專(zhuān)利名稱(chēng)：乙酰氨基苯酚純化的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙?；?對(duì)氨基苯酚(APAP)(亦稱(chēng)乙酰氨基苯酚)純化的改進(jìn)方法。APAP是眾所周知的經(jīng)過(guò)經(jīng)紀(jì)人事務(wù)所的止痛解熱劑。
下述的先有技術(shù)是按37條CFR 1.56，1.97和1.98公開(kāi)的。
USP 3，042，719(Hahn等人)(1962年7月3日)公開(kāi)了粗的變色APAP的純化方法，是用無(wú)機(jī)酸酸化APAP水溶液，趁熱過(guò)濾，在加堿性還原性亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉(連二亞硫酸鈉)的同時(shí)，將濾液冷卻，在熱水溶液中可加入“脫色”炭。
USP 3，113，150(Young)(1963年12月3日)敘述了“純”APAP的制備方法，是將乙酸酐加到對(duì)氨基苯酚和水的混合物中，將反應(yīng)混合物冷卻，沉淀出APAP，過(guò)濾以除去過(guò)量乙酸，用氫氧化銨中和濕的APAP，加炭黑攪拌所得到的溶液。
USP 3，748，358(Baron)(1973年7月24日)公開(kāi)了APAP的純化法，是用炭處理其水溶液，炭黑是預(yù)先用酸溶液處理過(guò)的。
USP 3，781，354(Kosak)(1973年12月25日)敘述的APAP純化方法，是將其用氯化亞鐵熱水溶液處理，再將有色的副產(chǎn)物吸附在活性炭上。
USP 4，524，217(Davenport等)(1985年6月18日)敘述了生產(chǎn)APAP的整體方法，包括用傅氏(Friedel-Craft)反應(yīng)進(jìn)行苯酚的乙?；?，或者將乙酸苯酯進(jìn)行傅瑞斯(Fries)重排，生成4-羥基苯乙酮(4-HAP)，用羥胺或羥胺鹽與4-HAP反應(yīng)形成4-HAP肟，將4-HAP肟進(jìn)行貝克曼(Beckman)重排，形成APAP。
在用任何已知方法生產(chǎn)APAP時(shí)，發(fā)現(xiàn)有形成發(fā)色體或發(fā)色體的前體的趨勢(shì)，使粗產(chǎn)品具有或隨后發(fā)展成不希望的帶色外觀。因此，已經(jīng)發(fā)展了各種方法將APAP進(jìn)行純化，將發(fā)色體和其他雜質(zhì)除去使純化后的產(chǎn)物基本上呈現(xiàn)純白色外觀。這些方法常包括在含發(fā)色體的APAP熱水溶液中加入吸附劑炭一眾所周知的脫色劑。這些方法中有一些已在前所引用的幾篇對(duì)比文獻(xiàn)中公開(kāi)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，由粗APAP熱水溶液與吸收劑炭接觸的APAP脫色的缺點(diǎn)是某些雜質(zhì)第一次出現(xiàn)了或者作為這樣處理的結(jié)果某些雜質(zhì)有所增加，這些雜質(zhì)過(guò)去(即在粗APAP純化前)是不存在的。鑒于APAP主要用在藥物上這一事實(shí)，所以必須防止這些雜質(zhì)形成或在用炭處理后將其大部分除掉以將它們保持在一個(gè)很低的實(shí)際最大值。
按照本發(fā)明，含有不需要的發(fā)色體或其前體的粗APAP的純化處理包括如下的步驟將粗APAP形成熱水溶液，隨之將熱溶液與酸洗的吸附炭接觸，酸洗吸附炭在接觸前用還原性亞硫酸鹽水溶液預(yù)處理。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用還原性亞硫酸鹽水溶液處理的酸洗炭處理，基本上減少了某些雜質(zhì)的形成，在未用還原性亞硫酸鹽溶液處理過(guò)的炭處理APAP熱水溶液時(shí)觀察到了這些雜質(zhì)的形成。在用未用亞硫酸鹽處理的炭處理APAP時(shí)形成的雜質(zhì)與用炭處理前粗APAP中存在的其它雜質(zhì)是不同的，經(jīng)液相色譜法分析指出，這些其它的雜質(zhì)不因用炭處理而有所增加。
進(jìn)行炭處理的含發(fā)色體的APAP水溶液在大多數(shù)情況中將含至少約4wt%的APAP，溶液至少要足夠熱以使APAP基本上完全溶解，即其溫度至少約為70℃至溶液的沸點(diǎn)溫度。本發(fā)明的方法對(duì)于制備相對(duì)純的變色的APAP是有用的，不論生產(chǎn)APAP的方法如何，因?yàn)榇朔椒梢詫?shí)現(xiàn)在用未用還原性亞硫酸鹽處理過(guò)的酸洗炭處理APAP時(shí)形成的雜質(zhì)的還原，不論使用何種APAP生產(chǎn)方法。因而APAP的生產(chǎn)方法可以是，例如用前所引用的USP 4，524，217中的實(shí)例中所說(shuō)的方法，如總結(jié)于前述的該專(zhuān)利公開(kāi)所述，或用乙酸酐乙?；瘜?duì)氨基苯酚的前所發(fā)展的方法，如前所引用的USP 3，113，150中所述。
本發(fā)明的酸洗吸附劑炭限定了本技術(shù)領(lǐng)域承認(rèn)的一組材料并且是商業(yè)上的商品。這種炭有相對(duì)大的表面積，便于吸附雜質(zhì)，并且最好是稱(chēng)之為活性炭的一類(lèi)材料的一種?！八嵯础碧康奶卣魇窃诒炯夹g(shù)領(lǐng)域熟悉的，可按例如前所引用的USP 3，748，858所述方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
用來(lái)預(yù)處理酸洗炭的還原性亞硫酸鹽可以是任何水溶性還原性亞硫酸鹽，如還原性亞硫酸堿金屬鹽和銨鹽，例如連二亞硫酸鈉、鉀和銨，偏亞硫酸氫鹽，亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽，優(yōu)先選擇的亞硫酸鹽還原劑是連二亞硫酸鹽，最優(yōu)先選擇的是連二亞硫酸鈉。在用還原性亞硫酸鹽作酸洗炭的處理時(shí)是將炭用足夠量的含例如約0.1-5wt%的亞硫酸鹽水溶液振搖，使炭完全濕潤(rùn)，然后將炭置于濕潤(rùn)條件(例如浸泡在溶液中)下放置至少1/2小時(shí)，最好是至少1小時(shí)。在某些情況下將濕潤(rùn)的炭放置至少24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間是合乎需要的。
在用還原性亞硫酸鈉進(jìn)行預(yù)處理后，將炭與熱的APAP水溶液接觸。所使用的炭的量不是關(guān)鍵問(wèn)題，但一般APAP和炭(APAP∶炭)的比率為至少2∶1左右，并且可以高達(dá)200∶1左右。將APAP溶液與經(jīng)過(guò)預(yù)處理的炭在一起攪動(dòng)(最好是在回流下)至少1分鐘左右。溶液經(jīng)過(guò)濾后除去炭，冷卻，使APAP析出結(jié)晶。在一些情況下，可在不用炭處理的熱水溶液中進(jìn)行APAP的初結(jié)晶然后再在按本發(fā)明方法經(jīng)還原性亞硫酸鹽預(yù)處理的酸洗碳處理的熱水溶液中進(jìn)行第二次結(jié)晶是很有益的。在用炭處理過(guò)的APAP熱水溶液中溶解一些還原性亞硫酸鹽(例如0.05-0.5wt%左右，以包括還原性亞硫酸鹽在內(nèi)的總?cè)芤夯旌衔锏牧坑?jì)算)對(duì)于將雜質(zhì)還原至最低可行水平也是有益的。后者還原性亞硫酸鹽可以和用于預(yù)處理炭的還原性亞硫酸鹽相同或不相同，并且最好用連二亞硫酸鈉。
本發(fā)明的關(guān)鍵問(wèn)題在于先制備變色APAP的熱水溶液，再將熱溶液與預(yù)處理的酸洗炭接觸，而不是將APAP水和炭在室溫下混合后再將整個(gè)組成加熱以溶解APAP。在后一方法中，本發(fā)明方法所欲盡量減少的雜質(zhì)在沒(méi)有進(jìn)行還原性亞硫酸鹽預(yù)處理的炭處理的過(guò)程中是不會(huì)形成的。如果不受限于本發(fā)明的任何理論，可以假設(shè)在用炭(未用亞硫酸鹽預(yù)處理)處理時(shí)形成的雜質(zhì)是APAP和炭孔隙中的氧的反應(yīng)形成的氧化產(chǎn)物，該反應(yīng)在熱溶液的溫度下是可以發(fā)生的。另一方面，如果粗APAP、水和炭是在室溫下結(jié)合，將組合物加熱以溶解APAP，炭可能在加熱時(shí)在溫度升至足以發(fā)生氧化反應(yīng)前變成了脫氣炭。盡管如此，在工業(yè)上在進(jìn)行炭處理以前制備粗APAP熱溶液是十分容易和方便的，這時(shí)有附加的雜質(zhì)伴隨著形成，這種雜質(zhì)是用本發(fā)明方法將其減至最少的雜質(zhì)。
本發(fā)明方法的設(shè)計(jì)是用吸附炭阻止或盡量減少主要是兩種雜質(zhì)的形成，它們是在用吸附炭常規(guī)處理粗APAP熱水溶液時(shí)形成的，它們可標(biāo)記為雜質(zhì)Y(未知物18)和雜質(zhì)Z(未知物23)。
這些雜質(zhì)因?yàn)閺奶刻幚淼腁PAP中提取和純化它們很困難，不能有足夠量的純樣品進(jìn)行分析，所以這些雜質(zhì)未進(jìn)行分析。但是它們?cè)谔刻幚淼腁PAP中的存在和量是容易用常規(guī)高壓液相色譜法(HPLC)技術(shù)進(jìn)行測(cè)定的，詳情將于文后敘述，其存在量相信在APAP用作藥物時(shí)是不合要求的。
下述的實(shí)例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。
對(duì)比實(shí)例A和B此二例說(shuō)明空氣鼓泡、用酸洗吸附炭(未用還原性亞硫酸鹽預(yù)處理)處理APAP熱水溶液的分離效果。
以純化過(guò)的藥物級(jí)APAP樣品進(jìn)行高壓液相色譜法(HPLC)分析，使用微孔反相分離模式和紫外(UV)檢測(cè)。所用的儀器是Hewlett-Packard LC，帶變體積注射體系和自動(dòng)進(jìn)樣器，檢測(cè)器是波長(zhǎng)設(shè)定在254nm(濾光器號(hào)3)的Hewlett-Packard濾光光度計(jì)檢測(cè)器，分離柱為10cm×2.1mm(內(nèi)徑)的Hewlett-Packard Hypersil ODS 5micron Column，注射體積為2微升，洗脫劑流率為0.2ml/min，洗脫劑為甲醇(A)和0.5%的乙酸水溶液(B)，均為HPLC級(jí)，在使用前用0.22微米的特氟綸(Teflon)膜過(guò)濾。使用線性梯度洗脫，洗脫劑的組成為5Vol%A和95Vol%B，分析時(shí)間可達(dá)33分鐘;51Vol%A和49Vol%B，分析時(shí)間為33-35分鐘;90Vol%A和10Vol%B，分析時(shí)間為35-42分鐘;5Vol%A和95Vol%B，分析時(shí)間為42-44分鐘。總分析時(shí)間為44分鐘(包括平衡時(shí)間)，分析是在環(huán)境溫度下進(jìn)行的。分析樣品的制備是將其溶解在0.15g凈甲醇中并加入足量的水，制得在甲醇/水(5/95)溶劑中的5wt%樣品溶液。
用上述的儀器和方法，得到的結(jié)果是樣品含有23ppm雜質(zhì)Y，峰的分析(保留時(shí)間為17.50分，該峰位于16.00分鐘的氯化APAP的峰之后，17.77分的4-羥基苯乙酮峰之前;還有一位于19.28分鐘的19ppm的雜質(zhì)Z峰，該峰在22.50分的4-羥基苯乙酮肟峰之前。
在對(duì)比實(shí)例A中，將50g前述純化的APAP和375ml水加入-500ml的圓底燒瓶中，回流并在溶液中通入空氣30分鐘。此后將溶液在冰浴上刮擦結(jié)晶、過(guò)濾、用50ml水洗，在真空爐中干燥。用前述的HPLC方法分析，樣品含26ppm雜質(zhì)Y和28ppm雜質(zhì)Z。
在對(duì)比實(shí)例B中，加入的APAP是對(duì)比實(shí)例A的產(chǎn)物，使用對(duì)比實(shí)例A的方法，但不鼓入空氣。將燒瓶?jī)?nèi)容物加熱至固體溶解，加5g“ADP”炭(Calgon Corp.所生產(chǎn)的酸洗活性炭炭)，使APAP/C的重量比為10∶1，溶液在空氣氣氛中回流1小時(shí)，用硅藻土墊熱過(guò)濾以除去炭，按對(duì)比實(shí)例A所述進(jìn)行結(jié)晶、過(guò)濾和洗滌。然后將樣品按前述進(jìn)行HPLC分析，樣品含88ppm雜質(zhì)Y和203ppm雜質(zhì)Z。
比較實(shí)例A和B的結(jié)果指出，將APAP溶液作通常的空氣鼓氣不能形成可觀察得到的量的雜質(zhì)A和Z的形成，但用酸洗吸附炭(未經(jīng)還原性亞硫酸鹽預(yù)處理)處理APAP熱水溶液卻有大量的這二種雜質(zhì)形成。
對(duì)比實(shí)例C和D說(shuō)明用酸洗吸附炭(未經(jīng)還原亞硫酸鹽預(yù)處理)處理粗APAP熱水溶液在不同的APAP/C重量比時(shí)的不同水平雜質(zhì)A和B的效果。實(shí)例1說(shuō)明用酸洗吸附炭(用還原性亞硫酸鹽處理)處理相同溶液的效果。
對(duì)比實(shí)例C將100ml水和10g粗APAP(按前述USP 2，524，217所述方法制備)置于250ml圓底燒瓶中，不經(jīng)任何炭處理而進(jìn)行初次結(jié)晶。粗APAP含434ppm雜質(zhì)Y和19ppm雜質(zhì)Z(由HPLC分析測(cè)定)。加熱內(nèi)容物至固體溶解，加入1g ADP炭(未用還原性亞硫酸鹽處理過(guò))(APAP/C重量比＝10∶1)。此后瓶?jī)?nèi)容物在空氣中回流，用硅藻土墊熱過(guò)濾以除去炭，在冰浴上刮擦結(jié)晶，過(guò)濾，用25ml水洗滌固體并在真空爐中干燥，樣品用HPLC分析，含538ppm雜質(zhì)Y和739雜質(zhì)Z。
比較實(shí)例D按比較實(shí)例C的步驟，但用5g ADP炭使APAP/C的重量比為2∶1。產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析，含466ppm雜質(zhì)Y和632ppm雜質(zhì)Z。
實(shí)例1按對(duì)比實(shí)例C的步驟，但用1g ADP炭并在使用前用25ml含0.1g的連二亞硫酸鈉的水制漿預(yù)處理并將漿液放置24小時(shí)。經(jīng)用HPLC分析，APAP中含165ppm雜質(zhì)Y和17ppm雜質(zhì)Z。
對(duì)比實(shí)例C和D的結(jié)果指出，用酸洗吸附炭以APAP/C不同重量比為10∶1和2∶1處理APAP熱水溶液可使APAP中的雜質(zhì)Y和Z大量增加。但是經(jīng)比較對(duì)比實(shí)例C和實(shí)例1的結(jié)果指出，用還原性亞硫酸鹽預(yù)處理炭后可使這些雜質(zhì)的含量大量減少。
對(duì)比實(shí)例E和F，實(shí)例2和3這些實(shí)例說(shuō)明當(dāng)被處理的APAP熱水溶液有還原性亞硫酸鹽溶于其中時(shí)，用還原性亞硫酸鹽預(yù)處理酸洗吸附炭對(duì)盡量減少APAP中的雜質(zhì)Y和Z的效果。
在這些實(shí)例中加入的是按USP 2，524，217公開(kāi)的方法制備的粗APAP，含24ppm雜質(zhì)Y并在以前從無(wú)炭的熱水溶液進(jìn)行過(guò)結(jié)晶。在各例中，均用50g粗APAP、0.2g連二亞硫酸鈉和375ml水加入1升的圓底燒瓶中，然后加熱使APAP溶解。加入1g ADP炭。炭是未處理的(對(duì)比實(shí)例E和F)或如實(shí)例1經(jīng)連二亞硫酸鈉預(yù)處理(實(shí)例2和3)。然后將溶液在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)(對(duì)比實(shí)例E和實(shí)例2)，或在以空氣鼓泡的情況下回流1小時(shí)(對(duì)比實(shí)例F和實(shí)例3)。將燒瓶?jī)?nèi)容物用硅藻土墊熱過(guò)濾除去炭，在氮?dú)夥罩?對(duì)比實(shí)例E和實(shí)例2)或在空氣中(對(duì)比實(shí)例F和實(shí)例3)在冰浴上刮擦結(jié)晶，各例所得到的固體構(gòu)過(guò)濾、洗滌(用50ml冰水)并真空爐干燥。
下表所示為包括炭是否經(jīng)預(yù)處理(C pretr.)的各實(shí)例的條件和HPLC分析測(cè)定的對(duì)于不同水平的雜質(zhì)Y(Imp.Z)的效果。
表實(shí)例 實(shí)驗(yàn)次數(shù) 鼓氣情況 炭預(yù)處理 雜質(zhì)Y，ppmE 2 無(wú) 未處理 292 3 無(wú) 處理 23F 1 有 未處理 303 4 有 處理 23以上實(shí)例的結(jié)果指出，甚至當(dāng)還原性亞硫酸鹽溶于APAP熱水溶液，不論是否使用空氣鼓泡，使用未經(jīng)還原性亞硫酸預(yù)處理的酸洗吸附炭引起了APAP中的雜質(zhì)Y的水平上升，而經(jīng)還原性亞硫酸鹽預(yù)處理的同樣炭則不引起雜質(zhì)Y的水平上升。
權(quán)利要求
1.含發(fā)色體或其前體的粗N-乙?；?對(duì)氨基苯酚(APAP)的純化方法，該方法包括將粗APAP形成熱水溶液，然后將此熱水溶液與酸洗吸附炭相接觸，酸洗吸附炭在接觸前與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸進(jìn)行預(yù)處理。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的炭是活性炭。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)炭和還原性亞硫酸鈉的接觸至少進(jìn)行1/2小時(shí)。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所說(shuō)的炭和還原性亞硫酸鈉的接觸至少進(jìn)行1小時(shí)。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的還原性亞硫酸鹽溶液含有約0.1-5wt%的所說(shuō)還原性亞硫酸鹽。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的粗APAP熱水溶液含有溶于其中的還原性亞硫酸鹽。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所說(shuō)的溶于粗APAP熱水溶液中的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
9.已經(jīng)與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸的酸活性炭。
10.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說(shuō)的炭是活性炭。
11.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說(shuō)的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
12.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說(shuō)的接觸至少進(jìn)行1/2小時(shí)。
13.權(quán)利要求12所述的產(chǎn)品，其中所說(shuō)的接觸至少進(jìn)行1小時(shí)。
14.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說(shuō)的溶液含有約0.1-5wt%的所說(shuō)還原性亞硫酸鹽。
全文摘要
含發(fā)色體或其前體的粗N-乙?；?對(duì)氨基苯酚(APAP)的純化方法，該方法包括a)將粗APAP形成熱水溶液；b)將熱水溶液與酸洗吸附炭(例如活性炭)相接觸，酸洗吸附炭在接觸前用與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸進(jìn)行預(yù)處理。
文檔編號(hào)C07C233/43GK1061023SQ91108380
公開(kāi)日1992年5月13日 申請(qǐng)日期1991年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月1日
發(fā)明者O·S·伏魯奇, E·G·澤, L·O·惠勒 申請(qǐng)人:赫希斯特人造絲公司