專利名稱：異環(huán)磷酰胺為活性成分的固體口服制劑的制作方法
異環(huán)磷酰胺為3-(2-氯乙基)-2-(氯乙氨基)-四氫-2H-1，3，2-噁唑磷酰-2-氧化物的國際非專利藥名。其為一種重要的噁唑磷酰類且具有細胞抑制活性的藥物活性成份。
異環(huán)磷酰胺為白色結(jié)晶狀粉末，熔點為48℃～51℃，具有強吸濕性。異環(huán)磷酰胺在低于熔點時即開始熔結(jié)，因此應(yīng)在盡量低的溫度中貯存，并且盡量避免接觸潮濕環(huán)境。雖然異環(huán)磷酰胺溶于水可達10%的重量比，但其在水溶液中具有很有限的穩(wěn)定性。
迄今，異環(huán)磷酰胺只能以非腸道給藥劑型使用。異環(huán)磷酰胺以無菌結(jié)晶的形式裝于注射瓶中，劑量為200mg～2000mg。使用前，無菌結(jié)晶溶于注射用水中，其濃度不超過4%。該溶液適合靜脈注射。當(dāng)短時靜脈點滴時，異環(huán)磷酰胺溶液溶于500ml Ringer溶液或類似的注射液中，點滴的時間為30分鐘，也可能1～2小時。如果24小時點滴時，異環(huán)磷酰胺溶液，例如，可以溶于總量為3升的5%葡萄糖氯化鈉溶液中。
異環(huán)磷酰胺的制備和處理過程中有許多問題。無菌結(jié)晶的異環(huán)磷酰胺的制備會導(dǎo)致產(chǎn)品物理特性的改變。降低流動性的變化對分裝過程中劑量的準確性具有很不好的影響。
異環(huán)磷酰胺的處理過程由于其吸濕性和低熔點而進一步不利。在較長期貯存中，無菌結(jié)晶會熔結(jié)，而降低溶解速度，當(dāng)異環(huán)磷酰胺開始熔結(jié)時，溶液的透明度和PH值會降低，黃色加深，治療作用會逐漸消失。
除了以上在制備無菌結(jié)晶方面的困難外，更重要的是在使用方面還有許多缺點。非腸道給菊必須在特定的醫(yī)療機構(gòu)中進行，病人必須住院或每天到醫(yī)院治療，這對醫(yī)生和病人來說都要花去很多時間。
在從固體物質(zhì)制備無菌注射液過程中，由于潛在的危險物質(zhì)，醫(yī)生需要進一步的保護方法。接受治療的病人也是不愉快的，因為打針時他必須忍受痛苦，點滴時必須帶有點滴裝置。
由于以上所有缺點，需要一種口服制劑克服以上缺點?？诜o藥可以不在臨床進行。異環(huán)磷酰胺的口服給藥對病人來說是愉快的，對醫(yī)院來說也不再有風(fēng)險。
迄今，由于異環(huán)磷酰胺的物理化學(xué)性質(zhì)所有的制備固體口服制劑的努力都失敗了，也不可能制備一種軟明膠膠束藥物?；钚晕镔|(zhì)可與膠束反應(yīng)，生成鞣合物，膠束在胃液中不再溶解。同樣，制備片劑的努力也失敗了，活性物質(zhì)吸附在壓片機的沖模上，片劑太軟，活性物質(zhì)有時會在壓制過程中，以液體狀從模具中噴出。
現(xiàn)在，驚奇地發(fā)現(xiàn)異環(huán)磷酰胺可以與微晶纖維素一起以混合物裝入硬明膠膠束中，注意到異環(huán)磷酰胺與膠束無不利反應(yīng)。雖然膠束會有12～15%的水(重量/重量)，而且異環(huán)磷酰胺具有吸濕和潮解特性，但裝在硬明膠膠束中證明可貯存幾年。貯存多年后，膠束仍可在幾分鐘內(nèi)溶于胃液。
例如，本發(fā)明的異環(huán)磷酰胺膠束中含有100mg～800mg，優(yōu)選200mg～500mg的異環(huán)磷酰胺。
膠束物質(zhì)大體含有異環(huán)磷酰胺和微晶纖維素膠束中也可含有少量的流動調(diào)節(jié)劑和抗粘劑，這些流動調(diào)節(jié)劑或抗粘劑可單獨或混合使用，這些所加的流動調(diào)節(jié)劑和抗粘劑的總量相對一份異環(huán)磷酰胺的重量比為，例如0.001～0.1，優(yōu)選0.01～0.04。例如，流動調(diào)節(jié)劑和抗粘劑使用的實例列于下列參考書中W.A. Ritschel，DIE TABLETTE，Editio Cantor Verlag，page 125，1st edition，1966Sucker，F(xiàn)uchs，Speiser，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE，G.Thieme Verlag，Stuttgart，page 334 to 336，1st edition 1978 Münzel，Büchi，Schultz，GALENISCHES PRAKTIKUM，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，page 731，1st edition 1959R.Voigt，LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE，4th edition，Verlag Chemie，Weinheim，page 195，1st edition 1982 P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE，Wissenschaftliche Verlagsanstalt，Stuttgart，page 86，1st edition 1976。
特別適合的物質(zhì)有硬酯酸鎂，以及其它硬酯酸鹽，高分散的二氧化硅，硬酯酸，滑石粉和聚乙二醇(例如 分子量為4000～6000)。
可被優(yōu)選使用的流動調(diào)節(jié)劑的量，相對于一份異環(huán)磷酰胺的重量比，為0.002～0.02，特別優(yōu)選0.005～0.008?？拐硠┫鄬τ诋惌h(huán)磷酰胺的重量比為0.004～0.08，特別優(yōu)選0.016～0.032。
此外，膠束還可含有填充劑如淀粉、纖維素、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、磷酸鈣，粘合劑如明膠、纖維素、果膠、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如藻酸鹽、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、超支鏈淀粉。
特別優(yōu)選使用的流動調(diào)節(jié)劑為高分散二氧化硅如AerosilRV200)以及硬酯酸鎂。
本發(fā)明膠束中微晶纖維素的量對于一份異環(huán)磷酰胺的重量通常為0.2～4重量比，優(yōu)選0.25～1重量比，特別優(yōu)選0.3～0.35重量比。
所使用的微晶纖維素的結(jié)晶度具有結(jié)晶指數(shù)為0.5～0.9，例如，0.7。
微晶纖維素的聚合度例如，范圍為200～300。此外，本發(fā)明中所使用的微晶纖維素的平均粒度為50μm或低于50μm，例如，其可為低于40μm，通常為20μm。AVicelR為優(yōu)選的微晶纖維素。例如，粒徑范圍小于38μm的AvicelR(AvicelRPH105)(至少90%的微晶纖維素平均粒度小于38μm，通常為20μm)。
此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)也可以制備含有異環(huán)磷酰胺活性成份的片劑，其中加入磷酸三鈣和聚乙烯二醇是非常重要的。利用此法，可以首次進行常規(guī)片劑的壓制。
由于其物理性質(zhì)，異環(huán)磷酰胺不能用壓片機用常規(guī)方法壓片。利用已知的輔料，如微晶纖維素、乳糖、淀粉、滑石粉、高分散二氧化硅和磷酸氫鈣，壓制活性物質(zhì)的努力失敗了。利用常規(guī)方法或液體空氣床法制粒的所有努力都不能形成片劑，而通常這些都為制備片劑的較好方法。在每種情況下，顆粒在壓制過程中，會很大程度地吸附在沖模和模具上。
相對于一份重量的異環(huán)磷酰胺，本發(fā)明的片劑含有0.1～1.0重量比的磷酸三鈣，0.04～0.4重量比的聚乙烯二醇(例如分子量(4000～6000)，還有，相對于片劑重量的，5～60%的填充劑和流動調(diào)節(jié)劑，1～10%的崩解劑，0.1～10%的抗粘劑和0.1～80%的結(jié)合劑。
本發(fā)明的組成，例如，相對一份重量的異環(huán)磷酰胺，含有0.1～1.0重量比，優(yōu)選0.2～0.5，通常0.25～0.30的磷酸三鈣，相對于片劑混合物的重量，磷酸三鈣的量為3.5～35%(重量比)，優(yōu)選7～17.8%(重量比)，通常9～11%(重量比)。
相對于一份重量的異環(huán)磷酰胺，聚乙烯二醇的量，例如，為0.04～0.4重量比，優(yōu)選0.1～0.2，通常0.13～0.15。通常考慮使用聚乙烯二醇的分子量為4000～6000，優(yōu)選聚乙烯二醇6000。相對于片劑混合物，聚乙烯二醇的量為，例如1～14.0%(重量比)，優(yōu)選3.5～7.5%，通常4.5～7%或4.5～6%。磷酸三鈣對聚乙烯二醇的重量比，例如，為1∶0.5。
此外，下列物質(zhì)也含在本發(fā)明的片劑中。
填充劑或流動調(diào)節(jié)劑，相對于片劑重量，含量為5～60%(重量比)。填充劑的實例有，淀粉、纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇、甘露糖、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂或氧化鎂，為片劑重量的5～50%(重量比)。
流動調(diào)節(jié)劑的實例有，微晶纖維素、乳糖、聚乙二醇、淀粉、纖維素、滑石粉、talcum siliconisatum，花生酸鈣、硬脂酸鈣、十烷醇、十八烷醇十四烷醇、硬脂酸、月桂酸，如果流動調(diào)節(jié)劑同時不作為填充劑，其為片劑重量的0.5～10%(重量比)。
崩解劑使用的實例有，藻酸鹽、淀粉(玉米淀粉)、果膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、超支鏈淀粉、其含量為片劑重量的1～10%(重量比)。
抗粘劑使用的實例有，乙二醇、滑石粉、siliconisatum、stearinicum、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸、含量為片劑重量的0.1～10%(重量比)。
粘合劑，例如明膠、纖維素醚、直鏈淀粉、果膠、纖維素、葡萄糖聚乙二醇、黃蓍膠、含量為片劑含量的0.1～80%(重量比)。
通常，除了異環(huán)磷酰胺、磷酸鈣、和聚乙烯二醇，本發(fā)明的片劑含有下列成份微晶纖維素，相對于一份異環(huán)磷酰胺重量，0.2～1.2重量比，優(yōu)選0.4～1.0，通常0.70～0.90重量比。或相對于片劑重量，7～43%，優(yōu)選15～35%(重量比)。
乳糖，相對于一份異環(huán)磷酰胺重量，0.15～1.0重量比，優(yōu)選0.24～0.68，通常0.30～0.40。或相對于片劑重量，為5.0～36%，優(yōu)選8.5～25%(重量比)。
玉米淀粉，相對于一份異環(huán)磷酰胺重量，為0.02～0.24重量比，優(yōu)選0.05～0.20，通常0.10～0.15，或相對于片劑重量，為0.7～85%，優(yōu)選2.0～6.5%(重量比)。
滑石粉，相對于一份異環(huán)磷酰胺重量，為0.02～0.30重量比，優(yōu)選0.06～0.20，通常0.07～0.09，或相對于片劑重量，為0.70～10%，優(yōu)選2～6.5%(重量比)。
硬脂酸鎂，相對于一份異環(huán)磷酰胺重量，為0.004～0.2重量比，優(yōu)選0.02～0.12，通常0.035～0.05?；蛳鄬τ谄瑒┲亓浚瑸?.1～7.2%，優(yōu)選0.7～4.5(重量比)。
片劑或膠束都可用已知方法包衣，可使用水溶性的、水溶脹性的、水不溶性的或胃液不溶性包衣，可通過水溶性的散液、或溶液、或有機溶劑(如乙醇、異丙醇、丙酮、醚、二氯甲烷、甲醇)的溶液或分散液給片劑或膠束劑包衣。
膠束和片劑的制備，例如，在15～26℃，優(yōu)選18～22℃。制備室的相對濕度不得超過40%。
本發(fā)明的異環(huán)磷酰胺制劑的固體口服制劑的制備方法特點為在15℃到30℃間，將1份(重量)的活性物質(zhì)異環(huán)磷酰胺和0.1～4份，優(yōu)選0.2～4份，特別是0.25～1份(重量)的微晶纖維素和少量的常規(guī)流動性調(diào)節(jié)劑和抗粘劑均勻混合，并填充于膠束中，或?qū)?份(重量)的異環(huán)磷酰胺和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有0.15～2，優(yōu)選0.5～1.5，特別優(yōu)選1～1.3份(重量)的填充劑和流動性調(diào)節(jié)劑0.03～0.5，優(yōu)選0.05～0.4，特別優(yōu)選0.08～0.2份(重量)的崩解劑0.003～0.5，優(yōu)選0.01～0.4，特別優(yōu)選0.05～0.2份(重量)的抗粘劑和0.003～3，優(yōu)選0.01～2，特別優(yōu)選0.1～1份(重量)的粘合劑均勻混合，隨后壓制成片，隨后得到分別包衣的膠束和片劑。
實例1異環(huán)磷酰胺膠束顆粒，根據(jù)本發(fā)明，下列膠束按下列方法制備。
每粒250mg的12，000個膠束，3.0kg異環(huán)磷酰胺，1.002Kg微晶纖維素和0.018kg高分散二氧化硅通過0.8mm篩，在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?分鐘，然后加入0.06kg硬酯酸鎂(過0.8mm篩)，混合1分鐘。所得的膠束顆粒在膠束填充機上用1號摸目填充到1號硬明膠膠束中，每個膠束中含340mg膠束顆粒。
每粒500mg的20，000個膠束，10.0kg異環(huán)磷酰胺，3.34kg微晶纖維素和0.06kg高分散二氧化硅通過0.8mm篩，在適當(dāng)混合器中混合4分鐘，然后加入0.2kg硬酯酸鎂(通過0.8mm篩)混合1分鐘，所得膠束顆粒在適當(dāng)膠束裝填機中用00號模具裝填00號硬明膠膠束，每個膠束含有680mg膠束填充物。實例中所用的微晶纖維素為Avicel PH105，其具有特定的顆度范圍，是具有很好粘度和流動性的裝填物質(zhì)。
為制備胃液不溶性膠束，在有機溶媒中的包衣混懸(異環(huán)磷酰胺)可用于2500粒含有250mg異環(huán)磷酰胺的1號膠束。3000g混懸物包括1440g平均分子量為150，000的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯陰離子型聚合產(chǎn)物，其中，加入18g常用的柔軟劑1，2-丙二醇，36g硬脂酸鎂和1506g異丙醇。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物例如可以是EudragitLR，特別是在異環(huán)磷酰胺中為12.5%(Eudragit LR/12.5%)溶液。這類共聚物(可與堿形成鹽)溶于中性到弱堿性溶劑中，實例2異環(huán)磷酰胺片劑含有250mg活性物質(zhì)的片劑組合物為例如700g片劑包括異環(huán)磷酰胺 250mg磷酸三鈣，研細的 70mg微晶纖維素 200mg
乳糖 85mg聚乙二醇6000 35mg玉米淀粉 30mg滑石粉 20mg硬酯酸鎂 10mg為制備1500片的片劑團塊，需將375g異環(huán)磷酰胺，105g磷酸三鈣(研細的)，300g微晶纖維素，127.5g乳糖，52.5g聚乙二醇6000，45g玉米淀粉和30g滑石粉通過0.8mm的篩并在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?5分鐘，加15g硬脂酸(也過篩的)并混合2分鐘。隨后片劑團塊在適宜的壓片機上壓制成片。
為制備具有胃液不溶性包衣的片劑，500g下述的水分散液用于1050g片劑中100g水分散液含有聚乙二醇6000 1，600g二氧化鈦 1，100g氧化鐵，黃色 0.156g滑石粉 4，000g聚二甲基硅氧烷 0.100gEudragit LR30D 55，000g水 38，044g100，000g常規(guī)使用的設(shè)備，溶液或分散劑在其中不斷干燥除去，可用于在膜溶液中噴霧。
＊Eudragit LR30D為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水溶性分散液。游離羧基與酯基的比為1∶1，平均分子量為250，000。
異環(huán)磷酰胺為活性物質(zhì)的固體口服劑型
權(quán)利要求
1.固體口服異環(huán)磷酰胺制劑，特征為異環(huán)磷酰胺膠束的膠束團塊含有活性物質(zhì)異環(huán)磷酰胺，和微晶纖維素，可含有少量常規(guī)的流動性調(diào)節(jié)劑和抗粘劑，或是片劑，相對于一份(重量)的異環(huán)磷酰胺，含有0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有，相對于片劑的重量5～60%(重量的填充劑和流動性調(diào)節(jié)劑?！?0%(重量)的崩解劑。0.1～10%(重量)的抗粘劑和0.1～80%(重量)的粘合劑。
2.異環(huán)磷酰胺固體口服制劑的制備方法，特征為在15℃到30℃，將1份(重量)的活性物質(zhì)異環(huán)磷酰胺和0.1～4份(重量)的微晶纖維素和少量的常規(guī)流動性調(diào)節(jié)劑和抗粘劑均勻混合，并充填于膠束中，或?qū)?份(重量)的異環(huán)磷酰胺，和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.1～1.0份(重量)的磷酸三鈣和0.04～0.4份(重量)的聚乙二醇，另外還有0.15～2份(重量)的填充劑和流動性調(diào)節(jié)劑0.03～0.5份(重量)的崩解劑0.003～0.5份(重量)的抗粘劑和0.003～3份(重量)的粘合劑。均勻混合，隨后壓制成片，隨后得到分別包衣的膠束和片劑。
全文摘要
固體口服異環(huán)磷酰胺組合物，其中膠囊由活性成分異環(huán)磷酰胺和微晶纖維素組成，在片劑中，相對于一份重異環(huán)磷酰胺，片劑含0.1-1.0份重磷酸三鈣和0.04-0.4份重聚乙二醇，另外，相對于片劑重，片劑含5-60％重填充劑和流動調(diào)節(jié)劑1-10％重崩解劑0.1-10％重抗粘劑和0.1-80％重粘合劑。
文檔編號C07F9/6584GK1058715SQ9110527
公開日1992年2月19日 申請日期1991年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月3日
發(fā)明者迪特·蘇爾比, 約根·恩格爾, 阿科哈德·米爾思曼, 克勞思·莫爾格, 奧陶·伊薩科 申請人:Asta藥物股份公司