專利名稱：制備福司可林的6-?；?7-酰基和6,7-二?；愃莆锛捌渲虚g體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備福司可林(forskolin)6-?；?，7-?；?，7-二?；愃莆锛捌溲苌锖退鼈儍烧咧扑帉W(xué)上可接受的鹽類的新穎方法，該類化合物可用作藥物。本發(fā)明化合物由通式Ⅰ表示
其中R1和R2既可相同也可不同。它們表示羥基，乙酸基，
基。
R3表示氫或烷基，n表示0至10的整數(shù)，X表示氫，鹵素，烷基或NR4R5基團(tuán)其中，當(dāng)R4與R5相同時(shí)，它們表示氫或烷基，當(dāng)兩者不同時(shí)，R4表示氫且R5表示烷基，芳基，芳烷基或取代的烷基;或者R4和R5與氮一起構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)中可含有另一個(gè)雜原子如，N，S，O，或含有一個(gè)以上雜原子且可任意地在一個(gè)或多個(gè)位置上取代一如鹵素，烷基，羥基，烷氧基，羧基，硝基，或氰基的取代基。
或基團(tuán)-OCONR6R7，其中R6和R7含義分別與上述R4，R5的相同;‘a(chǎn)’表示在碳原子C-5和C-6間的一條任意的附加鍵，當(dāng)其存在時(shí)，以R表示氫且R2具有與上述定義相同的含意為條件。
術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6，最好是1-4個(gè)碳原子的烷烴如，甲基，乙基，異丙基，正丁基，叔丁基，或戊基，以甲基為佳。
術(shù)語“芳基”表示苯基，它可任意地在一個(gè)或多個(gè)位置上被基團(tuán)如，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素，最好是氯或氟，氰基，硝基，或三氟甲基所取代。
術(shù)語“芳烷基”表示芐基，其中苯基的定義同上。
術(shù)語“雜環(huán)”表示基團(tuán)如，哌啶代，嗎啉代，哌嗪代，吡咯烷代，或高哌啶代等基團(tuán)，它們可被取代，較好地是被C1-C4烷基取代。
制藥學(xué)上可接受的鹽表示無機(jī)酸加成鹽，如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸或磷酸鹽，或有機(jī)酸加成鹽，如甲酸，乙酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸或甲磺酸等的鹽。
在本發(fā)明方法中，通式Ⅰ化合物較好地是從福司可林的1α，9α-O-異丙亞基衍生物來制備，且該衍生物用通式Ⅱ表示，其中R1，R2和“a”與上述定義中的含義相同。
制備式Ⅰ化合物的已知方法，包括那些將具有通式Ⅲ，其中“a”及R1與前述定義中的含義相同的化合物上7-OH基團(tuán)酰化的方法
(a)直接地，不在1-OH或1-OH/9-OH位上用保護(hù)基而用繁瑣的方法(ⅰ)將與式Ⅰ化合物一起得到的1-酰化異構(gòu)產(chǎn)物分離開，或(ⅱ)選擇性地將1-位上的?；?專利號(hào)E.P.A.0193132，Indian Patent No.163242及Ger.Appl.No.P3535086.5，E.P.A.0222413，J.P.A.159638)(b)用象叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基等保護(hù)基將1-OH基進(jìn)行保護(hù)，待式Ⅰ中所定義的?；灰氲?-OH和/或6-OH基團(tuán)上后，再除去保護(hù)基，(專利號(hào)E.P.0193132及E.P.0222413，Indian Patent No.164675及Ger.Appl.No.P.3623300.5，Indian Patent Appl.No.266/BOM/87及Ger.Appl.No.P3740625.6)(c)將1-OH基團(tuán)和9-OH基團(tuán)一起用象羰基(c＝O)，硫代羰基(c＝s)，＝CNNRR′，等基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，待所定義的?；灰?-OH和/或6-OH基上后再除去1，9-保護(hù)基(專利號(hào)E.P0193132)。
先前工藝的所有方法均有缺點(diǎn)。那些在7-OH位上直接?；姆椒ㄊ鞘芟拗频?，這是由于在游離1-OH基團(tuán)存在時(shí)，進(jìn)行7-OH基酰化的選擇很低。
從1，6-二酰氧基，1，7-二酰氧基，或1，6，7三酰氧基衍生物中的1-酰氧基上除去?；哪切┓椒ㄒ彩鞘芟拗频?，這是由于在6-酰氧基，7-酰氧基或6，7-二酰氧基存在時(shí)，在1-位上去?；倪x擇性很低。
那些在1-OH或1-OH/9-OH位用保護(hù)基的方法是受限制的，這是由于所用保護(hù)/去保護(hù)試劑的性質(zhì)，既昂貴，不易買到，或者要服從嚴(yán)格的方法條件，致使所需化合物Ⅰ收率低。
經(jīng)過深入研究而產(chǎn)生出本發(fā)明成果，且發(fā)現(xiàn)高純度的具式Ⅰ的福司可林的6-?；?，7-?；?，7-二?；愃莆?，以及其衍生物可被十分容易且十分經(jīng)濟(jì)地制備出來，即首先用1，9-異亞丙基保護(hù)的中間體經(jīng)常規(guī)酰化和/或?；苿?dòng)法制備出相對(duì)應(yīng)的6-?；?，7-酰化，或6，7-二?；愃莆?，然后用后面經(jīng)詳細(xì)列出的合適的試劑處理，使其除去1，9-O-異亞丙基基團(tuán)。上述新穎的1，9-O-異亞丙基衍生物的制備見式Ⅰ′中所示，這些衍生物為本發(fā)明中具式Ⅱ的，合適的6-酰基，7-?；?，7-二?；Ｋ究闪诸愃莆锏难苌?式Ⅰ′，式1-5)。
本發(fā)明進(jìn)一步?jīng)Q定性的，完整的部分是除去1，9-O-異亞丙基保護(hù)基。文獻(xiàn)中已詳細(xì)記錄了該去保護(hù)步驟在其它化合物中的應(yīng)用，去保護(hù)通常是采用酸性試劑如，乙酸，鹽酸，高氯酸或離子交換樹脂等來進(jìn)行的。然而，當(dāng)采用這些已知方法處理在6-和/或7-位上帶有酸不穩(wěn)定基團(tuán)的本發(fā)明中的化合物時(shí)，通常會(huì)產(chǎn)生產(chǎn)品的混合物，該混合物中含有6-和/或7-?；惨呀怆x的化合物。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中的1，9-O-異亞丙基化合物在下列條件下能優(yōu)先地除去1，9-位的保護(hù)基而不明顯地影響6-和/或7-?；?，即在pH值1.0-3.5，最好是1.0-1.3的溶液中進(jìn)行處理，反應(yīng)溫度約為0℃至80℃左右，以25-60℃為佳，反應(yīng)時(shí)間約為72小時(shí)，以少于1-24小時(shí)為好。式Ⅰ′中也列出了本發(fā)明的去保護(hù)的化合物Ⅰ。(式Ⅰ′，式6-8)。
式Ⅰ′
特別提出權(quán)利要求的本發(fā)明中的式Ⅱ化合物列于表Ⅰ-Ⅲ。
表Ⅰ7β-取代的-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α、9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮
化合物 R2M.P.(℃)1 OCOCH32282 OH 116-1193 OCOCH2Cl 167-1684 OCO(CH)2Cl 203-2045 OCO(CH2)3Cl 135-1386
70-727
114-1168 OCO(CH2)2N(CH3)2194-1959
172-174
表Ⅱ7β-取代的-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮
化合物 R2M.P.(℃)10 OH Oil11 OCOCH3Oil12
160-16113 OCONHCH3182-183
表Ⅲ6β-7β-二取代的-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮
化合物 R1R2M.P.℃No.
14
OH 213-21515 OCO(CH2)2N(CH3)2OH Oil16
OH Oil17
OCOCH3143-14418
OCOCH3Oil19 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3Oil
特別提出權(quán)利要求的本發(fā)明的式Ⅰ化合物見表Ⅳ-Ⅴ中所示。
表Ⅳ6β，7β-二取代的-1α，9α-二羥-8，13，-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮
化合物 R1R2鹽 M.P.(℃)No.
20
OH HCl 197-9821
OCOCH3- 222-22322
OCOCH3HCl，0.5H2O 237-23923 OCO(CH2)2N(CH3)2OH - 162-16324 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3- 183-18425 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3HCl 265-269
表Ⅴ7β-取代的1α，9α-二羥-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮
化合物 R2M.P.(℃)26 OCONHCH3110-112因而在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本項(xiàng)發(fā)明。
在通式Ⅰ和Ⅱ中酰氧基團(tuán)的實(shí)例包括?；纾阴Ｑ趸?，鹵代?；缏纫阴Ｑ趸?，氯丙酰氧基，氯丁酰氧基，氨基?；邕哙ぷ踊阴Ｑ趸?，2-哌啶子基丙酰氧基，2-N-甲基哌啶子基丙酰氧基，2-二甲胺基丙酰氧基，3-嗎啉基丁酰氧基，咪唑基羰氧基，甲胺基羰氧基，通式Ⅱ化合物的實(shí)例如下8，13-環(huán)氧-6β，7β-二羥-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)2)
7β-氯乙酰氧基-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)3)7β-(3-氯丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)4)7β-(4-氯丁酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)5)7β-(哌啶子基乙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α-9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)6)7β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)7)7β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)8)7β-(4-嗎啉代丁酰氧基)-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)9)6β-(哌啶子基乙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)14)
6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)16)6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8.13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)15)7β-乙酰氧基-6β-哌啶子基乙酰氧基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)17)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)19)7β-乙酰氧基-6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)18)8，13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(化合物號(hào)10)7β-乙酰氧基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(化合物號(hào)11)7β-咪唑基羰氧基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(化合物號(hào)12)7β-(N-甲基胺基羰氧基)-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(化合物號(hào)13)式Ⅰ化合物的實(shí)例包括6β-哌啶子基乙酰氧基-1α，7β，9α-三羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)20)6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，7β，9α-三羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)23)7β-乙酰氧基-6β-(哌啶子基乙酰氧基)-1α，9α-二羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)21)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮(化合物號(hào)24)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮鹽酸鹽(化合物號(hào)25)7β-乙酰氧基-6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-1α，9α-二羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮鹽酸鹽半水合物(化合物號(hào)22)7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-環(huán)氧-1α，9α-二羥基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(化合物號(hào)26)該1，9-O-異亞丙基保護(hù)基是用已知的方法引入的。(例如，Synthesis 1989，p711-713)。
5-烯鍵也可按文獻(xiàn)中的常規(guī)方法來制得。
酰化試劑的實(shí)例為1，1′-羰基二咪唑，乙酸，丙酸，丁酸及它們的反應(yīng)活性衍生物如酰基鹵或酸酐。
R2為OH的式Ⅱ化合物按下列方法進(jìn)行?；磕栐摶衔锛s用2-3摩爾酰化劑，在堿如吡啶的存在下，反應(yīng)約0.5-48小時(shí)，以2-24小時(shí)為好，可任意地選用象苯，氯仿，乙醚等溶劑，在冰浴下，或加熱至所用溶劑沸點(diǎn)左右的溫度進(jìn)行反應(yīng)。
在將7-?；D(zhuǎn)移至6-OH基團(tuán)上時(shí)，可用下列方法之一去處理適當(dāng)?shù)幕衔?a)用無機(jī)堿如NaOH，KOH，Na2CO3，NaH在有機(jī)溶劑如甲醇，丙酮，乙腈，二惡烷，二甲基甲砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃或水與其中一種溶劑的混合溶劑，最好是乙腈和水的混合溶劑，來處理7-氨基乙酰氨基化合物。反應(yīng)時(shí)間約為10分鐘至24小時(shí)，最好在30分鐘至1小時(shí)間，且最好在室溫下反應(yīng)。
(b)加熱7-氨基乙酰氧基化合物使呈熔化物，加熱是在攪拌下且通入氮?dú)庀逻M(jìn)行的，時(shí)間為約15分鐘至1小時(shí)，可任選無水溶劑如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，digly-cone，硝基苯或氯苯。
7-氨甲酰氧基化合物如表Ⅱ中的化合物13，可按下列方法制備用合適的胺在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯，氯仿，甲苯中處理7-咪唑羧氧基衍生物(表Ⅱ，化合物12)，反應(yīng)溫度約為0℃至溶劑的沸點(diǎn)，最好在室溫下反應(yīng)約1-48小時(shí)左右。
按下列方法除去式Ⅱ化合物中的1，9-O-異亞丙基在水溶液中處理該化合物，將pH值調(diào)至1.0-3.5，以1.0-1.3為好。pH值是用酸性試劑如鹽酸，乙酸或正磷酸等調(diào)節(jié)的，它們可單獨(dú)使用或作為混合物使用，或者用緩沖試劑，或者用離子交換劑。反應(yīng)可任意地在溶劑如乙醇或四氫呋喃中進(jìn)行;反應(yīng)溫度約為0℃至80℃，以25℃至60℃為佳，反應(yīng)時(shí)間為72小時(shí)以內(nèi)，以小于1至24小時(shí)為佳?？山?jīng)重結(jié)晶從反應(yīng)混合物中得到產(chǎn)物，或中和反應(yīng)混合液，用有機(jī)溶劑提取，用水洗滌有機(jī)層，用脫水劑如硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，所得殘余物再用結(jié)晶法純制。
如果需要的話，本發(fā)明化合物可經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成制藥學(xué)上可接受的鹽如鹽酸鹽。
與表Ⅵ中所列出的先有文獻(xiàn)中的方法相比，當(dāng)用本發(fā)明方法時(shí)，所得到的某些化合物的收率有所改進(jìn)。例如7β-乙酰氧基，6β-(3-N-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-14-烯-11-酮和1α，9α-二羥基-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮。
下列實(shí)例僅用于說明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。
實(shí)例16β，7β-二羥基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮將福司可林(51.25g，0.125mole)溶于無水丙酮(46ml)及乙醚(75ml)中。在室溫及攪拌條件下，將氯化鋁醚溶液(20g，0.15mole，溶于75ml無水乙醚)滴加到該溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合液2-3小時(shí)。待反應(yīng)完全后，先用乙酸乙酯(250ml)稀釋之，再用冷水(50ml)稀釋。分出有機(jī)層并蒸干，將殘留物溶于甲醇(500ml)中，加入490氫氧化鈉(125ml)，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸除甲醇后，所需化合物呈沉淀狀，經(jīng)過濾得到41g所需化合物，濾液用乙酸乙酯提取，又得到5g所需化合物，m.p.116-118℃，收率90.2%。
實(shí)例27β-羥基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮在室溫?cái)嚢钘l件下，向7β-乙酰氧基-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(90g;0.2mole)溶于二氯甲烷(200ml)及吡啶(38.5ml，0.48mole)的溶液中滴加溶有亞硫酰氯(17.5ml，0.24mole)的二氯甲烷液(100ml)，加完亞硫酰氯液后，反應(yīng)混合液溫度升至40℃，并在該溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用5%冷鹽酸溶液洗滌，再用5%碳酸氫鈉溶液快速洗滌，再用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓下除去溶劑，所得油狀物溶于甲醇(660ml)中，并于室溫下向其中慢慢加入氫氧化鈉溶液(16g溶于160ml水)，加堿液后，將反應(yīng)液加熱至40℃并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮至原體積的1/4，以除去甲醇，分出的油狀物用乙酸乙酯提取，該提取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)一個(gè)小型硅膠柱，用10%乙酸乙酯-石油醚(40-60°)洗脫而得到精制，產(chǎn)量75.5g，收率97.8%。
實(shí)例37β-氯乙酰氧基-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮在攪拌及冷卻(0-5℃)條件下，向6，7β-二羥基-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基巖薔薇-14-烯-11-酮(2.0g，0.005M)溶于二氯甲烷(20ml)及吡啶0.8ml(0.01M)的溶液中，滴加溶于二氯甲烷(5ml)的氯乙酰氯(0.42ml)溶液，加完后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合液，有機(jī)層用水，5%鹽酸溶液，水依次洗滌，用無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮得到殘余物，經(jīng)重結(jié)晶，得到2.2g所需化合物，收率92%，m.p.167-168℃。
按照此方法用氯丙酰氯和氯丁酰氯代替氯乙酰氯，得到相應(yīng)的表Ⅰ中所報(bào)導(dǎo)的化合物4，5。
實(shí)例41α，9α-O-異亞丙基-7β-咪唑基羰氧基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮將溶于干燥乙酸乙酯(400ml)的1α，9α-O-異亞丙基-7β-羥基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(75g，0.19mol)及羰基二咪唑(42.12g，0.26mol)在50℃下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)完全后，該反應(yīng)混合液依次用冷卻的5%鹽酸水溶液，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用10%乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到92.2g，收率98.8%，m.p.160-161℃。
實(shí)例51α，9α-O-異亞丙基-7β-(N-甲胺羰氧基)-8，13-環(huán)氧巖薔薇-5，14-二烯-11-酮向溶有1α，9α-O-異亞丙基-7β-咪唑基羰氧基-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(從步驟Ⅳ獲得)及甲胺鹽酸鹽(1g)的無水乙酸乙酯(450ml)溶液中，每20分鐘加進(jìn)10ml甲胺的甲苯溶液(25%濃度，140ml)，共需4.5小時(shí)，并在室溫下攪拌48小時(shí)。待反應(yīng)完全后，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用冷的5%鹽酸液，鹽水分別洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，用5%乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得80g，收率93.56%，m.p.182-183℃。
實(shí)例67β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基巖薔薇-14-烯-11-酮將溶有哌啶(0.9ml)的氯仿(7ml)溶液加到溶于無水氯仿(15ml)的7β-[3-(氯丙?；?氧基]-8，13-環(huán)氧-6β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基巖薔薇-14-烯-11-酮(2.0g)溶液中，并于室溫下攪拌1小時(shí)。然后將該混合液加熱至60-65℃，再攪拌18小時(shí)。用鹽水洗滌反應(yīng)混合液，分離出有機(jī)相，干燥，過濾，除去干燥劑。濃縮濾液，得到殘余物，經(jīng)柱層析/重結(jié)晶精制，給出標(biāo)題化合物1.5g(69%收率)，m.p.114-116℃。
按上述方法用二甲胺和嗎啉代替哌啶，使與合適的7-氯酰基-巖薔薇衍生物反應(yīng)，并且加熱反應(yīng)液，得到表Ⅰ中所報(bào)導(dǎo)的，化合物6(72%收率)，8(90.5%收率)及9(74%收率)。
實(shí)例76β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮在130-140℃并攪拌下，將7β-[3-哌啶子基丙酰氧基]-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(1.0g)于氮?dú)夥罩屑訜?小時(shí)。待其冷卻至室溫后，將殘?jiān)苡诙燃淄橹?10ml)。室溫并攪拌下用哌啶(0.1ml)處理該溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘?jiān)?jīng)柱層析純化，回收得0.5g起始原料和0.5g產(chǎn)品?；厥账玫钠鹗荚峡山?jīng)同樣的過程又制得0.2gm所需產(chǎn)品，產(chǎn)率(0.7g)70%。
遵照與上述相同的方法，可制得表Ⅲ中的化合物14(50%產(chǎn)率)及化合物15(76%產(chǎn)率)。
實(shí)例87β-乙酸基-6β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-環(huán)氧-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮鹽酸鹽室溫下，將6β-[3-哌啶子基丙酰氧基]-8，13-環(huán)氧-7β-羥基-1α，9α-O-異亞丙基-巖薔薇-14-烯-11-酮(1.0g)，干燥吡啶(3.8ml)，4-二甲基氨基吡啶(2mg)及乙酸酐(0.6ml)組成的混合物，攪拌3小時(shí)，高真空下除去吡啶，將殘留物溶在乙酸乙酯中，有機(jī)層用水洗滌、干燥(無水Na2SO4)，過濾，將濾液濃縮得油狀產(chǎn)品，將其溶于乙醚中，用HCl醚溶液進(jìn)行處理，得所需產(chǎn)品，產(chǎn)率90%。m.p.136-137℃，(丙酮-石油醚60-80℃)。
使用合適的巖薔薇衍生物，遵照與上述相同的方法，可制備出表Ⅲ中的化合物17和19，產(chǎn)率分別為70%和90%。
實(shí)例91α，9α-二羥-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮在65℃下，將1α，9α-O-異亞丙基-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-環(huán)氧-巖薔薇-5，14-二烯-11-酮(79.3g;0.18mol)，甲醇(500ml)，乙酸(58ml)和2N鹽酸(50ml)組成的混合物一起攪拌48小時(shí)。真空下將反應(yīng)混合物濃縮至原體積的1/4，以回收甲醇。經(jīng)放置或冷卻后油狀物固化。過濾固體。用10%的甲醇水溶液洗滌，濾液用乙酸乙酯提取，然后將提取液蒸以至干。合并過濾所得的固體，濾液提取物中的殘?jiān)?0℃下進(jìn)行高真空干燥，并經(jīng)重結(jié)晶純化[用氯仿-石油醚(1∶1.2)]，得61g產(chǎn)品(84.8%)，m.p.110-112℃。
遵照與上述制備化合物14，15，17，18，19相似的方法(其中相應(yīng)的鹽酸鹽水溶液用稀鹽酸調(diào)pH＝1.0-1.1并在30-40℃下攪拌該混合物3-5小時(shí))，表Ⅳ所報(bào)告的相應(yīng)的1，9-二羥化合物Nos.20，23，21，22，24(它們的產(chǎn)率分別為50%，88%，62%，60%，88%)可用與上述相似的方法，或用冷凍干燥反應(yīng)混合物，并對(duì)殘?jiān)亟Y(jié)晶的方法來制備。
表Ⅶ上述操作實(shí)例的PMR(順磁共振)數(shù)據(jù)操作實(shí)例實(shí)例1(化合物No.2)PMR(CDCl3)δ＝6.00(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.1(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz 乙烯-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.44(bt，6-CH)，4.24(bs，1β-CH)，3.96(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，2.98(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.1(d，J5，6＝2Hz，5CH)1.6，1.44，1.4，1.08(s，5 x CH3)，1.3(s，
).
實(shí)例2(化合物No.10)PMR(CDCl3)δ＝5.96(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.5(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.25(d，J6，7＝2.5Hz，6-CH)，5.04(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.8(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.3(bt，1β-CH)，3.16(d，J＝18Hz，12-CH)，2.42(d，J＝18Hz，12-CH)，1.4，1.36，1.32，1.2(s，5 x CH3)，1.32(s，
).
實(shí)例3(化合物No.3)PMR(CDCl3)δ＝5.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯-H)，5.34(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.46(bt，6-CH)，4.24(bs，1β-CH)，4.12(s，7-O-CO-CH2Cl)，2.98(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.2(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.68，1.56，1.41，1.3，1.04(s，5 x CH3)，1.3(s，
).
實(shí)例4(化合物No.12)PMR(CDCl3)δ＝8.08(s，2′H)，7.4(s，5′H)，7.0(s，4′H)，6.04(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.86(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.44(d，J6，7＝2Hz，6-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bt，β1-CH)，3.2(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.36(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，1.64，1.48，1.46，1.28，1.2，1.16(s，5 x CH3)，1.32(s，
).
實(shí)例5(化合物No.13)PMR(CDCl3)δ＝5.88(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.75(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.42(d，J6，7＝2.5Hz，6-CH)，5.22(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.70(bs，NH)，4.26(bs，1β-CH)，3.2(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8(d，JNH，CH3＝5.4Hz，N-CH3)，2.36(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，1.44，1.36，1.28，1.2(s，5 x CH3)，1.32(s，
).
實(shí)例6(化合物No.7)PMR(CDCl3)δ＝5.98(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.97(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.64(bt，6-CH)，4.26(bt，1β-CH)，3.6(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝10Hz，12-CH)，2.3-2.8(m，COCH2，N-CH2)，2.16(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.7，1.5，1.42，1.32，1.28，1.02(s，5 x CH3)，1.36(s，
).
實(shí)例6(化合物No.9)PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.28(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz)，4.44(bt，6CH)，4.26(bs，1β-CH)，3.8-3.6(m，OCH2)3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.64(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.6-2.2(m，NCH2)，2.2(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，1.7，1.6，1.52，1.44，1.08，(s，5 x CH3)，1.28(s，
).
實(shí)例7(化合物No.14)PMR(CDCl3)δ＝6.04(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.10(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-H)，4.12(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.28(s，OCOCH2N)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.7(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.6-2.9(m，CH2-N)，2.34(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.52，1.44，1.32，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.36(s，
).
實(shí)例7(化合物No.16)PMR(CDCl3)δ＝6.04(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.81(bt，6-CH)，5.12(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，4.08(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.3-2.8(m，COCH2，N-CH2)，1.5，1.44，1.36，1.28，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.44(s，
).
實(shí)例7(化合物No.15)PMR(CDCl3)δ＝6.02(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.12(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.90(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，4.08(d，J6，7＝4Hz，7CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.7-2.5(m，CH2-CH2)，2.24(S，N(CH3)2)，1.56.1.5，1.3，1.0(s，5 x CH3)，1.44(s，
).
實(shí)例8(化合物No.18)PMR(CDCl3)δ＝5.85(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.75(bt，6-CH)，5.3(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.1(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.86(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bt，1β-CH)，2.3-2.6(m，COCH2，N-CH2)，2.41(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.6，1.52，1.48，1.08，1.04，(s，5 x CH3)，2.08(s，OCOCH3)，1.36(s，
).
實(shí)例8(化合物No.17)PMR(CDCl3)δ＝5.9(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.34(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.90(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，3.8(s，OCOCH2N)，3.2-3.5(m，N-CH2)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.66(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.48(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，2.04(s，OCOCH3)，1.48，1.44，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.32(s，
).
實(shí)例8(化合物No.19)PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.8(bt，6-CH)，5.30(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.88(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.26(bs，1β-CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.5-2.7(m，CH2-CH2)，2.4(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，2.24(s，N(CH3)2)，2.0(s，OCOCH3)，1.56，1.50，1.44，1.0(s，5 x CH3)，1.3(s，
).
實(shí)例9(化合物No.26)PMR(CDCl3)δ＝5.94(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz)，5.74(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.46(d，J6，7＝2.5Hz，6CH)，5.3(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，5.0(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.7(bt，1β-CH)，3.1(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8(d，NCH3)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12CH)，1.56，1.4，1.28，1.2(s，5 x CH3)，4.7(bs，NH).
實(shí)例9(化合物No.24)15.PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.80(bt，6-CH)，5.48(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.56(bs，1-CH)，3.20(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8-2.4(m，NCH2)，2.0(s，OCOCH3)，1.68，1.48，1.4，1.10，1.04(s，5 x CH3)，2.28(s，N(CH3)2)，6.16(bs，9-OH).
權(quán)利要求
1.制備具式Ⅰ
的福司可林6-?；?7-?；?或6，7-二酰基類似物及其制藥學(xué)上可接受的鹽類的方法，其中R1和R2可以相同也可不同，代表羥基，乙酸基，基團(tuán)
其中R3表示氫或烷基，n代表0-10的整數(shù)，X代表氫，鹵素，烷基或基團(tuán)-NR4R5，其中當(dāng)R4與R5相同時(shí)，它們表示氫或烷基，當(dāng)兩者不同時(shí)，R4表示氫且R5表示烷基，芳基，芳烷基或取代烷基；或者R4和R5與氮原子一起構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)中可含有另一個(gè)雜原子如N，O，S或含有一個(gè)以上雜原子，且可任意地在一或多位上被鹵素，烷基，羥基，烷氧基，羧基，硝基或氰基所取代，或基團(tuán)-OCONR6R7其中R6和R7含義分別與上述R4和R5定義相同；“a”代表在碳原子C-5和C-6之間的一個(gè)任意附加鍵，當(dāng)其存在時(shí)，以R1表示氫，且R2具有與上述定義相同的含義為條件，該方法包括在0°-80℃的溫度范圍內(nèi)，在72小時(shí)期間，調(diào)節(jié)溶液的pH值至1.0-3.5，從具式Ⅱ化合物(其中R1，R2和“a”具有與上述定義相同的含義)
中除支1，9-O-異亞丙基保護(hù)基，并且(如果需要的話)將所得化合物轉(zhuǎn)變成它們制藥學(xué)上可接受的鹽類。
全文摘要
制備具通式
文檔編號(hào)C07D311/92GK1058402SQ9110500
公開日1992年2月5日 申請(qǐng)日期1991年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月24日
發(fā)明者諾·約·德索薩, 泊·度·底撒, 舍·微·撒瓦諾, 約·布魯巴赫 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司