專利名稱：二苯基甲基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二苯基甲基哌嗪的衍生物，這些衍生物具有抑制心肌過度收縮的效果，并能保護(hù)心肌以免壞死。
近來(lái)，隨著人口年齡的增長(zhǎng)，心臟疾病在增加，尤其是高血壓、心絞痛和心肌梗塞呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。特別是心肌梗塞，發(fā)病突然，并且由該病引起的死亡率極高。致于發(fā)病根源，過去認(rèn)為作為心臟營(yíng)養(yǎng)血管的冠狀動(dòng)脈被血栓或冠狀痙攣所阻塞，因而就呈現(xiàn)出發(fā)病癥狀。但是，作為自毀理論中關(guān)于心肌梗塞的新機(jī)理，Kaneko等人在最近的演講中指出，心肌梗塞病人的心肌具有兩種壞死形式，靜細(xì)胞死亡(SD)和動(dòng)細(xì)胞死亡(KD)，而且導(dǎo)致人類心肌梗塞的細(xì)胞死亡主要是KD(Journal of Tokyo Women′s Medical College，52，1443，1982)。而且，Kaneko等人披露出他們使用兔子和一些呈現(xiàn)癥狀的鈣對(duì)抗劑抑制劑制做了由KD引起的心肌梗塞模型(參考日本專利申請(qǐng)公開61-40651)。根據(jù)Langendorff的方法，使用從大鼠中摘出的心臟，他們最近還成功地制做出在活體外體系由KD引起的心肌梗塞模型;通過使用該模型，他們發(fā)現(xiàn)一些鈣對(duì)抗劑具有類似于活體內(nèi)體系的KD抑制作用。但是，某些上述的鈣對(duì)抗劑具有強(qiáng)的心肌抑制作用，因此需要開發(fā)出具有弱的心肌抑制作用和強(qiáng)的抑制心肌壞死作用的化合物。
本發(fā)明的目的是提供具有上述KD抑制作用并且不伴隨有心肌抑制作用的化合物，以及提供用于預(yù)防或治療急性心肌梗塞的含該種化合物的藥物。
通過帶有指定取代基的二苯基甲基哌嗪衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)達(dá)到上述目的。
就是說，根據(jù)本發(fā)明的化合物是指具有下列結(jié)構(gòu)〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物
其中R代表
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
而且，根據(jù)本發(fā)明的用于預(yù)防或治療急性心肌梗塞的藥物含有一種或多種作為有效成份的具有上述結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物對(duì)心肌壞死具有強(qiáng)的抑制作用，而不伴隨有抑制心肌的作用。因此，就使為預(yù)防或治療急性心肌梗塞提供良好的藥物成為可能。
(二苯基甲基哌嗪衍生物)
正如上面指出的那樣，本發(fā)明的二苯基甲基哌嗪衍生物具有下列結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕
其中R代表
而且，結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的化合物具有堿性氮原子，因此就有可能在此部位形成酸加成鹽。當(dāng)然，形成酸加成鹽的酸應(yīng)該選自藥學(xué)上可接受的酸。因此，結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明的化合物范圍內(nèi)。例如，這些鹽可包括無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等以及有機(jī)酸鹽如檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽等。
(二苯基甲基哌嗪衍生物的制備)結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的化合物可根據(jù)幾種方法制備，例如通過下列方法A)或B)的反應(yīng)路線，假如反應(yīng)式中的R同結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕中的定義。
方法A)該方法解釋如下。
在鄰二氯苯中加熱回流1-4小時(shí)得到結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的化合物。產(chǎn)物可根據(jù)常用方法進(jìn)行分離和純化。
結(jié)構(gòu)式(a)的起始原料可根據(jù)與制備環(huán)氧化物化合物有關(guān)的常用方法制備。
主要是在下面的實(shí)施例中詳細(xì)描述制備結(jié)構(gòu)式(a)的物質(zhì)的典型方法?；痉磻?yīng)如下。
在該方法中，環(huán)氧化物物質(zhì)(d)與二苯基甲基哌嗪(c)在鄰二氯苯中加熱回流1-4小時(shí)得到結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的化合物。產(chǎn)物可根據(jù)常用方法純化。
結(jié)構(gòu)式(d)的起始原料可按方法A)中制備結(jié)構(gòu)式(a)的同樣方式合成。
按照常用的方法，可將這樣得到的二苯基甲基哌嗪轉(zhuǎn)化成上面提到的幾種鹽的形式。
(本發(fā)明的化合物/藥物在預(yù)防或治療急性心肌梗塞上的應(yīng)用)本發(fā)明結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽具有抑制KD的作用，并能用作治療心臟疾病的藥物。具體地說，該衍生物用作對(duì)抗心肌梗塞的藥物，尤其是用作預(yù)防或治療急性心肌梗塞的藥物或用作心肌壞死的抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防或治療急性心肌梗塞的藥物含有作為活性成份的一種或多種結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的化合物用作預(yù)防或治療急性心肌梗塞藥物的情況下，其劑量的變化取決于疾病的嚴(yán)重程度、病人的體重、給藥方式等，并且該劑量沒有特殊限制。通常，對(duì)成年人(平均體重60Kg)來(lái)說，大致每天一次通過口服或胃腸外(如靜脈輸液法)給藥的劑量約為10mg-1，000mg/天。給藥形式包括如粉劑、丸劑、粒劑、片劑、膠囊、注射劑等。而且，藥劑可根據(jù)常用方法使用普通的載體或稀釋劑制備。
〔實(shí)施例〕本發(fā)明通過下列實(shí)施例得到具體的描述，并且它不受這些實(shí)施例的限制，除非超出其發(fā)明要旨。
(化合物的制備)本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例及其物理和化學(xué)性質(zhì)如下。這里的NMR測(cè)試使用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)，所得結(jié)果用ppm表示。“份”在實(shí)施例中指體積的份數(shù)。
實(shí)施例11-(二苯基甲基)哌嗪(10.0g)溶于乙腈(50ml)中，向其加入碳酸鈉(6.5g)和表溴代醇(6.8g)，加熱回流2.5小時(shí)。濾出得到的鹽后，濾液在減壓下濃縮。剩余物用硅膠柱色譜(Waco Gel C-200，200g)純化，用氯仿(99份)+甲醇(1份)的混合溶劑洗脫，得到1-(二苯基甲基)-4-(1-(2，3-環(huán)氧)丙基)哌嗪(5.9g)。
核磁共振譜1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.30-2.80(12H，m)，3.0-3.10(1H，m)，4.23(1H，s)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，7.25(4H，t，J＝7.3Hz)，7.40(4H，d，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例21，2，3，4-四氫異喹啉(25.0g)溶于乙腈(100ml)中，向其加入碳酸鈉(40.0g)和表溴代醇(31.0g)，加熱回流4小時(shí)。濾出得到的鹽后，濾液在減壓下濃縮。剩余物用硅膠柱色譜(Waco Gel C-200，500g)純化，用氯仿(99份)+甲醇(1份)的混合溶劑洗脫，得到2-〔1-(2，3-環(huán)氧)丙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(15.6g)。
核磁共振譜1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.36-2.60(2H，m)，2.73-3.03(6H，m)，3.09-3.29(1H，m)，3.65(1H，d，J＝14.9Hz)，3.83(1H，d，J＝14.9Hz)，6.94-7.20(4H，m)。
實(shí)施例31-(二苯基甲基)-4-(1-(2，3-環(huán)氧)丙基)哌嗪(3.0g)和4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(2.5g)溶于鄰二氯苯(20ml)中，加熱回流2.5小時(shí)。放置冷卻后，產(chǎn)物用硅膠柱色譜(Waco Gel C-200，100g)純化，得到1-〔1-(4-二苯基甲基)哌嗪基〕-3-〔1-(4-氯苯基-4-羥基)哌啶基〕-2-丙醇(化合物①，4.6g)。
紅外吸收光譜IRνmax(cm-1)KBR3300，2950，2650，1620，1450，1100，910，830，750，710(氯化氫)。
核磁共振譜1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.50-1.90(4H，m)，2.01-2.21(2H，m)，2.30-2.55(10H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.22(1H，s)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，7.26(4H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(4H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)。
FD質(zhì)譜FD-MS(m/z)519，521(M+)。
實(shí)施例42-〔1-(2，3-環(huán)氧)丙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.0g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(4.4g)溶于鄰二氯苯(20ml)中，加熱回流2.5小時(shí)。放置冷卻后，產(chǎn)物用硅膠柱色譜(Waco Gel G-200，150g)純化，得到1-〔2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基〕-3-〔1-(4-二苯基甲基)哌嗪基〕-2-丙醇(化合物②，6.0g)。
紅外吸收光譜IRνmax(cm-1)KBr3400，3000，2550，1620，1450，1080，920，760，710(氯化氫)。
核磁共振譜1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.30-2.60(12H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.62-3.80(2H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.21(1H，s)，7.00-7.51(14H，m)。
FD質(zhì)譜FD-MS(m/z)441(M+)。
(藥物實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)方法(1)
將體重300-380g雄性大鼠的心臟摘出，根據(jù)Langendorff的方法，在水壓力計(jì)壓力為80cm下進(jìn)行灌注。作為灌注液，使用了Krebs-Henseleit碳酸氫鹽溶液(37℃，pH7.4)，用95%O2+5%CO2的混合氣體對(duì)該碳酸氫鹽溶液充氧?，F(xiàn)在，將心臟置于搏動(dòng)330次/分的電起搏器上，心臟也就被迫地搏動(dòng)起來(lái)。穩(wěn)定10分鐘后，用Krebs-Henseleit溶液灌注10分鐘，該溶液含5.5mM鈣以調(diào)整鈣含量，測(cè)試用化合物的量溶解在該溶液中。然后，向灌注液中傾入作為引發(fā)藥物的含0.1mg腎上腺素的0.5ml水溶液，1分鐘后向其加入含10mg咖啡因的1ml水溶液，再過2分鐘，將心臟取出并放入甲醛溶液中。摘出的心臟固定在甲醛溶液中，然后沿水平方向?qū)⑵淝谐杉s3mm的間隔。每片切塊脫水、去脂后以適當(dāng)?shù)姆绞铰袢胧炛?，再將其切?-4μm的厚度。切片樣品用海登海因氏鐵蘇木精染色方法染色制得了觀察樣品。使用光學(xué)顯微鏡，根據(jù)心肌的壞死程度分五個(gè)級(jí)別評(píng)價(jià)(-、±、+、++、+++)。在心臟左心室的心肌壞死與截面面積之比小于5%的情況下，即(-)和(±)，就確定是具有了抑制心肌壞死的效果。
實(shí)驗(yàn)方法(2)將體重300-380g雄性大鼠的心臟摘出，在與實(shí)驗(yàn)方法(1)相同的條件下，根據(jù)Langendorff的方法在水壓力計(jì)壓力為80cm下進(jìn)行灌注。將乳膠氣球放入心臟的左心室中，這樣就能測(cè)量左心室的內(nèi)壓，也能根據(jù)搏動(dòng)記錄心律。在該實(shí)驗(yàn)中，待心臟功能趨于穩(wěn)定時(shí)，用含實(shí)驗(yàn)化合物的灌注液灌注10分鐘，并記錄心臟功能的變化。心律數(shù)值(HR)×左心室內(nèi)壓(LVP)作為評(píng)價(jià)心臟功能的指標(biāo)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果從上述實(shí)驗(yàn)(1)可以看出，化合物①和②與硫氮
酮鹽酸鹽(Herbesser、商品名)相比明顯具有抑制心肌組織壞死的顯著效果。而且，化合物①和②還能用作保護(hù)心肌和預(yù)防或治療急性心肌梗塞的有效成份;這是因?yàn)閺膶?shí)驗(yàn)(2)可以看出，即使使用了抑制心肌組織壞死的劑量，這些化合物對(duì)心臟功能也是僅有較低的影響。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn) 濃度 例號(hào) 心肌壞 對(duì)心臟功能的影響化合物 (M) 死程度 (HR×LVP，控制＝100%)生理鹽水 11 +～++ 100.2±5.4硫氮
酮鹽酸鹽 10-75 +～++ 68.3±7.4＊硫氮
酮鹽酸鹽 10-63 +～++ 35.9±9.8＊硫氮
酮鹽酸鹽 10-55 ± 10.4±5.2＊化合物① 10-74 ± 96.8±4.2化合物① 10-63 -～± 93.6±3.8化合物② 10-74 - 90.7±4.8平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差＊P＜0.05(對(duì)灌入生理鹽水的組)
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式[Ⅰ]
的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R代表
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R是
3.如權(quán)利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R是
4.一種預(yù)防心肌壞死的藥物，該藥物包括作為有效成份的一種或多種如權(quán)利要求1中所述的結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種治療急性心肌梗塞的藥物，該藥物包括作為有效成份的一種或多種如權(quán)利要求1中所述的結(jié)構(gòu)式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
公開了下列結(jié)構(gòu)式(1)
文檔編號(hào)C07D217/04GK1058963SQ91105588
公開日1992年2月26日 申請(qǐng)日期1991年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月10日
發(fā)明者金子升, 武石詢, 大澤立志, 秋元功司, 太田英男, 中島達(dá)雄 申請(qǐng)人:金子升