專利名稱：用作藥物的4-取代的呱啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代哌啶衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及它們的治療上的作用。
為此，本發(fā)明首先提供結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其鹽
(Ⅰ)其中R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8鏈烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基C3-8環(huán)烷基;
P是0至2;
n是0至6;
A是鍵，氧，硫或NR1;
R1是氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;
m是0至3;
Ar是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)都可以任意地被取代。
適宜地，R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8鏈烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基C3-8環(huán)烷基。
當(dāng)然，烷基環(huán)烷基，烷基苯基，鏈烯基苯基和炔基苯基基團(tuán)分別通過(guò)烷基，鏈烯基，炔基部分與哌啶氮原子相連。
優(yōu)選R是C1-8烷基(苯基)P，其中P是0或1，即C1-8烷基，如n-戊基，或苯基C1-8烷基如苯基丙基，或R是C2-8鏈烯基(苯基)P，其中P是1，如肉桂基。
適宜地，n是0至6，優(yōu)選n是0至3;最優(yōu)選n是2或3。
適宜地，m是0至3，優(yōu)選m是0或1，最優(yōu)選m是0。
適宜地，A是鍵，氧，硫或NR1;優(yōu)選A是氧或硫;最優(yōu)選A是氧。當(dāng)A是氧時(shí)，優(yōu)選n是2且m優(yōu)選是0。
適宜地，Ar是任意取代的芳基或雜芳基;優(yōu)選Ar是任意取代的芳基。
適當(dāng)?shù)姆蓟ɡ缍嘀?0個(gè)碳原子的不飽和單環(huán)和不飽和或部分飽和的雙環(huán)體系，例如苯基，萘基和四氫合萘基。優(yōu)選任意取代的苯基環(huán)。
適當(dāng)?shù)娜〈交h(huán)包括被C1-2亞烷基二氧基如3，4-亞甲基二氧基所取代的苯基環(huán)，或被1至3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的苯基環(huán)鹵素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中每個(gè)R2基可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基和任意取代的苯基C1-4烷氧基。優(yōu)選苯基環(huán)被一或二個(gè)取代基所取代，尤其被單鹵，三氟甲基，未取代苯基或未取代苯基C1-4烷氧基所取代，或被兩個(gè)氯原子所取代，特別在環(huán)的3和4位上。
適當(dāng)?shù)娜我馊〈交鵆1-4烷基包括例如芐基。適當(dāng)?shù)娜我馊〈交鵆1-4烷氧基包括例如芐氧基。
上述任意取代苯基，苯基C1-4烷基和苯基C1-4烷氧基的適當(dāng)?shù)娜〈ɡ琨u素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基和三氟甲基。
適當(dāng)?shù)碾s芳環(huán)包括例如含至少一個(gè)雜原子，多至10個(gè)碳原子的不飽和單環(huán)和不飽和或部分飽和雙環(huán)體系，例如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氫喹啉基和咪唑基環(huán)。雜芳環(huán)通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子例如氮原子連到結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的剩余部位上。
上述雜芳環(huán)的適當(dāng)?shù)娜〈ɡ邕x自鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1至3個(gè)取代基。
存在于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物中的烷基，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分，可是直鏈或支鏈的。
應(yīng)該注意，化合物(Ⅰ)的鹽用作醫(yī)藥時(shí)應(yīng)是藥用可接受的。藥用可接受的鹽的例子包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽加氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，或類似的藥用可接受無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。其他非藥用可接受的鹽例如可用作中間體，并包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的特例化合物包括4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽，4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-(2-苯氧基乙基)-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，
4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸鹽，4-(4-氟芐氧基)-1-戊基哌啶草酸鹽，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-芐基苯基氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸鹽，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氫氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氫氯化物，1-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽，4-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物，4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氫氯化物，1-環(huán)丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽。
應(yīng)該注意，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物可從含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。這樣的化合物以光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)形式存在。
純對(duì)映體，外消旋混合物(各對(duì)映體分別占50%)和兩者的不等混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。再者，所有可能的非對(duì)映形(純對(duì)映體和其混合物)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以用類似于本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法制備。因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)對(duì)式中A是O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ)其中R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，A1是O，S或NR1，與式L(CH2)mAr化合物反應(yīng)，其中m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且L是離去基團(tuán);
(b)對(duì)式中A是O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)
其中n和R如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，L1是親核試劑可置換基團(tuán)，與結(jié)構(gòu)式HA1(CH2)mAr化合物反應(yīng)，其中m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且A1如結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所述;或(c)對(duì)式中A是NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物還原
(Ⅳ)
n，m，R和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述;
(d)對(duì)式中A是鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中R，L1，n和m如上定義)與結(jié)構(gòu)式X1Ar化合物反應(yīng)，其中Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，X1是堿金屬;
(e)將R基團(tuán)引入式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)使用與RL2化合物反應(yīng)的方法，其中L2是離去基團(tuán);
(f)還原式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)其中R5是C1-7烷基(苯基)P，C2-7鏈烯基(苯基)P，C2-7炔基(苯基)P或1-7烷基C3-8環(huán)烷基;
(g)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中R，A，Ar，m和n如上文定義，X
是抗衡離子;
并此后任意形成鹽。
在方法(a)中，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物與化合物L(fēng)(CH2)mAr之間進(jìn)行反應(yīng)的條件取決于基團(tuán)L的性質(zhì)。例如，當(dāng)L是鹵素或磺酸(如甲苯磺酸或甲磺酸)殘基時(shí)，反應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)條件下在溶劑中，任意地在堿存在下進(jìn)行。當(dāng)氟代芳基F-Ar用于方法(a)時(shí)，反應(yīng)在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中完成。優(yōu)選芳基被活性基團(tuán)如CF3或NO2取代。
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物與結(jié)構(gòu)式HA1(CH2)mAr化合物之間進(jìn)行反應(yīng)的條件取決于L1和A的性質(zhì)。例如，當(dāng)L1是羥基，m是O和A1是氧或硫時(shí)，反應(yīng)在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下進(jìn)行。這樣的反應(yīng)被已知為Mitsunobu反應(yīng)(如Synthesis1981，1，中所述)。另一方面，離去基團(tuán)L1可以例如是鹵原子或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。在這種情況下，反應(yīng)可在溶劑存在或不存在下，在0至200℃溫度范圍下完成。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物的還原可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法完成，例如使用還原劑如氫化鋁鋰。結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物可方便地制備(例如如下所述)并在“一釜”反應(yīng)中還原，不需分離化合物(Ⅳ)本身。
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物和結(jié)構(gòu)式X1Ar化合物之間的反應(yīng)在本技術(shù)領(lǐng)域熟知的形成碳-碳鍵的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
按照方法(e)，結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物與RL2之間的反應(yīng)可用一般方法，如在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。離去基團(tuán)L2可以是例如鹵化物，如溴化物或氯化物，酰氧基，如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。當(dāng)L2是鹵化物時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在弱堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行，當(dāng)L2是磺酰氧基時(shí)，可使用強(qiáng)堿如氫化鈉或t-丁醇鉀。
式(Ⅶ)化合物的還原可用標(biāo)準(zhǔn)還原劑如氫化鋁鋰來(lái)完成。
式(Ⅷ)化合物例如可通過(guò)氫化來(lái)還原，使用貴金屬催化劑，如鉑、鈀或氧化鉑，反應(yīng)適宜在溶劑例如醇，如乙醇中進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下烷化式中R是氫的相應(yīng)化合物來(lái)制備。例如式中R是n-戊基的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可以從式中R是氫的相應(yīng)前體制備，其方法是在適當(dāng)?shù)娜軇缂谆一?，或C1-4烷醇，如乙醇中，在堿，如碳酸鉀，或二甲基甲酰胺存在下，在碘代烷烴存在下使前體與n-戊基鹵，如n-戊基溴，進(jìn)行反應(yīng)。
式中R是氫的相應(yīng)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物在文獻(xiàn)中已知，可以商品獲得，或者用標(biāo)準(zhǔn)工藝制備，例如還原相應(yīng)的4-羥烷基哌啶。
另一方面，式中A1是氧的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可通過(guò)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅸ)化合物來(lái)制備
(Ⅸ)式中R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，X
是抗衡離子。
式中L1是OH的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物可通過(guò)如對(duì)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物所述來(lái)制備，式中L1是鹵原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物可用一般方法從相應(yīng)的醇來(lái)制備。
式中R4是
的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物可通過(guò)使式中A1代表NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物與相應(yīng)于-(CH2)mAr基的?；瘎珲；菴lOC(CH2)m-1Ar，反應(yīng)來(lái)制備。
式中R4是
基的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物例如可通過(guò)使式中R4代表-(CH2)n-1CO2H的相應(yīng)化合物或其活化衍生物如酰基鹵，酯或酐與式HN(R1)(CH2)mAr的胺反應(yīng)來(lái)制備。應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)使用酸本身時(shí)，與胺的反應(yīng)應(yīng)在偶合劑存在下完成。羧酸本身可以例如通過(guò)氧化相應(yīng)的醇，即式中A1是氧的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物，來(lái)制備。
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物可用類似結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物的方法制備，使用現(xiàn)有技術(shù)公知的方法時(shí)，可能要增加必要的鏈長(zhǎng)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物可以例如按照上述方法(a)至(d)中的任一方法制備，使用類似結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)至(Ⅳ)的中間體，其中R被N-保護(hù)基取代，接著用現(xiàn)有技術(shù)公知的方法將其除去。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基包括芳烷基，如芐基、二苯甲基或三苯甲基，?；缫阴；?、三氟乙?；?、苯甲?；?、甲氧羰基、乙氧羰基或芐氧羰基。芳烷基如芐基可氫解斷開，?；绫郊柞；伤鈹嚅_。應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)N-保護(hù)基是芳烷基時(shí)，化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)，此反應(yīng)順序因而提供將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(Ⅰ)化合物的方法。
式(Ⅶ)化合物可以通過(guò)使式(Ⅵ)化合物與一種合適的酸衍生物，例如?；然螋?，反應(yīng)來(lái)制備。
使用上述方法(a)至(e)中所述的一般方法可制備結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物。此外，式中A代表鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物可通過(guò)在強(qiáng)堿如氨基鈉存在下在液氨或烷基鋰中與式中L和Ar如上文定義而q是(m+n-1)的式L(CH2)qAr化合物反應(yīng)從4-甲基吡啶(皮考啉)制備。然后，使所得取代吡啶與化合物RL2(如上文定義)反應(yīng)，得到式(Ⅷ)季吡啶鎓化合物。按照方法(g)還原此化合物，提供一種簡(jiǎn)便的制備式中A代表鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物顯示出高的鈣注入阻滯活性，并期望在治療涉及鈣在哺乳動(dòng)物，特別人，的腦細(xì)胞中累積所引起的癥狀和疾病中有治療用途。例如，期望這些化合物用于治療缺氧癥，局部缺血，包括例如中風(fēng)，偏頭疼、癲癇、創(chuàng)傷性頭損傷，與愛茲病有關(guān)的癡呆，神經(jīng)變性疾病如老年性癡呆(阿爾茨海默氏病)和與年齡有關(guān)的記憶障礙，并用于藥癮脫癮，如乙醇癮脫癮。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的因而是提供由哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中的鈣積累所引或加重的癥狀或疾病的治療方法，它包括向受治者施以其所需的有效量結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽。此外，本發(fā)明也提供一種治療下述疾病的方法缺氧癥，局部缺血，包括例如中風(fēng)，偏頭疼，癲癇，創(chuàng)傷性頭損傷，與愛茲病有關(guān)的癡呆，神經(jīng)變性疾病如老年性癡呆和與年齡有關(guān)的記憶障礙，并提供藥癮脫癮，如乙醇癮脫癮的方法，此方法包括向受治者施以其所需的有效量結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽。本發(fā)明也提供了用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽去制備用于治療上面提及的癥狀或疾病的藥物。
為治療用，本發(fā)明化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物方式給藥。因而，本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供含結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽和藥用可接受載體或賦形劑的藥物組合物。
當(dāng)口服給藥時(shí)，具有活性的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和它們的藥用可接受鹽能配制成為液體，例如糖漿，懸浮液或乳劑，片劑，膠囊和錠劑。
液體劑形通常將包括本發(fā)明化合物或藥用可接受鹽在含有懸浮劑、保存劑、香料或著色劑的適當(dāng)液體載體或水中的懸浮液或溶液，液體載體包括例如乙醇、甘油、非水溶劑(例如聚乙二醇，油)。
片狀組合物可使用任何適當(dāng)?shù)膽T常用于制備固體劑形的藥用載體來(lái)制備。這樣載體的例子包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
使用慣常的密封工藝可制得膠囊形態(tài)組合物。例如，使用標(biāo)準(zhǔn)的載體可制備含活性組分的小球，然后裝入硬明膠囊中;另一方面，使用任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體，如水溶樹膠，纖維素，硅酸鹽或油可制備分散體或懸浮體，然后將此分散體或懸浮體裝入軟明膠囊中。
本發(fā)明化合物也可使用濃縮注射或連續(xù)注入的方法腸胃外給藥。典型的腸胃外組合物包括化合物或藥用可接受鹽在無(wú)菌含水載體或腸胃外可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液。另一方面，可將此溶液凍干，然后在給藥前與適當(dāng)?shù)娜軇┲匦屡渲啤?br> 優(yōu)選此組合物是單位劑量形式例如片或膠囊。
口服給藥每劑量單位優(yōu)選含1至250mg(對(duì)于腸胃外給藥優(yōu)選含0.1至60mg)按游離堿計(jì)算的式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽。
成年患者日劑量范圍可以是例如口服劑量1mg至500mg之間，優(yōu)選1mg至250mg，例如5至200mg，或靜脈內(nèi)，皮下，或肌內(nèi)劑量0.1mg至100mg之間，優(yōu)選0.1mg至60mg例如1至40mg按游離堿計(jì)算的式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽，每日施用此化合物1至4次。另一方面，本發(fā)明化合物可通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)注入的方式給藥，優(yōu)選每日達(dá)100mg劑量。本發(fā)明化合物宜于在連續(xù)治療期間內(nèi)，例如一周或更多，給藥。
Ca2+流的測(cè)定細(xì)胞的制備從1天令小鼠分離背根神經(jīng)節(jié)敏感神經(jīng)細(xì)胞(Forda等，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。將細(xì)胞涂于條狀蓋板上并在3天內(nèi)使用，容許Ca2+流有效電壓夾。
溶液吸管(內(nèi)溶液)含有以mM計(jì)的CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2，用CsOH緩沖至PH7.2。
當(dāng)浸泡液變得可分離Ca2+流時(shí)，在全部細(xì)胞復(fù)制建立之前，將細(xì)胞浸入標(biāo)準(zhǔn)Tyrode溶液中。
記錄Ca2+通道流的外溶液含有以mM計(jì)的BaCl2，10;TEA-Cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;MgCl2，1，用TEA-OH緩沖至PH7.3。將鋇用作電荷載體，因?yàn)檫@有助流分離且可避免流的依賴于鈣的失活。
將化合物溶于DMSO中，制成20mM的儲(chǔ)液。在藥物的使用濃度時(shí)，載體(0.1%)不顯著影響Ca2+流。
全部試驗(yàn)在21至24℃下完成。使用List EPC-7放大機(jī)記錄整個(gè)細(xì)胞流并儲(chǔ)存，數(shù)字化，使用基于類似上述的方案的PC基軟件在下面將其進(jìn)行分析(Benham & Tsien，Journal of physiology(1988)，404，767-784)。
結(jié)果
Ca2+流使用10mMBa2+作電荷載體，記錄背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的達(dá)10nA的Ca2+通道流控制的峰壓。每15秒鐘，使流的固定電壓-80mv移至試驗(yàn)電壓0或10mv。此試壓電壓是在流電壓特性峰上，于此點(diǎn)評(píng)估阻斷，減去固定壓電飄移所致的任何誤差。一些細(xì)胞顯出流減弱，如在Ca2+流時(shí)通常見到的一樣。在對(duì)照條件下測(cè)量減弱速率，通過(guò)施藥之時(shí)推斷得到與藥劑受影響的流有關(guān)的對(duì)照值。施藥后3分鐘評(píng)估20μM藥的阻斷效果。
本發(fā)明化合物對(duì)Ca2+流平臺(tái)抑制率為30%至100%。
毒物學(xué)當(dāng)對(duì)大鼠以10mg/kg靜脈內(nèi)施藥時(shí)，實(shí)施例9化合物未表現(xiàn)出任何有害的毒物學(xué)影響。
實(shí)施例中間體制備(ⅰ)4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(20g)，1-溴戊烷(19.2g)，碳酸鉀(21.42g)和乙醇(400ml)的混合物于回流下加熱3天。過(guò)濾該溶液并于減壓下除去溶劑。用丙酮處理殘余物，過(guò)濾，除去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(30.2g)，不需進(jìn)一步純化就可使用。
(ⅱ)4-(2-羥乙基)-1-肉桂基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(16.4g)，肉桂基溴(25.0g)，碳酸鉀(17.55g)和乙醇(350ml)的混合物于回流下加熱3天。過(guò)濾該溶液并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷洗脫，得到純凈固體標(biāo)題化合物(12.0g)，不需進(jìn)一步純化就可使用。
(ⅲ)溴化4-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓將4-(3-羥丙基)吡啶(27.43g)，1-溴戊烷(37.76g)和丙酮(50ml)的溶液回流24小時(shí)，將其冷卻并傾入乙醚(200ml)中。傾析收集沉淀出的油，然后用乙醚(5×100ml)進(jìn)行傾析洗滌，于50℃0.1mmHg下干燥，得到標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化就可使用。
(ⅳ)4-(3-羥丙基)-1-戊基哌啶將溴化4-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓(8.65g)，氧化鉑(0.5g)和乙醇(120ml)的混合物于氫氣氛下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾此混合物并除去溶劑。將殘余物溶于稀氫氧化鈉溶液(70ml)中并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并萃取液，在硫酸鎂上干燥，除去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(4.68g)。
(ⅴ)溴化4-羥甲基-1-戊基吡啶鎓將4-羥甲基吡啶(25g)，1-溴戊烷(43.2g)和丙酮(50ml)的溶液回流24小時(shí)，冷卻并傾入乙醚(200ml)中。傾析收集沉淀出的油，然后用戊烷(5×100ml)進(jìn)行傾析洗滌，于50℃0.1mmHg下干燥，得到標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化就可使用。
(ⅵ)4-羥甲基-1-戊基哌啶將溴化4-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓(5.2g)，氧化鉑(0.4g)和乙醇(100ml)的混合物于氫氣氛下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾此混合物并除去溶劑。將殘余物溶于稀釋的氫氧化鈉溶液(70ml)中并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并萃取液，在硫酸鎂上干燥并除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/氨/二氯甲烷洗脫，得到油狀標(biāo)題化合物(1.35g)。
(ⅶ)4-羥基-1-戊基哌啶將4-羥基哌啶(25g)，1-溴戊烷(37.33g)，碳酸鉀(34.13g)和乙醇(400ml)的混合物回流加熱3天。過(guò)濾此溶液并減壓除去溶劑。用丙酮處理殘余物，過(guò)濾，除去溶劑并減壓蒸餾所得的油，得到油狀標(biāo)題化合物(18.00g，b.p.100℃@0.6mmHg)。
(ⅷ)4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(5g)，1-溴丙烷(4.87g)，碳酸鉀(5.5g)和乙醇(100ml)的混合物回流加熱1天。過(guò)濾此溶液，減壓除去溶劑。用丙酮處理殘余物，過(guò)濾，除去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(5.1g)，不需進(jìn)一步純化就可使用。
(ⅸ)4-(2-羥乙基)-1-(3-苯基)丙基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(10g)，1-溴-3-(苯基)丙烷(15.8g)，碳酸鉀(10.69g)和乙醇(200ml)的混合物回流加熱24小時(shí)。過(guò)濾此溶液，減壓除去溶劑。用丙酮處理殘余物，過(guò)濾，除去溶劑并蒸餾殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(14.52g)(b.p.141℃@0.2mmHg)。
(ⅹ)4-(2-羥乙基)-1-庚基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(20g)，1-溴庚烷(27.73g)，碳酸鉀(21.39g)和乙醇(400ml)的混合物回流加熱24小時(shí)。過(guò)濾溶液，減壓除去溶劑。用丙酮處理殘余物，過(guò)濾，除去溶劑并蒸餾殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(10.01g)(b.p.110℃@0.1mmHg)。
(ⅹⅰ)4-(2-羥乙基)-1-(2-乙基)丁基哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(20g)，1-溴-2-乙基丁烷(17.9g)碳酸鉀(26g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流4天。過(guò)濾溶液，減壓除去溶劑。蒸餾殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(29.61g)(b.p.102℃@0.3mmHg)。
(ⅹⅱ)1-環(huán)己基甲基-4-(2-羥乙基)哌啶將4-(2-羥己基)哌啶(20g)，環(huán)己基甲基溴(27.41g)，碳酸鉀(26g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流4天。過(guò)濾溶液，減壓除去溶劑。蒸餾殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(27g)(b.p.165℃@0.5mmHg)。
(ⅹⅲ)4-(2-羥乙基)-1-(3-甲基丁基)哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(20g)，1-溴-3-甲基丁烷(25.57g)，碳酸鉀(26g)和乙醇(400ml)加熱回流4天。過(guò)濾溶液，減壓除去溶劑。蒸餾殘余物得到油狀標(biāo)題化合物(23.21g)(b.p.98℃@0.1mmHg)。
(ⅹⅳ)1-芐基-4-(2-羥乙基)哌啶將4-(2-羥乙基)哌啶(5g)，芐基溴(6.15g)，碳酸鉀，(5.35g)和乙醇(50ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。將此混合物傾入水(200ml)中并用乙醚萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓除去溶劑。蒸餾殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(5.13g)(b.p.120-130℃@0.1mmHg)。
(ⅹⅴ)4-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶將4-甲基吡啶(30g)于30分鐘加入到氨基鈉(12.56g)在液氨(150ml)中的懸浮液中，將所得混合物攪拌1.5小時(shí)。然后將4-氟芐基氯(40ml)于15分鐘加入，將此混合物攪拌3小時(shí)。加入氯化銨(50g)，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于氯仿(300ml)和稀氫氧化鈉(300ml)中，分離有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并除去溶劑。將殘余物從石油醚中重結(jié)晶，得到白色針狀標(biāo)題化合物(25.3g)，m.p.69-70.5℃。
(ⅹⅵ)溴化4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基吡啶鎓將4-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶(5g)，1-溴戊烷(7.0g)和丙酮(10ml)的混合物回流加熱18小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(7.32g)，m.p.130-131℃。
(ⅹⅶ)4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物將1-芐基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶(1.50g)，10%鈀/碳(0.6g)和乙醇(120ml)的混合物于氫氣氛(50p.s.i)下振動(dòng)24小時(shí)。過(guò)濾此混合物并用乙醇洗滌殘余物。合并濾液，除去溶劑，并用在乙醚中的氯化氫處理殘余物，得到固體。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.45g)，m.p.122-123℃。C13H18FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，59.58;H，7.37;N，5.35;Cl，13.33%計(jì)算值C，60.11;H，7.37;N，5.39;Cl，13.65%實(shí)施例14-[2-4氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物將4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-氟苯酚(1.12g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用在四氫呋喃(10ml)中的疊氮二羧酸二乙酯1.74g處理。室溫下將所得溶液攪拌18小時(shí)，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷洗脫。將所得的油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用乙醚氯化氫處理，過(guò)濾收集沉淀并重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.1g)，m.p.167-169℃。
C18H28FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，65.45;H，8.90;N，4.16;Cl，10.75;F，5.76%
計(jì)算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75;F，5.77%實(shí)施例24-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物將4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，芝麻酚(1.39g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用在四氫呋喃(10ml)中的疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)處理。室溫下將所得溶液攪拌18小時(shí)，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷洗脫。將所得的油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用乙醚氯化氫處理。過(guò)濾收集沉淀并重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.45g)，m.p.134-136℃。
C19H29NO3·HCl的實(shí)測(cè)值C，64.12;H8.52;N4.03;Cl，10.00%計(jì)算值C，64.12;H8.50;N3.93;Cl，9.96%實(shí)施例34-(2-苯氧乙基)-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，苯酚(0.94g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此化合物，從甲醇/乙酸乙酯(0.88g)中重結(jié)晶，得到白色固體，m.p.158-159℃。
C18H29NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，69.10;H，9.80;N，4.61;Cl，11.34%計(jì)算值C，69.32;H，9.69;N，4.49;Cl，11.37%實(shí)施例44-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，α，α，α-三氟-m-甲酚(1.62g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體(0.44g)，m.p.154℃。
C19H28F3NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，59.51;H，7.62;N，3.80;Cl，9.49%計(jì)算值C，60.07;H，7.69;N，3.69;Cl，9.33%實(shí)施例54-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯基苯酚(1.70g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體(0.4g)，m.p.205-206℃。
C24H33NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，73.77;H，8.88;N，3.66;Cl，9.14%計(jì)算值C，74.2;H，8.8;N，3.6;Cl，9.27%實(shí)施例64-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(1.0g)，4-芐氧基苯酚(1.00g)，三苯基膦(1.31g)和疊氮二羧酸二乙酯(0.87g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體(0.1g)，m.p.168-169℃。
C25H35NO2·HCl·0.5H2O的實(shí)測(cè)值C，70.42;H，8.59;N，3.50;Cl，8.29%計(jì)算值C，70.31;H，8.73;N，3.28;Cl，8.20%實(shí)施例74-[2-(3-二甲氨基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶二草酸鹽用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.128-130℃。
C20H34N2O·2C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，57.82;H，7.63;N，5.62%計(jì)算值C，57.83;H，7.63;N，5.62%實(shí)施例84-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.119-121℃。
C19H31NO2·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，63.54;H，8.47;N，3.69%計(jì)算值C，63.79;H，8.35;N，3.54%實(shí)施例94-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，3 4-二氯苯酚(1.63g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.76g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯中得到白色棱晶標(biāo)題化合物(1.02g)，m.p.177-178℃。
C18H27Cl2NO·HCl的
實(shí)測(cè)值C，57.05;N，7.43;N，3.85;Cl，27.93%計(jì)算值C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%用類似實(shí)施例1的方法制得下列化合物實(shí)施例104-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.173-174℃C19H28N2O·HCl的實(shí)測(cè)值C，67.69;H，8.84;N，8.28;Cl，10.85%計(jì)算值C，67.74;H，8.68;N，8.31;Cl，10.52%實(shí)施例114-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.185-186℃C18H28ClNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，62.14;H，8.48;N，4.44;Cl，20.63%計(jì)算值C，62.42;H，8.44;N，4.04;Cl，20.47%實(shí)施例124-[2-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.147℃C22H35NO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，68.88;H，9.07;N，3.40%計(jì)算值C，68.71;H，8.89;N，3.34%實(shí)施例134-[2-(5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽
m.p.162℃C22H35NO·C2H2O4·0.25H2O的實(shí)測(cè)值C，68.03;H，8.73;N，3.40%計(jì)算值C，67.97;H，8.84;N，3.30%實(shí)施例144-[2-(4-硝基-3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.139-141℃C19H27N2O3·HCl的實(shí)測(cè)值C，53.80;H，6.50;N，6.45;Cl，8.30%計(jì)算值C，53.71;H，6.64;N，6.59;Cl，8.34%實(shí)施例154-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.157-159℃C18H28FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，65.27;H，8.67;N，4.61;Cl，10.75%計(jì)算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75%實(shí)施例164-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.164-166℃C19H31NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，70.00;H，9.69;N，4.15;Cl，10.82%計(jì)算值C，70.02;H，9.90;N，4.30;Cl，10.88%實(shí)施例174-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸鹽用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.166-168℃。
C25H35NO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，70.86;H，8.02;N，3.07%計(jì)算值C，71.18;H，8.19;N，3.07%實(shí)施例184-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.151-153℃C18H28ClNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，62.13;H，8.30;N，4.05;Cl-，10.20%計(jì)算值C，62.42;H，8.44;N，4.04;Cl-，10.23%實(shí)施例194-芐基-1-戊基哌啶氫氯化物將4-芐基哌啶(3.0g)，戊基溴(2.84g)，碳酸鉀(4.72g)和乙醇(40ml)的混合物回流加熱48小時(shí)。過(guò)濾溶液并減壓除去溶劑。將殘余物在Kugel rohr apparatusto蒸餾，得到一種油b.p.150℃@0.1mmHg，將其用氯化氫處理，從甲醇/乙酸乙酯中得到白色固體標(biāo)題化合物(2.06g)。
m.p.188-190℃C19H31NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，70.00;H，9.69;N，4.15;Cl，10.82%計(jì)算值C，70.02;H，9.90;N，4.30;Cl，10.88%實(shí)施例204-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸鹽將4-(2-羥乙基)-1-肉桂基哌啶(2.94g)，4-氟苯酚(1.31g)和三苯基膦(3.15g)的四氫呋喃(50ml)溶液用疊氮二羧酸二乙酯(2.09g)處理。將所得溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，除去溶劑，并將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷洗脫。將所得油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用草酸(1.1摩爾當(dāng)量)處理。過(guò)濾收集沉淀并重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.10g)，m.p.180℃。
C22H26FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，67.14;H，6.60;N，3.56%計(jì)算值C，67.11;H，6.57;N，3.26%實(shí)施例214-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸鹽將4-(2-羥乙基)-1-肉桂基哌啶(2.02g)，3，4-二氯苯酚(1.34g)和三苯基膦(2.16g)的四氫呋喃(50ml)溶液用疊氮二羧酸二乙酯(1.44g)處理。室溫下將所得溶液攪拌18小時(shí)，除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用稀鹽酸萃取。堿化萃取水液并用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用草酸(1.1摩爾當(dāng)量)處理。過(guò)濾收集沉淀并重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.3g)m.p.179-180℃。
C22H25Cl2NO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，60.07;H，5.67;N，2.92;Cl，14.79%計(jì)算值C，60.01;H，5.67;N，2.92;Cl，14.76%用類似實(shí)施例1的方法制備下列化合物實(shí)施例224-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶氫氯化物
m.p.148-150℃C19H30FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，65.94;H，9.29;N，4.15;Cl，10.32%計(jì)算值C，66.36;H，9.09;N，4.07;Cl，10.31%實(shí)施例234-[3-(4-芐氧基苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.163-164℃C26H37NO2·HCl的實(shí)測(cè)值C，72.43;H，8.91;N，3.31;Cl，8.06%計(jì)算值C，72.28;H，8.86;N，3.24;Cl，8.21%實(shí)施例244-(4-氟苯氧基)甲基-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.111-112℃C17H26FNO·C2H2O4·0.5H2O的實(shí)測(cè)值C，60.25;H，7.56;N，3.88%計(jì)算值C，60.3;H，7.72;N，3.70%實(shí)施例254-(4-氟芐氧基)-1-戊基哌啶草酸鹽將4-羥基-1-戊基哌啶(2.0g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液用氫化鈉(0.012mole)處理，然后攪拌1小時(shí)，當(dāng)4-氟芐基氯(1.43ml)加入時(shí)，將混合物攪拌3天。將水(100ml)和二氯甲烷(100ml)加入并分離有機(jī)層，用水(2×100ml)洗滌并在硫酸鎂上干燥。除去溶劑并在硅膠柱上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷洗脫。將所得的油溶于乙酸乙酯中并用草酸(1.1摩爾當(dāng)量)處理。過(guò)濾收集沉淀物并重結(jié)晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.2g)m.p.124-125℃。
C17H26FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，61.71;H，7.69;N，3.94%計(jì)算值C，61.77;H，7.64;N，3.79%實(shí)施例264-芐氧基-1-戊基哌啶草酸鹽用芐基溴(2.0g)取代實(shí)施例25所述工藝過(guò)程中的4-氟芐基氯，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.2g)，m.p.119-121℃。
C17H27NO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，64.63;H，8.11;N，4.14%計(jì)算值C，64.98;H，8.32;N，3.99%用類似實(shí)施例1的方法制備下列化合物實(shí)施例274-(4-氟苯氧基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.164℃C16H24FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，60.91;H，7.56;N，4.06%計(jì)算值C，60.83;H，7.37;N，3.94%實(shí)施例284-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.164℃C17H25NO3·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，59.76;H，7.22;N，3.72%計(jì)算值C，59.83;H，7.14;N，3.67%
實(shí)施例294-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基哌啶草酸鹽m.p.109-122℃C16H24FNO·C2H2O4.0.5H2O的實(shí)測(cè)值C，59.66;H，7.46;N，3.80%計(jì)算值C，59.50;H，7.43;N，3.86%實(shí)施例304-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法從4-(2-羥乙基)-1-(3-苯基丙基)哌啶(2.47g)，4-氟苯酚(1.12g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體(0.65g)，m.p.111-113℃。
C22H28FNO·HCl0.5H2O的實(shí)測(cè)值C，68.04;H，7.72;N，3.83;Cl，9.11%計(jì)算值C，68.23;H，7.75;N，3.60;Cl，9.04%實(shí)施例314-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-庚基哌啶(2.27g)，4-氟苯酚(1.12g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體(1.1g)，m.p.139-141℃。
C20H32FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，66.71;H，9.32;N，4.05;Cl，10.08%
計(jì)算值C，67.10;H，9.29;N，3.91;C19.90%;
用類似實(shí)施例1的方法制備下列化合物實(shí)施例324-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氫氯化物m.p.129-131℃C21H33NO3·HCl的實(shí)測(cè)值C，65.61;H，8.85;N，3.71;Cl，9.26%計(jì)算值C，65.69;H，8.93;N，3.65;Cl，9.23%實(shí)施例334-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(2-乙基)丁基哌啶草酸鹽m.p.137-138℃C19H30FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，63.24;H，8.26;N，3.58%計(jì)算值C，63.46;H，8.11;N，3.52%實(shí)施例344-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-(2-乙基)丁基哌啶草酸鹽m.p.133-134℃C20H31NO3·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，62.05;H，7.88;N，3.39%計(jì)算值C，62.39;H，7.85;N，3.31%實(shí)施例351-環(huán)己基甲基-4-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物
m.p.177-178℃C21H31NO3·HCl的實(shí)測(cè)值C，66.01;H，8.44;N，3.85;Cl，9.39%計(jì)算值C，66.04;H，8.44;N，3.67;Cl，9.28%實(shí)施例364-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-環(huán)己基甲基哌啶氫氯化物m.p.178-180℃C20H30FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，67.68;H，8.85;N，4.12;Cl，9.87%計(jì)算值C，67.68;H，8.78;N，3.94;Cl，9.96%實(shí)施例371-(3-甲基丁基)-4-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物m.p.168-169℃C19H29NO3·HCl的實(shí)測(cè)值C，63.95;H，8.50;N，4.05;Cl，10.17%計(jì)算值C，64.12;H，8.50;N，3.94;Cl，9.96%實(shí)施例381-芐基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶氫氯化物m.p.175-176℃C20H26FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，68.48;H，7.22;N，3.92;Cl，10.07%計(jì)算值C，68.66;H，7.20;N，4.00;Cl，10.13%實(shí)施例394-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(2-苯基乙基)哌啶氫氯化物將4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物(0.57g)和在二甲基甲酰胺(10ml)中的氫化鈉(80%，油中)(0.146g)的混合物在氮?dú)庵袛嚢柚疗鹋轀p退。加入2-苯基乙基溴(0.3ml)并將混合物攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水(50ml)中并用乙醚萃取。用稀鹽酸洗滌醚相，過(guò)濾收集所得沉淀。從水中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.228g)，m.p.210-212℃C21H26FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，69.61;H，7.48;N，3.96;Cl，9.77%計(jì)算值C，69.12;H，7.73;N，3.84;Cl，9.72%實(shí)施例404-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(4-苯基丁基)哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例39的方法，從4-[2-(4-氟苯氧基)乙基哌啶氫氯化物(1.0g)，氫化鈉(80%，在油中)(0.3g)和在二甲基甲酰胺(20ml)中的4-苯基丁基氯(0.649g)開始制備標(biāo)題化合物，并將所得產(chǎn)品用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)量(0.39g)，m.p.166-168℃C23H30FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，70.20;H，8.00;N，3.87;Cl，8.91%計(jì)算值C，70.48;H，7.97;N，3.57;Cl，9.05%實(shí)施例411-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽將4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物(2.0g)，甲實(shí)測(cè)值C，71.80;H，10.57;N，3.88;Cl-，9.67%計(jì)算值C，71.8;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%實(shí)施例534-[2-(2-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.175-177℃實(shí)施例541-戊基-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽將4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，氫化鈉(60%，于油中)(0.4g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物回流1.5小時(shí)。加入4-氟-三氟甲基苯(1.64g)并將混合物回流18小時(shí)。冷卻此混合物，傾入水中并用醚萃取。將醚萃取液在硫酸鎂上干燥并除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液，用草酸處理此產(chǎn)物，得到固體。將其從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.5g)，m.p.101-103℃。
C19H28F3NO.C2H2O40.1H2O的實(shí)測(cè)值C，57.76;H，7.00;N，3.27%計(jì)算值C，57.9;H，6.9;N，3.2%實(shí)施例554-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.168-170℃C18H27Cl2NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，56.80;H，7.40;N，3.64;Cl-，9.33;Cl，27.92計(jì)算值C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl-，9.30;Cl，27.93%實(shí)施例564-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氫氯化物磺酸3，3-二苯基丙烷-1-基酯(2.23g)和在二甲基甲酰胺(40ml)中的氫化鈉(80%，在油中)(0.58g)的混合物氮?dú)夥障?，?0℃攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水(200ml)中并用乙醚萃取。用稀鹽酸處理醚相并沉淀出油。分離油，并溶于二氯甲烷中。用稀氫氧化鈉溶液洗滌二氯甲烷溶液，在硫酸鈉上干燥并除去溶劑。當(dāng)結(jié)晶標(biāo)題化合物時(shí)將殘余物溶于乙酸乙酯中并用草酸處理。產(chǎn)量0.963g，m.p.160-161℃C28H32FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，70.96;H，6.75;N，2.83%計(jì)算值C，70.98;H，6.90;N，2.66%實(shí)施例424-[2-(4-氟硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.164-165℃。
C18H28FNS·HCl的實(shí)測(cè)值C，62.41;H，8.47;N，4.09;Cl，10.17%計(jì)算值C，62.49;H，8.45;N，4.05;Cl，10.25%實(shí)施例434-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.00g)，3，4-二氯硫代苯酚(1.79g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物，得到白色固體，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(0.77g)，m.p.158-159℃。
C18H27cl2NS·HCl的
在硫酸鎂上干燥二氯甲烷萃取液并除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液，用氯化氫處理此產(chǎn)物得到黃色固體，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到黃色晶狀固體標(biāo)題化合物(0.937g)m.p.174-176℃。
C18H28NO3·HCl的實(shí)測(cè)值C，60.35;H，8.15;N，7.85;Cl-，9.70%計(jì)算值C，60.58;H，8.19;N，7.85;Cl-，9.93%實(shí)施例474-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物m.p.150-152℃。
C18H28FNO·HCl的實(shí)測(cè)值C，65.14;H，8.87;N，4.30;Cl-，10.82%計(jì)算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl-，10.75%實(shí)施例484-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(1.5g)，4-叔丁基苯酚(1.127g)，三苯基膦(1.96g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.19g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物得到白色固體，將其從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(1.23g)，m.p.189-191℃。
C22H37NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，71.67;H，10.50;N，3.88;Cl-，9.68%計(jì)算值C，71.8;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%實(shí)施例491-戊基-4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物實(shí)測(cè)值C，54.41;H，7.11;N，3.48;Cl-，8.89%計(jì)算值C，54.48;H，7.11;N，3.53;Cl-，8.93%實(shí)施例441-戊基-4-(3-苯基丙基)哌啶氫氯化物將4-(3-苯基丙基)哌啶(5g)，1-溴戊烷(7.42g)，碳酸鉀(10g)和乙醇(125ml)的混合物加熱回流18小時(shí)。過(guò)濾該溶液并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中并用稀氫氧化鈉溶液洗滌此二氯甲烷溶液，在硫酸鈉上干燥并除去溶劑。將殘余物用在醚中的氯化氫處理，得到固體。從乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(4.19g)m.p.188-189℃。
C19H31NCl·0.25H2O的實(shí)測(cè)值C，72.56;H，10.29;N，4.58;Cl，11.44%計(jì)算值C，72.56;H，10.36;N，4.45;Cl，11.27%實(shí)施例454-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基哌啶氫溴化物將溴化4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基哌啶鎓(3.0g)，氧化伯(0.6g)和乙醇(100ml)的混合物于氫氣氛振動(dòng)15分鐘。過(guò)濾此混合物并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，m.p.173-174℃。
實(shí)施例464-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物將4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(2.5g)，氫化鈉(60%，在油中)(0.42g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于50℃加熱1.5小時(shí)。加入1-氟-4-硝基苯(2.14ml)并將此混合物于50℃攪拌5小時(shí)。冷卻此混合物，傾入水中并用二氯甲烷萃取。
用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.154-156℃C19H28F3NO2·HCl的實(shí)測(cè)值C，57.29;H，7.31;N，3.52;Cl-，8.59%計(jì)算值C，57.64;H，7.38;N，3.54;Cl，8.96%實(shí)施例504-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-戊基哌啶(1.5g)，4-異丙基苯酚(1.02g)，三苯基膦(1.96g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.19ml)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物得到白色固體，將其從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(1.21g)，m.p.185-187℃。
C21H35NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，71.35;H，10.23;N，4.05;Cl-，10.08%計(jì)算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%用類似實(shí)施例1的方法制備下列化合物實(shí)施例514-[2-(3-異丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.166-168℃C21H35NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，71.40;H，10.30;N，3.97;Cl，10.00%計(jì)算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%實(shí)施例524-[2-(3-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.171-173℃C22H37NO·HCl的
用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.138-139℃C20H31Cl2NO·HCl的實(shí)測(cè)值C，58.87;H，7.88;N，3.50;Cl-，8.68;Cl，26.00%計(jì)算值C，58.76;H，7.89;N，3.43;Cl，8.68;Cl，26.01%實(shí)施例574-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法，從4-(2-羥乙基)-1-(3-苯基丙基)哌啶(2.47g)，3，4-二氯苯酚(1.63g)，三苯基膦(2.62g)和疊氮二羧酸二乙酯(1.74g)制備標(biāo)題化合物。用氯化氫處理此產(chǎn)物得到白色固體，將其從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標(biāo)題化物(0.75g)，m.p.137-138℃。
C22H27Cl2NO·HCl·0.1H2O的實(shí)測(cè)值C，61.24;H，6.45;N，3.36;Cl-，8.7%計(jì)算值C，61.56;H，6.34;N，3.27;Cl，8.30%實(shí)施例581-環(huán)丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽用類似實(shí)施例41的方法，從4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氫氯化物(2.0g)，溴甲基環(huán)丙烷(2.0ml)和在二甲基甲酰胺(40ml)中的氫化鈉(80%，于油中)(0.58g)制備標(biāo)題化合物。在乙酸乙酯中用草酸處理此產(chǎn)物得到固體，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.963gm.，m.p129-132℃。
C17H24FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，61.95;H，7.05;N，3.91%計(jì)算值C，62.11;H，7.13;N，3.81%
實(shí)施例591-(3，3-二苯基丙-2-烯基)-4-[[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸鹽將甲磺酰氯(0.46ml)加入1，1-二苯基-2-羥甲基亞乙基(1.14g)的四氫呋喃(20ml)溶液中。當(dāng)4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶(1.42g)和三乙胺(0.8ml)加入時(shí)，將混合物攪拌1小時(shí)。氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?8小時(shí)，然后回流加熱8小時(shí)。將混合物傾入水(200ml)中并用醚萃取。將醚相在硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過(guò)濾并除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液，用草酸處理此產(chǎn)物，得到固體。將其從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.687g)，m.p.174-176℃。
C28H30FNO·C2H2O4的實(shí)測(cè)值C，70.84;H，6.34;N，2.93%計(jì)算值C，71.27;H，6.38;N，2.77%實(shí)施例604-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氫氯化物用類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，m.p.119-120℃。
C25H35NO·HCl·0.3H2O的實(shí)測(cè)值C，73.32;H，8.94;N3.61;Cl，8.70%計(jì)算值C，73.59;H，8.89;N，3.43;Cl，8.69%
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
(Ⅰ)其中R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8鏈烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8環(huán)烷基或 C1-8烷基C3-8環(huán)烷基；P是0至2；n是0至6；A是鍵，氧，硫或NR1；R1是氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；m是0至3；Ar是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)可被任意取代，本方法包括(a)對(duì)式中A是O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中R和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，且A1是O，S或NR1，與結(jié)構(gòu)式L(CH2)mAr化合物反應(yīng)，其中m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述；(b)對(duì)式中A是O，S或NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)其中n和R如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述且L1是能被親核試劑置換的基團(tuán)，與結(jié)構(gòu)式HA1(CH2)mAr化合物反應(yīng)，其中m和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，A1如結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所述；或(c)對(duì)式中A是NR1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物進(jìn)行還原
(Ⅳ)
基團(tuán)，n，m，R和Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述；(d)對(duì)式中A是鍵的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，使結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中R，L1，n和m如上文所定義)與結(jié)構(gòu)式x1Ar化合物反應(yīng)，其中Ar如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所述，x1是堿金屬；(e)將R基團(tuán)引入式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)使用與RL2化合物反應(yīng)的方法，其中L2是離去基團(tuán)；(f)還原式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)其中R5是C1-7烷基(苯基)P，C2-7鏈烯基(苯基)P，C2-7炔基(苯基)P或C1-7烷基C3-8環(huán)烷基；(g)還原結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中R，A，Ar，m和n如上文定義，X
是抗衡離子；并此后任意形成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是C1-8烷基，苯基(C1-8)烷其或苯基(C2-8)鏈烯基。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中A是氧。
4.按照權(quán)利要求1至3之一的方法，其中n是0至3。
5.按照權(quán)利要求1至4之一的方法，其中m是0至3。
6.按照權(quán)利要求1至5之一的方法，其中Ar是任意取代的苯基。
7.按照權(quán)利要求1的方法制備選自下組的化合物或其藥用可接受的鹽4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-(2-苯氧乙基)-1-戊基哌啶，4-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶，4-(4-氟芐氧基)-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶，1-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶，或1-環(huán)丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶。
8.制備含如權(quán)利要求1至7之一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽的藥物組合物的方法，包括將所說(shuō)化合物與藥用可接受的載體結(jié)合。
9.將按照權(quán)利要求1至7之一的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽用于治療。
10.如權(quán)利要求1至7之一所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽用于制備治療哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣積累所引起或加重的疾病的藥物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其鹽，
文檔編號(hào)C07D211/22GK1061963SQ9110594
公開日1992年6月17日 申請(qǐng)日期1991年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月6日
發(fā)明者T·H·布朗, D·G·庫(kù)珀 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩及法國(guó)實(shí)驗(yàn)所