專利名稱：4-氨基-△的制作方法
本申請(qǐng)是1990.8.1提出的申請(qǐng)№.561，041和1991.3.19提出的申請(qǐng)№.671，555的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
哺乳動(dòng)物甾類化合物5α-還原酶存在于包括皮膚、雄性生殖器和前列腺的哺乳動(dòng)物組織中，其能催化甾類激素睪轉(zhuǎn)變?yōu)殓揞惣に囟洳G酮(17β-羥基-5α-雄激素-3-酮)。睪酮和二氫睪酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾類化合物。這些甾類化合物負(fù)責(zé)雄性不同于雌性的身體特征。但DTH是比睪酮更強(qiáng)的雄激素，其在一些組織，尤其是在人體發(fā)育生長(zhǎng)中起著終末器官定型作用。更具體講，DHT最終是在靶細(xì)胞中形成的，其本身是5α-還原酶還原睪酮的結(jié)果。
已知皮膚對(duì)雄激素有反應(yīng)并且是雄激素代謝的活性部位。具體講，睪酮是在皮膚中通過5α-還原酶的作用而被轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT。在皮膚中，睪酮的代謝有時(shí)會(huì)異常過量并由于DHT的形成產(chǎn)生不希望的作用。相當(dāng)多的證據(jù)說明DHT是痤瘡(包括普通痤瘡)及其它與雄激素有關(guān)的病狀的發(fā)病機(jī)理之一〔見Price，Arch.Dermatol.111，1496(1975)〕。因此，能阻斷皮膚中睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT(如通過抑制5α-還原酶活性)的試劑可用于治療痤瘡。
另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脫發(fā)(由遺傳敏感男性和女性中的雄激素引起的普通脫發(fā))，皮脂溢和雌性多毛癥的其它身體癥狀或病態(tài)也與雄激素活性升高有關(guān)，它們可通過服用5α-還原酶抑制劑來治療(見T.Liang et al，Endocrinology 117，571(1985);J.R.Brooks et al.Steroids 47，1(1986);J.R.Carlin et al.，Journal of Chromatography，427，79(1988)〕。因此，通過抑制5α-還原酶作用以阻斷睪酮向DHT轉(zhuǎn)變的試劑在治療這些癥狀中也是有效的。
本發(fā)明涉及一組4-氨基-△4-甾類化合物和這些化合物作為5α-還原酶抑制劑的用途。本發(fā)明還涉及一些新的4-疊氨基甾類化合物，其是氨基甾類化合物的中間體。更具體講，本發(fā)明涉及具下面通式的氨基甾類化合物
其中R為氫或C1-4烷?；?R1是C2-6烷?；?(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；?，苯甲?；験1-取代苯甲酰基(其中Y1為甲基，鹵原子或甲氧基)，A不存在或?yàn)楹?-6個(gè)碳原子的亞烷基;Y是OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2為氫或R1和R2合起來為-O-CH2CH2CH2-;R3和R4分別獨(dú)立為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或它們合起來為-(CH2)n-(其中n為4-6);R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;環(huán)中每條虛線表示存在著任意選擇的雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，僅存在9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
上述各種烷基可為直鏈或支鏈并具有所限制的碳原子，舉例的烷基有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。當(dāng)烷基被兩個(gè)OZ2基團(tuán)取代時(shí)，這兩個(gè)OZ2基團(tuán)位于不同的碳原子上。上述兩類HO-取代的烷基例子有羥甲基，1-羥乙基，1，2-二羥乙基，1-甲基-2-羥乙基，1-羥丙基和3-羥丙基。酯化的R1基團(tuán)(即Z2為烷基或苯烷基)例子有2-甲氧-1-甲基乙基和2-(苯基甲氧基)-1-甲基乙基。在因R1-取代基存在有光學(xué)異構(gòu)體的情況下，各種純光學(xué)異構(gòu)體是本發(fā)明的一部分。上述鹵原子取代基是指氟、氯和溴。上述C2-6烷?；侵辨溁蛑ф湹模e例有乙?；；□；?，異丁?；鸵氧；1-6烷?；睦优cC2-6烷?；嗨?，但還包括甲?；3-6環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)已基。當(dāng)R3和R4合起來為-(CH2)n-時(shí)，-NR3R4舉例有1-吡咯啉基，1-哌啶基或六氫-1H-氮雜
-1-基。當(dāng)R1為-A-C(O)-Y并且A不存在時(shí)，羰基功能基直接連在甾環(huán)上;A為含1-6個(gè)碳原子的亞烷基時(shí)，A舉例有亞甲基，1，2-亞乙基，亞乙基，亞丙基和四亞甲基。當(dāng)R1和R2合起來為-O-CH2CH2CH2-時(shí)，則產(chǎn)生一螺甾四氫呋喃結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的一組化合物是R2為氫，X為(H)(H)的化合物。更優(yōu)選的是R2為氫，R5為甲基的化合物。還優(yōu)選的強(qiáng)5α-還原酶抑制劑是R1為-C(O)NR3R4，其中R3和R4分別獨(dú)立為氫或C1-6烷基的化合物。另外，R1為-(C1-6烷基)-OZ2(其中Z2如上定義)，特別是R1為-CH(CH3)-CH2OZ2的化合物是更有用的化合物，這是因?yàn)槌怂鼈兙哂幸种?α-還原酶的活性外，它們還可抑制C17-20裂解酶。
R為氫或C1-6烷基的前述化合物與藥用酸所成的酸加成鹽相當(dāng)于用于本發(fā)明目的的上述胺。這些鹽是指與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等所成的酸;與有機(jī)羧酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基-馬來酸和二羥基馬來酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羥基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧苯甲酸，扁桃酸等所成的鹽，和與有機(jī)磺酸如甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸所成的鹽。
本發(fā)明化合物的例子如下4-氨基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-7-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-6-亞甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-環(huán)己基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-1，5-亞戊基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
2-〔4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-基〕乙酰胺。
4-氨基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酸4-氨基-3-氧代孕甾-20-羧酸甲酯。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
4′，5′-二氫螺〔4-氨基雄甾-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。
4-氨基-N，N-雙〔1-甲基乙基〕-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮。
4-氨基-17β-羥甲基雄甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-20-羥基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-7-甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-(甲基氨基)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-(甲基氨基)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
本發(fā)明還提供了治療患有DHT造成的疾病或癥狀的患者的方法，其包括給所述患者服用抑制5α-還原酶有效量的本發(fā)明化合物。這里所用的術(shù)語“患者”是指溫血?jiǎng)游?，如人類，其患有DHT造成的疾病或癥狀。DHT造成的疾病或癥狀與由于形成過量DHT產(chǎn)生的雄激素活性增高有關(guān)。這些DHT造成的疾病或癥狀包括痤瘡，普通痤瘡，良性前列腺肥大，雄激素脫發(fā)(一般是由遺傳敏感的男性和女性中的雄激素造成的脫發(fā))，皮脂溢和雌性多毛癥。本發(fā)明還涉及治療上述DHT造成的具體疾病或癥狀。
本發(fā)明還涉及作為前述氨基甾類化合物的中間體的4-疊氮甾類化合物。本發(fā)明尤其涉及具有下面結(jié)構(gòu)的新的4-疊氮-甾類化合物。
其中R1，R2，R5，X，Z和Z′如上述定義，條件是R1不為C2-6烷?；@些疊氮化合物中的一些也可用作5α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的4-氨基-4-烯-化合物是如下制備的在惰性溶劑的水溶液中，將下面結(jié)構(gòu)的疊氮化合物(其中R1，R2，R5，X，
Z和Z1如上定義)與三苯基膦加熱進(jìn)行反應(yīng)。四氫呋喃水溶液是該反應(yīng)所用溶劑的一個(gè)例子。按該法得到的氨基化合物隨后與適宜的酸酐反應(yīng)生成相應(yīng)的4-酰胺。在甲酰氨基化合物情況中，使用原地制備的甲乙酸酐。
上述作為起始物的4-疊氮甾-4-烯化合物是在催化量的硫酸存在下，于惰性溶劑如二甲亞砜中，通過相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化合物與疊氮鈉反應(yīng)制備的。該反應(yīng)混合物于60℃加熱得到疊氮化合物。4，5-環(huán)氧化合物可通過用30%過氧化氫水溶液對(duì)相應(yīng)的4-烯化合物進(jìn)行堿催化的環(huán)氧化來得到。對(duì)在1-位含雙鍵的化合物，更方便地是在形成環(huán)氧化物后引入不飽和鍵，但這需在與疊氮鈉反應(yīng)之前。所得的環(huán)氧化物通常是β-環(huán)氧化物占選勢(shì)的α和β-環(huán)氧化物的混合物。在一些情況下，僅形成單一的環(huán)氧化物。在任何情況中，該環(huán)氧化物與疊氮鈉進(jìn)一步反應(yīng)(如前所述)生成所要的4-疊氮甾-4-烯化合物。
在上面合成中所用的起始物是已知化合物和/或可通過已知標(biāo)準(zhǔn)步驟制備。例如，要得到Z1是亞甲基的化合物，可將3-氧代-△4-甾類化合物與甲醛縮二甲醇，磷酰氯和無水乙酸鈉在氯仿中加熱進(jìn)行反應(yīng)，生成6-亞甲基-3-氧代-△4-甾類化合物。于15℃用30%過氧化氫處理該化合物生成4，5-環(huán)氧化物，然后該環(huán)氧化物如前述進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于R5為氫的化合物，可用雌酮3-甲基醚做起始物。17位上的所要取代基可通過已知標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)步驟引入。芳香A-環(huán)的Birch還原，隨后進(jìn)行酸化，可得到相應(yīng)的3-氧代-△4-19-去甲甾類化合物，其隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧化物并再如前述進(jìn)行反應(yīng)。也可將該步驟和次序進(jìn)行變化來進(jìn)行該反應(yīng)。因此，可由適當(dāng)取代的甾類化合物起始來進(jìn)行Birch反應(yīng)并得到20-羥基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。用過氧化氫處理該化合物得到相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化物，然后氧化20-羥基得到4，5-環(huán)氧-19-去甲孕甾-3，20-二酮，然后將其按前述進(jìn)行反應(yīng)。
上述用作起始物的甾4-烯化合物本身是已知化合物并可按已知標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)步驟制備。于17位含醚基團(tuán)的起始物可由相應(yīng)的醇來制備。因此，舉例來講，17-(羥烷基取代的)甾-4-烯-3-酮首先在二噁烷溶劑中，與原甲酸三甲酯和痕跡量對(duì)一甲苯磺酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的3-甲氧基甾-3，5-二烯化合物。用吡啶提取該反應(yīng)混合物。另外，3-酮可被保護(hù)為乙二醇縮酮。在另一情況中，所得到的醇在二甲基甲酰胺中與氫化鈉反應(yīng)生成相應(yīng)的鈉鹽，其隨后與適宜的鹵化物如甲基碘或芐基溴反應(yīng)生成17-取代基為醚基團(tuán)的相應(yīng)化合物。然后用10%鹽酸處理該醚，這既可作為一般的分離步驟也可作為粗產(chǎn)物的后分離，從而將3-烯醇醚結(jié)構(gòu)變回到所要的甾-4-烯-3-酮。
R1為-COOH或相似酸基的本發(fā)明4-氨基化合物可通過相應(yīng)烷基酯的堿性水解得到。R為C1-4烷基的4-氨基化合物可通過將適宜的4，5-環(huán)氧化合物與適宜的烷基胺反應(yīng)得到。
前述合成描述了本發(fā)明化合物的制備和許多其它常規(guī)反應(yīng)，這些反應(yīng)結(jié)合起來可用于制備或互變本發(fā)明化合物。這些常規(guī)反應(yīng)和條件可見Fieser et al，“Steroids”(Reinhold，New York，1959);Djerassi，Ed.，“Steroid Reactions”(Holden-Day，San Francisco，1963);Kirk et al.，“Steroid Reaction Mecha-nisms”(Elsevier，Amsterdam，1968);Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”(Cambridge U.Press，Cam，bridge，1971);and Harrison et al.，“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience，New York，1971)。
本發(fā)明化合物用作5α-還原酶抑制劑。因此，它們可用于治療受上述這些抑制劑影響的各種疾病或癥狀。
作為5α-還原酶抑制劑的本發(fā)明化合物活性可由下面標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)步驟說明。甾類5α-還原酶(蛋白質(zhì))的微粒體是由人類生殖組織制得的并分份貯存。在用該樣品之前測(cè)定蛋白濃度。在該方法中，測(cè)定5α-還原酶活性的每份測(cè)定液如下制備將0.1M磷酸鹽枸椽酸鹽緩沖液，PH5.6，1mMEDTA，7-22μg微粒體蛋白質(zhì)，1mM NADPH，5mM葡萄糖-6-磷酸鹽，1IU/ml葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶，1，2-3H睪酮和試驗(yàn)化合物，溶于二甲基亞砜，然后用磷酸鹽-枸椽酸鹽緩沖液稀釋至最后測(cè)定濃度為0.1%(v/v)二甲基亞砜。同樣的緩沖液和同量的二甲基亞砜，但不加任何試驗(yàn)化合物，做為對(duì)照測(cè)定?？偟臏y(cè)定體積為100μl，測(cè)定進(jìn)行兩份。反應(yīng)通過加睪酮引發(fā)，于25℃培養(yǎng)30分鐘。該測(cè)定反應(yīng)與時(shí)間(至30分鐘)呈線性關(guān)系。
睪酮濃度依據(jù)抑制作用的性質(zhì)，一般為0.15μm(約0.5km)至10km，其放射標(biāo)記恒定在0.15μCi/每份測(cè)定液。所加試驗(yàn)化合物的量是變化的，其最終濃度為1nM至100μM。該反應(yīng)通過加50體積氯仿∶甲醇(2∶1)來終止。然后用高壓液相色譜提取并分離甾類化合物，測(cè)量存在的睪酮和二氫睪酮的量以決定睪酮變?yōu)槎洳G酮的轉(zhuǎn)變百分比并計(jì)算5α-還原酶活性。試驗(yàn)化合物活性用IC30表示，其為抑制睪酮轉(zhuǎn)變50%的試驗(yàn)化合物濃度。當(dāng)本發(fā)明化合物用該方法試驗(yàn)時(shí)，可看到下面的結(jié)果試驗(yàn)化合物 IC50(nM)4-氨基孕甾4-烯-3，20-二酮 50N，N-二異丙基-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 104N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 59(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮 54為達(dá)到所需的抗痤瘡或抗皮脂溢效果，本發(fā)明中所用的化合物可口服，非腸道如肌內(nèi)和皮下，和表面給藥于需治療的患者。優(yōu)選表面給藥。這里所用的與治療痤瘡或油性皮膚有關(guān)的術(shù)語“患者”是指溫血哺乳動(dòng)物，如靈長(zhǎng)類，人類男性和女性，它們皆患有需治療的痤瘡癥狀或油性皮膚癥狀。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或進(jìn)行適宜的混合以藥物制劑形式給藥于要治療的患者。所給的化合物量依據(jù)痤瘡癥狀或油性皮膚癥狀的嚴(yán)重程度而變化，并且可根據(jù)需要反復(fù)治療。對(duì)于口服和非腸道給藥，所給化合物的量是抗痤瘡或抗皮脂溢的有效量，其為0.001-10mg/體重(kg)/天，優(yōu)選0.01-10mg/體重kg/天?？诜蚍悄c道給藥的單位劑量可含0.2-100mg活性成份。對(duì)于表面給藥，本發(fā)明化合物的抗痤瘡或抗皮脂溢有效量所占的百分比為0.001%-5%，優(yōu)選0.005%-1%。對(duì)于表面給藥，可按規(guī)定好的方式給活性成份，即本發(fā)明化合物可直接用到需治療的部位或用于口服或鼻粘膜。申請(qǐng)人主張?jiān)谶@些化合物的給藥中，實(shí)行上述的給藥方式。
在良性前列腺肥大(BPH)的治療中，本發(fā)明化合物可以各種方式給藥于要治療的患者以達(dá)到所要的效果。在治療BPH中所用的術(shù)語“患者”是雄性溫血?jiǎng)游?，如雄性狗和人類男性。這些化合物可單獨(dú)給藥或相互合用。這些化合物也可以藥物制劑形式給藥。這些化合物可口服，非腸道如靜脈，腹膜內(nèi)，肌內(nèi)或皮下(包括將活性成份直接注射到前列腺上)給藥。也可使用緩慢釋放的植入物，所給化合物的量在很寬的范圍內(nèi)變化并可是任何有效量。根據(jù)治療的患者，治療的癥狀和給藥方式，所給化合物的有效量約為0.001-10mg/kg體重/天，優(yōu)選0.01-1.0mg/kg體重/天?？诜蚍悄c道給藥的單位劑量可含0.2-100mg本發(fā)明化合物。
這些劑量范圍表明化合物的量會(huì)有效地降低前列腺大小，即化合物的量在治療BPH上是有效的。這些化合物可從前列腺肥大開始至癥狀消退間一直使用并可用做預(yù)防措施。
本發(fā)明化合物既可以單獨(dú)治療劑給藥，也可以與其它治療劑的混合物給藥。它們雖可單獨(dú)給藥，但一般是以藥物組合物的形式給藥，即活性成份與適宜藥物載體或稀釋劑的混合物。這些組合物的例子有片劑，錠劑，膠囊，散劑，氣霧劑，水性或油性懸浮液，糖漿，酏劑和水性注射液。這些化合物最優(yōu)選以口服劑量形式給藥。
當(dāng)然，藥物組合物的性質(zhì)和藥用載體或稀釋劑依賴于所需的給藥途徑，即口服或非腸道給藥?？诜苿┛芍瞥善瑒┗蚰z囊的形式并可含常規(guī)賦形劑，如粘合劑(如，糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(如，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或硅膠)，崩解劑(如淀粉)或潤(rùn)滑劑(如十二烷基硫酸鈉)?？诜后w制劑可以是水性或油性懸浮液，溶液，乳液，糖漿，酏劑等形式，或制成干燥產(chǎn)物并在使用前與水或其它適宜載體重組。這些液體制劑可含常規(guī)添加劑如懸浮劑，調(diào)味劑，稀釋劑或乳化劑。對(duì)于非腸道給藥，可用本發(fā)明化合物與常規(guī)藥物載體形成的溶液或懸浮液，如用于靜注的水溶液或用于肌注的油性懸浮液。制備上述組合物的步驟見標(biāo)準(zhǔn)教科書，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania.
下面記載了可用于本發(fā)明使用的且適于口服的藥物組合物片劑(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg將活性成份，乳糖和玉米淀粉均一混合。用10%淀粉膏制粒。干燥至濕度約2.5%。用12號(hào)篩網(wǎng)篩選，加入并混合下列成份(a)硬脂酸鎂 0.015kg(b)玉米淀粉qs ad 1.725kg用適宜壓片機(jī)壓成0.115g/片。
軟明膠膠囊(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 0.25kg(b)多乙氧基醚 0.25kg(c)玉米油qs ad 25.0kg混合上述成份并填充成50，000粒軟明膠膠囊。
下面的實(shí)施例是為了說明本發(fā)明，但它們不意味著以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)例1N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(4.77g，12.8mmole)的甲醇(55ml)和二氯甲烷(11ml)溶液冷卻至12℃，一次加入30%的過氧化氫水溶液(3.3ml)，然后滴加氫氧化鈉水溶液(0.38g NaOH溶于2ml水中)。一小時(shí)后，除去冷浴，反應(yīng)物再攪拌3小時(shí)，減壓蒸去大部分溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，閃式層析純化(己烷-20%乙酸乙酯和己烷-40%乙酸乙酯洗脫)得到固體泡沫狀的N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰氯(3.3g，66.2%)，其為4α，5α，和4β，5β-異構(gòu)體的混合物，用于下列進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)例1A用適宜的反應(yīng)物重復(fù)實(shí)例1的反應(yīng)，得到下列化合物，通常為兩種異構(gòu)體的環(huán)氧化物的混合物。
N，N-雙(1-甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(73.5%)(20S)-4，5-環(huán)氧-3-氧孕甾烷-20-羧酸甲酯(61.3%)4，5-環(huán)氧孕甾烷-3.20-二酮。(87.6%)4，5-環(huán)氧-17α-羥孕甾烷-3.20-二酮，(79.1%)4，5-環(huán)氧孕甾烷-3，11，20-三酮(41.8%)(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾烷-3-酮(73.1%)(20S)-4，5-環(huán)氧-21-甲氧基-20-甲基孕甾烷-3-酮(64%)4，5-環(huán)氧-20-羥基孕甾烷-3-酮(46.0%)4，5-環(huán)氧孕甾-9(11)-烯-3.20-二酮(75.5%)實(shí)例2N-(1，1-二甲基乙基)-4-疊氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(3.6g，9.29mmol)的二甲基亞砜(50ml)的溶液，在通氮?dú)猸h(huán)境下，于油浴中加熱到60℃，溶液在巨烈攪拌下緩慢加入疊氮化鈉(9.74g，149.8mmol)，然后滴加濃硫酸(0.6ml)，混合物于60℃攪拌90分鐘。反應(yīng)燒瓶從油浴中移去，冷至室溫，反應(yīng)的固體塊攪碎，倒入冰水中(500ml)，混合物攪拌30～45分鐘，然后過濾得到固體，用水洗，抽干得到粗的疊氮化物。疊氮化物溶于二氯甲烷，用硅膠閃式柱層析純化，己烷-15%乙酸乙酯和己烷-30%乙酸乙酯洗脫，含有所需化合物餾份合并，減壓濃縮，在乙醚-己烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀的N-(1，1-二甲基乙基)-4-疊氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.7g，44.4%)IR 3422，2114，1672，1592(w)cm-1;MS(CI)m/z 413(40%，M++1)，385(100%，M++1-N2)，(EI)m/z 413(4%，M++1)，58(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.71(3H，s，C18-Me)，1.18(s，C19-Me)，1.35(s，tBu-Me′s)，3.03(1H，dq，C6β-H)，5.08ppm(1H，s，NH);13C NMR(downfield signals only)(CDCl3)δ 128.53，154.84，171.58，193.14ppm.
此化合物為如下結(jié)構(gòu)，
實(shí)例2A用適宜的反應(yīng)物，重復(fù)實(shí)例2的方法，制備得到下列化合物4-疊氮基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 3435，2110，1680，1635，1595(w)cm-1;MS(CI)m/z 441(15%，M++1)，413(100%);(EI)m/z 412(5%，M+-N2)，86(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.78(3H，s，C18-Me)，1.12(d，1/2iPrMe)，1.18+1.21(s+d，C19-Me+1/2iPrMe)，1.39+1.41(pr d，iPrMe)，2.98-3.08(1H，pr m)，3.40(1H，hept，iPrCH);13C NMR 128.49，154.99，171.73，193.18.
4-疊氮孕甾-4，9(11)-二烯-3.20-二酮，IR 2118，1706，1668，1638cm-1;MS(CI)m/z 354(20%，M++1)，326(100%，M++1-N2);(EI)m/a 353(0.1%，M+)，43(100%).
4-疊氮基-20-羥基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3560，2114，1670，1592 cm-1;MS(CI)m/z 358(15%，M++1)，330(100%M++1-N2);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(minor)+0.78(3H，s+s，C18-Me′s，1∶19);1.14(d，C22-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，3.67-3.78(1H，m，C20-H);13C NMR(CDCl3)δmajor128.41，155.34，193.29.
(20S)-4-疊氮-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯(含雜質(zhì)起始環(huán)氧化物)IR 2110，1736，1676 cm-1;MS(CI)m/z 400(30%，M++1)，372(100%);(EI)m/z 400(2%，M++1)，399(1%，M)，256(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.58+0.59(pr s，2 x C18-Me)，1.15+1.17(pr s，2 X C19-Me)，1.18(d，C21-Me)，2.97+3.10(s+pr q，C4-H+C6α-H)，3.64(s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 128.47，155.03，177.08，177.11，193.17，206.69.
4-疊氮-17α-羥孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 3495，2112，1702，1678sh，1658 cm-1;MS(CI)m/z 372(10%，M++1)344(100%);(EI)m/z 371(1%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.18(3H，s，C19-Me)，2.26(3H，s，C21-Me);13C NMR(CDCl3)δ 89.70，128.57，154.68，193.14，211.50.
4-疊氮孕甾-4-烯-3，11，20-三酮元素分析C21H27N3O3C，68.27;H，7.37;N，11.37;FoundC，67.67;H，7.68;N，8.14.IR 3484，2112，1726，1698，1666 cm-1;MS(CI)388(40%，M++1)，360(100%);(EI)359(0.8%)，43(100%);1H NMR(DMSO-D6)δ 0.45+0.51(3H，pr s 4∶1，C18-Me)，1.27+1.33(pr s 4∶1)，2.04+2.06(pr s)，4.26(1H，s)，5.06(1H，s);13C NMR(DMSO-D6)δ 205.38，208.04，210.48.
(20S)-4-疊氮-21-羥-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮IR 3408，2112，1676 cm-1;MS(CI)m/z 372(5%，M+1)，344(100%，M+1-N2);(EI)m/z 371(3%，M)，55(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.70(3H，s C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.18(S，C19-Me)，2.41-2.60(2H，m)，3.20(1H，dq，C6-H)，3.38(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMR(CDCl3)δ 128.39，155.34，193.26.
4-疊氮孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 2115，1710，1670，1590;MS(CI)m/z 356(20%，M++1)，328(100%);(EI)m/z 355(1%，M+)43(72%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.19(s，C19-Me)，2.12(3H，s，C21-Me)，2.42-2.62(3H，m)，3.20(1H，dq);13C NMR(CDCl3)δ 128.52，154.71，193.15，209.26.
(20S)-4-疊氮基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯，IR 3436，2112，1710，1676，1594，1274 cm-1;MS(CI)m/z 476(10%，M++1)，326(100%，M++1-N2-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C20-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.45(2H，t)，7.52-7.60(1H，m)，8.04(2H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 128.31，128.42，129.46，130.47，132.80，155.22，166.66，193.22.
(20S)-4-疊氮基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3437，2108，1673，1634(m)cm-1;MS(CI)m/z 386(25%M++1)，358(100%，M++1-N2);1H NMRδ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.02(d，C20-Me)，1.17(s，C19-Me)，2.40-2.60(2H，m)，3.01(1H，dq，C6α-H)，3.10(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.31+3.32(4H，s+dd，MeO+1/2 C21-CH2);13C NMRδ 78.08，128.44，155.40，193.29.
實(shí)例34-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
于攪拌的N-(1，1-二甲基乙基)-4-疊氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.3g，3.15mmol)的四氫呋喃(20ml)-水(7ml)溶液中加入三苯基膦(1.41g，5.38mmol)，反應(yīng)物回流加熱16小時(shí)，減壓蒸去大部分四氫呋喃，往混合物中加入二氯甲烷，有機(jī)溶液加到硅膠柱上，閃式層析(己烷-30%乙酸乙酯洗脫)，含有產(chǎn)物的餾份合并，濃縮得白色固體，乙醚重結(jié)晶得到4-氨基-N-(1.1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.67g，54.9%)IR 3476，3442，3382，1672，1659，1620(m)，1580(m)cm-1;MS(CI)m/z 387(100%，M++1);(EI)m/z 386(10%，M+)，343(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.34(s，tBu-Me′s)，3.49(2H，br s，NH2)，5.08(1H，s，NHCO);13C NMR(CDCl3)δ 132.97，138.39，171.69，194.22.
此化合物有如下結(jié)構(gòu)
實(shí)例3A用適宜的反應(yīng)物，重復(fù)實(shí)例3的方法，得到下列化合物。
4-氨基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 1668，1634 cm-1;MS(CI)m/z 415(100%，M++1);(EI)m/z 414(95%，M+)，371(100%);1H NMR(CDCl3)0.80(s，C18-Me)，1.12+1.21(pr d，2 xiPr-Me)，1.15(s，C19-Me)，1.38+1.41(pr d，2 xiPr-Me)，2.8-3.3(2H，br，NH2)，3.38(1H，hept，iPr-CH)，4.19(1H，hept，iPrCH);13C NMR(CDCl3)δ 121.83，132.16，132.64，136.23，171.63，194.29.
(20S)-4-氨基-3-氧孕-4-烯-20-羧酸甲酯，IR 3464，3370，1728，1666，1624，1586，1172cm-1;MS(CI)m/z 374(100%，M++1);(EI)m/z 373(70%，M+)，330(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.73(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.19(d，C21-Me)，3.45(2H，br，NH2)，3.65(3H，s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 132.93，138.66，177.19，194.27.
4-氨基孕甾-4-烯-3.20-二酮，IR 3460，3360，1700，1670，1615，1580 cm-1;MS(CI)m/z 330(100%，M++1);(EI)m/z 329(40%，M+)，286(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.12(s，C21-Me)，3.47(2H，br s，NH2);13C NMR 132.95，138.12，194.11，209.22.
4-氨基-17α-羥基孕甾-4-烯-3.20-二酮IR 3462，3362，1704，1654，1618，1588 cm-1;MS(CI)m/z 346(100%，M++1);(EI)m/z 345(45%，M+)，32(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.15(3H，s，C19-Me)，2.28(3H，s，C21-Me)，3.3-3.6(2H，br s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 89.85，133.05，138.23，194.23，211.59.
(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3510，3470，3384，1648，1614，1576 cm-1;MS(CI)346(100%，M++1)(EI)345(65%，M+)，302(100%);1H NMRδ(CDCl3)0.73(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.42-2.56(3H，m)，3.73(v br，NH2)3.36(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMRδ(CDCl3)132.85，139.15，194.38.
4-氨基孕甾-4-烯-3.11，20-三酮，IR 3450，3354，1702，1668，1614，1758cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1)(EI)m/z 343(95%，M+)，328(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.63(3H，s，C18-Me)，1.48(s，C19-Me)，2.11(s，C21-Me)，3.50(2H，s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 133.53，135.50，194.59，207.83，208.72.
4-氨基-20-羥基孕甾-4-烯-3-酮，
IR 3410，1670，1622，1586 cm-1;MS(CI)m/z 332(100%，M++1)，314(30%，M++1-H2O);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(major)+0.82，(s+s，C18-Me′s)，1.14(s，1/2 C21-Me)，1.16(s，C19-Me)，3.00(2H，v br，NH2)，3.67-3.79(1H，m，C20-H).
(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3448，3361，1720，1665，1618，1602，1582，1278cm-1MS(CI)m/z 450(90%，M++1)，328(100%，M++1-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，3.38(2H，v br，NH2)，4.05(1H dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.40-7.47(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.01-8.07(2H，m);13C NMR(CDCl3)δ 128.32，129.48，130.51，132.80，132.89，138.89，166.71，194.31.
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR，3478，3361，1675，1620，1580cm-1。
實(shí)例44-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.9g，2.34mmol)的乙酸酐(3ml)和吡啶(6ml)溶液于室溫?cái)嚢柽^夜，加入水，混合物攪拌3小時(shí)，過濾得到棕色固體，用閃式層析純化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脫)得到4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，此化合物具有下列結(jié)構(gòu)。
-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)例6(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
在攪拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(2.0g，5.8mmol)的苯(40ml)混懸液中，加入吡啶(0.59ml，7.3mmol)，冰浴冷卻，加入草酰氯(0.65ml，7.5mmol)，移去冰浴，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物再放入冰水浴水，加入二乙胺(3.48ml，33.7mmol)，45分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用7%的鹽酸(100ml)提取，分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥，活性碳處理，過濾。蒸去溶劑得白色固體，再溶于二氯甲烷，用閃式層析純化(乙酸乙酯-50%己烷)，所得固體用含水甲醇重結(jié)晶得熔點(diǎn)為198-199℃的(20S)-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
上述反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)例1的方法與30%過氧化氫水溶液反應(yīng)，得相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化物，此環(huán)氧化物按實(shí)例2的方法與疊氮化鈉反應(yīng)，得到相應(yīng)的4-疊氮化物，然后按實(shí)例3的方法與三苯基膦反應(yīng)得到(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
實(shí)例7(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
向攪拌著的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺(1.7g，5，0mmole)和苯(35ml)的混懸液中加入吡啶(0.56ml，6.25mmole)，冰水浴冷卻下，加入草酰氯(0.56ml，
實(shí)例4A用相應(yīng)的反應(yīng)物，重復(fù)實(shí)例4的方法，得到下列化合物。
4-乙酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮4-乙酰氨基-N，N-雙(1，1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-乙酰氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
實(shí)例54-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
甲酸(0.22ml，5.84mmol)和乙酸酐(0.46ml，4.76mmol)的溶液，在氮?dú)猸h(huán)境下于回流溫度加熱2小時(shí)，冷卻，用四氫呋喃稀釋，然后加入4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.35g，0.91mmol的四氫呋喃溶液。反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水稀釋(25ml)，粘稠狀物質(zhì)用乙醚和二氯甲烷提取，用飽和Na2CO3水溶液洗，干燥溶液濃縮為黃色泡沫狀，用閃式層析純化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脫)得到4-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.25g，67.6%，乙醚)。
實(shí)例5A用相應(yīng)的原料，重復(fù)實(shí)例5的方法得到下列化合物。
4-甲酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮。
4-甲酰氨基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-46.45mmole)，移去冷浴，混合物攪拌1.5小時(shí)，生成物在冰中冷卻，較慢地加入叔丁氨(2.9ml，29mmole)，三十分鐘后，用二氯甲烷稀釋(100ml)，用5%的鹽酸提取，硫酸鎂干燥，活性碳處理，過濾，濾液濃縮得黃色固體，溶于二氯甲烷，閃式層析純化(己烷-40%乙酸乙酯洗脫)，此法所得產(chǎn)物再經(jīng)閃式層析(己烷-30%乙酸乙酯洗脫)，所得產(chǎn)物丙酮重結(jié)晶得N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。IR.3445，3375，1670，cm-1。
上述反應(yīng)所得生物按實(shí)例1的方法與30%的過氧化氫水溶液反應(yīng)，得相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化物。環(huán)氧化物按實(shí)例2的方法和疊氮化鈉反應(yīng)得相應(yīng)的4-疊氮化物，其按實(shí)例3的方法再與三苯基膦反應(yīng)得(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
實(shí)例8(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮。
于攪拌的(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(15.0g，45.38mmol)，酯酐(8.6ml，90、76mmol)，三乙胺(9.5ml，68.07mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(277mg，277mmol)，室溫反應(yīng)4小時(shí)后，用冰水浴冷卻加入甲醇(4ml)，15分鐘后，反應(yīng)物加入二氯甲烷稀釋，依次用0.5N鹽酸，飽和硫酸鈉水溶液，鹽水洗滌，所得溶液用硫酸鎂干燥，濃縮得黃色固體。用醚和己烷溶液重結(jié)晶，得白色固體狀(20S)-21-羥基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
于攪拌的(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.2g，27.38mmol)的吡啶溶液中，在15℃時(shí)，滴加磺酰氯(4.4ml，54.76mmol)，30分鐘后，反應(yīng)物倒入1N鹽酸中，用乙醚提取，合并的有機(jī)相依次用1N鹽酸，水，飽和硫酸鈉水溶液，鹽水洗，用硫酸鎂干燥，濃縮得橙色固體，經(jīng)閃式層析純化〔乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫〕得白色固體狀(20S)-4-氯-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
氨(約8ml)冷凝于-78℃的裝有(20S)-4-氯-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.5g，3.69mmol)的Carius管中，管密封，加熱到70℃一小時(shí)，然后室溫放置過夜，管中所含物質(zhì)倒入醚-水混合物中，兩相分離，有機(jī)相用0.5N鹽酸提取，所得酸水溶液用醚洗，用1N NaOH水溶液堿化，所得堿水溶液用乙醚提取，醚提物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得黃色泡沫狀固體，其溶于甲醇(25ml)和2N鹽酸(2ml)，所得混合物加熱回流15分鐘，然后冷卻至室溫，混合物用乙醚提取，用固體碳酸鈉堿化后，再用乙醚提取。堿水溶液醚提物用硫酸鎂干燥，濃縮得灰白固體狀(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(50mg，4%)。
此化合物具有如下結(jié)構(gòu)。
為得到相應(yīng)的4-甲基氨化合物，將(20S)-4-氯-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯的甲醇混懸液中加入40%的甲基氨水溶液，回流30分鐘，再加入40%的甲基氨水溶液，繼續(xù)回流30分鐘，蒸去溶劑。按上述4-氨基化合物的方法純化，得(20S)-4-(甲氨基)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
實(shí)例9(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-烯-乙酸酯。
將(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.6g，28.3mmol)的甲醇(60ml)和二氯甲烷(15ml)溶液在冷水浴中冷卻至15℃，加入30%過氧化氫水溶液(6.8ml)，然后滴加氫氧化鈉(0.49g)的水溶液(3.2ml)。30分鐘后，冷浴移去，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘余物溶于二氯甲烷(300ml)，用鹽水(100ml)提取。有機(jī)相分離，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得固體，其經(jīng)硅膠閃式層析得(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(6.1g，55.6%)。其為42，52和4β，5β的異構(gòu)體。
實(shí)例10(20S)-4-疊氮基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
向巨烈攪拌的前述實(shí)例中得到的(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(3.0g，7.72mmol)的二甲基亞砜(100ml)溶液中加入疊氮化鈉(8.2g)，然后加入濃硫酸(0.55ml)?；旌衔镉?0℃加熱1.5小時(shí)，冷卻后的混合物倒入冷水中(700ml)，攪拌3小時(shí)，過濾收集固體，水洗，抽干，所得固體用硅膠閃式層析純化，丙酮水溶液重結(jié)晶得到白色固體的(20S)-4-疊氮-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.6g，50.1%)，熔點(diǎn)137-138℃分解。
IR 2120，1736，1670，1588(m)，1254 cm-1;MS(CI)386(3%，M+1-N2)，326(100%，M+1-N2-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.01(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.06(s，Ac-Me)，3.02(1H，dq，C6-H)，3.77(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.08(1H，dd，1/2 C21-CH2).
實(shí)例11(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
在氬氣保護(hù)下，(20S)-4-疊氮-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.4g，3.39mmol)，三苯基膦(1.08g)，四氫呋喃(25ml)和水(7ml)的混合物攪拌加熱回流18小時(shí)，蒸去溶劑，殘余物用閃式層析純化得(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.1g，84%)。
IR 3470，3366，1732，1674，1618，1584，1254 cm-1;MS(CI)388(100%，M+1)，328(70% M+1-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.00(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.04(s，Ac-Me)，3.43(2H，v br，NH2)，3.76(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.07(1H，dd，1/2 C21-CH2).
此化合物有如下結(jié)構(gòu)。
實(shí)例12(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(8.0g，24.2mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)，用冰水浴冷卻，依次加入三乙胺(3.69ml，26.6mmol)和苯甲酰氯(3.09ml，26.6mmol)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)，反應(yīng)混合物二氯甲烷稀釋(200ml)，乙醚提取，硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得固體，閃式層析純化得(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(9.4g，89.5%)，丙酮重結(jié)晶后，熔點(diǎn)193-195℃。
IR 1716，1676，1614(m)，1284 cm-1;MS(CI)435(100%，M+1)，313(70%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C22-Me)，1.19(s，C19-Me)，4.05(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.34(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.72(1H，s，C4-H)，7.45(2H，t)，7.56(1H，t)，8.04(2H，dd).
實(shí)例13(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(8.9g，20.5mmol)的甲醇(80ml)和二氯甲烷(80ml)溶液冷卻至15℃，依次加入30%過氧化氫(5.0ml)和氫氧化鈉(1.09g)水溶液(6.7ml)，室溫反應(yīng)4小時(shí)后，產(chǎn)物按實(shí)例9的方法從反應(yīng)混合物中分離，得到(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.6g，17.3%)。
IR 1720，1280 cm-1;MS(CI)451(95%，M+1)，329(100%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.13(d，C22-Me)，1.16(s，C19-Me)，2.98+3.04(1H，s+s，C4-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.46(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(1H，dd).
實(shí)例14用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，重復(fù)實(shí)例1-3的方法，制備下列化合物(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基雄甾-4-烯-3-酮，苯甲酸酯。
4-氨基-17β-(羥甲基)雄甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羥基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羥基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20，21-二羥基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-21-羥基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-乙氧基-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(2-苯乙氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中R為氫或C1-4烷基；R1為C2-6烷?；?(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y；Z2為氫，C2-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；?，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲?；渲衁1為甲基，鹵素或甲氧基；A不存在或是1到6個(gè)碳原子的亞烷基；Y為-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4；R2為氫或R1和R2合并得到-O-CH2CH2CH2…；R3和R4可以分別是氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或可合并成為-(CH2)n-，其中n為4-6；R5為氫或甲基；X為O或(H)(H)；Z為氫或C1-6烷基；Z1為氫或亞甲基；環(huán)上的虛線分別表示雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵；而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
2.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
其中，R為氫或C1-6烷基;R1為C2-6烷?；?CH(CH3)-CH2OZ2，-CH(CH3)-COO(C1-6烷基)或-C(O)-NR3R4;R2為氫或R1和R2可合并得到-O-CH2CH2CH2…;Z2為氫，C1-6烷基或C1-6烷?；?R3和R4可分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并成為-(CH2)n-，其中n為4-6。
3.具有下式的權(quán)利要求2的化合物
其中R為氫，或C1-6烷基;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并得到-(CH2)n-，其中n為4-6。
4.具有下式的權(quán)利要求3的化合物
其中R3和R4分別為氫或C1-6烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其為4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
6.權(quán)利要求4的化合物，其為4-氨基-N，N-雙(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
7.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
其中R為氫或C1-4烷基;R1為-(C1-6烷基)-OZ2，或-(C2-6烷基)-(OZ2)2;Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；?，苯甲?；験1-取代的苯甲?；?，其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在，條件是，只有當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵。
8.具有下式的權(quán)利要求7的化合物
其中，Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；?，苯甲?；験1-取代的苯甲?；?，其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基;R5為氫或甲基;Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;而環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在。
9.權(quán)利要求7的化合物，其為(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
10.具有下式的化合物
其中，R1為-CH(OH)-CH3，-CH(CH3)CH2OH，-A-C(O)-Y，其中A為缺項(xiàng)或?yàn)?到6個(gè)碳原子的亞烷基;Y為-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1和R2合并成為-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并成為-(CH2)n-，其中n為4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在，條件為只有當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
11.權(quán)利要求10的化合物，其為4-疊氮基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
12.權(quán)利要求10的化合物，其為4-疊氮基-N，N-雙(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
13.權(quán)利要求10的化合物，其為(20S)-4-疊氮基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
14.DHT為媒介引起的疾病的患者的治療方法，其包括給上述患者以有效的5α-還原酶抑制劑量的下式化合物
其中R為氫或C1-4烷基;R1為C2-6烷?；?，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1取代的苯甲?；?，其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基;A不存在或?yàn)?-6個(gè)碳原子的亞烷基;Y為-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2為氫或R1和R2合并形成-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并形成-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在，條件為只有當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵;當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
15.權(quán)利要求14的方法，其包括使用4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
16.權(quán)利要求14的方法，其包括，使用(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
17.治療良性前列腺肥大的方法，其包括給需要這種治療的病人服用有效的5α-還原酶抑制劑量的下式的化合物
其中R為氫或C1-4烷基;R1為C2-6烷?；?，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；郊柞；験1-取代的苯甲?；渲衁1為甲基，鹵素或甲氧基;A不存在或是1-6個(gè)碳原子的亞烷基;Y為-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1和R2合并成為-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，或其可合并成為-(CH2)n-，其中n為4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基，Z1為氫或亞甲基;且環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在，條件是只有當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵存在時(shí)，當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
18.權(quán)利要求17的方法，其包括使用(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
19.制備下式化合物的方法
其中R1為C2-6烷?；?，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；郊柞；験1-取代的苯甲?；?，其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基;A不存在或是1-6個(gè)碳原子的亞烷基;Y為-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1和R2合并成為-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并成為-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;Z1為氫或亞甲基;且環(huán)上各虛線表示雙鍵的存在，條件為只有當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，及當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在;其包括，將下式的化合物
與三苯基膦在惰性溶劑水溶液中加熱反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19的制備4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的方法，其包括將N-(1，1-二甲乙基)-4-疊氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺與三苯基膦反應(yīng)。
21.權(quán)利要求19的制備(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的方法，其包括將(20S)-4-疊氮-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮與三苯基膦反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用做5α-還原酶抑制劑的4-氨基-Δ
文檔編號(hào)C07J41/00GK1058596SQ9110527
公開日1992年2月12日 申請(qǐng)日期1991年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月1日
發(fā)明者菲利浦·馬內(nèi)·威特勞伯, 約瑟?！ぐ鼱枴げ? 托馬斯·羅伯特·博勞姆 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司