專利名稱：新的噠嗪及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噠嗪及其制備方法和應(yīng)用，以及含有該化合物的藥物。本發(fā)明化合物在制藥工業(yè)中可用作中間產(chǎn)物并用于制備藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，將詳細(xì)介紹的新的化合物具有重要的藥物特性，由于這些特性，它們以出乎意料的特殊優(yōu)點(diǎn)而區(qū)別于已知化合物。
本發(fā)明的化合物是新的式Ⅰ的噠嗪及其鹽類
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH(羥基)、1-4C-烷氧基、一或多羥基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷基氨基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的鹵原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基;
R8是氫、囟原子或1-4C-烷基;
X是氧或NH;
E1是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基);
E2是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基);
n是0或1。
1-4C-烷基代表1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基殘基。例如丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基的殘基，特別是甲基殘基。
1-3C-亞烷基代表三亞甲基、亞乙基，特別是亞甲基。
1-4C-烷氧基殘基除了含有氧原子外，還含有上述的1-4C-烷基殘基，優(yōu)選甲氧基殘基。
一羥基-2-4C-烷氧基代表選自與羥基殘基相連接的上述1-4C-烷氧基殘基中的2-4C-烷氧基殘基。優(yōu)選羥基乙氧基殘基。多羥基烷氧基殘基代表選自與多個(gè)羥基殘基相連接的上述1-4C-烷氧基殘基中的3-4C-烷氧基殘基，因此該多羥基烷氧基殘基可以下式為特征
式中m表示2或3，p表示2或3。優(yōu)選1，2-二羥基丙氧基殘基(丙三基殘基)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表與1-4C-烷氧基殘基相連接的上述1-4C-烷氧基殘基。例如甲氧基乙氧基殘基。
1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基代表與1-4C-烷基羰基殘基(?；鶜埢?相連接的上述羥基-1-4C-烷氧基殘基。例如乙酰氧基乙氧基。
本發(fā)明所述囟原子代表溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表與1-4C-烷氧基殘基相連接的上述的1-4C-烷基殘基。例如甲氧基乙基殘基。
1-4C-烷氧基羰基殘基除了含有羰基外，還含有1個(gè)上述的1-4C-烷氧基殘基。優(yōu)選甲氧基羰基殘基和乙氧基羰基殘基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表與1-4C-烷氧基羰基殘基相連接的上述1-4C烷基殘基。優(yōu)選甲氧基羰基甲基殘基和甲氧基羰基乙基殘基。
羧基-1-4C-烷基代表與羧基殘基(-COOH)相連接的上述1-4C-烷基殘基。優(yōu)選羧基甲基殘基和羧基乙基殘基。
1-4C-烷基氨基代表由上述一個(gè)1-4C-烷基殘基取代的氨基殘基。例如甲基氨基殘基和乙基氨基殘基。
氨基-1-4C-烷基代表與氨基相連接的上述1-4C-烷基殘基。例如氨基甲基殘基。
一或二-1-4C-烷基氨基代表由上述1個(gè)或2個(gè)1-4C-烷基殘基取代的氨基殘基。例如甲基氨基、乙基氨基和二異丙基氨基的殘基，特別是二甲基氨基殘基。
一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基代表與一或二-1-4C-烷基氨基殘基相連接的上述1個(gè)1-4C-烷基殘基。例如二甲基氨基乙基殘基。
優(yōu)選的囟代甲基殘基是氯代甲基殘基。
優(yōu)選的二-1-4C-烷基氨基甲基殘基是二乙基氨基甲基殘基。
作為式Ⅰ化合物的鹽優(yōu)選考慮所有的酸加成鹽。特別需要提及的是藥物上可相容的蓋倫氏制劑中常規(guī)用的無機(jī)和有機(jī)酸的鹽。藥物上不相容的鹽，例如在工業(yè)規(guī)模上制備本發(fā)明化合物時(shí)首先產(chǎn)生的產(chǎn)物，則可由專業(yè)人員按已知方法轉(zhuǎn)化為藥物上可相容的鹽。這類鹽例如有溶于水和不溶水的酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、Hibenzat、Fendizoat、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、Amsonat、Embonat、Metembonat、硬脂酸、苯甲磺酸、2-羥基-3-萘甲酸、3-羥基-2-萘甲酸或Mesilat等的鹽。
此外，鹽也可考慮將式Ⅰ化合物與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┓磻?yīng)得到的季銨鹽。所述適當(dāng)?shù)耐榛瘎├缬?-4C-烷基囟化物，優(yōu)選甲基碘;或芐基囟化物，如芐基溴;或烯丙基囟化物，如烯丙基溴。
值得提及的式Ⅰ化合物及其鹽是式中的R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH(羥基)、1-4C-烷氧基、一或多羥基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、苯基或由1個(gè)選自囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基的取代基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)選自囟原子、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基;
R8是氫、氟或氯;
X是氧;
E1是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);
E2是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);
n是0或1。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其鹽是式中的R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH(羥基)、一或多羥基-2-4C烷氧基、NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由嗎啉代甲基取代的苯基R7是1-4C-烷基;
R8是氫;
X是氧;
E1是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);
E2是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);
n是0。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其鹽是式中的R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH(羥基)、多羥基-3-4C-烷氧基、NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、或由嗎啉代甲基取代的苯基R7是1-4C-烷基;
R8是氫;
X是氧;
E1是-CH2-(亞甲基);
E2是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);
n是0。
根據(jù)不同的取代基，式Ⅰ化合物中存在1個(gè)或多個(gè)手性中心，其所有對(duì)映體和非對(duì)映體以及它們的混合物和外消旋物都屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明化合物列舉于表Ⅰ中。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明化合物及其鹽的方法，該方法的特征在于a)式Ⅱ的吡咯噠嗪與式Ⅲ的苯基化合物反應(yīng)，
式中R1、R2、R3、R4、R8、X、E1、E2和n的定義同上，Y是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，特別是氯和溴;或b)為了制備式Ⅰ化合物，其中R4是O-CO-R6和R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基，將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅳ的羧酸(衍生物)反應(yīng)，
式中R6的定義同上，Z是OH(羥基)或適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);或c)制備R4為O-CO-R6和R6為1-4C-烷基氨基或苯基氨基的式Ⅰ化合物，將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅴ的異氰酸酯反應(yīng)，
式中R6′是1-4烷基或苯基或d)制備式Ⅰ化合物，其中R4是NH-CO-R7和R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，將R4為NH2(氨基)的式Ⅰ化合物與式Ⅵ的羧酸衍生物反應(yīng)，
式中R7的定義同上，Z是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);或e)制備R4為N3(疊氮基)的式Ⅰ化合物，可將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，生成的甲磺酰氧基化合物再與堿性疊氮化物反應(yīng);或f)制備n等于1的化合物，可將n等于0的式Ⅰ化合物氧化;或g)制備R4為一或多羥基-2-4C-烷氧基的式Ⅰ化合物，可將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅶ的醇化物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)R′，
式中m是1-3的整數(shù)，p是1-3的整數(shù)，R′是保護(hù)基團(tuán)，Y′是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);
根據(jù)需要，將按a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或根據(jù)需要將所得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物。
式Ⅱ的吡咯噠嗪與式Ⅲ化合物的反應(yīng)(視式Ⅱ化合物而定)是在無水惰性溶劑中進(jìn)行的，或在沒有其他附加溶劑時(shí)使用過量式Ⅲ化合物作為溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)。作為無水惰性溶劑，尤其可考慮非質(zhì)子傳遞極性溶劑，例如二甲亞砜，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。作為適合的離去基團(tuán)Y，優(yōu)選囟原子，式Ⅱ化合物可按已知方法制備。
根據(jù)式Ⅲ化合物，其與式Ⅱ的吡咯噠嗪反應(yīng)需要堿或過量式Ⅲ化合物。堿可優(yōu)先考慮例如有機(jī)胺(如三乙胺或二異丙胺)或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，而且這樣的化合物能夠完全使式Ⅲ化合物去除質(zhì)子。特別需要提到的是金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬(如鈉)，它們既可在與式Ⅱ反應(yīng)前用于使式Ⅲ化合物去質(zhì)子，也可加到式Ⅱ和式Ⅲ的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)優(yōu)選的方法中，去質(zhì)子化也可在冠醚(如[18]冠醚-6存在下，通過堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鉀)完成。
根據(jù)式Ⅲ化合物或其鹽與堿的反應(yīng)速度，反應(yīng)溫度在0°-150℃之間，反應(yīng)速度較高時(shí)，反應(yīng)溫度在0°-50℃之間;反應(yīng)速度較低時(shí)，則要求反應(yīng)溫度較高，優(yōu)先考慮的溫度是所用溶劑的沸點(diǎn)溫度或作為溶劑使用的過量的式Ⅲ化合物的沸點(diǎn)溫度。
根據(jù)方法(b)R4為OH的式Ⅰ化合物與式Ⅳ的羧酸(衍生物)反應(yīng)可按已知方法進(jìn)行，例如專業(yè)人員根據(jù)醚化反應(yīng)的專業(yè)知識(shí)即可進(jìn)行該反應(yīng)。酯化反應(yīng)可以在惰性溶劑(如二噁烷或四氫呋喃)中完成，并且根據(jù)基團(tuán)Z的不同情況，反應(yīng)是在水裂解劑或水的化學(xué)結(jié)合劑如二環(huán)己基碳二亞胺的存在下(當(dāng)Z＝OH時(shí))進(jìn)行，或反應(yīng)在堿(如三乙胺)的存在下(當(dāng)Z為離去基團(tuán)，例如囟原子，尤其是氯原子時(shí))進(jìn)行。R6為羧基-1-4C烷基殘基時(shí)，離去基團(tuán)Z優(yōu)先考慮烷氧基羰氧基殘基(混合酐)，尤指異丁氧基羰氧基殘基，不需要附加其他堿或水裂解劑。
根據(jù)方法c)，式Ⅴ的異氰酸酯反應(yīng)可按已知方法在惰性無水溶劑(如甲苯)中進(jìn)行。
方法d)的反應(yīng)可按已知方法進(jìn)行，例如專業(yè)人員所知的由羧酸衍生物和胺反應(yīng)制備酰胺的方法。如果反應(yīng)不使用過量的式Ⅰ化合物，則反應(yīng)應(yīng)優(yōu)先在堿(如三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?如四氫呋喃)中進(jìn)行。
根據(jù)方法e)，疊氮?dú)埢囊胪瑯右部刹捎靡阎椒?，在反?yīng)期間形成的甲磺酰氧基化合物不需要進(jìn)行分離，而是通過與堿金屬疊氮化物(如疊氮化鈉)的直接反應(yīng)，能夠進(jìn)一步處理成為所需要的疊氮化物。
根據(jù)方法f)，N-氧化是在專業(yè)人員已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行的。N-氧化優(yōu)先在室溫下，使用間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中進(jìn)行。
方法g)中醚化反應(yīng)以已知方法進(jìn)行，例如采用Williamson醚合成法，優(yōu)先考慮用甲苯磺酸作為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)y′。至于使用什么保護(hù)基團(tuán)R′，取決于(多)羥烷基殘基。例如可將1.2-二醇轉(zhuǎn)化為它們的丙酮化合物，將其它的OH甲硅烷基化(例如用三甲基氯硅烷)，或采用專業(yè)人員所熟知的其他方法予以保護(hù)和去保護(hù)。
式Ⅱ的吡咯噠嗪是由式Ⅶ相應(yīng)的羥基噠嗪經(jīng)過囟化制備的
式Ⅶ的羥基噠嗪(＝噠嗪酮)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行囟化的，但優(yōu)先采用無溶劑囟化。適當(dāng)?shù)娜軇┲荒芸紤]無水溶劑，例如開鏈醚或環(huán)醚(二乙醚，二甘醇二甲醚，二噁烷或四氫呋喃)(芳族)烴，例如環(huán)己烷，苯或甲苯，它們與囟化劑相比是屬于惰性的。所有已知囟化劑都可考慮作為囟化劑使用，特別是在工業(yè)規(guī)模上適用的那些囟化劑化合物，例如三氯化磷，三溴化磷，亞硫酰氯，亞硫酰溴，三氯氧化磷或三溴氧化磷。
根據(jù)所用的囟化劑和需要時(shí)所用的溶劑，囟化溫度在0°至150℃之間，尤其可在所用溶劑和/或囟化劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行囟化。
制備式Ⅶ的羥基噠嗪(＝噠嗪酮)可將式Ⅷ的吡咯與肼反應(yīng)
式中R1，R2和R3的定義同上，Z′為離去基團(tuán)。
根據(jù)需要，吡咯與肼的反應(yīng)可在惰性極性、含水或優(yōu)先在無水溶劑中進(jìn)行，例如醇(如甲醇或乙醇)，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，優(yōu)選冰醋酸。反應(yīng)溫度為0°至150℃之間，優(yōu)先在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
離去基團(tuán)優(yōu)先考慮在制備式Ⅱ吡咯時(shí)所需的具有離去基團(tuán)的化合物，不能在以后再考慮使用。優(yōu)選的離去基團(tuán)Z′例如有烷氧基殘基，特別是乙氧基或甲氧基的殘基。
制備R1為1-4C烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基的式Ⅷ化合物可將已相應(yīng)取代的R1為氫的式Ⅷ化合物與式Ⅸ的囟化物以適宜的方式進(jìn)行反應(yīng)，
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基，Z″是囟原子(氯，溴或碘)。
式Ⅷ(R1為氫)與式Ⅸ的反應(yīng)是在堿性條件下和相轉(zhuǎn)化催化劑存在下進(jìn)行的。催化劑除了鎓鹽(如氯化四丁銨)外，優(yōu)先使用冠醚，例如二苯并-18-冠醚-6，二環(huán)己基-18-冠醚-6，特別是18-冠醚-6。
所用的堿至少應(yīng)按摩爾比使用，過量使用則更好，首先考慮使用堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或叔丁醇鉀)。在使用無水溶劑時(shí)，氫氧化物或醇鹽應(yīng)優(yōu)先使用粉末狀。
根據(jù)選用的相轉(zhuǎn)化催化劑和堿，反應(yīng)是在含水，優(yōu)先在無水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，或在水和與水不混或幾乎不混的有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行。水-溶劑混合物中例如有水與氯仿、二氯甲烷或苯的混合物。含水或無水溶劑中，例如有二氯甲烷，四氫呋喃或二甲苯。
式Ⅷ與式Ⅸ反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度的選擇決定于其余反應(yīng)條件，一般說來，反應(yīng)溫度優(yōu)先考慮在20℃和所用溶劑的沸點(diǎn)溫度之間。
R1為氫的式Ⅷ化合物是已知的或可按類似已知的方法進(jìn)行制備，例如參考P.J.Crook et al.，Liebigs Ann.Chem.748(1971)26-37。
以下實(shí)施例將詳細(xì)說明但不是限制本發(fā)明。例中所舉的新化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
最終產(chǎn)物實(shí)施例1a.1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪將8g(72mmol)叔丁酸鉀和0.8g(3mmol)(18)冠醚-6(98%)先后加10g(72mmol)2-(羥甲基)-芐醇的200ml無水N-甲基吡咯酮溶液中，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后在30分鐘內(nèi)滴加7.8g(28.8mmol)1-芐基-7-氯-2，3-二甲基吡咯[2，3-d]噠嗪的90ml無水N-甲基吡咯酮。在室溫下再攪拌2.5小時(shí)，與800ml冰水混合，用3×400ml乙酸乙酯提取，有機(jī)提取液用2×250ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮后殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜層析(流動(dòng)劑乙酸乙酯)。濃縮和經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，分離得到5.6g(52%)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)167-169℃。
按類似方法制備1b.1-芐基-2，3-二甲基-7-[3-(羥甲基)-芐氧基)]-吡咯[2，3-d]噠嗪6.2g 3-(羥甲基)-芐醇，250ml N-甲基吡咯酮，5.0g叔丁酸鉀，0.4g(18)冠醚-6和4.0g 1-芐基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在室溫下反應(yīng)16小時(shí)，按實(shí)施例1a方法純化。得率45%，熔點(diǎn)150-152℃。
1c.1-芐基-2，3-二甲基-7-[4-(羥甲基)-芐氧基)]-吡咯[2，3-d]噠嗪4.5g 4-(羥甲基)-芐醇，150ml N-甲基吡咯酮，3.7g叔丁酸鉀，0.3g(18)冠醚-6和3.0g 1-芐基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在室溫下反應(yīng)16小時(shí)，按實(shí)施例1a方法純化。得率31%，熔點(diǎn)146-147℃。
1d.7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪2.49g 2-(羥甲基)-芐醇，150ml N-甲基吡咯酮，2.02g叔丁酸鉀，0.2g(18)冠醚-6和1.37g 7-氯-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。在硅膠上色譜層析(流動(dòng)劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)，并用二異丙醚結(jié)晶純化。得率33%，熔點(diǎn)155-158℃。
1e.7-[2-(氨基甲基)-芐氧基]-1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪二鹽酸鹽0.63g 2-(氨基甲基)-芐醇鹽酸鹽，10ml N-甲基吡咯酮，0.8g叔丁酸鉀，0.05g(18)冠醚-6和0.5g 1-芐基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。經(jīng)提取和濃縮后，得到的油溶于5ml甲醇中，用25ml乙醚稀釋，并與2當(dāng)量鹽酸醚溶液混合。結(jié)晶過夜后，過濾并用乙醚洗滌。得率51%，熔點(diǎn)178℃(分解)。
1f.1-芐基-2，3-甲基-7-[2-(2-羥乙基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪1g.1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(2-羥甲基)-苯基乙氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪3.71g 2-(2-羥乙基)-芐醇，100ml無水四氫呋喃，2.81g叔丁酸鉀，0.18g(18)冠醚-6和2.2g 1-芐基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。按實(shí)施例1a方法進(jìn)行處理。在硅膠上(流動(dòng)劑乙酸乙酯)色譜層析，將1f和1g兩個(gè)標(biāo)題化合物分開。將Rf＝0.15的餾份濃縮并經(jīng)環(huán)己烷結(jié)晶后，得到1g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)168-173℃。以同樣方法，由Rf＝0.10的餾份得到1f標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-133℃。
2a.7-[2-(乙酰氧基甲基)-芐氧基)]-1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪將750mg(2mmol)1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基)]-吡咯[2，3-d]噠嗪和1.25g(6mmol)二環(huán)己基碳二亞胺的60ml無水四氫呋喃溶液在35℃下與345μl冰醋酸混合，在室溫下攪拌18小時(shí)。加入60ml水，將溶液的pH調(diào)到9，然后濃縮到50ml，濾出的沉淀物在50ml乙酸乙酯中攪拌30分鐘。過濾后濃縮母液，殘留物在硅膠上(流動(dòng)劑乙酸乙酯)進(jìn)行色譜層析。濃縮Rf＝0.3的餾份，經(jīng)二異丙醚結(jié)晶。得率80%，熔點(diǎn)111-114℃。
按類似方法制備2b.甲基-｛2-[(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝的丙二酸酯375mg 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪，630mg二環(huán)己基碳二亞胺，360mg丙二酸單甲酯和40ml四氫呋喃在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯)。得率80%，無色油。
2c.甲基-｛2-[(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝-琥珀酸酯505mg 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基]-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪，845mg二環(huán)己基碳二亞胺，565mg琥珀酸單甲酯和60ml四氫呋喃在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)。得率44%，無色油。
2d 4-(1-嗎啉代甲基)-苯甲酸-｛2-[1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基]-氧甲基]苯基甲基｝-乙酯410mg 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪，930mg二環(huán)己基碳二亞胺，730mg4-(1-嗎啉代甲基)苯甲酸和60ml四氫呋喃在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)。得率38%，無色油。將全部產(chǎn)物溶于3.5ml沸騰乙醇中，再與80mg檸檬酸的1ml熱乙醇溶液混合。經(jīng)冷卻和過濾后，分離得到標(biāo)題化合物的檸檬酸鹽。得率80%，熔點(diǎn)156-158℃(分解)。
2e 7-[2-丙酰氧基甲基)-芐氧基]-1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪560mg 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪，1.06g二環(huán)己基碳二亞胺，450mg丙酸和50ml四氫呋喃在室溫下反應(yīng)24小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯)。濃縮Rf＝0.4的餾份，在環(huán)己烷中攪拌結(jié)晶，得率81%，熔點(diǎn)118-121℃。
2f 7-(2-丁酰氧基甲基)-芐氧基-1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪560mg 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪，1.17g二環(huán)己基碳二亞胺，600mg丁酸和50ml四氫呋喃在室溫下反應(yīng)24小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯)。濃縮Rf＝0.4的餾份，在乙酸乙酯和環(huán)己烷中結(jié)晶。得率57%，熔點(diǎn)109-111℃。
2g.琥珀酸-單｛[2-(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基)-氧甲基]-苯甲基乙酯｝1.19g琥珀酸的40ml無水二氯甲烷懸浮液在-10℃下與510mg N-甲基嗎啉的10ml二氯甲烷溶液混合，滴加690mg氯甲酸異丁酯的10ml二氯甲烷溶液，再在-10℃下攪拌1小時(shí)。在30分鐘內(nèi)，滴加1.5g1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪的40ml二氯甲烷溶液，先在-10℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌96小時(shí)。反應(yīng)混合物用3×100ml水提取，有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。在硅膠上色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。濃縮Rf＝0.1的餾份，用二異丙醚/乙酸乙酯結(jié)晶。得率58%，熔點(diǎn)169℃(分解)。
3a.1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(N-甲氨基甲酰氧基甲基)-芐氧基]吡咯[2，3-d]噠嗪
200mg(0.53mmol)1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基)]-吡咯[2，3-d]噠嗪的10ml無水甲苯溶液在35℃下與35μl(0.58mmol]異氰酸甲酯混合，在50℃下攪拌2小時(shí)，濃縮后的殘留物經(jīng)乙酸乙酯/二異丙醚結(jié)晶。得率85%，熔點(diǎn)136°-138℃。
3b.1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(N-苯氨基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪 500mg(1.33mmol)1-芐基-2，3-二甲-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]-吡咯[2，3-d]噠嗪的25ml無水甲苯溶液在50℃下與160μl(1.5mmol)異氰酸苯酯混合，在50℃下攪拌2小時(shí)。濃縮后的殘留物經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶。得率61%，熔點(diǎn)175-176℃。
4.N-｛2-[(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-D]噠嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝-乙酰胺在0.5g(1.3mmol)7-[2-氨基甲基)-芐氧基)]-1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪二鹽酸鹽和0.44ml(3，2mmol)三乙胺的10ml無水四氫呋喃溶液中，于0℃下滴加0.1ml(1.4mmol)乙酰氯的5ml無水四氫呋喃溶液。在0℃下，再攪拌15分鐘，與50ml水混合，用2×50ml乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物用50ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶。得率62%，熔點(diǎn)159-161℃。
5.7-[2-(疊氮甲基)-芐氧基]-1-芐基]-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪在0℃下，將75μl甲磺酰氯(0.96mmol)的2ml無水N-甲基吡咯酮溶液滴加到0.3g(0.8mmol)1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]吡咯[2，3-d]噠嗪和0.23ml(1.6mmol)三乙胺的5ml無水N-甲基吡咯酮溶液中。在0℃下攪拌10分鐘，與63mg(0.96mmol)疊氮化鈉和20mg(18)冠醚-6混合。在0℃下過1小時(shí)后加10ml水，用2×10ml乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物用10ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜層析流動(dòng)劑乙酸乙酯)。濃縮Rf＝0.5的餾份，經(jīng)乙酸乙酯/二異丙醚結(jié)晶。得率33%，熔點(diǎn)120-121℃。
6a.(2R)-1-O-｛[2-(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基]氧甲基]苯基甲基]｝-0，3-O-異亞丙基-丙三醇1.5g 1-芐基-2，3-二甲基-7-[2-(羥甲基)-芐氧基]吡咯[2，3-d]噠嗪的100ml無水二甲基甲酰胺溶液與280mg氫化鈉混合，在室溫下攪拌2小時(shí)。滴加2，31g R-2，3-O-異亞丙基-丙三醇-1-甲苯磺酸的15ml二甲基甲酰胺溶液后，在室溫下攪拌96小時(shí)。在冷卻(0℃)下，與150ml水混合，用3×150ml乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物用150ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化(流動(dòng)劑;乙酸乙酯)。濃縮Rf＝0.2的餾份，用環(huán)己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)116-122℃，[α]22D＝+8°(C＝1，氯仿)。
6b.(2R)-1-O-｛[2-(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-基)-氧甲基]苯基甲基｝丙三醇490mg(2R)-1-O-｛[2-(1-芐基-2，3-二甲基-吡咯-[2，3-d]噠嗪-7-基)-氧甲基]-苯基甲基｝-2，3-O-異亞丙基-丙三醇的12ml乙醇溶液與12ml 6N鹽酸混合，在室溫下攪拌1小時(shí)，用50ml水稀釋，并用飽和碳酸鈉溶液將pH調(diào)至9，再用3×80ml乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物用100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化(流動(dòng)劑乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。濃縮Rf＝0.15的餾份，用環(huán)己烷結(jié)晶。得率65%，熔點(diǎn)127-131℃，[α]22D＝+13°(C＝1，氯仿)。
原料化合物實(shí)施例Aa.3-甲酰-1.4.5-三甲基-吡咯-2-羧酸甲酯在室溫下，將14.6g叔丁酸鉀和24.0g 3-甲酰-4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯加到2.8g(18)冠醚-6的500ml無水四氫呋喃溶液中，該懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。在30分鐘內(nèi)滴加18.5g甲基碘的100ml無水四氫呋喃溶液，該懸浮液在室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物加水500ml，用3×300ml二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)，得到30g棕色晶體。濃縮后得到20.9(81%)無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)88-90℃。
按類似方法制備下列化合物Ab.1-芐基-3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯0.98g(18)冠醚-6，4.96g叔丁酸鉀，8.00g3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯和7.80g芐基溴在400ml無水四氫呋喃中反應(yīng)處理，該粗制品在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化(流動(dòng)劑甲苯/乙酸乙酯＝2∶1)。將Rf＝0.65的餾份合并濃縮后，得到10.9g淡黃色油的標(biāo)題化合物，僅有部份結(jié)晶。
Ba，1，2，3-三甲基-6，7-二氫-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-酮。
室溫下在10分鐘內(nèi)，將5.2g水合肼(約100%)滴加到20.0g 3-甲酰-1，4，5-三甲基-吡咯-2-羧酸甲酯的150ml乙酸的懸浮液中，回流加熱1小時(shí)，澄清的溶液加冰水400ml，析出淺色的沉淀物，吸出后用約100ml水洗滌。在40℃下經(jīng)氫氧化鉀干燥后，得到16.45g(93%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)303-305℃。
按類似方法制備下列化合物Bb.1-芐基-2，3-二甲基-6，7-二氫-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-酮。
12.0g 1-芐基-3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯和2.2g水合肼(約100%)在150ml乙酸中反應(yīng)處理，分離得到10.0g(89%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)246-248℃。
C.7-氯-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪將16.0g 1，2，3-三甲基-6，7-二氫-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-酮的160ml三氯氧化磷懸浮液回流加熱2小時(shí)，將清沏的溶液小心加水400ml，用10N氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5.5，吸去沉淀物，用200ml水洗滌，在50℃下用氫氧化鉀干燥。將該粗制品(19g)溶于500ml 2N鹽酸，并用3×200ml二氯甲烷提取，水相用10N氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5.5，吸去形成的白色沉淀物，用100ml水洗滌和氫氧化鉀干燥，分離得到14.6g(83%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)162℃。
D.1-芐基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]噠嗪將9.5g 1-芐基-2，3-二甲基-6，7-二氫-吡咯[2，3-d]噠嗪-7-酮的100ml三氯氧化磷懸浮液回流加熱2小時(shí)。然后將清沏的溶液小心地加到300ml冰水中，用10N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)到8.5，再用3×200ml二氯甲烷提取。有機(jī)提取物合并后經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到13g棕色油粗品。加乙酸乙酯后結(jié)晶出油，再經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，分離得到7.5g(74%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)125-127℃。
本發(fā)明的應(yīng)用式Ⅰ化合物及其鹽類具有重要的藥物特性和專業(yè)應(yīng)用性，特別是具有顯著的抑制溫血?jiǎng)游镂杆岱置诤土己玫谋Ｗo(hù)腸胃的作用。此外，本發(fā)明化合物的特征在于具有很高選擇作用，沒有明顯的副作用，以及廣泛的治療范圍。
“保護(hù)腸胃”意指與保護(hù)和治療腸胃病有關(guān)，特別是腸胃炎和腸胃損傷，例如胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃炎，過敏或藥物引起的刺激性胃病。列舉的這些疾病可以由微生物、細(xì)菌毒素、藥物(例如消炎藥和抗風(fēng)濕藥)、化學(xué)藥品(例如乙醇)、胃酸或應(yīng)激反應(yīng)等引起的。
在本發(fā)明化合物的許多重要的特性中，具有決定性的特性是其抗?jié)兒涂狗置诘奶匦?，與已知化合物相比，具有意想不到的效果?；谶@些性質(zhì)，式Ⅰ化合物及其藥物上可相容的鹽尤其適宜用作人和動(dòng)物的藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的潰瘍病。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是將本發(fā)明的化合物應(yīng)用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明包括將本發(fā)明的化合物應(yīng)用于制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是將本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明再有一個(gè)目的是提供一種藥物，該藥物含有一種或多種式Ⅰ化合物和/或其藥物上可相容的鹽。
上述藥物可按本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所掌握的已知方法制備。作為藥物，本發(fā)明具有藥物活性的化合物(即活性物質(zhì))既可單獨(dú)使用，也可優(yōu)先與適當(dāng)?shù)乃幬镏鷦┗蜉d體結(jié)合使用，配制成片劑，糖衣藥丸，膠囊，栓劑，藥膏(例如TTS)，乳劑，懸浮劑或溶液，其中活性物質(zhì)的含量最好為0.1至95%。
專業(yè)人員可以根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)，按照所需配制的藥物制劑，選擇適合的助劑和/或載體物質(zhì)。除了溶劑、凝膠成型劑，栓劑物質(zhì)，片劑輔助物質(zhì)和其他活性物質(zhì)載體外，還可以使用例如防氧化劑，分散劑，乳化劑，消沫劑，調(diào)味劑，防腐劑，溶液介質(zhì)，色素，或滲透促進(jìn)劑和復(fù)合成型劑(例如環(huán)糊精)。
活性物質(zhì)可以口服，不經(jīng)腸道或經(jīng)皮等方式使用。
一般說來，人用口服活性物質(zhì)的適宜日劑量約為0.01-20mg/kg體重，0.05-5mg/kg體重較好，0.1-1.5mg/kg體重則最好。按照預(yù)定療效，每天可以多次給藥，以1-4次給藥為佳。在不經(jīng)腸道治療時(shí)，可以按類似上述劑量給藥，但是一般說來(特別是靜脈注射活性物質(zhì))使用較低劑量。每個(gè)專業(yè)人員根據(jù)其掌握的知識(shí)，很容易確定所需最佳劑量和用藥方式。
如果將本發(fā)明化合物和/或其鹽用于治療上述疾病，則藥物配制劑也可含一種或多種其他藥物活性成份，如抗酸劑，例如氫氧化鋁，氧化鎂鋁;安定藥，例如利眠寧;解痙藥，例如苯哌乙胺酯，胺苯戊酯;抗膽堿藥，例如嘧啶環(huán)己痙平，二苯硫酰胺;局部麻醉藥，例如丁卡因、普魯卡因;需要時(shí)還可含有酶，維生素或氨基酸。
需要特別強(qiáng)調(diào)的是在將本發(fā)明化合物與抑制胃酸分泌的藥物結(jié)合使用時(shí)，例如H封阻劑(如甲咪氰胍，雷尼替丁)，或與所謂的外周抗膽堿藥物結(jié)合使用時(shí)，例如哌倉西平，Telenzepin，Zolenzepin，從附加或超附加意義來看，能夠加強(qiáng)藥物的主要作用和/或消除或減小副作用。
本發(fā)明化合物的藥理試驗(yàn)本發(fā)明化合物具有保護(hù)胃和抑制胃酸分泌的特殊療效是在動(dòng)物模擬試驗(yàn)中得到證明的。下面將詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的模擬試驗(yàn)。表中化合物的編號(hào)與實(shí)施例的中編號(hào)相對(duì)應(yīng)。
大鼠胃內(nèi)抑制胃酸分泌作用的測(cè)定表2給出了靜脈注射后，本發(fā)明化合物對(duì)由五肽胃泌素刺激的大鼠胃內(nèi)胃酸分泌的影響。
表2
+)ED50＝抑制鹽酸分泌50%的最大劑量測(cè)定方法麻醉的大鼠(CD鼠，雌性，200-250g;肌肉注射1.5g/kg鳥拉坦)經(jīng)切開氣管后，在上腹部中間打開腹部，通過口腔將聚氯乙烯導(dǎo)管插入食管，另一根導(dǎo)管的端部插在胃腔中，并通過幽門予以固定。
徹底沖洗胃(約50-100ml)，用37℃溫生理鹽水連續(xù)流經(jīng)胃部(0.5ml/分，pH6.8-6.9，Braun-UnitaI)。每隔15分鐘收集(25ml量筒)排出液體，測(cè)定其pH值(pH計(jì)632，玻璃電極EA 147;Φ5mm，Metrohm)，并用新制備的0.01N NaOH滴定至pH7(Dosimat 655 Metrohm)，測(cè)定分解的HCl。
胃分泌的刺激是在操作結(jié)束后(即測(cè)定2個(gè)預(yù)樣品)以大約30分鐘時(shí)間內(nèi)連續(xù)靜脈注入1μg/kg(＝1.65ml/小時(shí))五肽胃泌素(V.fem.sin)。在連續(xù)注入五肽胃泌素開始后60分鐘，以1ml/kg液體體積的量經(jīng)頸靜脈注射待測(cè)定物質(zhì)。
動(dòng)物體溫通過紅外輻射和電熱墊(通過肛門溫度表自動(dòng)無級(jí)調(diào)控)將溫度穩(wěn)定在37.8-38℃。
分泌抑制作用的標(biāo)準(zhǔn)是各個(gè)處理組與未處理對(duì)照組(＝100%)作對(duì)比，排酸量(15分鐘樣品)降低到最大限度。ED50量表示HCl分泌量的最大抑制50%的量。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的噠嗪及其鹽類
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基；R2是1-4C烷基；R3是1-4C烷基；R4是OH(羥基)、1-4C-烷氧基、一或多羥基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7；R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基取代的苯基；R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基；R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基；R8是氫、囟原子或1-4C-烷基；X是氧或NH；E1是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基)；E2是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基)；n是0或1。
2.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;R2是1-4C烷基;R3是1-4C烷基;R4是OH(羥基)、1-4C-烷氧基、羥基-1-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自鹵原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基的取代基取代的苯基;R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基;R8是氫、囟原子或1-4C-烷基;X是氧或NH;E1是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基);E2是-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(1，2-亞乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亞乙基);n是0或1。
3.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;R2是1-4C烷基;R3是1-4C烷基;R4是OH(羥基)、1-4C-烷氧基、一或多羥基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;R5是呋喃基、苯基或由1個(gè)囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基取代的苯基;R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)囟原子、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;R7是1-4C-烷基;R8是氫氟或氯;X是氧;E1是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);E2是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);n是0。
4.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;R2是1-4C烷基;R3是1-4C烷基;R4是OH(羥基)、一或多羥基-2-4C-烷氧基、NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;R5是苯基;R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由嗎啉代甲基取代的苯基R7是1-4C-烷基;R8是氫;X是氧;E1是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);E2是-CH2-(亞甲基)或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);n是0。
5.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;R2是1-4C烷基;R3是1-4C烷基;R4是OH(羥基)、多羥基-3-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;R5是苯基;R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基表1-4C-烷基氨基、苯基氨基、或由嗎啉代甲基取代的苯基;R7是1-4C-烷基;R8是氫氟或氯;X是氧;E1是-CH2-(亞甲基);E2是-CH2-(亞甲基);或-CH2CH2-(1，2-亞乙基);n是0。
6.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亞烷基;R2是1-4C烷基;R3是1-4C烷基;R4是OH(羥基)、NH2(氨基)、N3(疊氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7;R5是苯基;R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由嗎啉代甲基取代的苯基R7是1-4C-烷基;R8是氫;X是氧;E1是-CH2-(亞甲基);E2是-CH2-(亞甲基);n是0。
7.制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類的方法，其特征在于a)式Ⅱ的吡咯噠嗪與式Ⅲ的苯基化合物反應(yīng)，
式中R1、R2、R3、R4、R8、X、E1、E2和n的定義同上，Y是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，特別是氯和溴;或b)為了制備式Ⅰ化合物，其中R4是O-CO-R6和R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、嗎啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基，將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅳ的羧酸(衍生物反應(yīng))，式中R6的定義同上，Z是OH(羥基)或適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);或c)制備R4為O-CO-R6和R6為1-4C-烷基氨基或苯基氨基的式Ⅰ化合物，將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅴ的異氰酸酯反應(yīng)，式中R6′是1-4烷基或苯基或d)制備式Ⅰ化合物，其中R4是NH-CO-R7和R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C烷基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，將R4為NH(氨基)的式Ⅰ化合物與式Ⅵ的羧酸衍生物反應(yīng)，式中R7的定義同上，Z是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);或e)制備R4為N(疊氮基)的式Ⅰ化合物，可將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，生成的甲磺酰氧基化合物再與堿性疊氮化物反應(yīng);或f)制備n等于1的化合物，可將n等于0的式Ⅰ化合物氧化;或g)制備R4為一或多羥基-2-4C-烷氧基的式Ⅰ化合物，可將R4為OH(羥基)的式Ⅰ化合物與式Ⅶ的醇化物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)R′。式中m是1-3的整數(shù)，p是1-3的整數(shù)，R′是保護(hù)基團(tuán)，Y′是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán);根據(jù)需要，將按a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或根據(jù)需要將所得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或根據(jù)需要所得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的噠嗪是具有重要藥物性質(zhì)的新化合物，式I如下式中取代基的定義參閱說明書。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1056102SQ91102920
公開日1991年11月13日 申請(qǐng)日期1991年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月27日
發(fā)明者格哈德·格倫德勒, 格奧爾格·賴納, 哈特曼·謝費(fèi), 于爾格·森恩-比爾芬格, 沃爾夫?qū)?阿歷山大·西蒙, 理查德·里德爾, 斯蒂芬·波斯蒂阿斯, 庫特·克萊姆 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)化司