693 h;Jpn.Kokai Tokkyo 77131551;Chem.Abstracts 1978，88，104920 h Piccolo等人的最近論文CJ.Org Chem.52，10，1987，描述了生成R-(-)異丁苯丙酸的合成方法，而Tsuchihashi等人(Fur.Pat.Appl.EP 67，698，(1982);Chem.Abstracts 98，1789 45 y，(1985)公開了R-(-)異丁苯丙酸甲酯的立體有擇合成方法，與Piccole等人(J.Org.Chem.32，10，1987)的R-(-)異丁苯丙酸的旋光純度僅為15%相比，上述方法具有極好的產(chǎn)率(約75%)和高旋光純度(大于95%)。但是，同一作者報(bào)導(dǎo)的旋光純度為75-78%的S-(+)異丁苯丙酸的化學(xué)產(chǎn)率僅為68%。Hayashi等人(J.Org.Chem.48，2195，1985;inAsymmetric Reaetions and Processes In Chemistry;eds E.L.Eliel and S.Otsaka，ACG-Symposium Ser.1985，1982，177)描述了通過(guò)不對(duì)稱格利雅交聯(lián)偶合(用手性膦-鎳和膦-鈀配合物催化)立體有擇合成S-(+)異丁苯丙酸的方法，在上述金屬磷配合物(包括氨基酸)的影響下，與各種鏈烯基鹵化物偶聯(lián)的產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量范圍主要取決于配位體，對(duì)映體過(guò)量范圍在60-70%范圍內(nèi)至多為94%。一種非常有效的配位體為手性2-氨基烷基膦，從而獲得合理的化學(xué)產(chǎn)率和高旋光度。另外，借助于Sato和Murai的弗瑞德-克來(lái)福特合成(Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 61，210，049+86，210，049)已合成了旋光活性的2-芳基鏈烷酸酯，得到46%S-(+)異丁苯丙酸。Giordano等人(歐洲專利申請(qǐng)0 158 913，1985)已報(bào)道了制備旋光2-芳基鏈烷酸和其中間體的一種方法，該方法包括在脂族碳原子上對(duì)縮酮基進(jìn)行鹵代反應(yīng)，再對(duì)鹵代縮酮進(jìn)行分子重排，從而獲得具有藥理活性的2-芳基鏈烷酸。Robertson等人(歐洲專利申請(qǐng)0 205 215 A2，1986)描述了立體有擇合成2-芳基-丙酸的方法，該方法使用2-(R)-烷基作為真菌Cordyceps，特別是Cordiceps militaris的碳源，得到高旋光純度的對(duì)映S-(+)產(chǎn)物。
Rieu等人也列舉了合成抗炎的2-芳基-丙酸的方法(J.P.Rieu，A.Bourcherle，H.Coussee and G Moazin，Tetrahedron Report No.205，4095-4131，1980)。但該報(bào)道主要涉及外消旋體，而不是評(píng)述2-芳基丙酸的立體有擇化學(xué)合成方法。
本發(fā)明敘述了2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸的S-或R-對(duì)映體的立體有擇合成方法，該方法易于應(yīng)用于化學(xué)工廠。本方法的優(yōu)點(diǎn)在于使用簡(jiǎn)單的可從市場(chǎng)買到的和較經(jīng)濟(jì)的化學(xué)品，例如酮類，使用氫化鋰鋁與(2S，3R)-4-二甲氨基-S-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇或2，2′-二羥基-1，1′-聯(lián)苯(反應(yīng)后用重復(fù)使用)，亞硫酰氯(溴)，鎂或與羰基高鐵酸鈉(Na2Fe(CO)4，Collmans試劑)]結(jié)合的氰化物的復(fù)合物作手性試劑進(jìn)行非對(duì)稱還原，從而以經(jīng)濟(jì)有效的產(chǎn)率生產(chǎn)高旋光純(大于98%)S-(+)或R-(-)-2-芳基鏈烷酸，最好是S-(+)-異丁苯丙酸和S-(+)甲氧奈丙酸。
本發(fā)明制備的2-芳基鏈烷酸具有下列化學(xué)式
式中R為低級(jí)烷基，Ar宜為在芳族體系中具有至多12個(gè)碳原子的單環(huán)、多環(huán)或鄰位縮合的多環(huán)芳基，例如苯基、二苯基和萘基。在芳環(huán)體系上的取代基包括1個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C4烷基、芐基、羥基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲?；?。這些取代的芳基的例子有4-異丁基苯基、3-苯氧基苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-聯(lián)苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基苯基、6-羥基-2-萘基和5-溴-6-羥基-2-萘基。
我們對(duì)本發(fā)明通篇所用的術(shù)語(yǔ)“手性”作如下定義手性是指至少具有一個(gè)不對(duì)稱中心的化學(xué)結(jié)構(gòu)。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog原理，不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型可按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則定義為在其相應(yīng)的鏡像中是不能疊合的分子，對(duì)映體過(guò)量“e.e”是指從其它對(duì)映體中減去主要對(duì)映體的百分率。
下列化學(xué)式(Ⅱ)所示的酮類是眾所周知的，如果不能從市場(chǎng)上買到，則可采用已知方法通過(guò)弗瑞德-克來(lái)福特?；磻?yīng)較容易地制得。
對(duì)相應(yīng)的S-(+)-1-(4-異丁苯基)-羥基乙烷(Ⅲ)的立體有擇還原反應(yīng)通過(guò)在醚(或四氫呋喃)溶液中使不對(duì)稱的酮(Ⅱ)和LiAlH4與(+)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的復(fù)合物反應(yīng)的方法來(lái)進(jìn)行。由于采用不同的條件，如溫度、加入的還原劑、反應(yīng)時(shí)間，采用具體的反應(yīng)，人們能以較好的產(chǎn)率(幾乎100%)和高旋光純度(大于95%)容易地獲得S-2-(4-異丁苯基)2-羥基-乙烷或其相應(yīng)的R-對(duì)映體。
S-或R-對(duì)映體的這種具體合成方法的示意途徑如下列

圖1所示，而圖2和圖3則表示獲得S-(+)或R-(-)異丁苯丙酸的步驟。該途徑(圖2)表示工業(yè)上獲得純的2-芳基-丙酸的純對(duì)映體的總途徑。
用氫化鋁鋰與(+)-(2S，3R)4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的復(fù)合體對(duì)酮(Ⅱ)的不對(duì)稱還原(S.Yamagnchi and H.S.Mosher，J.Org.Chem.38，1870，1973)得到98-99%對(duì)映純度的R-(-)或S-(+)-1-(4-異丁苯基)-羥基-丙烷，對(duì)映體純度取決于還原劑在其制備后立即使用，或者老化過(guò)夜后使用或回流幾分鐘后使用。用老化的復(fù)合劑(“形成手性劑”)進(jìn)行的這種具體立體有擇轉(zhuǎn)換能以高旋光度和較好的產(chǎn)率(約95%或更高)提供2-取代的-2-羥基乙烷衍生物。用不同的通式(Ⅰ)的羥基作用物尤其能獲得具有高旋光純度的這些產(chǎn)率
式中Ar為4-異丁苯基、6-甲氧基-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基苯基、2′-氟-4-二苯基、4-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-萘基、6-羥基-2-萘基、5-溴-6-羥基-2-萘基，R為低級(jí)烷基。
正如J.A.Dale，D.C.Dall和H.S.Mosher，J.Org.Chem.34，2543，(1969)所述的那樣，通過(guò)在吡啶中用從(R)-(+)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基乙酸得到的過(guò)量酰氯處理得到取代甲醇，用NMR測(cè)定立體選擇性的程度。由甲基苯基甲醇得到的R，R-非對(duì)映體的0-甲基和α-甲基的信號(hào)比R，S-非對(duì)映體出現(xiàn)在更高的掃描場(chǎng)。峰在T-60儀上清楚地分開，相應(yīng)的峰高表明異構(gòu)體組合物具有好的近似值。另外，也可使用2-CF3基在94.1MHz的nF共振且容易求積。應(yīng)用NMR位移試劑，如Fn(fod)3(0.1M)，也可用來(lái)分別區(qū)分R，R-非對(duì)映體和R，S-非對(duì)映體之間的不同，從而可容易地求出相應(yīng)的0-甲基信號(hào)的積比值。
用含手性輔助配位體的氫化物試劑對(duì)通式(Ⅱ)的前手性羧基化合物進(jìn)行有效的非對(duì)稱還原的另一方法是在羥基化合物R′OH的存在下使用LiAlH與旋光純2，2-二羥基-1，1′-聯(lián)萘的復(fù)合體實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)Noyari等人(R.Noyari，I.Tomino and Y.Tanimoto，J.Amer.Chem.Soc.101，3129-3130，1979)最近觀察結(jié)果，對(duì)映選擇實(shí)際上是完全的(下列圖4)。
因?yàn)榧状碱惖腞-和S-型容易以旋光純的形式得到，所以這兩種方法可用于由羰基化合物獲得的這些取代甲醇類的兩種對(duì)映體的合成。另外，通式Ⅱ的非對(duì)稱的取代的酮，即簡(jiǎn)單的二烷基酮的還原不能得到滿意的旋光率。
就LiAlH-(+)4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇與酮(Ⅱ)的還原反應(yīng)而言，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用醚作溶劑時(shí)，降低反應(yīng)溫度可增加旋光率。但是，當(dāng)應(yīng)用四氫呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷，反應(yīng)條件為低于30℃時(shí)，反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵在這兩種情況下，化學(xué)產(chǎn)率幾乎均為95%。
為了獲得高產(chǎn)率，從酮(Ⅱ)合成R-(-)或S-型及后續(xù)的轉(zhuǎn)化成羧酸的S-或R-對(duì)映體的反應(yīng)取決于取代的1-羥基乙烷的S-或R-對(duì)映體的旋光純度。已發(fā)現(xiàn)，溫度、濃度、溶劑、時(shí)間、反應(yīng)物的比率和立體有擇還原時(shí)的攪拌速率對(duì)以高產(chǎn)率(大于90%)獲得旋光純S-或R-對(duì)映體起重要的作用。
在還原成取代甲醇類時(shí)，增加具有高旋光純度的相應(yīng)對(duì)映體(R或S)的產(chǎn)率最重要的因素是反應(yīng)劑，例如LiAlH4R＊OH(R OH為(+)-(2S，3R)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇)在用作還原酮的作用物之前已放置的時(shí)間的長(zhǎng)短，該時(shí)間長(zhǎng)短強(qiáng)有力地決定了立體選擇性。因此，攪拌速率和時(shí)間是以高產(chǎn)率和光學(xué)純度生產(chǎn)R-或S-對(duì)映體的重要因素，如果R-(-)或s-(-)是由羰基化合物獲得的，則時(shí)間參數(shù)影響立體選擇性。在無(wú)任何氧和水的條件下攪拌(混合)主要決定化學(xué)產(chǎn)率。當(dāng)在4℃(0-4℃)將例如2-(4-異丁基苯基)-甲基-酮或1-[4-2-甲基丙基]苯基-乙酮[CAS Registry ＃ 38861-78-8]加到試劑，例如LiAlH4R＊OH中，制備1分鐘或5分鐘后，當(dāng)連續(xù)攪拌時(shí)，形成的R-(-)-2-(4-異丁苯基)-2-羥基乙烷的產(chǎn)率幾乎是定量的。通過(guò)將LiAlH4R＊OH與酮以1.0∶2.5的摩爾比混合制備所要產(chǎn)物，在0℃-4℃下于醚溶液中通常獲得漿狀餅，為獲得具有活性的所要產(chǎn)物，必須連續(xù)攪拌。
在醚溶液中制備還原劑，例如LiAlH4R＊OH時(shí)，胺體狀，而不是塊狀或懸浮狀會(huì)影響旋光純度;羰基化合物的幾乎定量的還原反應(yīng)取決于LiAlH4R＊OH和酮的混合物的攪拌，還原劑(LiAlH4R＊OH)的膠態(tài)的通常旋光純度近似為95-98%。
但是，在加入相同的羰基作用物之前，當(dāng)還原劑放置8小時(shí)或在醚中不攪拌下回流時(shí)，由甲醇獲得的S-(+)-對(duì)映體(旋光純度為95%)的產(chǎn)率為95-98%。
觀察到的立體選擇性的逆轉(zhuǎn)與LiAlH4(R＊OH)n的膠體狀態(tài)和仍處于膠體狀態(tài)的“LiAlH4(R＊OH)n+nH多可溶形式有關(guān)，但更與微滴乳液的狀態(tài)有關(guān)。短時(shí)間攪拌(連續(xù)混合)是下列反應(yīng)的基本條件
這可用氫的排放和形成的微滴乳液(而不是沉淀)來(lái)測(cè)量，實(shí)際上，于醚或或THF溶液中LiAlH4R＊OH或初始復(fù)合的LiAlH4R＊OH狀態(tài)的密度的一致性是立體選擇性合理的前提;對(duì)膠體的任何變更會(huì)對(duì)化學(xué)產(chǎn)率，而不是旋光純度產(chǎn)生影響。本發(fā)明使用相應(yīng)的酮(Ⅱ)作基質(zhì)，成功地制備取代甲醇的S-對(duì)映體的優(yōu)選方法是加入相應(yīng)的酮之前，將還原劑在-7至0℃的溫度下在醚或THF溶液中靜置8小時(shí)。還原反應(yīng)在連續(xù)混合和20℃下在10至12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行并完成。
由相應(yīng)的酮(Ⅱ)制備甲醇的R-對(duì)映體的優(yōu)選方法是在0℃(可低達(dá)-50℃)下形成復(fù)合還原劑[LiAlH4-n(OR＊)n]，然后立即(5至10分鐘)加入酮于醚或THF中形成的溶液，接著在20℃連續(xù)攪拌8-12小時(shí)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，用活性還原復(fù)合物制備時(shí)，降低溫度(-70至0℃)可增加R-甲醇的還原立體選擇性，而可溶的活性還原劑對(duì)S-甲醇的立體選擇性擇隨溫度變化而減小。形成活性還原劑[例如LiAlH(OR＊)n的反應(yīng)溫度和老化[LiAlH (OR＊)n的放置時(shí)間]對(duì)立體選擇性很重要。但是就工業(yè)生產(chǎn)而言，由LiAlH (OR＊)n和酮組成的反應(yīng)混合物的主要密度應(yīng)在添加酮的一系列過(guò)程中保持恒定。因此，如果與活性還原劑有關(guān)的酮的體積進(jìn)料速率處于穩(wěn)定狀態(tài)，則反應(yīng)的出料速率將與反應(yīng)性酮的體積進(jìn)料速率相等。從工程設(shè)計(jì)的意義上來(lái)看，由于在分子規(guī)模上完全混合，而無(wú)特定的停留時(shí)間，因此它可當(dāng)作均勻的反應(yīng)混合物處理。如果進(jìn)料由膠體顆粒的懸浮液構(gòu)成，雖然在單個(gè)顆粒之間存在停留時(shí)間分布，但如果體系理想攪拌和混合，則平均停留時(shí)間與體積進(jìn)料速率的比相一致。
由酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對(duì)映體甲醇的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)則可通過(guò)使反應(yīng)在3A或4A分子篩(沸石)存在下進(jìn)行的方法來(lái)增強(qiáng)。采用這些分子篩的優(yōu)點(diǎn)正如應(yīng)用該機(jī)理所發(fā)現(xiàn)的那樣，包括經(jīng)濟(jì)、易拆分，增加化學(xué)產(chǎn)率(包括改進(jìn)旋光純度和對(duì)映過(guò)量)和增加產(chǎn)物就地衍生的潛能。本發(fā)明中，當(dāng)在反應(yīng)期間不使用分子篩時(shí)，下述條件對(duì)由酮類立體有擇還原成對(duì)映體取代甲醇是有利的(ⅰ)無(wú)水，該水來(lái)自不完全干燥是試劑、溶劑、裝置和濕氣，(ⅱ)無(wú)二醇醚，該醚是在水存在下由副反應(yīng)就地產(chǎn)生的，(ⅲ)無(wú)氫過(guò)氧化物和(ⅳ)還原手性復(fù)合物的不規(guī)則膠狀，但這樣會(huì)降低相應(yīng)的旋光取代甲醇的化學(xué)產(chǎn)率。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Yamagnchi和Mosher(J.Org.Chem.38，1870 1973)所述，當(dāng)LiALH與R OH的比率為1.0∶2.3至1.0∶2.5時(shí)，可獲得反應(yīng)性活性還原劑即LiALH-n(OR)n的兩種構(gòu)型的最高立體選擇性，這里所述的方法似乎不是關(guān)鍵。另外，還發(fā)現(xiàn)，用苯、甲苯、戊烷和乙烷來(lái)代替乙醚、THF、1，2-二甲氧基-乙烷，所制備的活性還原劑即LiALH-n(OR)n時(shí)，與在更強(qiáng)的極性溶劑，例如乙醚等中制備相比，其立體選擇性并沒(méi)有得到改善。但是當(dāng)在芳基上取代有甲氧基或氯、溴和氟時(shí)，非極性溶劑非常適用于用活性還原劑來(lái)還原酮類，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)谶@些溶劑中不受使用還原劑的影響，因此可獲得具有高旋光純度的高化學(xué)產(chǎn)率。使用這種手性還原劑大規(guī)模制造具有高旋光純度對(duì)映體取代甲醇的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在與鹽酸反應(yīng)，接著用碳酸鈉中和之后可回收(+)-4-二甲氨基-5-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇。因此，旋光的二氨基醇可重復(fù)使用，這樣使得還原步驟很經(jīng)濟(jì)，成本很低且得到幾乎定量的產(chǎn)率。
相同的步驟可應(yīng)用于2，3′-二氨基-1，1′-聯(lián)萘的使用以及該具體還原劑的回收(如附圖4所示)。
進(jìn)行酮類(例如Ⅱ)不對(duì)稱還原的另一方法是按照已建好的方法(Corey，Bakshi and Shibata，J.Amer.Chem.Soc.109，5551(1987))，使用氫化硼和四氫呋喃的復(fù)合物(BH3THF)，和手性氨基醇即S-(-)-1，1-二苯基-脯氨醇。產(chǎn)率為99.7%，ee為97%(圖5所示)。
通過(guò)保持手性碳的構(gòu)型，對(duì)映體甲醇(R或S)(Ⅲ)的立體有擇鹵化可使用亞硫酰氯或亞硫酰溴，或氰尿酰氯來(lái)進(jìn)行，該方法能獲得高化學(xué)產(chǎn)率(幾乎定量產(chǎn)率)和高旋光純度。當(dāng)使用大量甲醇時(shí)，鹵化反應(yīng)宜在無(wú)水的1，2-二惡烷中進(jìn)行，也可使用干燥的吡啶。在20℃和連續(xù)混合的條件下，在1小時(shí)內(nèi)通過(guò)滴加化學(xué)計(jì)量的亞硫酰氯的方法使對(duì)映體甲醇溶于1，4-二惡烷。在亞硫酰氯或亞硫酰溴的情況下，反應(yīng)應(yīng)該再進(jìn)行30分鐘。通過(guò)在20℃往反應(yīng)溶液中通入干燥的氮?dú)獯蠹s5小時(shí)的方法除去過(guò)量的SOCl2或SOBr2，直至采用高真空蒸餾，收集R-或S-對(duì)映體氯化物。
制備對(duì)映氯化物的典型步驟包括將對(duì)映體甲醇與粉狀的氰尿酰氯(1摩爾)一起加熱至高于甲醇的沸點(diǎn)10-20℃或在堿(0.5摩爾NaOCH3或NaOBu)存在下加熱。添加完畢后(約1至1.5小時(shí))，冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾接著在高真空下蒸餾。本發(fā)明獲得結(jié)果表明，沒(méi)有發(fā)生異物化或外消旋化。
使用亞硫酰氯或亞硫酰溴，使對(duì)映甲醇轉(zhuǎn)化成氯化物或溴化物的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)映的R-或S-鹵化物不需要蒸餾而用于生產(chǎn)鎂-有機(jī)化物(Ⅳ)(圖2)，不需要生產(chǎn)S-或R-對(duì)映的2-丙酸所用的最后碳酸化步驟。
例如，通過(guò)使用旋光性(+)-1-溴-1-甲基-2，2-二苯基環(huán)丙烷，已制備了旋光的格利雅試劑劑H.M.Walborsky and A.E.Young，J.Amer.Chem.Soc.83 2595 1961))和活性有機(jī)鋰化合物(H.M.Walborsky and F.J.Impastato，J.Amer.Chem.Soc.，81，5835(1959))。顯然，有機(jī)鋰化合物可被碳酸化，而100%得留旋光性和構(gòu)型。
通常，形成格利雅化合物的科學(xué)數(shù)據(jù)總是與造成在溶液中的自由擴(kuò)散的一部分的“D-型”特別是伯烷基鹵化物的“D-型”相一致(Garst et al.，J.Amer.Soc.1985，108，2490)，所以可以得到外消旋及低的對(duì)映體過(guò)剩。但是，這種結(jié)論不能外推至其他物質(zhì)。
我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)S或R構(gòu)型在沒(méi)有任何顯著的外消旋的情況下，手性2-S-(+)-氯或溴-(4-異丁基苯基)乙烷或?qū)?yīng)的2-R-(-)對(duì)體(圖1和圖2)可以幾乎是定量的與鎂在乙醚或TAF溶液中在4～15℃下反應(yīng)。該反應(yīng)也可以在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，并通過(guò)保持構(gòu)型在產(chǎn)率和旋光純度方面獲得相同結(jié)果。在進(jìn)行該化學(xué)合成時(shí)，不需要分離相應(yīng)的手性-2-取代的乙烷的S-(+)-或R(-)-格利雅化合物以便得到手性-2-芳基-鏈烷酸。2-芳基鏈烷酸對(duì)映體，特別是2-芳基丙酸對(duì)映體可很容易地通過(guò)使二氧化碳通過(guò)含格利雅化合物的溶液而制得。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)格利雅化合物的產(chǎn)率及后面的用CO2的處理幾乎是定量的，并且通常說(shuō)來(lái)，旋光純度隨有關(guān)軌道的S-特征的增加而增加，這進(jìn)一步被高旋光純度和構(gòu)型不變的對(duì)應(yīng)的汞-Ⅱ-化合物的形成所證實(shí)(圖2)。關(guān)于穩(wěn)定的汞碳鍵，可以這樣來(lái)說(shuō)明，即是使6S電子的一個(gè)激發(fā)到空的6P軌道上去(4f 5d 6s→4f 5d 6s 6p)，得到二個(gè)非等效的半滿軌道。從能量上來(lái)說(shuō)，結(jié)合鍵由6p軌道形成比由里面的6s旋光純度形成更穩(wěn)定，這是因?yàn)?p-軌道可以實(shí)現(xiàn)更大的電子云交蓋。如果在化學(xué)鍵形成的過(guò)程中如果6s和6p軌道結(jié)合起來(lái)形成二個(gè)等效的新的軌道(二個(gè)sp軌道)。則相應(yīng)的鹵化物的R-或S-對(duì)映體的汞化合物可以得到非常穩(wěn)定的情況。
為了在形成格利雅化合物時(shí)(圖2，Ⅳ)，和接著將鎂有機(jī)手性化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸的過(guò)程中通過(guò)保持構(gòu)型來(lái)獲得高化學(xué)產(chǎn)率，有必要保持鎂的表面干凈且非?；钚曰@是因?yàn)樵阪V表面上的吸收的基團(tuán)(δ-基團(tuán))被大量地在表面上保持，根據(jù)本發(fā)明它們不會(huì)發(fā)生二聚，如CO2存在在該活性外表面上情況也是如此。所以在乙醚、THF或非質(zhì)子傳遞溶劑如己烷、苯、甲苯中沒(méi)有二聚和歧化發(fā)生，這是由于基團(tuán)沒(méi)有在溶液中產(chǎn)生卻穩(wěn)定在鎂金屬的表面上。
另一種通過(guò)保持構(gòu)型以高化學(xué)產(chǎn)率使對(duì)應(yīng)的R-及S-對(duì)映體金屬化以及接著羧化以產(chǎn)生高旋光純度的R-和S-對(duì)映體2-芳基-丙酸的方法也可以通過(guò)與甲基鋰或n-丁基鋰(CH3Li，R-Li)(圖2)的反應(yīng)來(lái)完成。
對(duì)于用鎂和/或甲基鋰制備高旋光純度的相應(yīng)對(duì)映體的金屬有機(jī)化合物以及對(duì)于當(dāng)X＝Br、Cl、CH3COO時(shí)制備汞化合物R-HgX來(lái)說(shuō)CO2的立體選擇性插入是極端重要的。
這些立體有擇化合物不須分離出來(lái)來(lái)用CO2處理，盡管它們是新的及以前沒(méi)有得到過(guò)。圖1和圖2所述的金屬有機(jī)化合物制備可以和CO2處理合并為一個(gè)步驟。所以沒(méi)有必要將金屬有機(jī)化合物分離出來(lái)。
另一個(gè)從1-芳基-鹵代己烷(可很容易地根據(jù)本發(fā)明制備)制備2-芳基-鏈烷酸，特別是2-芳基-丙酸的高旋光純度的對(duì)映體R或S(圖3和5)的方法是在三苯基膦(ph3P)的存在下用四羰基高鐵酸鈉[Na2Fe(CO)4]使1-芳基鹵化物直接轉(zhuǎn)換，接著用碘-水進(jìn)行氧化得到對(duì)應(yīng)的酸，或者在仲胺的存在下進(jìn)行氧化進(jìn)行氧化得到旋光純度的酰胺(圖6)。反應(yīng)物Na2Fe(CO)4可以通過(guò)在THF中用鈉汞齊(NaHg)處理Fe(CO)5來(lái)制備。
另一個(gè)轉(zhuǎn)化純1-芳基鹵代乙烷對(duì)映體至酸衍生物的方法也使用了Na2Fe(CO)4，但是在CO的存在下(圖7)進(jìn)行，用氧或次氯酸鈉對(duì)中間體(Ⅳ)的處理以及后面的水解產(chǎn)生了具有高旋光純度的相應(yīng)的對(duì)映體酸，其化學(xué)產(chǎn)率為75～80%(見圖7)。
Na2Fe(CO)4分別和膦(ph3P)或CO的復(fù)合使用是有用的，特別是在2-芳基，鏈烷酸的合成中，這是由于其具有高的親核性以及能夠減輕體系的集中轉(zhuǎn)化反應(yīng)。所以根據(jù)本發(fā)明得到的鹵化物以及甲苯磺酸酯與Na2Fe(CO)4反應(yīng)，該反應(yīng)具有Sn動(dòng)力學(xué)特征及立體化學(xué)(轉(zhuǎn)化)，以便產(chǎn)生配位飽和陰離子d8烷基鐵(o)配合物。根據(jù)圖6和7，該反應(yīng)過(guò)程提供了從烷基鹵或酰鹵制備烷、醛、酮以及立體有擇羧酸(包括其衍生物)的路線。
另一個(gè)類似的方法是使鹵化物(圖2，Ⅳ)轉(zhuǎn)化為酯，該轉(zhuǎn)化是根據(jù)本發(fā)明通過(guò)在醇特別是1-丁醇以及其共軛堿的存在下用羰基鎳[Ni(CO)4]處理對(duì)映體鹵化物(R或S)而進(jìn)行。
當(dāng)Hal＝Br時(shí)可得到最好的產(chǎn)率，當(dāng)Hal為Cl和I時(shí)產(chǎn)率低一些(約65%)。但是，所有的鹵化物都產(chǎn)生高的旋光純度(＞90%)。
一旦建立起以高產(chǎn)率(＞90%)將酮還原或具有高旋光活性(＞97%)的對(duì)應(yīng)的對(duì)映體醇的立體選擇方法，就可以從R-醇直接生成S-羧酸或者在40～50℃下在有NaCN及DMSO的存在下由R-形式的鹵化物(圖2、8和9)通過(guò)制成對(duì)應(yīng)的腈來(lái)制備。
接著，對(duì)映體S-腈可以水解為酰胺或者對(duì)應(yīng)的酸。如期望得到S-酸，反應(yīng)劑的選擇可為含有約6～8%H2O2的NaOH，但也可以很好地進(jìn)行酸催化水解?；瘜W(xué)產(chǎn)率可以通過(guò)使用強(qiáng)極性非質(zhì)子傳遞復(fù)合溶劑提高例如將HAPT用于2-芳基-丙酸的合成，或者通過(guò)將氰離子與季銨離子相配合形成一種季銨鹽來(lái)提高產(chǎn)率。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是在連續(xù)過(guò)程中縮合反應(yīng)可以很容易地觀測(cè)，例如作為Et+4CN或C6H5CH2(Me)3N+CN-通過(guò)使用相轉(zhuǎn)移劑催化劑或通過(guò)使用如二環(huán)己-18-冠-6的晶體來(lái)進(jìn)行觀測(cè)。
用Et N CN或Na(K)CN來(lái)制備S-對(duì)映體腈可按已知方法進(jìn)行，如J.M.Tenlon et al.，J.Med.Chem.21(9)901，(1978)，N.Tokutake，Chem.Abstracts 88，50512f S.Kothicki et al.，Chem.Abstracts 90，1036526;H.Kobler et al.，Liebig′s Ann.Chem.1946，(1978);T.Amano et al.，Chem.Abstracts，13，2611 p;Nissan Chemcal Industries，Ltd.，Chem.Abstracts，101，90603e，(1984)，Nissan Chemcal Industries，Ltd.，Chem.Abstracts 101，6855h;J.A.Foulkes and J.Hutton，synth.Commun.9(7)，625(1979)上的方法。但是這些方法造成外消旋。
通常，2-芳基鏈烷酸，特別是2-芳基丙酸幾乎不溶于水，因此在反應(yīng)結(jié)束后，可以通過(guò)過(guò)濾很容易地分離出旋光性2-芳基丙酸，但是要避免從有機(jī)溶劑中過(guò)濾和結(jié)晶。進(jìn)一步純化的方法是高真空蒸餾(約0.06mmHg)，這是因?yàn)閷?duì)應(yīng)的2-芳基丙酸對(duì)映體的低熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的原因。另外，美國(guó)藥典所要求純度的藥品可通過(guò)對(duì)由過(guò)濾、沉淀或高真空蒸餾分離出的產(chǎn)物進(jìn)行酸堿處理而制得。
從工業(yè)觀點(diǎn)來(lái)看，本2-芳基丙酸的立體有擇合成的主要優(yōu)點(diǎn)在于Ⅰ)該方法是對(duì)映體選擇性的，并且能以高化學(xué)產(chǎn)率以及高于已知合成方法的差向異構(gòu)體比的對(duì)映體比率提供2-芳基丙酸;
Ⅱ)反應(yīng)溶劑成本低且安全;
Ⅲ)手性復(fù)合物可以重復(fù)使用并且可以在高的對(duì)對(duì)映體R或S來(lái)說(shuō)的對(duì)映體過(guò)剩下起作用，所以降低了制造新的手性復(fù)合物所需費(fèi)用。
Ⅳ)不需要另外的復(fù)合物，這是由于反應(yīng)是通過(guò)保持構(gòu)型而發(fā)生的，或者通過(guò)在不發(fā)生外消旋并以高化學(xué)產(chǎn)率和高旋光純度生成旋光性腈化合物而發(fā)生的。
Ⅴ)輔助物質(zhì)是經(jīng)濟(jì)的且成本低。
Ⅵ)不同的化學(xué)反應(yīng)步驟可以分別進(jìn)行或合并在二個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，這是由于中間體不需要分出。
Ⅶ)旋光性2-芳基-丙酸(R或S)可以通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾、沉淀或高真空蒸餾而從反應(yīng)混合物中分出。
Ⅷ)在工業(yè)規(guī)模的合成中，不需大量的能量消耗。
以2-芳基丙酸，特別是其S-型形成的藥用化合物是1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇(D-葡糖胺)與S-(+)-2-芳基丙酸間復(fù)合物。這些化合物的優(yōu)點(diǎn)是溶于水，當(dāng)用作或用在tramsdermal輸送體系中時(shí)，它們是親油的，且確實(shí)在體內(nèi)和體外都顯示出了抗微生物活性，這是由于它們的表面活性造成的，它們和磷脂會(huì)形成膠束。
我們發(fā)現(xiàn)，例如當(dāng)1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇與例如R-(-)-異丁苯丙酸形成1-1復(fù)合物時(shí)，它們是由氫鍵鍵連(圖10)。晶體的晶胞尺寸是a＝8.275
，b＝40.872
，c＝6.420
，且在晶胞單元中有4個(gè)分子，并且有空間集團(tuán)p212122(＃19)。1∶1-復(fù)合物的結(jié)構(gòu)中在S-異丁苯丙酸的羧基的氫原子和1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇的O3-氧之間具有一個(gè)強(qiáng)氫鍵，與1-氨基的氫則部發(fā)生聯(lián)系(圖10)，對(duì)于S-(+)-異丁苯丙酸-D-葡糖胺復(fù)合物的情況也和上述相同。
(R，S)-異丁苯丙酸也可以形成1∶1復(fù)合物，同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)映體(S)-(+)異丁苯丙酸-D-葡糖胺結(jié)構(gòu)和對(duì)應(yīng)的R-(-)-異丁苯丙酸-D-葡糖胺結(jié)構(gòu)(圖11)。
在S-(+)-異丁苯丙酸和D-葡糖胺或D-肋骨胺之間建立起化學(xué)計(jì)算復(fù)合物后，就可以在此基礎(chǔ)上制造藥物制劑，即在熔體中使羧酸和D-葡糖胺的羥基相互作用。該熔體的樹脂原型是例如聚氧乙烯甘醇酯，聚氧乙烯鏈節(jié)的平均分子量通常大多為400～6000。聚氧丙烯氧化物也可是很有用的，因?yàn)樗鼈兛梢詾橛捎谌ベ|(zhì)子作用而從羧酸放出的氫提供受體，從而在2-芳基鏈烷酸和該基體之間形成非常穩(wěn)定的氫鍵。由純藥物，例如S-(+)異丁苯丙酸的微晶制成的這樣一種藥物制劑有很多優(yōu)點(diǎn)，如可溶性，可以裝在硬膠囊中以便處理，重要的是純對(duì)映體狀態(tài)的S-(+)-異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸以及其它的2-芳基丙酸在所述熔體中的性能與在水溶液中的性能一樣，可以在該熔體中產(chǎn)生一種例如S-(+)-異丁苯丙酸的半稀釋的分子溶液。這種在熔體和溶液中的出乎預(yù)料的現(xiàn)象(由散射實(shí)驗(yàn)觀察到的)將結(jié)合例子來(lái)描述，此現(xiàn)象提供了S-(+)異丁苯丙酸的穩(wěn)定性以及保持手性構(gòu)型，并避免了外消旋的發(fā)生，這種外消旋發(fā)生在例如對(duì)R-(-)異丁苯丙酸片或微晶加壓的情況下，其原因是R-對(duì)映體的分子體積發(fā)生了變化。
對(duì)于S-(+)-異丁苯丙酸微晶在加壓下也會(huì)發(fā)生這種情況，所以期望得到本身就能避免這種缺點(diǎn)的固體藥物制劑。另外，聚氧乙烯氧化物鏈節(jié)所形成的鏈長(zhǎng)對(duì)應(yīng)為分子量為400～6000的樹脂通常的熔點(diǎn)為50～55℃，它可在熔融態(tài)將S-(+)-異丁苯丙酸完全溶解形成一種分子溶液。在物理學(xué)意義上，該藥物根據(jù)溶液化學(xué)的規(guī)律在熔體中形成一種溶質(zhì)[藥物，如S-(+)異丁苯丙酸，S-(+)甲氧萘丙酸]在溶劑(聚氧乙烯氧化物)中的分子溶液。這意味著S-(+)異丁苯丙酸不會(huì)從熔體中分出，除非固體溶液被藥物過(guò)飽和。這些在熔體中或被水介質(zhì)稀釋的S-(+)異丁苯丙酸在聚氧乙烯氧化物(溶劑)中的各向同性溶液可以用小角度X-線和中子散射測(cè)定，并可以和熔體的固體狀態(tài)相比較(圖12，13)。
尤其在某些具體的藥物制品中的手性化合物用作藥物對(duì)用作體內(nèi)和體外溶液來(lái)說(shuō)會(huì)造成很多困難，例如產(chǎn)生外消旋、不同的多晶物理形式的改變、對(duì)映體的破壞、活性藥物及不良的邊界效應(yīng)。為了使由例如S-(+)異丁苯丙酸S-(+)-甲氧萘丙酸等純對(duì)映體2-芳基鏈烷酸形成的藥物制劑提高穩(wěn)定性以保持構(gòu)型并且有合適的在體內(nèi)和體外溶于由具有300～6000的重均分子量的聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯氧化物或其混合物組成的熔體中而解決這一問(wèn)題。另外，這些樹脂大部分都是水溶性的，當(dāng)與含水溶液如乳液、懸浮液(包括微孔液)接觸可溶于水，這些樹脂還可以放在與蠟形成的油性基體或者常用于填充軟膠體膠囊的糊狀物中。這些及其他的藥用非水溶液、乳狀液被描述在Schick et al.，“Emulsions and Emulsions Technologz，”Vol.6，Surfactant Science Series，Ⅱ Chapter 13，“Cosmetic Emulsions，”1974，729-730，ed.J.Tissant-Marcel Dekker Inc.，N.Y.，U.S.，M.J.Schick in “Nonionic Surfactants”physical Chemistry，1988，Marcel Dekker，Inc.，N.Y.and Basel中。Ep-No.83109839.4“Anhydrous Emulsion and the Size Thereof”指明了一種制備藥物制劑的方法，該制劑的熔點(diǎn)為37℃，但是在乳液基礎(chǔ)上制成的。但是，它們的缺點(diǎn)是由于是觸變制劑，所以在裝填硬膠體囊時(shí)會(huì)發(fā)生漏損。
這種剛述及的制備在含有一定量的對(duì)映體2-芳基-鏈烷酸或2-芳基丙酸的基體中形成的熔體的方法有下列優(yōu)點(diǎn)1)在物理意義上是一種真正的溶液;
2)在這種真正的溶液中可形成令人信賴的均勻劑形;
3)當(dāng)使用硬膠囊時(shí)易作技術(shù)處理;
4)抑制在分子基礎(chǔ)上的分層現(xiàn)象;
5)可以在體外以及體內(nèi)產(chǎn)生最好的溶解;
6)可以使藥物迅速吸收。
2-芳基-丙酸對(duì)映體的表面活性僅與S-型有關(guān)。這種表面活性可以通過(guò)上述那樣與D-葡糖胺復(fù)合或與D-肋骨胺復(fù)合來(lái)加強(qiáng)，也可以通過(guò)添加陽(yáng)離子去污劑，特別是n-十六碳烷基吡啶鎓陽(yáng)離子或benzechonium陽(yáng)離子與S-2-芳基-丙酸的羧基結(jié)合起來(lái)來(lái)加強(qiáng)表面活性。這種表面活性的加強(qiáng)以及其抗微生物活性與十六烷基吡啶鎓或benzechonium陽(yáng)離子疏水鏈有關(guān)，這是由于與例如S-(+)異丁苯丙酸復(fù)合時(shí)，其臨界膠束濃度(CMC)很低(約1.5×10-5mol/l)。這種劑型的優(yōu)點(diǎn)是可減少劑量，這是由于S-(+)異丁苯丙酸可以快速通過(guò)細(xì)胞膜、皮膚，以及由于S-(+)異丁苯丙酸的膠束化和目標(biāo)性從而可以更快地達(dá)到目標(biāo)細(xì)胞。因此，從醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，將2-(S)-芳基丙酸或鏈烷酸與陽(yáng)離子去污劑、D-葡糖胺或D-肋骨胺復(fù)合起來(lái)可以降低非甾族物質(zhì)的劑量，這是由于陽(yáng)離子表面劑或D-糖-醇的媒介作用而引起的，這比使用2-芳基鏈烷酸的堿或堿土金屬鹽以及(S，R)一細(xì)胞溶素鹽要優(yōu)越得多。
X-線衍射譜和小角度X-線散射譜(圖11，12)表明在擴(kuò)散散射意義上的非結(jié)構(gòu)現(xiàn)象。因此，除了測(cè)試聚氧乙烯鏈(基體)和被溶解的藥物，如S-(+)-或R-(-)-異丁苯丙酸的全面電子分布之外，還可以在高和低的散射角度以熱力學(xué)的方法對(duì)散射數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。發(fā)現(xiàn)含有基體和溶于基體的藥物(S-(+)-異丁苯丙酸)的熔體的散射曲線與當(dāng)該固體熔體溶于水介質(zhì)中時(shí)的散射線有相同的分布。重要的是，發(fā)現(xiàn)在液體熔體和固體熔體中有S-(+)-異丁苯丙酸或S-(+)-甲氧萘丙酸分子的一定程度的聚集，且部分沿著例如PEG1500或聚氧乙烯親水線性分子發(fā)生。發(fā)現(xiàn)在S-(+)-異丁苯丙酸的存在時(shí)在液體熔體中重均分子量MW app為25000+/-5000，與固體熔體和水溶液的情況類似。重均回轉(zhuǎn)半徑Rg為45.0+/-5.0 。當(dāng)加入S-(+)-異丁苯丙酸或其它2-芳基鏈烷酸時(shí)，MWapp是該對(duì)應(yīng)藥物的函數(shù)，它可以通過(guò)單組分溶液絕熱壓縮系數(shù)和第二維里系數(shù)的變化來(lái)表達(dá)。在S-(+)或R-(-)異丁苯丙酸上觀察到的第二維里系數(shù)的降低與熔體中對(duì)映體的容積有關(guān)。
對(duì)于這種在熔體(固體、液體)和水溶液中的出乎預(yù)料的溶液現(xiàn)象的分子原因是由于2-芳基丙酸的暴露在外的疏水基團(tuán)如異丁基苯基團(tuán)或萘基與CH2發(fā)生了結(jié)合。已測(cè)出這種2-芳基丙酸對(duì)映體的特殊結(jié)合的自由能△G是0.5～0.7KB.T/PEG分子，對(duì)S-(+)異丁苯丙酸來(lái)說(shuō)是0.56KB.T/PEG或0.50KB.T/聚氧乙烯單元。對(duì)于R-(-)異丁苯丙酸，雖然數(shù)量有所不同，但卻發(fā)現(xiàn)有類似的值，其值為0.45～0.51KB.T/PEG分子或0.46KB.T/-CH2-O-單元。外消旋體的△G為2.5KB.T/PEG，與純對(duì)映體的值非常不同。熔體及其溶在水溶液中有非常類似的幾何結(jié)構(gòu)，即項(xiàng)鏈?zhǔn)椒肿渔湣EO-或PEG單元的無(wú)規(guī)卷鏈包在S-(+)異丁苯丙酸或甲氧萘丙酸分子的疏水芯部周圍，親水羧酸則靠近PEG亞氧乙基單元或(CH2)O單元。2-芳基丙酸的立體異構(gòu)體的質(zhì)子分別將PEO和PEG的醚或羥基與羰基聯(lián)系起來(lái)，F(xiàn)T-IR觀測(cè)也說(shuō)明了這一點(diǎn)。在水溶液中也看到了這種現(xiàn)象，其中是水把PEO和PEG聯(lián)系起來(lái)，要保護(hù)2-芳基-丙酸不受不期望的質(zhì)子化，在高PH下的外消旋，以及保持構(gòu)型。
固體熔體如PEG或PEO與溶解的S-(+)異丁苯丙酸的散射曲線(圖12和13)沒(méi)有表現(xiàn)出任何粒子間的干擾結(jié)果，甚至在水溶液中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)也是如此。發(fā)現(xiàn)這些特殊的熔體(含S-(+)異丁苯丙酸)在液體狀態(tài)下就象PEG和PEO在水溶液中那樣升高溫度也不會(huì)發(fā)生分層現(xiàn)象，有趣的是當(dāng)熔體(固)變成37～40℃的溶液時(shí)也是這樣，通常這種類型的混合物隨溫度增加，根據(jù)不同的混合物成份，在分相溫度下分離(相分離)。這不是在本發(fā)明中觀測(cè)到的情況，因?yàn)樵谌垠w和水溶液中由于加入2-芳基丙酸對(duì)映體而產(chǎn)生的排斥力被減少了。這也可以通過(guò)熔體在高散射矢量的散射曲線的記錄得到表明(圖14，15)。
下列實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明，不對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
所有制備2-取代甲醇對(duì)映體的所有步驟應(yīng)該在沒(méi)有水分存在，最好在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行。
(+)-(2S，3R)-4-二甲氨-3-甲基1，2-二苯基-2-丁醇(R＊OH)應(yīng)該是有[α]+8.00°(C9.52，Et OH)，mp56℃，并且應(yīng)該存貯在裝有P4O10的干燥器中并處于氮?dú)鈿夥罩?。這種醇可以在氯化氫中回收并可重復(fù)使用。溶劑例如乙醚、(Et2O)、THF、1，2-二甲氧基乙烷和苯在LiAlH上蒸餾并在有分子篩存在的情況下存貯。LiAlH的溶液應(yīng)有放在氮?dú)鈿饬飨?，并且在使用前要在N下經(jīng)過(guò)一個(gè)玻璃過(guò)濾器。
實(shí)施例1R-(+)-2(4-異丁基-苯基)羥基乙烷的制備在0℃下將10g R＊OH溶在10ml Et2O中，并在0℃下在連續(xù)攪拌下將10ml 1M的LiAlH4溶液加入到該R＊OH的乙醚溶液中;在0℃下形成一種白色糊狀沉淀。對(duì)該沉淀進(jìn)行充分?jǐn)嚢枋欠浅Ｖ匾模瑥亩玫揭环N白色、均勻的懸浮液。在形成R＊OH·LiAlH4復(fù)合物(該形成要在0℃下5分鐘完成)后，將在0℃下溶于10ml 乙醚中的10g(5mmol)1-(4-[2-甲基丙基]-苯基)乙烷酮在連續(xù)攪拌并保持溫度為0～5℃1小時(shí)下滴加入懸浮液中。加入酮以后，懸浮液呈現(xiàn)出澄清的無(wú)色液體狀態(tài)，該酮在連續(xù)攪拌及在0～5℃下存在12小時(shí)以完成反應(yīng)。該混合物用0.5ml水水解并用鹽酸稀釋，該鹽酸的加入是為了溶解R＊OH以備后用?；旌显?0℃下繼續(xù)2小時(shí)，直至一種透明的液體再次出現(xiàn)。
用Et2O提取清徹溶液，在水相中留下了R＊OH-HCl，在有機(jī)相中留下R-(+)-2-(4-異丁基)-羥基乙烷。將乙醚提取液合并、濃縮及高真空度蒸餾(0.1mmHg;b.p.80℃)，得到一種澄清、無(wú)色的相當(dāng)粘的液體(1.15g，94%)，其中含有未還原的酮(由HPLC-技術(shù)測(cè)定，并被缺乏羰基紅外拉伸頻率所證實(shí))。旋光純度通過(guò)轉(zhuǎn)化為MTPA衍生物來(lái)確定，并且通過(guò)測(cè)量NMR譜得出98%。
酸提取液的中和得到回收的手性R＊OH([α]+8.21(C11.0，EtOH)。
我們觀察到加入分子篩，例如沸石，可以提高通過(guò)1-(4-[2-甲基丙基苯基)乙烷酮的還原在℃下制成R(+)-取代甲醇對(duì)映體的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。使5gR＊OH在有0.2g商品活性4A分子篩的存在下溶于5ml Et2O或THF。苯、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯中，并且在N下劇烈攪拌，向該混合物中在0℃及連續(xù)攪拌下加入5ml1M的LiAlH4溶液。將不對(duì)稱酮減少轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R-取代甲醇對(duì)映體的反應(yīng)時(shí)間可以減少為二小時(shí)或更少。由于技術(shù)的原因，分子篩可以進(jìn)行離心處理，并和上述R＊OH一樣被重新使用。
在另一個(gè)方法中，是在形成反應(yīng)物R＊OH·LiAlH4之后在分子篩的存在下立即加入酮，該方法的優(yōu)點(diǎn)是在生成的R-甲醇中沒(méi)有沒(méi)有未還原的酮。這對(duì)于達(dá)到非取代的R-1-萘基-羥基乙烷或R-1-[2-氟-4-二苯基]-羥基乙烷、R-1-[4-氯-2-苯基]羥基乙烷、R-1-[6-羥基-2-萘基]-1-羥基乙烷和R-1-[6-甲氧基-2-萘基]-羥基乙烷的幾乎是化學(xué)定量的產(chǎn)率是非常重要的。
實(shí)施例2S-1-(4-異丁基苯基)-羥乙烷的制備將10g R＊OH(35mmol)溶在20ml Et2O中，并將溶在30ml Et2O中的15.6mmolLiAlH4加入，并在20℃沒(méi)有0.2g分子篩的存在下攪拌。該懸浮液在有分子篩的存在下及連續(xù)攪拌下回流10分鐘。在沒(méi)有快速攪拌的情況下，將具有澄清的上層液體的溶液在有分子篩的情況下在20℃下存貯20～24小時(shí)。但是，在20℃快速攪拌的情況下在有分子篩存在下手性復(fù)合物的形成只需2小時(shí)。還原如上述那樣進(jìn)行，即滴加10mmol(2.0g)1-[4-(2-甲基丙基)]苯基乙烷酮，然后反應(yīng)8小時(shí)。向S-(-)取代甲醇的還原時(shí)間可以在有分子篩的存在以及不引起溫度超過(guò)20℃的情況下通過(guò)快速攪拌來(lái)降低。S-(-)取代甲醇的加工與上述相同。
旋光純度是NMR測(cè)得為97%，純產(chǎn)物的化學(xué)產(chǎn)率幾乎是95%。
酮的還原也可以在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，例如在苯、甲苯或己烷中進(jìn)行。為了得到甲醇對(duì)映體的高產(chǎn)率，有必要在劇烈攪拌及有分子篩及玻璃珠存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間、加入非對(duì)稱酮的方式、R＊OH對(duì)LiAlH4的比率以及溫度條件與上述相同。
因?yàn)樯鲜鲞€原反應(yīng)是特別適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的液相反應(yīng)，所以可在攪拌良好的連續(xù)式反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定旋光純，便于自動(dòng)化控制和人員勞動(dòng)強(qiáng)度低。由于在有攪拌的罐式反應(yīng)釜中，反應(yīng)劑如R＊OH。LiAlH4和酮一進(jìn)入釜中，立刻被稀釋，從而有助于主反應(yīng)(LiAlH4/R＊OH比不變)并抑制了副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)釜的體積和溫度也易于控制，這樣，在適當(dāng)調(diào)整連續(xù)攪拌的條件下，尤其是在分子篩存在下，極少會(huì)出現(xiàn)過(guò)熱點(diǎn)。
在無(wú)水氣和高真空條件下蒸餾對(duì)映體取代甲醇，化學(xué)產(chǎn)率達(dá)85～98%。
實(shí)施例3丙酮與(-)2，2-二羥基-1，1-聯(lián)萘生成S-(-)-1-(4-異丁基苯基)-羥乙烷的還原反應(yīng)在分子篩(0.2克4A泡沸石)存在下于0℃氮?dú)夥諚l件下向1.5摩爾的LiAlH4的四氫呋喃溶液(8.0毫摩爾)中加入乙醇于四氫呋喃中的溶液(2M，8.50毫摩爾)。在0℃下加入S-(-)-2，2′-二羥基-1，1-聯(lián)萘試劑(8.5毫摩爾)和四氫呋喃(0.64毫摩爾)，同時(shí)連續(xù)攪拌該溶液。0℃下加完S(-)-2，2′-二羥基-1，1-聯(lián)萘試劑后，于20℃連續(xù)攪拌該溶液一小時(shí)，并不象一般見到的那樣出現(xiàn)白色沉淀。將所生成的手性試劑冷卻到-20℃，在連續(xù)混合條件下加入溶于四氫呋喃中的2.50毫摩爾1-〔4-(2-甲基丙基)〕苯基乙烷酮(1M溶液)，并在連續(xù)攪拌條件下于-20℃保持8小時(shí)。在-20℃下加入1.0N鹽酸終止反應(yīng)，收取手性試劑，并用乙醚處理，然后蒸餾得到旋光純的S-(-)-1-(4-異丁基苯基)-羥乙烷310毫克，81%，以對(duì)映體剩余和構(gòu)型區(qū)分的旋光物產(chǎn)率為約95%。手性試劑在用苯重結(jié)晶后可重復(fù)使用，沒(méi)有明顯外消旋。
實(shí)施例4S-(+)-2-〔4-異丁基苯基〕丙酸的制備在分子篩4A存在下20℃攪拌條件下將10克S-(-)-1-〔4-異丁基苯基〕-羥乙烷(56毫摩爾)溶于20毫升1，4-二烷中。再在連續(xù)攪拌條件下溫度保持在20℃，于10分鐘內(nèi)滴加5.0毫升溶于5毫升1，4-二烷中的SOCl2(60毫摩爾)。一小時(shí)后反應(yīng)完成，并向溶液通氮?dú)猓ㄟ^(guò)蒸發(fā)收取亞硫酰氯。不必分離S-(-)-1-〔4-異丁基苯基〕-氯乙烷，此溶液即可用于與Mg或Hg(OOCCH3)2進(jìn)行金屬取代。在碘存在下于0℃向含11克S-(-)-1-(-)-〔4-異丁基苯基〕氯乙烷的此溶液中加入1.40克Mg(0.055M)，10-30分鐘后劇烈反應(yīng)，有時(shí)可能需要冷卻，以避免孚茲合成反應(yīng)和二元基產(chǎn)生。在反應(yīng)末期，溶液顏色由淺黃色變?yōu)闇\棕色，這時(shí)便在連續(xù)混合條件下于0-5℃向反應(yīng)中通入二氧化碳。在連續(xù)攪拌條件下向溶液中通入干燥二氧化碳的同時(shí)，用乙醚或四氫呋喃(或苯、甲苯)稀釋由S-(+)-1-〔4-異丁基苯基〕氯乙烷(如用SOBr2時(shí)則為溴乙烷)生成的格利雅化合物，這主要是為了得到高化學(xué)產(chǎn)率的旋光純S-(+)異丁苯丙酸。連續(xù)向S-格利雅化合物加二氧化碳以及S-羧酸的產(chǎn)生，使得隨S-羧酸增加和使溶劑飽和，而必須連續(xù)加入干燥的1，4-二惡烷。20分鐘后反應(yīng)完成，與固體殘余物分離后移出進(jìn)行高真空蒸餾。于120-98℃2毫米汞柱(0.06-2毫米汞柱)下濃縮和蒸餾此溶液，得到9.30克(80%)S-(+)異丁苯丙酸NMR(CDCl3)S 0.91(d，J＝7H，6H)，1.50(d，J＝8Hz，3H)，1.84(nonet，1H)，2.96(brd，27H7，2H)，3.72(g，1H)，7.01-7.32(AA′BB′，4H)，9.78(br.s1H).[α]25D+58°(95%，EtOH).
實(shí)施例5R-(-)-2-(異丁基苯基〕-丙酸的制備可按實(shí)施例3中介紹的內(nèi)容進(jìn)行相同的操作，但可在水存在下于吡啶中通過(guò)使SOCl2發(fā)生反應(yīng)。由S-(-)-1-〔4-異丁基苯基〕-羥乙烷很容易地生產(chǎn)R-(+)-1-〔4-異丁基苯〕-氯乙烷。20℃下將10克S-(-)-1-〔4-異丁基苯基〕羥乙烷(56毫摩爾)溶于15克含水10%(重量)的吡啶中。在連續(xù)混合條件下加入6.7克SOCl2(4.1毫升)并回流20分鐘。除去過(guò)量SOCl2和吡啶(沸點(diǎn)116℃，760毫米汞柱)后，于6毫米汞柱(沸點(diǎn)98.3℃)蒸餾此氯化物，得到9.59克R-(+)-1-〔4-異丁基苯基〕氯乙烷(86.6%)NMR(C Cl4)δ0.90(d，J＝7H2，2H)，1.84(d，JHz，3H)，1.86(nonet，1H)，2.48(d，J＝7Hz，2H)5.15(q，1H)，7.10-7.44(AA′BB′4H)。分析計(jì)算為C12H17jClC73，26;H，8.7，Cl，18.01，實(shí)測(cè)為(73，40%H8.79% Cl18.09%〔α〕25D-29.5℃(C1.9%，(C Cl4);
按實(shí)施例3所述方法，于4℃下向鎂緩慢添加鹵化物于乙醚中形成的溶液，即制成產(chǎn)率約為80%的對(duì)應(yīng)的于乙醚中的格利雅試劑(0.9M-1.5M)。在Hg(OOCCH3)2、〔Hg(CN)2〕2或HgCl2存在下的碳酸飽和作用或汞化作用的工藝過(guò)程與實(shí)施例4所述相似。R-(-)異丁苯丙酸的化學(xué)產(chǎn)率為78%，旋光純度為約98%。
實(shí)施例6用腈合成S-(+)異丁苯丙酸以及后繼水解將10克R-(+)-1-(4-異丁基苯基)氯乙烷(50.5毫摩爾)溶于25毫升乙醇和15毫升水中，在攪拌條件下滴加2.95克(60毫摩爾)溶于10毫升水中的氰化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)?；亓鞔嘶旌衔?小時(shí)后冷卻至20℃。濾出氯化鈉沉淀，使含水和乙醇的上層清液干燥，并從剩余的含S-(+)-1-(4-異丁基苯基)乙基氰化物的液體中蒸出乙醇(化學(xué)產(chǎn)率88%)。將此S-(+)氰化物溶于15毫升乙醇和30毫升水中，其中還含9克(0.45摩爾)氫氧化鈉和10%(重量)H2O2，在回流條件下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，用100毫升水稀釋此反應(yīng)混合物，直至溶液澄清透明為止。將此溶液冷卻至0℃，再加入100毫升稀鹽酸，這時(shí)S-(+)異丁苯丙酸沉淀為小晶粒。收取S-(+)-異丁苯丙酸晶體，用稀鹽酸洗滌后在二氯化鈣上干燥?；瘜W(xué)產(chǎn)率為94%，熔點(diǎn)為51-54℃，〔α〕20D+60°(95%乙醇)。
實(shí)施例7用四羰基-高鐵酸鈉和-氧化碳由R-(+)-1-〔4-異丁基苯基〕氯乙烷(50.5毫摩爾)溶于150毫升二甲基甲酰胺(DMF)(0.033M)中，再持續(xù)混合加入10.8克20℃下用鈉汞齊和四氫呋喃處理五羰鐵Fe(CO)5新制成的四羰基高鐵酸鈉-Ⅱ。將此溶液冷卻至10℃，并向溶液中通入一氧化碳?xì)?。一般隨溫度和溶劑(四氫呋喃、DMF、二甲基亞砜)不同，該反應(yīng)在1-2小時(shí)后完成;但在氮?dú)獯嬖谙逻^(guò)量的一氧化碳脫離溶液時(shí)，可以很容易地對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控。通過(guò)添加次氯酸鈉水溶液，然后加入0.1M鹽酸，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為10℃，即可發(fā)生氧化裂解，得到相應(yīng)的S-(+)-2-〔異丁基苯基〕丙酸。必須小心添加足量的鹽酸，因?yàn)樗么蟛糠仲|(zhì)子是要使S-(+)-異丁苯丙酸在水溶液中沉淀，以便收取游離酸。
還可在四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)(Na2Fe(CO)4)存在下通過(guò)使用三苯基膦(Ph3P)而不是一氧化碳，以S-(+)-異丁苯丙酸來(lái)制備相應(yīng)的酰胺。20℃下在有10.8克四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)存在的條件下使10克R-(+)-1-〔4-異丁苯基〕氯乙烷分散于30毫升苯中。在氮?dú)夥障掠?0分鐘時(shí)間內(nèi)滴加13.4克溶于干燥苯中的三苯基膦(0.051摩爾)。連續(xù)攪拌條件下回流此混合物三小時(shí)，反應(yīng)混合物于20℃保溫1小時(shí)，再與甲基-芐酰胺反應(yīng)急冷。濾出S-(+)-異苯丙酸甲基芐酰胺小晶粒，在THF/DMF中重結(jié)晶，并按高效液體色譜法分析其旋光純度高效液體色譜法分析表明在保留時(shí)間為2.79分鐘處有98%的相當(dāng)于S-2-(4-異丁基苯基)丙酸的非對(duì)映異構(gòu)體和在保留時(shí)間為2.38分鐘處有2%的相當(dāng)于R-2-(4-異丁基苯基)丙酸的非對(duì)映異構(gòu)體。在一氧化碳存在下由相應(yīng)的R-(+)-1-〔4-異丁基苯基〕氯乙烷制備S-2-羧酸的化學(xué)產(chǎn)率約為95%，旋光純度為95-98%，而在三苯基膦存在下的化學(xué)產(chǎn)率為90%。
實(shí)施例8制備S-(+)-異丁苯丙酸和1-氨基-1-脫氧-D-葡糖醇(Glucitol)間復(fù)合物的制備將206.27(250.0)毫克S-(+)-異苯丙酸和236.72(181.19毫摩爾)毫克1-氨基-1-脫氧-D-glucitol溶于6毫升水中，于45℃下處理，并sonified一小時(shí)。可將此澄清溶液貯存起來(lái)，殺菌后可用于醫(yī)藥之用?？捎擅鸦虼既芤菏乖搹?fù)合物結(jié)晶，此溶液可通過(guò)于20℃連續(xù)攪拌條件下將這些溶劑加到S-(+)-異苯丙酸和1-氨基-1-脫氧-D-glucitol的水溶液(PH7.5)中制成。可通過(guò)過(guò)濾，然后于氮?dú)夥障掠枚然}干燥來(lái)收取其微晶沉淀物。此外，如果此晶體樣品不滿意，可離心分離微晶沉淀物，除去上層清液，于30℃下在P2O5/CaCl2上進(jìn)沉淀物進(jìn)行干燥，此非晶復(fù)合物的熔點(diǎn)為61℃;結(jié)晶樣品的熔點(diǎn)為59℃，使用其它不同沉淀溶劑如丙酮或烷基-芳基-酮、DMF和石油醚，可觀察到不同的晶型，顯示出這些具體復(fù)合物的一定程度的同質(zhì)多晶現(xiàn)象。
實(shí)施例9S-(+)-Z-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的合成根據(jù)實(shí)施例4和5中介紹的工藝路線，尤其是當(dāng)使用了Collman試劑時(shí)，在一氧化碳存在下再經(jīng)次氯酸鹽氧化，即可獲得此化合物，其化學(xué)產(chǎn)率(80%)極佳，旋光純度(95%)也很高。
此熔點(diǎn)為252-253℃的原料重結(jié)晶產(chǎn)生的結(jié)晶樣品的熔點(diǎn)為154℃，[α]25D+64.5°(C＝1.08 CHCl3)，NMR(CHCl3);1.6(D，3H，CH-CH3);3.92(S，3H，OCH3)，3.88(g，1H，CH)and 7-7.9(m，6H，aromatic).
質(zhì)譜測(cè)試得出下列波譜(FAB，丙三醇母液)m/z＝23，[M+H]+，185[M-HCOOH+H]+，323[M+6+H]+，115[6+Na]+和229[M-H]-，6＝丙三醇此化合物的旋光純度的測(cè)試由下列方法來(lái)完成如上所述用S-(-)-甲基芐基胺將此羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，再用高效液體色譜法得到下列結(jié)果形成的非對(duì)映異構(gòu)體的色譜組份為3.6%R-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(6.15分鐘)和96.4%S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(6.95分鐘)。
實(shí)施例10S-(+)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸以其甲酯的形式的合成在如實(shí)施例1和2中所述用(+)-(2S，3R)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇和LiAlH4對(duì)所述酮進(jìn)行立體有擇縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的R-甲醇后，再將其轉(zhuǎn)變?yōu)镽-鹵化物，并在三苯基膦存在下用四羰基高鐵酸鈉-Ⅱ進(jìn)行處理，得到相應(yīng)的羧酸，化學(xué)產(chǎn)率為75%，旋光純度約為95%。測(cè)定熔點(diǎn)為168℃;〔α〕20D+42.7(0.8%，于氯仿中)。將此羧酸與重氮甲烷反應(yīng)，再減壓蒸發(fā)溶劑，可很容易地得到其甲酯，由此得到旋光純的S-(+)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸甲酯。
熔點(diǎn)96℃;〔α〕20D+52.5(C＝0.5，CHCl3)。1H-NMR(200兆赫)分析后，認(rèn)為此產(chǎn)物是旋光純產(chǎn)物，此分析是在CHCl3中如上所述使用旋光活性位移試劑(EuIII-三(3-七氟丙基羥基亞甲基)-d-樟腦氨酸酯〕進(jìn)行分析的。
實(shí)施例11R-(-)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-丙酸的合成如實(shí)施例2所述，在分子篩存在下將所述酮與(-)2，2-二羥基-1，1′-二萘基-LiAlH4-ROH配合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后氧化生成相應(yīng)的羧酸，生成化學(xué)產(chǎn)率為約75%的旋光純R-(-)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，熔點(diǎn)為168℃;〔α〕20D-42.0(C＝0.6%，氯仿)。
實(shí)施例12由1-(4-氯苯基)-3-甲基丁酮合成2-S-(+)-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸可通過(guò)使3-甲基丁酰氯(128.6克，1.07摩爾)與氯化鋁(153.7克，1.15摩爾)在二氯甲烷中在連續(xù)加入氯苯(100克，0.80摩爾)的條件下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，制備上述酮。再于20℃下如實(shí)施例1所述方法在有LiAlH4存在下進(jìn)行此酮與(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的主體有擇縮合反應(yīng)。用SOCl2和吡啶將90%純(相當(dāng)于旋光純度)的R-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的R-鹵化物，再如實(shí)施例5所述方法，在一氧化碳存在下用四羰基高鐵酸鈉-Ⅱ進(jìn)行處理。
用DEAF-Sephadex-A50在PH為7.9，濃度范圍為總體積1000毫升中K2HPO4為0.001M至0.01M的條件下進(jìn)行線性梯度洗脫，提純得到的粗羧酸。收集含旋光活性物質(zhì)(+)的餾分，然后冷凍干燥并測(cè)試其旋光純度。綜合化學(xué)產(chǎn)率為71%，〔α〕20D+39.7(CO1%，氯仿)。
實(shí)施例13可按與實(shí)施例1-5中介紹的同樣工藝制備相應(yīng)的二苯基及苯氧基丙酸衍生物。下面列舉了一些根據(jù)實(shí)施例1-5的工藝路線制備的化合物，列出了其旋光活性和化學(xué)產(chǎn)率。
S-(+)-2-(2-氟-4-二苯基)丙酸，〔α〕20D+44.7，化學(xué)產(chǎn)率為80%，S-(+)-2-(2-〔4-(2-氟苯氧基)苯基〕丙酸，〔α〕20D+49，化學(xué)產(chǎn)率70%，S-(+)-2-(2-羥基-4-二苯基)丙酸，〔α〕20D+47。
實(shí)施例14S-(+)異丁苯丙酸和聚乙二醇1500固熔體的制備
在無(wú)水條件下于一容器中連續(xù)攪拌下在55℃+/-3℃的溫度下熔融500克聚乙二醇1500。再在連續(xù)攪拌下添加500克固體S-(+)-異丁苯丙酸。也可將500克聚乙二醇1500與500克S-(+)-異丁苯丙酸混合后，在容器中攪拌條件下于55℃使該混合物熔融。當(dāng)此液態(tài)熔體冷卻至40℃時(shí)，形成的澄清的液態(tài)熔體在白天光線下觀察是透明的。如果人們?cè)敢?，可很容易地將該液體(40℃)以任何劑量形式裝填在硬質(zhì)膠囊中。適當(dāng)裝填后，在約32℃溫度下使硬膠囊脫離，由此要得到的固體是不需要密封的。要調(diào)整此混合物的液體含量，使其快速固化，人們可添加S-(+)-異丁苯丙酸或(R，S)-異丁苯丙酸的一些晶種，從而增加了晶核位置。
盡管本發(fā)明已在某種具體程度上做了敘述，但很明顯，其中仍可能有許多變化和改型。因此應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明主旨的范圍的條件下，可不同于此處的具體敘述的內(nèi)容，來(lái)實(shí)施本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，下列實(shí)施方案是特別推薦的本發(fā)明涉及一種以立體有擇形式制備一種藥物活性化合物的立體有擇方法，該化合物選自具有通式(Z)的化合物及它們生理上可配伍的鹽和酯
式中R為低級(jí)烷基，Ar為在芳香環(huán)上可含多達(dá)12個(gè)碳原子的單環(huán)、多環(huán)或原縮合多環(huán)芳香基團(tuán)，該芳香環(huán)上可被取代或未取代，該方法包括下列步驟a)在還原劑和有機(jī)溶劑存在下，將式(Ⅰ′)羰基基體(其中R和Ar定義如上)
與立體有擇試劑反應(yīng)，生成對(duì)映體醇，和b)使該得到的對(duì)映體醇反應(yīng)，形成最終產(chǎn)物。
本發(fā)明優(yōu)選之處在于R是C1-C9的烷基，為C1-C4較好，為C1烷基尤佳，芳基是苯基、二苯基或萘基，所述芳基上的取代基為一或多個(gè)鹵原子、C1-C4亞烷基、芐基、羥基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲?；?，Ar選自下列基團(tuán)4-異丁基苯基6-甲氧基-2-萘基3-苯氧基苯基2′-氟-4-二苯基4′-氟-4-二苯基5-氯-6-甲氧基-2-萘基5-溴-6-甲氧基-2-萘基4-氯-苯基4-二氟-甲氧基-苯基
6-羥基-2-萘基和5-溴-6-羥基-2-萘基，以及羰基基體的通式為
立體有擇試劑為(+)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、2，2′-二羥基-1，1′-二萘基或(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基丙烷-1，3-二醇或(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基丙烷-1，3-二醇或S-(-)-1，1-二苯基脯氨醇，用于立體有擇試劑的與手性復(fù)合試劑結(jié)合的還原劑選自a)LiAlH4，LiBH4，NaBH4和KBH4，以LiAlH4為佳，b)NaAlH4，AlH3.THF，Mg(AlH4)2，BH3.THFc)Al(BH4)3.THF;Ca(BH4)2.THF;Sr(BH4)2.Et2O;Ba(BH4)2-Et2O(THF)，較好的是立體有擇試劑形成BH3.THF與S-(-)-1，1-二苯基-脯氨醇的復(fù)合物或形成LiAlH4與(+)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的復(fù)合物或是LiAlH4與2，2′-二羥基-1，1′-二萘的復(fù)合物。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于
有機(jī)溶劑是四氫呋喃(THF)或1，2-二甲氧基乙烷或一種醚，以乙醚為佳，立體有擇試劑在分子篩存在下有活性，較好的是使用泡沸石作為分子篩，較好的是其比孔徑規(guī)定為12環(huán)、10環(huán)或8環(huán)，而且分子篩具有很大的容水量和容氧量，以使對(duì)水的吸收容量介于10-20立方厘米/100克活化分子篩和對(duì)氧的吸收容量介于10-14立方厘米/100克活化分子篩，并且使用ZSM-5泡沸石為分子篩較好，分子篩與立體有擇催化劑量的比為1-15克/毫摩爾較好，為2-10克/毫摩爾更好，為2克/毫摩爾最佳，而ZSM-5泡沸石與立體有擇催化劑量比為5克/毫摩爾或10克/毫摩爾特別好。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于在形成LiAlH4復(fù)合物之后再加羰基基體，較好的是將立體有擇試劑與氫化鉛鋰置于有機(jī)溶劑中成為復(fù)合物，而為了形成LiAlH4復(fù)合物，應(yīng)在攪拌的同時(shí)向有機(jī)溶劑中加入立體有擇試劑和LiAlH4，最好在分子篩存在下形成LiAlH4復(fù)合物。
本發(fā)明優(yōu)選之處還在于為了形成LiAlH4復(fù)合物，向10至100毫升有機(jī)溶劑中加入1.0-100毫升立體有擇試劑和0.5-15克，較好為0.5-10克，特別好的是0.5-5克分子篩，并于-60-22℃下溶解，再在連續(xù)攪拌下于-60-22℃加入10-100毫升1.0-2.0M的LiAlH4溶液，連續(xù)攪拌直形成均勻的懸浮液，攪拌速度為10-20轉(zhuǎn)/分鐘，較好的是使用權(quán)利要求2中的特征化合物之一作為形成復(fù)合物所需的還原劑，并在-60℃-22℃的溫度下使此均勻懸浮液回流5-100分鐘。
本發(fā)明優(yōu)選之處還在于形成LiAlH4復(fù)合物后，在0至-60℃溫度下將其停放5-100分鐘，或攪拌5-100分鐘，以便在羰基基體反應(yīng)中得到R-(-)形式的取代甲醇，或在形成LiAlH4復(fù)合物后，在0-22℃溫度下將其停放10-100分鐘，或攪拌10至100分鐘，得到S-(+)形式的取代甲醇，或在加羰基基體之前在乙醚或THF溶液中于-7-0℃下將LiAlH4復(fù)合物停放8小時(shí)，以獲得S-對(duì)映體的取代甲醇，或在0至-60℃和0-10分鐘形成LiAlH4復(fù)合物。形成復(fù)合物后加入羰基基體，以獲得R-對(duì)映體的甲醇，但此羰基基體反應(yīng)最好在無(wú)氧和水條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比介于1.0∶0.2至1.0∶3.0之間較好，介于1.0∶2.3至1.0∶2.5之間更好，LiAlH4復(fù)合物與羰基基體的摩爾比介于1.0∶0.2至1.0∶2.5之間較好，或?yàn)?.0∶25，或LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0∶0.7或?yàn)?.0∶1.0，或?yàn)?.0∶2.0，或?yàn)?.0∶2.5或?yàn)?.0∶3.0，特別優(yōu)選的是如果甲氧基和/或氯和/或溴和/或氟取代基定位于羰基基體的芳基中時(shí)，使用苯或甲苯或戊烷或己烷作為有機(jī)溶劑。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于a)對(duì)獲得的對(duì)映體R或S-甲醇進(jìn)行立體有擇鹵化，得到對(duì)映體R或S-鹵化物，和b)保持構(gòu)型進(jìn)行金屬化，使所述鹵化物反應(yīng)成為金屬有機(jī)化合物和c)保持構(gòu)型進(jìn)行羰基化，使所述金屬有機(jī)化合物反應(yīng)成為最終產(chǎn)物。
鹵化物旋光純度/鹵化物活性至少為80%，最好用SO2Cl2、SO2Br2、SOBr2、SOCl2或氰尿酰氯將S-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?5-98%(重量)S-構(gòu)型鹵化物的S-鹵化物，或用SO2Cl2、SO2Br2、SOCl2、SOBr2或氰尿酰氯將R-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?5-98%(重量)R-構(gòu)型鹵化物的R-鹵化物，或用SO2Cl2或SO2Br2或SOCl2或SOBr2在有吡啶和水存在下將R或S-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)镾或R-鹵化物，獲得至少95-98%(重量)的S或R構(gòu)型的鹵化物。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于立體有擇鹵化反應(yīng)在無(wú)水1，4-二噁烷或在于吡啶中在亞硫酰氯或亞硫酰溴或氰尿酰氯存在下進(jìn)行，還優(yōu)選在粉狀氰尿酰氯(1摩爾)存在或在堿存在下，將對(duì)映體甲醇加熱至甲醇沸點(diǎn)以上10至20℃，并在1至1.5小時(shí)后冷卻、過(guò)濾和高真空蒸餾此反應(yīng)混合物，從而進(jìn)行金屬化和羰基化反應(yīng)，還優(yōu)選用相應(yīng)摩爾的亞硫酰氯或亞硫酰溴在-10至-20℃溫度(較好為-20℃)下進(jìn)行立體有擇鹵化反應(yīng)，然后進(jìn)行金屬化和羰基化反應(yīng)。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于a)R或S-鹵化物鎂在醚或THF溶液中于4-15℃的溫度下保持S或R-構(gòu)型進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的R或S-金屬有機(jī)格利雅化合物，和b)使CO2通過(guò)所述含格利雅化合物的溶液，得到最終產(chǎn)物，和將S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?0%(重量)的S-構(gòu)型的有機(jī)鎂鹵化物的S-鎂鹵化物，還優(yōu)選將R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?0%(重量)的R構(gòu)型的有機(jī)鎂鹵化物的R-鎂鹵化物，還優(yōu)選將一氧化碳通入S或R-鎂鹵化物溶液，得到S或R-對(duì)映體，生成至少具有95-98%(重量)的S或R-構(gòu)型的羧酸的S或R-羧酸。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于用甲基鋰或用汞化合物進(jìn)行金屬化反應(yīng)，較好的是使用HgCl2HgBr2、Hg(CN)2或Hg(SCN)2用作汞化合物，還優(yōu)選將R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?5-98%R-構(gòu)型的有機(jī)汞鹵化物的有機(jī)R-汞鹵化物，還優(yōu)選將S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?5-98% S-構(gòu)型的有機(jī)汞鹵化物的有機(jī)S-汞鹵化物，或?qū)或R鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽倬哂?5%(重量)的S或R構(gòu)型的有機(jī)汞鹵化物的有機(jī)S或R-汞鹵化物。
本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于
對(duì)映體R或S-鹵化物在三苯基膦(Ph3P)存在下與四羰基高鐵酸鈉反應(yīng)生成中間產(chǎn)物
再與碘、水氧化，將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸，較好的是在摩爾計(jì)量的三苯基膦(Ph3P)和仲胺存在下用四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)(Na2Fe(CO)4)將對(duì)映體R或S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，還優(yōu)選在THF中用鈉汞齊(NaHg)處理Fe(CO)5，制備四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)，但較好的是使用帶有C1-C6烷基的低級(jí)二正烷基胺作為仲胺，特別好的是使用二甲胺、二乙胺或二丁胺作為仲胺。
本發(fā)明還優(yōu)選在一氧化碳存在下使對(duì)映體R或S-鹵化物與Na2Fe(CO)4反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物
用氧或NaOCl處理，然后酸解轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的對(duì)映體酸，或在醇及其共軛堿存在下按下列反應(yīng)用羰基鎳(Ni(CO)4)與對(duì)映體R或S-鹵化物作用轉(zhuǎn)化
Hal＝Br、Cl、JROH＝丁醇R1＝芳基本發(fā)明的優(yōu)選之處還在于，R-鹵化物被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的具有至少95-98%(重量)的S-構(gòu)型的羧酸的S-羧酸，較好的是用溶于水的氰化鈉使R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的S-氰化物，再用NaOH和H2O2使其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的S-羧酸，還優(yōu)選用溶于水中的氰化鈉或氰化鉀使S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的R-氰化物，再用NaOH和H2O2將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的R-羧酸，還優(yōu)選用氰化汞(Ⅱ)將S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的具有至少95%(重量)的S-構(gòu)型的汞有機(jī)氰化物的S-氰化汞，還優(yōu)選在氰化汞(Ⅱ)存在下將旋光活性的R-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的具有至少95%(重量)S-構(gòu)型的有機(jī)汞氰化物的S-汞有機(jī)氰化物。
本發(fā)明優(yōu)選的終產(chǎn)物是異丁苯丙酸或甲氧萘丙酸。
本發(fā)明的優(yōu)選鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸和葡糖胺的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-95%(重量)，尤其優(yōu)選的至少90%(重量)為S-構(gòu)型，或優(yōu)選的鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烯酸和D-核胺(D-ribamine)的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)，尤其優(yōu)選的至少90%(重量)為S-構(gòu)型，或優(yōu)選的鹽是2-芳基-鏈烷酸和含C14-16鏈的陽(yáng)離子洗滌劑的復(fù)合物，或優(yōu)選的鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與十六烷基吡啶鎓的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)為S-構(gòu)型，或優(yōu)選的鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與benzethonium的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)為S-構(gòu)型。
本發(fā)明的這些優(yōu)選鹽類顯示出抗菌活性。
本發(fā)明優(yōu)選的復(fù)合物具有表面活性，其臨界膠束濃度(CMC)為1×10-2M/l至1×10-4M/l，優(yōu)選，S-(+)異丁苯丙酸與R-賴氨酸以1∶1組成的復(fù)合物，S-(+)-異丁苯丙酸的旋光純度為94-98%，還優(yōu)選S-(+)-甲氧萘丙酸與R-賴氨酸以1∶1組成的復(fù)合物，S-(+)-甲氧萘丙酸的旋光純度為94-98%，還優(yōu)選，S-(+)-異丁苯丙酸與R-精氨酸以1∶1組成的復(fù)合物，S-(+)-異丁苯丙酸的旋光純度為94-98%，還優(yōu)選，S-(+)-甲氧萘丙酸與R-精氨酸以1∶1組成的復(fù)合物，S-(+)-甲氧萘丙酸的旋光純度為96-98%，還優(yōu)選，S-(+)-異丁苯丙酸與N-甲基-2-D-葡糖胺以1∶1組成的復(fù)合物，S-(+)-異丁苯丙酸的旋光純度為94-98%，還優(yōu)選，S-(+)-甲氧萘丙酸與N-甲基-α-D-葡糖胺以1∶1組成的復(fù)合物，還優(yōu)選，S-(+)-異丁苯丙酸與N-甲基-α-D-半乳糖胺以1∶1組成的復(fù)合物，還優(yōu)選，S-(+)-甲氧萘丙酸與N-甲基-α-D-半乳糖胺以1∶1組成的復(fù)合物，還優(yōu)選，S-(+)-異丁苯丙酸與氯以1∶1組成的復(fù)合物，還優(yōu)選，S-(+)-甲氧萘丙酸與氯1∶1組成的復(fù)合物，另外，可使用S-異丁苯丙酸和S-甲氧萘丙酸的堿金屬和堿土金屬鹽作為無(wú)機(jī)鹽，較好是用在10%(W/W)碳酸鈉存在下，S-(+)-異丁苯丙酸和S-(+)-甲氧萘丙酸的鈉鹽。
本發(fā)明還優(yōu)選將本發(fā)明制備的產(chǎn)物用于制備具有抗炎和解熱活性的藥物化合物制劑。
權(quán)利要求
1.以立體有擇形式制備通式(Ⅰ)的藥物活性化合物及它們的生理耐受鹽
和酯的方法，其中R為低級(jí)烷基，Ar為在芳香環(huán)上可含多達(dá)12個(gè)碳原子的單環(huán)、多環(huán)或鄰位縮合多環(huán)芳香基團(tuán)，該芳香基團(tuán)上可有取代也可無(wú)取代，該方法包括下列步驟a)在還原劑和有機(jī)溶劑存在下，將式(Ⅰ′)羰基底物
(其中R和Ar如上所定義)與立體有擇試劑反應(yīng)，形成對(duì)映體的甲醇，和b)使該得到的對(duì)映體的甲醇反應(yīng)，以形成最終產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R為C1-C9，優(yōu)選C1-C4，更優(yōu)選C1烷基，芳香基團(tuán)為苯基，二苯基或萘基，所述芳香基團(tuán)上的取代基為一或多個(gè)鹵原子，C1-C4亞烷基，芐基，羥基，C1-C2烷氧基，苯氧基，和苯甲?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于Ar選自4-異丁基苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基-苯基、2′-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羥基-2-萘基和5-溴-6-羥基-2-萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的一或多個(gè)的方法，其特征在于羰基底物具有下式
Ar選自4-異丁基苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基-苯基、2′-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羥基-2-萘基和5-溴-6-羥基-2-萘基。
5.根據(jù)前述1或多個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑為(+)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇。
6.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑為2，2′-二羥基-1，1′-聯(lián)萘或(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-甲烷-1，3-二醇。
7.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑為S-(-)-1，1-二苯基-脯氨醇或(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-丙烷-1，3-二醇。
8.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于與立體有擇試劑結(jié)合以形成手性復(fù)合試劑的還原劑選自a)LiAlH4，LiBH4，NaBH4和KBH4，優(yōu)選LiAlH4，b)NaAlH4，AlH3·7HF，Mg(AlH4)2，BH3·THFc)Al(BH3)3·THF;Ca(BH4)2·THF;Sr(BH4)2、Et2O;Ba(BH4)2Et2O(THF)。
9.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑可形成BH3·THF與S-(-)-1，1-二苯基脯氨醇的復(fù)合物。
10.根據(jù)前述1或多個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑可形成LiAlH4和(+)-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的復(fù)合物或LiAlH4與2，2′-二羥-1，1′-聯(lián)萘的復(fù)合物。
11.根據(jù)前述1或多個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于有機(jī)溶劑為四氫呋喃(THF)或1，2-二甲氧乙烷或醚。
12.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于優(yōu)選用乙醚作醚。
13.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇試劑在分子篩存在下有活性。
14.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用沸石作分子篩。
15.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于沸石具有由12環(huán)，10環(huán)或8環(huán)定義的孔。
16.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，該分子篩具有很強(qiáng)的吸收水和氧的能力。
17.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，對(duì)水的吸收能力優(yōu)選為10-20cm3/100g活化的分子篩。
18.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，對(duì)氧的吸收能力優(yōu)選為10～14cm3/100g活化的分子篩。
19.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，優(yōu)選用作分子篩的是ZSM-5沸石。
20.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于分子篩與立體有擇催化劑的用量比為1-15g/每毫摩爾，優(yōu)選2-10g/每毫摩爾，最優(yōu)選2g/每毫摩爾。
21.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于ZSM-5沸石與立體有擇催化劑的用量比為5g/每毫摩爾至10g/每毫摩爾。
22.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于羰基底物是在形成LiAlH4復(fù)合物之后加入的。
23.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法立體有擇試劑與氫化鋰鋁作為復(fù)合物存在于有機(jī)溶劑中。
24.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法其特征為為形成LiAlH4復(fù)合物，將立體有擇試劑和LiAlH4加到有機(jī)溶劑中，同時(shí)攪拌，LiAlH4復(fù)合物的形成優(yōu)選在分子篩存在下進(jìn)行。
25.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于為了形成LiAlH4復(fù)合物，將1.0-100ml立體有擇試劑和0.5至15g，優(yōu)選0.5至10g，更優(yōu)選0.5至5g分子篩加到10至100ml有機(jī)溶劑中，于-60℃至22℃使其溶解，于-60℃至22℃及不斷攪拌下，往其中加入10至100ml 1.0至2.0M的LiAlH4溶液，以10-20rpm的速率繼續(xù)攪拌直到形成均勻的懸浮液。
26.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用于復(fù)合物形成的還原劑是權(quán)利要求8特征中的一個(gè)化合物。
27.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于均勻懸浮液于-60至22℃回流5至100分鐘。
28.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于形成LiAlH4復(fù)合物后，于0至-60℃放置5至100分鐘或攪拌5至100分鐘，從而在羰基底物的反應(yīng)中得到甲醇的R-(-)型。
29.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于形成LiAlH4復(fù)合物后，于0至22℃將其放置10至100分鐘或攪拌10至100分鐘，從而得到甲醇的S-(+)型。
30.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在羰基底物加入前，將LiAlH4復(fù)合物于-7℃至0℃，在醚或THF溶液中放置8小時(shí)，從而得到該甲醇的S-對(duì)映體。
31.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4復(fù)合物的形成于0℃至-60℃進(jìn)行0至10分鐘，隨后將羰基底物加到形成的復(fù)合物中，從而得到甲醇的R-對(duì)映體。
32.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于羰基底物的反應(yīng)是無(wú)氧和水的存在下進(jìn)行的。
33.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0∶0.2至1.0-3.0。
34.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0∶2.3至1.0∶2.5。
35.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4復(fù)合物與羰基底物的摩爾比為1.0∶0.2-1.0∶2.5。
36.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4復(fù)合物與羰基底物的摩爾比為1.0∶2.5。
37.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0至0.7。
38.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0至1.0。
39.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0至2.0。
40.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0至2.5。
41.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于LiAlH4與立體有擇試劑的摩爾比為1.0至3.0。
42.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于如甲氧基和/或氯和/或溴和/或氟取代基位于羰基底物的芳基上的話，則用苯或甲苯或戊烷或己烷作有機(jī)溶劑。
43.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于a)將得到的對(duì)映R或S-甲醇進(jìn)行立體有擇鹵化，從而得到對(duì)映的R或S-鹵代物，和b)該鹵化物通過(guò)保留原構(gòu)型進(jìn)行金屬取代反應(yīng)，得到金屬有機(jī)化合物，和c)將該金屬有機(jī)化合物通過(guò)保留原構(gòu)型進(jìn)行碳酸化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物。
44.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹵化物的光學(xué)純度/旋光性至少為80%。
45.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用SO2Cl2，SO2Br2，SOBr2，SOCl3或氰尿酰氯將S-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%(重量)為S-構(gòu)型的鹵化物。
46.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用SO2Cl2，SO2Br2，SOCl2，SOBr2或氰尿酰氯將R-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%(重量)為R-構(gòu)型的鹵代物。
47.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法在吡啶和水存在下，用SO2Cl2或SO2Br2或SOCl2或SOBr2將R或S-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%(重量)為R或S-構(gòu)型的鹵代物。
48.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇鹵化是在亞硫酰氯或亞硫酰溴或氰尿酰氯存在下，在無(wú)水1，4-二噁烷或無(wú)水吡啶中進(jìn)行的。
49.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在霧化氰尿酰氯(1摩爾)或堿存在下，將對(duì)映體甲醇加熱到其沸點(diǎn)以上10℃-20℃，1至1.5小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，過(guò)濾，高真空蒸餾，然后進(jìn)行金屬取代反應(yīng)和碳化反應(yīng)。
50.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于立體有擇鹵化反應(yīng)于-10--20℃，優(yōu)選-20℃，用相應(yīng)摩爾的亞硫酰氯或亞硫酰溴進(jìn)行，然后進(jìn)行金屬取代反應(yīng)和碳化反應(yīng)。
51.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于a)于4℃至15℃，在醚或THF溶液中，將R或S鹵代物與鎂反應(yīng)，得到保留原S或R-構(gòu)型的相應(yīng)R或S-金屬有機(jī)格氏化合物，和b)將CO2通過(guò)含格氏化合物的溶液，得到最終產(chǎn)物。
52.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將S-鹵代物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?0%(重量)為S-構(gòu)型的有機(jī)S-鎂鹵化物。
53.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?0%(重量)為R-構(gòu)型的有機(jī)R-鎂鹵化物。
54.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于權(quán)利要求1的S或R-對(duì)映體是通過(guò)將CO2通入S或R-鎂鹵化物的溶液，生成至少95-98%(重量)為S或R-構(gòu)型的S-或R-羧酸來(lái)得到的。
55.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，用甲基鋰進(jìn)行金屬取代反應(yīng)。
56.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，用汞化合物進(jìn)行金屬取代反應(yīng)。
57.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用HgCl2，HgBr2，Hg(CN)2或Hg(SCN)2作汞化合物。
58.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%(重量)為R-構(gòu)型的有機(jī)R-汞鹵化物。
59.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于S-鹵化物被轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%為S-構(gòu)型的有機(jī)S-汞鹵化物。
60.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于S或R-汞鹵化物被轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5%(重量)為S或R構(gòu)型的有機(jī)S或R-汞鹵化物。
61.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在三苯基膦(ph3p)存在下，對(duì)映體R或S-鹵化物與四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)(Na2Fe(CO)4))反應(yīng)生成下面中間體產(chǎn)物，該中間體通過(guò)用碘
水氧化轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸。
62.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在摩爾量的三苯基膦(ph3p)和仲胺存在下，對(duì)映體R或S-鹵化物用四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)(Na2Fe(CO)4)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺。
63.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于四羰基高鐵酸鈉(Ⅱ)是通過(guò)在THF中用汞齊化鈉(NaHg)處理Fe(CO)5制備的。
64.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于仲胺是指含C1-C6烷基的低級(jí)正-二烷基胺。
65.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于仲胺優(yōu)選二甲胺，二乙胺或二丁胺。
66.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在CO存在下，將對(duì)映體R或S-鹵化物與Ha2Fe(CO)4反應(yīng)，生成下面中間體產(chǎn)物，
該中間體用氧或NaOCl處理，隨后進(jìn)行酸水解，得到相應(yīng)的對(duì)映體酸。
67.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在醇和它的共軛堿存在下，用羰基鎳(Ni(CO)4)使對(duì)映體R或S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊孽ィ?br> HaLide＝Br，Cl，JROH＝丁醇R′＝芳基。
68.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將R-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橹辽?5-98%(重量)為S-構(gòu)型的相應(yīng)S-羧酸。
69.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將R-鹵用氰化鈉或氰化鉀水溶液轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的S-氰化物，然后用NaOH和H2O2處理該S-氰化物，得到相應(yīng)的S-羧酸。
70.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用氰化鈉或氰化鉀水溶液將S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的R-氰化物，然后用NaOH和H2O2將該R-氰化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的R-羧酸。
71.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于用氰化汞(Ⅱ)將S-鹵化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的至少95%(重量)為S-構(gòu)型的S-氰化汞。
72.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在氰化汞(Ⅱ)存在下，光旋R-甲醇被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的至少95%(重量)為S-構(gòu)型的S-有機(jī)汞氰化物。
73.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于最終產(chǎn)物為異丁苯丙酸或甲氧萘丙酸。
74.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與D-葡糖胺的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-95%(重量)為S-構(gòu)型。
75.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與D-核胺的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)為S-構(gòu)型。
76.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹽是2-芳基-鏈烷酸與C14-C16陽(yáng)離子洗滌劑的復(fù)合物。
77.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與十六烷吡啶的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)為S-構(gòu)型。
78.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該鹽是化學(xué)計(jì)量比為1∶1的2-芳基-鏈烷酸與benzethonium的復(fù)合物，該復(fù)合物中至少70-98%(重量)為S-構(gòu)型。
79.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于這些鹽顯出抗菌活性。
80.根據(jù)權(quán)利要求72或75的方法，其特征在于這些復(fù)合物具有表面活性，其臨界膠囊濃度為1×102M/l至1×104M/l。
81.根據(jù)權(quán)利要求74或75的方法，其特征在于它們至少90%(重量)為S-構(gòu)型化合物。
82.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)異丁苯丙酸與R-賴氨酸組成的，S-(+)異丁苯丙酸的純光純度為94-98%。
83.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)甲氧萘丙酸與R-賴氨酸組成的，S-(+)甲氧萘丙酸的旋光純度為94-98%。
84.根據(jù)1或多個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)異丁苯丙酸與R-賴氨酸組成的，S-(+)異丁苯丙酸的旋光純度為94-98%。
85.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)甲氧苯丙酸與R-精氨酸組成的，S-(+)甲氧萘丙烯的旋光純度為96-98%。
86.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)異丁苯丙酸與N-甲基-2-D-葡糖胺組成的，S-(+)-異丁苯丙酸的旋光純度為94-98%。
87.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)-甲氧萘丙酸與N-甲基-α-D-葡糖胺組成的。
88.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)-異丁苯丙酸與N-甲基-α-D-半乳糖胺組成的。
89.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)-甲氧萘丙酸與N-甲基-α-D-半乳糖胺組成的。
90.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)異丁苯丙酸與氯組成的。
91.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于復(fù)合物是由1∶1的S-(+)-甲氧萘丙酸與氯組成的。
92.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于所用的無(wú)機(jī)鹽是指S-異丁苯丙酸和S-甲氧萘丙酸的堿金屬和堿土金屬鹽。
93.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于優(yōu)選S-(+)-異丁苯丙酸和S-(+)-甲氧萘丙酸的鎂鹽。
94.根據(jù)1或多個(gè)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于在10%(w/w)碳酸鈉存在下，使用S-(+)-異丁苯丙酸和S-(+)-甲氧萘丙酸的鈉鹽。
95.將1或多個(gè)前述權(quán)利要求制備的產(chǎn)物用制備具有抗炎和解熱活性的藥物化合物。
全文摘要
這里揭示的是用立體有擇化學(xué)方法制備具有通式I的藥物活性化合物和它們的生理耐受鹽及其酯的方法，式中R和Ar定義詳見說(shuō)明書，該方法包括a)在還原劑和有機(jī)溶劑存在下，將式(I′)的羰基底物與立體有擇試劑反應(yīng)，生成對(duì)映體甲醇，和b)使得到的對(duì)映體甲醇反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07C53/23GK1050373SQ9010356
公開日1991年4月3日 申請(qǐng)日期1990年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月16日
發(fā)明者海瑞茨·H·普拉地斯, 薩米爾·B·漢那, 伯恩德·斯程內(nèi)德 申請(qǐng)人:梅迪斯化學(xué)藥物工廠普特兩合股份公司