專利名稱：：萘基唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的四氫萘衍生物及其制備方法以及其中間體。凝血松(Thromboxan)A2(以下簡稱為“TxA2”)是一種廿碳四烯酸的代謝物，它廣泛存在于動物的各種機體中(如肝、腎、肺、腦等)。業(yè)已知道所述的TxA2顯示對血小板凝聚活性并導(dǎo)致各種血栓形成，諸如末梢血管栓塞、肺血管栓塞、冠心動脈栓塞、心肌梗塞、暫時性局部缺血以及諸如此類。于是，具有對抗TxA2活性的苯氧乙酸或四氫萘氧乙酸的2-苯磺酰氨基乙基衍生物已建議用作這些疾病的治療(參見ThrombosisResearch35.379-395，1984，U.S.PatentNO.4868331)。從各種研究的結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)新穎的四氫萘衍生物比上述已知的化合物顯示更強的對抗TxA2活性。于是，本發(fā)明的目的是提供新穎的四氫萘衍生物以及含有它的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述化合物的方法。本發(fā)明的進一步的目的是提供一種在合成本發(fā)明的四氫萘衍生物中有用的新穎中間體。本發(fā)明的這些目的和優(yōu)點將在以下說明中予以揭示。本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物式中R1為取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮的雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，以及R2為羥甲基、羧基、低級烷氧羰基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子或低級烷基，R4為低級烷氧羰基-苯基、羰基-苯基、低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或羧基-低級烷基，以及m和n為不同的并且為1或2的整數(shù)，或為其一種醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的所述的四氫萘衍生物及其鹽顯示強的對TxA2抗性和/或血小板凝聚抑制活性以在治療、改善和/或預(yù)防各種血栓形成或梗塞、冠心病、和大腦末梢血管的平滑肌顫搐、哮喘以及諸如此類是有用的。本發(fā)明的新穎的四氫萘衍生物的例子為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R為苯基、低級烷苯基、低級烷氧基、鹵代苯基、萘基、噻嗯基、吡啶基、低級烷基或環(huán)烷基的那些化合物。本發(fā)明的化合物中較佳的例子為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R2為羥甲基、羧基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子以及R4為羧基-低級烷基的那些化合物。本發(fā)明的化合物中其它較佳的例子為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中m為1以及n為2的那些化合物。本發(fā)明的化合物中更佳的例子為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1為苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯苯基、噻嗯基、甲基或環(huán)己基以及R2為羧基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子以及R4為羧基-低級烷基的那些化合物。本發(fā)明的化合物中最佳的例子為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1為氯苯基以及R2為結(jié)構(gòu)式的基團，式中R3為氫原子以及R4為羰乙基或羰丙基的那些化合物。在上述四氫萘衍生物(Ⅰ)的例子中，分別地為1至6個碳原子的低級烷基、低級烷氧基和3-6個碳原子的環(huán)烷基。這些基團的較佳的例子分別地為1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子烷氧基以及5至6個碳原子的環(huán)烷基。含硫或含氮雜環(huán)基團為含硫或含氮的5-或6負單雜環(huán)基團諸如噻嗯或吡啶基團。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)由于有一個不對稱的碳原子，所以它可以以二種光學(xué)活性異構(gòu)體形式存在。而本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過如下結(jié)構(gòu)式的氨基四氫萘衍生物式是R2、m和n如上述所規(guī)定的，或其鹽與如下結(jié)構(gòu)式的磺酸化合物縮合制備式中R為如上述所規(guī)定的或其反應(yīng)性衍生物。式中R2為羥甲基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-a)的化合物式中R1、m和n為如上述所規(guī)定的，也可通過還原結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的化合物制備式中R1、m和n為如上述所規(guī)定的。在另一方面，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物式中R2為結(jié)構(gòu)式基團的，即為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)的化合物式中R1、R3、R4、m和n為如上述所規(guī)定的，可以通過結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)或其位于羧基基團的反應(yīng)性衍生物與如下結(jié)構(gòu)式的胺類縮合制備式中R3和R4為如上述所規(guī)定的，或其鹽。另外，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，式中R2為結(jié)構(gòu)式的基團，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-d)的化合物式中R5為羧基-苯基或羧基-低級烷基，以及R1、R3、m和n為如上述所規(guī)定的，可以通過水解如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)的化合物制備式中R6為低級烷氧羰基-苯基或低級烷氧羰基-低級烷基，以及R1、R3、m和n為如上述所規(guī)定的。氨基四氫萘(Ⅰ)或其鹽與磺酸化合物(Ⅲ)或其反應(yīng)性衍生物的縮合反應(yīng)可以在有或沒有酸接受體的存在下進行。反應(yīng)性衍生物(Ⅲ)包括任何通常的反應(yīng)性衍生物，例如相應(yīng)的磺酰鹵化合物。酸接受體包括任何通常的試劑，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三烷基胺類、吡啶以及諸如此類。起始化合物(Ⅱ)的鹽的例子包括無機酸鹽類(即鹽酸鹽、硫酸鹽等)，有機酸鹽(即甲基磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二苯甲酰酒石酸鹽等)以及諸如此類。該反應(yīng)較佳地在一種溶劑中(如水、乙酸乙酯)于0至200℃的溫度下進行?；衔?Ⅰ-b)的還原可以通過一種還原劑處理之。該還原劑包括例如硼烷1，4-氧硫雜環(huán)己烷配位物。較佳地反應(yīng)在一種合適的溶劑(如乙醚、四氫呋喃)于0至50℃的溫度下進行。化合物(Ⅰ-b)或其位于羧基的反應(yīng)性衍生物與胺化合物(Ⅳ)的縮合反應(yīng)可以以任何傳統(tǒng)的方法進行。作為例子，游離羧酸(Ⅰ-b)和化合物(Ⅳ)的縮合反應(yīng)可以在脫氫劑的存在下進行。該脫氫劑包括例如羰基二咪唑、二環(huán)己基羰基二亞胺以及諸如此類。另外，化合物(Ⅰ-b)的于羧基的反應(yīng)性衍生物與胺化合物(Ⅳ)的縮合反應(yīng)可以在有或沒有酸接受體的存在下進行?；衔?Ⅰ-b)的各種位于羧基的反應(yīng)性衍生物包括例如酸鹵化物、活性的酯類可用于縮合反應(yīng)。酸接受體包括堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三烷基胺類、吡啶以及諸如此類。這些反應(yīng)較佳地在合適的溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯)于0至50℃的溫度下進行?；衔?Ⅰ-c)的水解可以通過傳統(tǒng)的方法進行，例如，用堿性試劑或酸處理該化合物。堿性試劑的例子為堿金屬氫氧化物，以及酸的例子為無機酸。水解較佳地在合適的溶劑中(如水、低級醇)于0至30℃的溫度下進行。上述所有反應(yīng)無需外消旋化，因此當(dāng)一種光學(xué)活性化合物用作起始化合物時，所需的化合物(Ⅰ)可以得到光學(xué)活性形式。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)既可以以游離形式也可以以醫(yī)藥上可接受的鹽用作藥物。醫(yī)藥上可接受的鹽的例子包括無機或有機鹽類諸如堿金屬鹽類(如鈉鹽、鉀鹽)、重金屬鹽(如鋅鹽)、銨鹽、乙醇胺鹽、堿性氨基酸鹽)以及諸如此類。這些鹽通過化合物(Ⅰ)與相應(yīng)的無機或有機堿在合適的溶劑中處理可以容易地被制備?；衔?Ⅰ)或其鹽既可以經(jīng)口服也可以經(jīng)腸胃外施于溫血動物，包括人類，并可以用含有該化合物的具有醫(yī)藥賦形劑的適于口服或腸胃外施藥的一種醫(yī)藥制劑的混合物形式。醫(yī)藥制劑可以呈固體形式諸如片劑、膠囊和粉劑;呈液體形式諸如溶液，懸浮液或乳液。另外，當(dāng)經(jīng)腸胃外施藥時，它可以用針劑形式。因為強的對抗TxA2活性，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽作為血小板凝聚抑制劑以及作為治療、改善和/或預(yù)防各種血栓形成或梗塞，諸如大腦栓塞、冠心動脈栓塞、心肌栓塞、心肌梗塞、末梢血管栓塞、血栓性脈管炎以及諸如此類是有用的?；衔?Ⅰ)或其鹽同時作為預(yù)防ⅰ)血液體外循環(huán)時可能形起的栓塞以及ⅱ)機體移植時的栓塞。另外，基于強的對抗TxA2活性，化合物(Ⅰ)或其鹽可用作治療、改善和/或預(yù)防心肌缺血、不定期心絞痛、冠心病、亞蛛網(wǎng)形出血后大腦血管顫搐、大腦出血、哮喘、腎炎、腎衰竭、休克以及諸如此類。另外，如某些已知的TxA2抗體顯示優(yōu)異的TxA2對抗活性，但同時顯示暫時的TxA2類似的活性，它們具有諸如血小板凝聚引導(dǎo)活性、支氣管緊窄活性、血管緊窄活性的副作用的傾向。然而，當(dāng)與已知的抗體比較，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)既可用口服又可用腸胃外施藥因為它基本上沒有這類TxA2的類似活性，這是十分優(yōu)越的。相伴隨地，式中m為1和R2為低級烷氧羰基的起始化合物(Ⅱ)例如，可以通過單(低級烷基)1，4-苯二乙酸的酸氯化物與乙烯的反應(yīng)制備得到6-氧-5、6、7、8-四氫萘-2-乙酸低級烷基酯(Ⅴ)接著通過催化還原。另一方面，式中m為2和R2為低級烷氧羰基的起始化合物(Ⅱ)例如可以通過7-甲氧羰基氨基-5、6、7、8-四氫萘-2-乙酸乙酯的水解制備，接著用低級醇處理。式中R2為羧基的化合物(Ⅱ)例如，可以通過式中R2為低級烷氧羰基的化合物的水解制備，以及如果需要，進一步與胺化合物(Ⅳ)縮合以得到式中R2為如下結(jié)構(gòu)式的基團的化合物(Ⅱ)式中R3和R4如上述所規(guī)定的。式中R2為羥甲基的化合物(Ⅱ)可以通過還原式中R2為羧基的化合物(Ⅱ)或低級烷氧羰基的化合物(Ⅱ)制備，或者用硼烷甲硫配位物還原化合物(Ⅴ)來制備。實驗U-46619導(dǎo)致血小板凝聚的作用(在試管中)取自健康人的血9份體積與1份體積的3.8%(w/v)的檸檬酸三鈉溶液混合，并將該混合物離心分離以得到富血小板的漿(“PRP”)作為沉清液。底層進一步離心分離以得到貧血小板的漿(“PPP”)作為沉清液。PRP用PPP稀釋得到血小板計數(shù)為4×105個/毫米3。將25μl試驗化合物的溶液加至200μl的所述的稀釋的PRP中。將混合物于37℃混合2分鐘后，在其中加入U-46619溶液(0.2μg/ml溶液)導(dǎo)致血小板凝聚。用Born's方法(Nature.194927(1962)測定血小板凝集程度，并估計試驗化合物和血小板凝集抑制活性。試驗化合物的血小板凝聚抑制活性用IC50表達，即減少50%U-46619導(dǎo)致血小板凝聚所需的試驗化合物的濃度。其結(jié)果示于表1中表1U-46619－導(dǎo)致血小板凝聚－抑制活性(在試管中)</tables>＊)注每一試驗化合物的化學(xué)名稱化合物No.13-｛[6-(4-甲苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝-正-丙酸鈉化合物No.26-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸鈉化合物No.34-｛[6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝-正-丁酸鈉實施例1將1.94克4-氯苯磺酰氯在20毫升乙酸乙酯的溶液加至30毫升乙酸乙酯、20毫升水、3.46克碳酸鉀和2.25克6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯氫氯化物的混合物中在室溫下攪拌，在室溫下攪拌45分鐘后，將有機層從其中分離、洗滌、干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱(溶劑∶氯化)提純，得到2.84克6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯，為油。收率83%質(zhì)譜(m/z)408(M++I)紅外νneafmax(cm-1)3280，1730，1160實施例2至15以在實施例1中說明的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到在表2至4中所示的化合物。實施例16(1)將8.29克碳酸鉀和60毫升乙酸乙酯加至4.05克6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯氫氯化物中，并在冷卻和攪拌下將30毫升水加入至其中。于室溫攪拌10分鐘后，從其中分離有機層、干燥、蒸去溶劑得到3.16克油狀產(chǎn)物。將5.64克(+)-D-二苯甲酰酒石酸在50毫升乙醇中的溶液加到上述得到的油在50毫升乙醇中的溶液中。收集沉淀的結(jié)晶并從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶得到2.10克(+)-6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯1/2(+)-D二苯甲酰酒石酸鹽為無色棱晶體。收率34%熔點216-217℃(分解)將母液蒸發(fā)以除去溶劑，并在其中加入30毫升水、8.29克碳酸鉀和60毫升乙酸乙酯。從溶液中分離有機層，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到1.86克油狀產(chǎn)物。將3.32克(-)-L-二苯甲酰酒石酸在50毫升乙醇中的溶液加入到上述得到的油在40毫升乙醇中的溶液中。收集沉淀的結(jié)晶并從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶得到1.79克(-)-6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯1/2(-)-L-二苯甲酰酒石酸鹽為無色棱晶體。收率29%熔點214-215℃(分解)(2)將2.99克碳酸鉀、20毫升乙酸乙酯和40毫升水加至2.09克(+)-6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯1/2(+)-D-二苯甲?；剖猁}中，并在室溫和攪拌下將1.28克4-氯苯磺酰氯在20毫升乙酸乙酯中的溶液加入至其中。該混合物于室溫下攪拌15小時后，從其中分離有機層、洗滌、干燥并蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱(溶劑∶氯仿)提純，得到2.10克(+)-6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯為無色粘稠液體。20D+44.6°(C＝1.20，氯仿)將(-)-6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯1/2(-)-L-二苯甲酰酒石酸鹽以上述相同的方法處理得到(-)-6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯為無色粘稠液體。20D-45.2°(C＝1.47，氯仿)實施例17將28毫升乙醇和10毫升2N氫氧化鈉水溶液加入至2.81克6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯中，并將混合物于室溫攪拌過夜。將乙醇從混合物除去后，在其中加入水，以及混合物用二氯甲烷洗滌。將10%鹽酸加至水層，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液洗滌、干燥和蒸發(fā)除去溶劑，殘留物從乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重結(jié)晶，得到2.16克6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸，為淺棕色棱柱體。收率82%熔點152-154.5%質(zhì)譜(m/z)380(M++1)紅外νnujolmax(cm-1)3240，1710，1330，1160鈉鹽淺棕色粉末紅外νnujolmax(cm-1)1580.1380實施例18至31以實施例17中說明的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物得到表5至6所示的化合物。實施例32將1.51克6-(2-噻嗯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸、20毫升二氯甲烷、一滴二甲基甲酰胺和3.3毫升亞硫酰氯的混合物回流2小時，以及除去溶劑得到黃色的油。將該油在20毫升二氯甲烷中的溶液在室溫和攪拌下滴加至1.30克4-氨基苯甲酸甲酯和1.31克三乙胺在15毫升二氯甲烷的溶液中，該混合物攪拌過夜后，蒸去溶劑。將乙酸乙酯和10%鹽酸加入至殘留物中，并從其中分離有機層、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘留的固體從四氫呋喃和異丙醚的混合物中重結(jié)晶得到1.58克4-｛[6-(2-噻嗯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝苯甲酸甲酯，為淺黃色結(jié)晶。收率76%熔點210-212℃FAB質(zhì)譜(m/z)485(M++1)紅外νnujolmax(cm-1)3320，3230，1710，1690，1150實施例35至45以實施例32所述的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物得到在表7至表8所示的化合物。＊5從甲醇-異丙醚中重結(jié)晶(在以下實施例中相同)實施例46將1.45克4-｛[6-(2-噻嗯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝苯甲酸甲酯、10毫升甲醇、9毫升2N氫氧化鈉水溶液和4毫升四氫呋喃的混合物于室溫下攪拌過夜。蒸去甲醇和四氫呋喃，以及殘留混合物洗滌并酸化，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶、洗滌、干燥并從四氫呋喃和異丙醚的混合物中重結(jié)晶得到1.33克4-｛[6-(2-噻嗯基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝苯甲酸，為無色結(jié)晶。收率94%熔點250-252℃FAB質(zhì)譜(m/z)471(M++1)紅外νnujolmax(cm-1)3320，3220，1690，1600鈉鹽無色結(jié)晶FAB質(zhì)譜(m/z)515，493(M++1)紅外νnujolmax(cm-1)1680，1600實施例47-至59以實施例46所述的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到在表9至10所示的化合物。＊8從乙酸乙酯中重結(jié)晶＊9從異丙醚、異丙醇和水中重結(jié)晶實施例60將1.33克7-(3-吡啶基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸、20毫升二氯甲烷、2毫升亞硫酰氯和一滴二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸去溶劑后，將產(chǎn)生的殘留物在20毫升二氯甲烷中的溶液在冷卻下加入至2.5毫升30%的二甲胺水溶液和20毫升二氯甲烷的混合物中，并將混合物攪拌1小時。從混合物中分離有機層、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，得到785毫克N，N-二甲基-(7-(3-吡啶基)磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰胺，為無定形。收率55%FAB質(zhì)譜(m/z)374(M++1)紅外νnujolmax(cm-1)3140，1735，1630制備1(1)將5.4克乙二酰氯在二氯甲烷中的溶液滴加至在冷卻和攪拌下的1，4-苯二乙酸單乙酯在二氯甲烷的懸浮物中。在該混合物中加入一滴二甲基甲酰胺，將混合物于室溫下攪拌3小時并蒸發(fā)以除去溶劑。將產(chǎn)生的黃色的油在二氯甲烷中的溶液于0℃在攪拌下，滴加至12.8克氯化鋁在二氯甲烷的懸浮物中。將混合物攪拌10分鐘。將乙烯氣體吹入該混合物30分鐘后，混合物于室溫攪拌3小時。在冷卻下將水和乙酸乙酯加至混合物中，并將有機層從中分離、洗滌、干燥、并蒸去溶劑。產(chǎn)生的殘留物通過硅膠色譜柱提純，得到5.67克6-氧-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯為無色的油。FAB質(zhì)譜(m/z)233(M++1)紅外νneatmax(cm-1)1730-1720(2)將6.36克上述得到的產(chǎn)物、9.5毫升吡啶和在甲醇中的4.33克甲氧基胺鹽酸鹽的溶液在氬氣氛下回流2.5小時。蒸去溶劑后，將乙酸乙酯和10%的鹽酸加入至殘留物中。從混合物中分離有機層、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的油通過硅膠色譜柱提純，得到5.37克6-甲氧基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯，為淺黃色的油。質(zhì)譜(m/z)261(M+)紅外νneatmax(cm-1)1735，1050(3)將216毫克氧化鉑(Ⅳ)和540毫克乙二酸(草酸)加至1.57克上述得到的產(chǎn)物在乙醇中的溶液中，并將該混合物中氫氣氛下(2至3大氣壓)經(jīng)受催化氫化過夜。將氯化氫在乙醇中的溶液加至該混合物后，將催化劑濾去。蒸去溶劑后，殘留物從乙醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶，得到772毫克6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯鹽酸鹽，為淺棕色棱柱體。熔點217-221℃(分解)制備2將5.5毫升在四氫呋喃中的2M硼烷-甲基硫醚配位物在氬氣氛下于-5°至0℃加至1.31克6-甲氧氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯在四氫呋喃的溶液中，并將混合物于室溫攪拌過夜。將乙醇和9%的鹽酸-乙醇在冷卻和攪拌下加至該混合物中，以及該混合物于室溫攪拌30分鐘。蒸去溶劑后，殘留物用乙醇和乙醚重結(jié)晶，得到990毫克2-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙醇鹽酸鹽，為無色固體。熔點221-224℃(分解)制備3(1)將110.52克三氟乙酸酐在冷卻下滴加至76.29克DL-N-(甲氧基羰基)天門冬氨酸在乙酸乙酯的溶液中。在室溫攪拌2小時后，蒸去部分溶劑。在冷卻下，將正-己烷慢慢加入至該溶液中，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到65.54克DL-N-(甲氧基羰基)天門冬氨酸酐，為無色棱柱體。熔點102-103℃(2)將上述得到的117.4克產(chǎn)物、226.3克氯化鋁、10.4克硝基甲烷和270克苯的混合物回流3小時。將10%的鹽酸加至反應(yīng)混合物中，在其中再加入乙酸乙酯和四氫呋喃。從混合物分離有機層，干燥并蒸去溶劑。殘留固體，用木炭處理后，從乙酸乙酯和正-己烷的混合和中重結(jié)晶，得到147.9克4-氧-4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸，為無色棱柱體。熔點132-135℃(3)將上述得到的25.12克產(chǎn)物、52.5毫升的2N鹽酸和2.60克鈀-炭在四氫呋喃中的懸浮液在氫氣氛下(4大氣壓)經(jīng)受催化氫化10小時。反應(yīng)后，濾去催化劑，并蒸去部分溶劑。將乙酸乙酯加至該溶劑中，將溶液洗滌、干燥并蒸去部分溶劑。在該混合物中加入正-己烷以及沉淀的結(jié)晶通過過濾收集，得到22.07克4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸，為無色針狀。熔點108.5-110℃(4)將上述得到的51.28克產(chǎn)物、96.9克2，2，2-三氯乙醇和10.28克對-甲苯磺酸單水合物在甲苯中的溶液在DeanStrak裝置中回流5小時。將反應(yīng)混合物洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，將殘留物蒸餾，得到71.5克2，2，2-三氯乙基-4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸酯(鹽)。沸點90-95℃(0.6毫米汞柱)該產(chǎn)物讓其靜置以得到無色針狀熔點31-35℃(5)將1.77克2-氯-2-甲基硫代乙酸乙酯在二氯甲烷的和5.22克氯化錫(Ⅳ)在二氯甲烷的溶液滴加至3.69克上述得到的產(chǎn)物的同時冷卻和攪拌。該混合物于室溫攪拌2小時后，在其中加入水和氯仿，然后加入10%的鹽酸。從該混合物分離有機層、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱提純，得到4.37克2-｛4-[3-甲氧基羰基氨基-3-(2，2，2-三氯乙氧羰基)丙基]苯基｝-2-甲基硫乙酸乙酯，為無色的油。紅外νneatmax(cm-1)3348，1763，1732(6)將上述得到的1.81克產(chǎn)物、475毫克鋅粉和15毫升乙酸的混合物于室溫攪拌30分鐘，然后回流1小時。將475毫克鋅粉加至混合物中，并將該混合物回流1.5小時。進一步將950毫克鋅粉加至混合物中以及該混合物回流2小時。將不溶物過濾除去，濾液濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱提純，并從乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重結(jié)晶，得到956毫克4-(3-羧基-3-甲氧羰基氨基丙基)苯基乙酸乙酯。熔點108-110℃(7)將上述得到的1.62克產(chǎn)物、0.66毫升乙二酰氯和催化劑量的二甲基甲酰胺在二氯甲烷中的溶液于冷卻下攪拌5分鐘，然后于室溫攪拌3小時、將2.68克氯化鋁加至該混合物中，將該混合物在冷卻下攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加至該混合物中，并從其中分離有機層、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的油通過硅膠色譜柱提純，并從乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重結(jié)晶，得到983毫克8-氧-7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯，為無色針狀。熔點95-97℃(8)將上述得到的0.92克產(chǎn)物、60毫克硼氫化鈉在乙醇中的懸浮液在冷卻下攪拌10分鐘。蒸去溶劑后，在其中加入乙酸乙酯和水。從混合物中分離有機層、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的結(jié)晶從乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重結(jié)晶，得到700毫克8-羥基-7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯，為無色棱柱體。熔點99-100.5℃(9)將上述得到的615毫克產(chǎn)物、180毫克草酸和100毫升在乙醇中的10%鈀-炭的懸浮液在氫氣氛下(4大氣壓)于50℃經(jīng)受催化氫化16小時。濾去催化劑，并將濾液濃縮。將水加至殘留物中，該溶液用乙酸乙酯萃取，并將萃取液洗滌、干燥和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物從甲苯和正-己烷的混合物中重結(jié)晶，得到500毫克7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯。熔點;89-90℃(10)將上述得到的586毫克產(chǎn)物在6N鹽酸中的溶液回流13小時。蒸去溶劑后，將10%的鹽酸-甲醇和甲醇加至殘留物中。將該混合物回流4小時，并蒸去溶劑。殘留物從甲醇和乙醇的混合物中重結(jié)晶，得到486毫克7-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯氫氯化物，為無色針狀。熔點158-161.5℃相伴隨地，以相同的方法處理8-氧-7-甲氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯，得到7-甲氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-乙酸乙酯。權(quán)利要求1.一種如下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物其特征在于R1為取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，以及R2為羥甲基、羧基、低級烷氧羰基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子或低級烷基，R4為低級烷氧羰基、羧-苯基、低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或羧-低級烷基，以及m和n為不同的以及為1或2的整數(shù)或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R為苯基、低級烷苯基、低級烷氧苯基、鹵代苯基、萘基、含硫或含氮5-或6員單雜環(huán)基團、3至6個碳原子的低級烷基或環(huán)烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R2為羥甲基、羧基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子以及R4為羧-低級烷基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于m為1以及n為2。5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于m為1以及n為2。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于含硫或含氮的5-或6-員單雜環(huán)基團的R1為噻嗯基或吡啶基。7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R1為苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯苯基、噻嗯基、甲基或環(huán)己基，以及R2為羧基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子以及R4為羧基-低級烷基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于R1為氯苯基，以及R2為結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子以及R4為羰乙基或羰丙基。9.一種4-｛[6-(4-氯苯基)磺酰氨基-5、6、7、8-四氫萘-2-基]乙酰氨基｝-叔-丁酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。10.一種制備如下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物的方法式中R1為取代的或非取代和苯基、萘基、含硫或含氮雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，以及R2為羥甲基、羧基、低級烷氧羰基或結(jié)構(gòu)式－的基團，式中R3為氫原子或低級烷基，R4為低級烷氧羰基、羧苯基、低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或羰-低級烷基以及m和n為不同的以及為1或2或為其醫(yī)藥上可接受的鹽，其特征在于包括如下結(jié)構(gòu)式的氨基四氫萘衍生物式中R2、m和n為如上述所規(guī)定的，或其鹽與一種結(jié)構(gòu)式為磺酸化合物R1SO3H(Ⅲ)式中R1為如上述所規(guī)定的，或為其反應(yīng)性衍生物縮合，以及當(dāng)化合物(Ⅰ)為游離形式時，選擇性地進一步轉(zhuǎn)換產(chǎn)物成其醫(yī)藥上可接受的鹽。11.一種制備如下結(jié)構(gòu)式的四氯萘衍生物的方法式中R1為取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮的雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，以及m和n為不同的以及為1或2，其特征在于包括還原如下結(jié)構(gòu)式的化合物(1-b)式中R1、m和n為如上述所規(guī)定的。12.一種制備如下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物的方法式中R1為取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮的雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，R3為氫原子或低級烷基，R4為低級烷氧羰基-苯基、羧-苯基、低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或羧-低級烷基，以及m和n為不同的并且為1或2，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其特征在于包括如下結(jié)構(gòu)式(1-b)的化合物式中R1、m和n為如上所規(guī)定的，或其在羧基的反應(yīng)性衍生物與如下結(jié)構(gòu)式的胺類化合物縮合式中R3和R4為如上述所規(guī)定的，以及當(dāng)化合物(Ⅰ-c)為游離形式時，選擇性地進一步轉(zhuǎn)換產(chǎn)物成其醫(yī)藥上可接受的鹽。13.一種制備如下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物的方法式中R1為取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮的雜環(huán)基團、低級烷基或環(huán)烷基，R3為氫原子或低級烷基，R5為羧基-苯基或羧基-低級烷基，以及m和n為不同的并且為1或2，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其特征在于包括水解如下結(jié)構(gòu)式的化合物的化合物(1-c)式中R6為低級烷氧羰基-苯基或低級烷氧羰基-低級烷基，以及R1、R3、m和n為如上述所規(guī)定的，以及當(dāng)化合物(Ⅰ-d)為游離形式時，選擇性地進一步轉(zhuǎn)換產(chǎn)物成醫(yī)藥上可接受的鹽。14.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于包括有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物和醫(yī)藥上可接受的載體。15.一種如下結(jié)構(gòu)式的氨基四氫萘衍生物其特征在于R2為羥甲基、羧基、低級烷氧羰基或結(jié)構(gòu)式為的基團，式中R3為氫原子或低級烷基，R4為低級烷氧羰基-苯基，羧基-苯基、低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或羰基-低級烷基，以及m和n為不同的并且為1或2，或其鹽。全文摘要一種如下結(jié)構(gòu)式的四氫萘衍生物它的制備方法和包括所述化合物作為活性成分的醫(yī)藥上的組合物。文檔編號C07C311/14GK1052112SQ9010930公開日1991年6月12日申請日期1990年11月16日優(yōu)先權(quán)日1989年11月16日發(fā)明者仲井英雄,上下夾春,河野東行,佐佐木靖彥,小田原昭男申請人:田邊制藥株式會社