專利名稱：柳丁氨醇及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基乙醇胺的制備，尤其是柳丁氨醇和英國專利說明書第1，200，886號、1，214，012號和1，266，058號公開的此類型的其它芳基乙醇胺的制備。此外，本發(fā)明還涉及某些新的硼絡(luò)合物和某些乙縮醛、半乙縮醛和芳基乙二醛水合物的制備，它們可用作制備所述芳基乙醇胺，特別是柳丁氨醇的中間體。
英國專利說明書第1，200，886號公開了某些芳基乙醇胺及兩種制備方法，芳基乙醇胺是藥用活性化合物，可用作抗高血壓劑和支氣管擴(kuò)張劑。
通過囟代乙酰苯酮與芐基保護(hù)的叔丁胺縮合來制備柳丁氨醇的方法在下列文獻(xiàn)中已有報(bào)導(dǎo)英國專利說明書1，200，886;“Pharmazeutische Wirkstoffe(Synthesen，Patente，Anwendungen)”，Vol.5，Kleeman和Engel著(2nd ed.New York and Stuttgart)P.813，1982;和“Pharmaceutiscal Manufacturing Encyclopedia”，第2版，Vol.l，Marshall Sittig著，Noyes Publication，Park Ridge，New Jersey，USA，1988，pp.31-33。這些方法的缺點(diǎn)是，柳丁氨醇的產(chǎn)率低，同時(shí)還產(chǎn)生大量不需要的付產(chǎn)物。效率低的部分原因是必須使用多種還原劑(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉)和鈀/碳催化劑的氫化，再加上多個(gè)提純工序。效率低的另一原因是必須在胺上使用芐基保護(hù)基團(tuán)，以免胺二烷基化，這樣又需要進(jìn)一步去保護(hù)和提純工序。
英國專利說明書1，247，370指出了制備柳丁氨醇的方法，即叔丁胺與芳基乙二醛縮合，接著用氫化鋰鋁和硼氫化鈉多次還原。該專利還指出了一種芳基乙二醛的制備方法，該方法是多步的，采用低溫(例如室溫)和較長的反應(yīng)時(shí)間(例如長達(dá)一周)，使不穩(wěn)定的芳基乙二醛的聚合這一不利現(xiàn)象降至最小。該方法的缺點(diǎn)是柳丁氨醇的產(chǎn)率低并產(chǎn)生大量的不需要的付產(chǎn)物。
芳基乙二醛是制備藥用化合物的常用中間體。芳基乙二醛化合物的常規(guī)制備方法是本領(lǐng)域公知的。N.Kornblum，J.W.Powers，G.J.Anderson，W.J.Jones，H.O.Larson，O.Levand和W.M.Weaver[JACS，Vol.79(1957)p.6562.];J.March[Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，3rd ed.John Wiley & Sons;New York，New York，(1985)pp.1081-1083]和英國專利說明書1247370指出了用二甲基亞砜將伯囟化物和伯醇的酯氧化生成醛的方法。M.B.Floyd;M.T.Du，P.F.Fabio，L.A.Jacob和Berrard D.Johnson[J.Org.Chem.Vol.50(1985)pp.5022-5027]和R.Desmond，S.Mills，R.P.Volante和I.Shinkai[Synthetic Comm.Vol.19(3和4)(1989)pp.379-385]公開了將乙酰苯酮與氫溴酸水溶液在二甲基亞砜中反應(yīng)生成乙二醛的方法。G.Cardillo，M.Orena和S.Sandi[J.C.S.Chem.Comm.(1976)pp.190]公開了通過囟化物與鉻酸鉀在六甲基膦酰胺中，在冠醚的存在下，反應(yīng)制備醛的方法。K.R.Henery Logan和T.L.Fridinger[Chemical Communications(1968)pp.130-131]公開了α，α-二氯乙酰苯酮在甲醇中用甲醇鈉處理轉(zhuǎn)化為苯基乙二醛的方法。V.E.Gunn和J.P.Anselme[J.Org.Chem.Vol.42，No.4，(1977)pp.754-75]公開了用N，N-二乙基和N，N-二芐基羥胺將苯甲酰甲基溴轉(zhuǎn)化為苯基乙二醛。H.A.Riley和A.R.Gray[Organic Synth.Coll.Vol.2，pp.509-511]公開了以二氧化硒為氧化劑將乙酰苯酮轉(zhuǎn)化為苯基乙二醛的方法。上述方法有嚴(yán)重的局限性。例如，大部分文獻(xiàn)教授的都是芳基乙二醛的直接制備，芳基乙二醛是易變的或不穩(wěn)定的。而且，這些方法也不適宜用廣泛的底物或前體制備芳基乙二醛。此外，上述大部分方法都使用有毒性氧化劑如氧化硒、鉻酸鹽等，它們不適合用于制備藥用化合物。
此外，我們發(fā)現(xiàn)用溴化氫水溶液作溴化劑對于某些芳基底物是不適宜的，這是因?yàn)椴捎盟栽噭?huì)導(dǎo)致不需要的環(huán)上溴代。
考慮到先有技術(shù)中教授的方法所存在的問題，顯然有必要提供一種制備芳基乙醇胺(如柳丁氨醇)的方法，該方法產(chǎn)率較高，同時(shí)廢物或付產(chǎn)物較少。也有必要提供一種制備柳丁氨醇的新中間體或衍生物，使所述化合物的制備方法得以簡化。我們驚異地發(fā)現(xiàn)，上述目的可以通過使用制備芳基乙二醛水合物的特定前體達(dá)到，即乙縮醛和半乙縮醛。這些乙縮醛和半乙縮醛比芳基乙二醛水合物穩(wěn)定得多，可以在溫和的條件下除去保護(hù)基而產(chǎn)生期望的芳基乙二醛水合物。此外，我們發(fā)現(xiàn)了一種單一的還原劑，它可以代替英國專利1，247，370和1，200，886所述的復(fù)合還原劑用于制備柳丁氨醇。也有必要提供一種比先有技術(shù)只需較少反應(yīng)步驟和提純步驟的方法。此外，還有必要提供一種制備乙縮醛和半乙縮醛衍生物的有效方法，乙縮醛和半乙縮醛可用作制備期望的芳基乙二醛水合物的底物或前體。采用這樣的中間體和方法相信可以克服上述參考文獻(xiàn)中制備柳丁氨醇方法中的局限和問題。
在第一實(shí)施例中，本發(fā)明目的在于新的硼芳基乙醇胺絡(luò)合物，其
式中Y是OR17或OH，其中，R17是C-1至C-6烷基;R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。最好Y是-OCH3，R3代表H，R5代表叔丁基。硼芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)可用作制備芳基乙醇胺(如柳丁醇胺)的有價(jià)值的中間體。
在第二實(shí)施例中，本發(fā)明目的在于下式芳基乙醇胺的制備方法
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。該方法包括將第一實(shí)施例中硼芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)-A和-B裂解，給出期望的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。最好通過向反應(yīng)混合物中加入酸和醇來裂解芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)-A和-B。將反應(yīng)混合物蒸餾以除去用過的硼也是優(yōu)選的。式中R3是H，R5是叔丁基的芳乙醇胺(ⅩⅣ)稱為柳丁氨醇。
在第三實(shí)施例中，本發(fā)的目的在于式(ⅩⅣ)芳基乙醇胺的制備方法，該方法包括用硼烷-硫醚試劑還原下式Schiff堿，給出(ⅩⅣ)。
式中R3和R5與第二實(shí)施例的定義相同;Ar′是
式中R9代表氫或酰基;R″代表氫或烷基。硼-硫醚試劑最好具有如下結(jié)構(gòu)
其中R13和R15可以相同或不同，代表C-1至C-6烷基，或與硫原子一起代表含有3～6個(gè)碳原子和1或2個(gè)碳或氧原子的環(huán);或者與硫原子一起代表聚合硫烴。
在本發(fā)明的第四實(shí)施例中，第三實(shí)施例的Schiff堿(Ⅺ)是通過將乙二醛水合物(Ⅸ)或半乙縮醛(Ⅴ)與胺H2NR5(Ⅹ)(其中R5如上文定義)接觸制得的。式(Ⅸ)和式(Ⅴ)如下
式中Ar′和R3的定義同第三實(shí)施例，R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明的第五實(shí)施例中，第四實(shí)施例的乙二醛水合物(Ⅸ)是通過水解乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)制得的
式中Ar′和R3的定義同第二和第三實(shí)施例，R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明的第六實(shí)施例中，第五實(shí)施例的乙縮醛水合物(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)是通過將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R的定義同第四實(shí)施例)接觸制得的，式(Ⅱ)如下
式中，Ar′和R3的定義同第二或第三實(shí)施例，L是離去基，例如溴、氯、碘、甲磺?；?、三氟甲磺酰基、對溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基，或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得乙縮醛或半乙縮醛(Ⅶ)或(Ⅴ)，式(Ⅰ)如下
其中Ar′和R3的定義同第二或第三實(shí)施例。
在第七實(shí)施例中，本發(fā)明的目的在于乙縮醛和半乙縮醛
的制備方法。上式中
Ar代表芳基或取代芳基，R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，且，R3代表氫、烷基、芳基或取代芳基。該方法包括將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R如上文定義)接觸，式(Ⅱ)如下
其中Ar和R3如上文定義，L是離去基，例如溴、碳、氯、甲磺酰基、三氟甲磺?；?、對溴苯磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得乙縮醛或半乙縮醛(Ⅶ)或(Ⅴ)，式(Ⅰ)如下
其中Ar和R3的定義同前。
在第八實(shí)施例中，本發(fā)明的目的在于式(Ⅸ)的乙二醛水合物的制備方法。式(Ⅸ)如下
其中Ar和R3的定義同第七實(shí)施例。該方法包括將第七實(shí)施例制得的乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)水解得到水合物(Ⅸ)。
在第九實(shí)施例中，本發(fā)明的目的在于下式化合物的制備方法
其中Z是-NH2，-OH或OR6，R6代表氫或1～10個(gè)碳原子的烷基;R7和R8各自代表氫，烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，其前提是R7和R8不都是氫，或R7和R8與氧原子一道形成五元或六元環(huán)。最好R7和R8代表氫或1～10個(gè)碳原子的烷基，但必須R7或R8只有一個(gè)是烷基，最好是1～4個(gè)碳原子的烷基。最佳的是Z是-OCH3，R7和R8各自代表甲基、異丙基或正丁基。
與其它已知方法比較，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它能夠更高效更經(jīng)濟(jì)地通過乙縮醛、半乙縮醛和芳基乙二醛水合物中間體制得某些芳基乙醇胺，如柳丁氨醇，即產(chǎn)率高、純度高、時(shí)間短、付產(chǎn)物少。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是能提供新的中間體，如硼芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)、乙縮醛和半乙縮醛(ⅩⅩ)，它們可用來簡化柳丁氨醇的制備方法。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提供一種使用單一還原劑還原同一分子中三個(gè)不同基團(tuán)的方法。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明制備芳基乙二醛水合物的方法具有適用于廣泛的制備底物的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還有一優(yōu)點(diǎn)是能夠在高于室溫的溫度下制備芳基乙二醛化合物、乙縮醛和半乙縮醛，同時(shí)幾乎沒有或根本沒有由不穩(wěn)定芳基乙二醛聚合產(chǎn)生的付產(chǎn)物。當(dāng)使用溴化劑時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可以利用無水溴化氫或溴來減少或消除環(huán)上溴代。還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與其它已有的方法相比，它只需少得多的反應(yīng)步驟或提純步驟。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語定義如下烷基-代表具有1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基，最好具有1-6個(gè)碳原子;或者代表含3-10個(gè)碳原子的支鏈烴基，最好具有3-6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、十二烷基等;“取代烷基”一詞是指有一個(gè)或多個(gè)氫原子被囟素、羥基、芳基或環(huán)烷基取代的烷基;
環(huán)烷基-代表含3-10個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)，最好含3-6個(gè)碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
?；?代表-CO-J基團(tuán)，其中J代表烷基、環(huán)烷基或芳基。
芳基-代表含至少一個(gè)苯型環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，芳環(huán)部分含6-14個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、茚基、茚滿基等;“取代芳基”一詞是指被一至三個(gè)分別選自下列取代基取代的芳基所述取代基是芳基、烷基、烷氧基、囟素、三囟甲基、氰基、硝基、-CONH2、羥基、保護(hù)的羥基、羥烷基、保護(hù)的羥烷基、巰基或羧基及其鹽或酯。
芳烷基或取代芳烷基-是指烷基與芳基或取代芳基鍵合而成的基團(tuán)，例如苯甲基、2-氯苯乙基等。
雜環(huán)基-代表碳環(huán)中含至少一個(gè)O，S和/或N原子的環(huán)狀基團(tuán)，同時(shí)具有足夠數(shù)目的離域π電子以提供芳香性，芳雜環(huán)基團(tuán)有2-14個(gè)(2-16個(gè)更好)碳原子。例如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，1-，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-噠嗪基，3-，5-或6-(1，2，4-三嗪基)，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基等;
雜環(huán)烷基-代表通過烷基與雜環(huán)基鍵接而成的基團(tuán);
羥烷基-代表按上文定義的、其中一個(gè)氫原子被羥基取代的烷基基團(tuán)，例如羥甲基、2-羥乙基等;
被護(hù)羥基或被護(hù)羥烷基-代表按上文定義的羥基或羥烷基，其中羥基被轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的基團(tuán)例如-OCH3，-OCH2苯基，＝OCOCH3，-OSi(CH3)3，-OSi(CH3)2(叔丁基)，
等，以免參與反應(yīng)。當(dāng)然也可以使用本領(lǐng)域公知的其它保護(hù)基。經(jīng)一次或多次反應(yīng)后，保護(hù)基可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法除去，例如用無機(jī)酸(如鹽酸)水解;
囟素-代表氟、氯、溴或碘;
三鹵甲基-代表三氯甲基和三氟甲基;
烷氧基-代表通過氧原子共鍵價(jià)連結(jié)的上文定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基、己氧基、癸氧基等;
羧基-代表-COOH基團(tuán);且?guī)€基-代表-SR′基團(tuán)，其中R′代表烷基或芳基;
聚合硫烴-代表含硫、氫和碳原子的聚合物，硫原子以硫醚構(gòu)型存在于聚合硫烴中，即，-C-S-C構(gòu)型。
本方法以及與本發(fā)明有關(guān)的中間體如下列反應(yīng)路線所示，其中Ar、Ar′、R3和R5按上文式(ⅪⅤ)、(Ⅺ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)定義，Hal是囟素，L是離去基
式中Hal代表囟素(如氯、溴或碘)且R3代表氫、烷基或芳基的式(Ⅱ)化合物可通過將式(Ⅰ)化合物與囟化劑和亞砜如二甲基亞砜接觸來制備。所用的囟化劑可選自能將一種囟素元素最好是氯或溴引入化合物(1)的一大類化合物。這樣的囟化劑包括但并不限于溴(Br2)，碘(Ⅰ2)氯(Cl2)，溴化氫(HBr)和氯化氫(HCl)。囟化劑的用量為每摩爾化合物(Ⅰ)約2摩爾至催化量的囟化劑，優(yōu)選約0.8-約0.4摩爾囟化劑。反應(yīng)最好在無水的條件下進(jìn)行。使用所述試劑的方法是公知的，可參見J.March，Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanisms and Structure，第三版，John Wiley and Sons，New York，(1985)，1346pp.所述。所用的亞砜可以是烷基亞砜，其中每個(gè)烷基取代基有一至四個(gè)碳原子，例如二甲基亞砜(即CH3SOCH3或DMSO)，二乙基亞砜，二丙基亞砜和二丁基亞砜，以DMSO最為優(yōu)選。亞砜的用量從過量到大約2∶1摩爾化合物(1)[亞砜摩爾數(shù)1摩爾化合物(Ⅰ)]，以約20-4摩爾亞砜為好，約10-6摩爾亞砜更好，約6摩爾亞砜最好。式(Ⅱ′)化合物可通過將化合物(Ⅰ′)與式LCl的酸性氯化物在堿的存在下接觸來制備，式中L是離去基團(tuán)，典型的離去基有甲苯磺?；⑷谆酋；?、對溴苯磺?；图谆酋；?，參見上述J.March，pp.444和628。
乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)可通過將化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)與亞砜和醇ROH(其中R是按上文定義的烷基、環(huán)烷基、羥烷基或芳基)接觸制得，亞砜的用量與上述制備化合物(Ⅱ)的用量相似。在制備乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)中所用的醇可以是含羥基的一大類有機(jī)化合物，見Condensed Chemical Dictionary(第10版，Gessner G.Hawley改寫，Van Nostrand Reinhold Company，New York，1981)定義。醇可以是一羥基(一個(gè)-OH基團(tuán))或二羥基(兩個(gè)-OH基團(tuán)-二醇)醇。典型的一羥基醇包括甲醇(即CH3OH)、乙醇、丙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、4-甲基-2-戊醇等。一羥基醇還包括C-3至C-8環(huán)醇，如環(huán)己醇，環(huán)庚醇等;C-6至C-15芳醇，如苯酚、芐醇、1-萘酚等;和雜環(huán)醇，如;2-羥基吡啶、糖醇等。二醇可以包括C-2至C-10二醇，如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、戊二醇等。適當(dāng)時(shí)，也可使用上述醇的混合物，如兩種或兩種以上一羥基醇的混合物或一羥基醇與二羥基醇的混合物。醇的用量范圍可由過量到約2∶1(乙醇摩爾數(shù)1摩爾化合物(Ⅱ))，約30-10摩爾的醇更好，約20-15摩爾的醇最好。一般來說，使用較多量的醇易于使乙醛縮(Ⅶ)較半乙縮醛(Ⅴ)更易生成。
在反應(yīng)過程中通常要攪拌反應(yīng)物?？梢詫⒎磻?yīng)物接觸足夠長的時(shí)間以完成期望的反應(yīng)，這可由原料的消失觀察到。該時(shí)間將取決于溫度和所用的試劑，范圍可由約15分鐘到24小時(shí)或更長，優(yōu)選約1小時(shí)。
乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)可通過常規(guī)的方法回收，例如溶劑萃取、過濾、相分離、結(jié)晶等。一般是將混合物加入冰水中，將沉淀過濾，得到期望的乙縮醛(Ⅴ)和半乙縮醛(Ⅶ)。
芳基乙二醛水合物(Ⅸ)可通過用無機(jī)或有機(jī)酸(如鹽酸、硫酸或乙酸)將反應(yīng)混合物中的乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)水解的常規(guī)方法制備。酸的用量范圍可以由過量至每摩爾乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)用約0.1mol酸，每摩爾乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)用約10-0.5摩爾酸更好。類似地，可將酸與任何分離的或回收的乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)接觸給出芳基乙二醛水合物。當(dāng)含有乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)的反應(yīng)混合物中已有足夠水解的酸時(shí)，便不必向反應(yīng)混合物中再加酸了。
芳基乙二醛水合物(Ⅸ)脫水后可以轉(zhuǎn)化為它相應(yīng)的芳基乙二醛(Ⅸ′)，如下列平衡所示
R最好是氫。
實(shí)施本發(fā)明方法最好除使用過量的反應(yīng)物本身之外不使用任何溶劑。但當(dāng)使用外加溶劑時(shí)，所述溶劑可包括芳香烴，如二甲苯、苯、甲苯等;或6-10個(gè)碳原子的烷烴。使用外加溶劑時(shí)，溶劑的用量范圍由與任一反應(yīng)物比較均過量至足以至少使一種或多種反應(yīng)物和/或所需產(chǎn)物部分溶劑化。值得注意的是化合物(Ⅰ)向乙二醛水合物(Ⅸ)的轉(zhuǎn)化可以很方便地在單一釜或反應(yīng)容器中高產(chǎn)率地進(jìn)行，見下文實(shí)施例1所述。
Schiff堿(Ⅺ)可以通過半乙縮醛(Ⅴ)或芳基乙二醛水合物(Ⅸ)與伯胺H2NR5(Ⅹ)縮合而得，其中R5按前文定義。最好反應(yīng)物是等摩爾或者使較廉價(jià)的反應(yīng)物(通常是胺)過量?？s合可以在適當(dāng)溶劑的存在下進(jìn)行，包括C-1至C-6鏈烷醇，如甲醇、乙醇、己醇等;前文所述的芳香烴;C-5至C-10脂肪烴;醚類，如乙醚、乙二醇二甲醚(DME)或二噁烷;四氫呋喃(THF);或上述溶劑的任意混合物?；蛘呖s合可以很簡潔地進(jìn)行，其中使用過的胺(Ⅹ)，最好使用DME或甲苯。用來制備Schiff堿(Ⅺ)的有機(jī)溶劑一般也應(yīng)作為下步反應(yīng)的溶劑，即用硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)的還原反應(yīng)的溶劑，這是因?yàn)樵诳s合之后，在單一釜中進(jìn)行還原反應(yīng)更經(jīng)濟(jì)?？s合可以在0℃至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行，最好在大約室溫下進(jìn)行。
用硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)還原Schiff堿(Ⅺ)，接著用醇和酸處理可制得新的硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)，硼烷-硫醚試劑可以是如下結(jié)構(gòu)
式中R13和R15可以相同或不同，可以代表C-1至C-6烷基或與硫原子一起代表含3-6個(gè)碳原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含1或2個(gè)硫或氧原子;或者R13和R15與硫一起代表聚合硫代烴。R13和R15是C-1至C-6烷基為好，是乙基更好，是甲基最好。R13和R15是甲基的硼烷-硫醚試劑稱為硼烷-硫化二甲基(BMS)，是市售液體。優(yōu)選的是R13和R15與硫原子一起代表美國專利4，029，706和3，928，293號所述的聚合硫烴。上述專利描述了硼烷硫聚合物絡(luò)合物，即三氫化硼(BH3)與不溶性交聯(lián)硫烴聚合物固體粒子的絡(luò)合物，更具體地說后者是含大量硫原子的、固體的、粒子的、不溶的、交聯(lián)的脂肪族、環(huán)脂族或芳香族硫烴聚合物，所述硫原子是硫醚構(gòu)型。聚合硼烷硫聚合物絡(luò)合物的特征是硫烴聚合物中的大部分硫原子(至少80%)都與BH3分子絡(luò)合。硼烷硫聚合物絡(luò)合物在室溫下是穩(wěn)定的。其穩(wěn)定性及該絡(luò)合物是固體的性質(zhì)使其易于使用和回收(即通過過濾回收)。硼烷硫聚合物絡(luò)合物可以通過將二硼烷氣體與選定的聚醚接觸制得，見美國專利4，029，706號和3，928，293號中所述，其中的關(guān)于制備方法的敘述作為對比文獻(xiàn)并入本文。硼烷硫聚合物絡(luò)合物的優(yōu)點(diǎn)是大大減弱了含硫氣味，Schiff堿與非聚合硼烷-硫醚試劑的反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生這種氣味。而且，用過的硼烷硫聚合物試劑可以很方便地用常規(guī)方法(如過濾)從反應(yīng)混合物中回收。
最好選擇合適的硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)使用過的硼和有機(jī)硫化物反應(yīng)物易于除去例如，用過的甲硫醚可通過蒸餾除去，用過的硼可在加入甲醇和乙酸后用蒸餾的方法以硼酸三甲酯的形式從反應(yīng)混合物中除去。最好用無水疏質(zhì)子溶劑，如甲苯，DME、THF、二噁烷、二甲苯等。硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)的用量范圍從過量到約1.7摩爾[硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)摩爾數(shù)1摩爾Schiff堿(Ⅺ)]，以約5-2摩爾為好、約3-2摩爾更好，約2摩爾最好。還原反應(yīng)的溫度范圍可以由室溫至溶劑的回流溫度，例如DME作溶劑84℃，反應(yīng)足夠長時(shí)間以完成期望的反應(yīng)，例如2-12小時(shí)或更長時(shí)間。在Schiff堿(Ⅺ)和硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)反應(yīng)之后，硼烷-芳基乙醚胺絡(luò)合物被認(rèn)為是一種聚合的形式，如下式所示
其中，波浪線(~~~~~~~)表示硼烷-芳基乙醇胺絡(luò)合物可以通過硼原子與其它硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物聚合。該聚合絡(luò)合物可斷開成單個(gè)單體，如通過將含聚合絡(luò)合物的反應(yīng)混合物與適當(dāng)?shù)腃-1至C-6醇接觸。硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)-A或-B單體最好在醇的存在下向反應(yīng)混合物中加入酸的方法而裂解為芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。所用的酸可以是多種有機(jī)弱酸中的任一種，如乙酸、丙酸或丁酸，優(yōu)選的是乙酸。優(yōu)選的醇是C-1至C-6醇，最優(yōu)選的是甲醇。酸的用量范圍從過量到大約4當(dāng)量[酸當(dāng)量數(shù)1當(dāng)量硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)]，更優(yōu)選約10-4當(dāng)量酸。醇的用量范圍從過量到大約10當(dāng)量[醇當(dāng)量數(shù)1當(dāng)量硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)]，優(yōu)選的是用約1000-100當(dāng)量醇。
硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)一般以瞬間中間體的形式存在于反應(yīng)介質(zhì)中，如絡(luò)合物結(jié)構(gòu)中括號所示。式中Y是-OH的硼-芳基乙醇絡(luò)合物(ⅩⅢ)可以用任何方便的方法回收，例如向反應(yīng)混合物中加入水，接著用與水不混溶的溶劑(如乙酸乙酯)提取。式中Y是-OR6的硼-芳基乙醇胺(ⅩⅢ)可通過向反應(yīng)混合物中加入式HOR6的醇(其中R6按上文定義)接著除去過量溶劑的方法回收。
加入醇和酸后，將用過的硼，如硼酸三甲酯，從反應(yīng)混合物中蒸出，剩下需要的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。蒸餾在真空中進(jìn)行，溫度范圍是大約35℃-40℃，應(yīng)蒸餾足夠長的時(shí)間，例如約2-12小時(shí)或更長，以完成期望的反應(yīng)。
所需的芳基乙醇胺(ⅪⅤ)可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收，例如溶劑萃取、過濾、相分離、蒸餾、結(jié)晶等方法。最好將稀硫酸與水不混溶的有機(jī)溶劑(如2-丙醇)一起加到含芳基乙醇胺(ⅪⅤ)的反應(yīng)混合物中。芳基乙醇胺(ⅪⅤ)以硫酸酯的形式(例如硫酸柳丁氨醇酯)沉析出來，接著過濾，將其從反應(yīng)混合物中分離出。
值得注意的是5-乙醛酰基-水楊酸甲酯水合物向柳丁氨醇硫酸酯的轉(zhuǎn)變可以很方便地在單一釜或反應(yīng)容器中高產(chǎn)率地進(jìn)行，見下文實(shí)施例7所述。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明及其實(shí)施方法，而不是對本發(fā)明總范圍的限定。
實(shí)施例15-(二羥乙?；?-2-羥基苯甲酰胺(10)
在步驟(a)中，將6.23g(0.077mol)溴化氫氣體通入處于500ml園底燒瓶中的180ml分子篩干燥過的異丙醇中。將12.5g 5-乙?；?2-羥基苯甲酰胺(1)(MW179.17，0.0698mol)和29.3ml DMSO(32.3g，0.413mol)加入該溶液中，得到的懸浮液在適當(dāng)?shù)臄嚢柘录訜岬郊s85℃，平緩蒸餾。在整個(gè)反應(yīng)過程中補(bǔ)充損失的異丙醇。
反應(yīng)過程用1H-核磁譜(NMR)和高壓液相色譜(HPLG)監(jiān)控。反應(yīng)在三小時(shí)內(nèi)完成，得到含70%的5-[雙(1-甲基乙氧基)乙酰基]-2-羥基苯甲酰胺(2)和2-羥基-5-[羥基(1-甲基乙氧基)苯甲酰胺(3)的反應(yīng)混合物。在步驟(b)中向反應(yīng)混合物中加入1.8g濃硫酸和100ml水組成的溶液。同時(shí)，加熱混合物餾出異丙醇。餾出90%的異丙醇后，另加入100ml水，將混合物冷卻至50℃。剩下的異丙醇在減壓下(300mmHg)餾出。攪拌下冷卻至室溫，出現(xiàn)結(jié)晶。濾出白色晶體，用水充分洗滌，在60℃的鼓風(fēng)烘箱中干燥16小時(shí)，得12.2g標(biāo)題化合物(10)(83%產(chǎn)率)。
實(shí)施例25-(二羥乙?；?-2-羥基苯甲酰胺(10)
在250ml的園底三頸瓶上裝上短冷凝管、加料漏斗和溫度計(jì)，在氮?dú)夥罩袑?2.5g(0.07mol)5-乙?；?2-羥基-苯甲酰胺(1)、30ml DMSO和50ml正丁醇加入瓶中。將所得漿液在攪拌下加熱至95℃。通過加料漏斗加入4.5g(0.056mol)HBr氣體和50ml正丁醇組成的溶液，20分鐘加完。在加料過程中反應(yīng)溫度上升至98℃反應(yīng)進(jìn)程用HPLC(70∶30，乙腈∶水，加2.5%乙酸，1.5ml/mm，254nm，使用Zorbax ODS 4.6mm×25cm柱)通過5-乙酰基-2-羥基苯甲酰胺(1)(保留時(shí)間(tr)＝2.23分鐘)的消失跟蹤。20分鐘后，移去熱源，用100ml冰急冷該含有5-(二丁氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(5)和5-(丁氧基羥基乙?；?-2-羥基苯甲酰胺(6)的反應(yīng)混合物攪拌3分鐘。分離出所得的正丁醇層，再用100ml水洗滌，接著加入150ml水。正丁醇在32℃下真空恒沸蒸餾，直至收集到200ml餾出物。向所得溶液中加50ml異丙醇，將懸浮液攪拌10分鐘，冷卻至20℃。通過加料漏斗向所得漿液中加50ml濃鹽酸，同時(shí)溫度控制在20-25℃之間，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。當(dāng)用HPLC探測剩下少于0.5%5-(二丁氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(5)(tr＝6.7min)時(shí)，便認(rèn)為水解是完全的(9.5小時(shí))，這時(shí)用30min時(shí)間加入250ml水。將反應(yīng)混合物冷卻至大約5℃，攪拌20分鐘，過濾，濾餅用150ml水、50ml異丙醇/水(1/1)，最后用100ml水洗滌。在45℃的烘箱中干燥濾餅得12.6g標(biāo)題化合物(10)，淺黃色固體(產(chǎn)率85.5%)。
實(shí)施例35-(二甲氧基乙?；?-2-羥基苯甲酰胺(8)
向瓶口裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝器的2升三頸園度燒瓶中先后加入180ml DMSO和100g(0.388mol)5-(溴代乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(7)。攪拌反應(yīng)混合物直至得到均相溶液。向反應(yīng)混合物中加入1升甲醇，將混合物在氮?dú)夥障掠谟驮≈屑訜嶂?5-90℃回流。反應(yīng)進(jìn)程用HPLC或1HNMR監(jiān)控，當(dāng)反應(yīng)物消耗完畢后(大約回流22小時(shí))，反應(yīng)被認(rèn)為已經(jīng)完全，這時(shí)，反應(yīng)混合物含大約70%5-(二甲氧基乙?；?-2-羥基苯甲酰胺和大約30%2-羥基-5-(羥基甲氧基乙酰基)苯甲酰胺。減壓蒸餾出大約1升甲醇，殘留物注入1.5升冰水中，5-(二甲氧基乙?；?-2-羥基苯甲酰胺優(yōu)先沉淀出來，將其濾出，用水洗滌，真空干燥得66g(產(chǎn)率71%)標(biāo)題化合物(8)實(shí)施例45-(二羥基乙?；?-2-羥基苯甲酰胺(10)
向瓶口裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝器的500ml三頸園底燒瓶中加入33ml DMSO和200ml分子篩干燥的異丙醇，接著加入20g(0.077mol)5-(溴乙?；?-2-羥基苯甲酰胺，反應(yīng)混合物在油浴中加熱回流5小時(shí)，保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度為85-90℃。加入200ml水，常壓下將異丙醇以恒沸混合物(130ml)的形式蒸出。再加130ml水，繼續(xù)在減壓下蒸餾，直至又餾出70ml餾出物。將反應(yīng)混合物冷卻，濾出灰白色晶體，用水洗滌，在45℃的鼓風(fēng)烘箱中干燥過夜，得15.14g標(biāo)題化合物(10)(產(chǎn)率92%)
實(shí)施例5用HBr氣體制備5-乙醛?；?水楊酸甲酯水合物
將盛有40g(0.206mol)5-乙酰基水楊酸甲酯的60ml二氯甲烷的三頸瓶浸入油浴中，加入70ml異丙醇。蒸餾除去過量的二氯甲烷。當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)77℃時(shí)，向混合物中加入126ml(1.77mol)DMSO，將反應(yīng)混合物加熱至80℃。保持油浴溫度在約85-90℃，用20分鐘的時(shí)間向混合物中加入溶有HBr氣體(10.85g，0.134mol或0.65當(dāng)量)的40ml異丙醇溶液(放熱)，當(dāng)加入一半HBr溶液時(shí)，攪拌混合物，蒸出二甲硫醚((CH3)2S)和異丙醇，監(jiān)測餾出物體積，蒸餾出82ml溶劑后，緩慢加入異丙醇(IPA)，同時(shí)保持穩(wěn)定的餾出速率。當(dāng)HPLC測定出反應(yīng)完全后，向反應(yīng)混合物中加入81ml 2.4N硫酸(H2SO4)，降低溫度至75℃，真空蒸餾除去殘留異丙醇、整個(gè)蒸餾過程中保持70-75℃的油浴溫度?？偣彩占?20ml餾出物后，標(biāo)題化合物開始沉析。75℃下加入水同時(shí)攪拌。攪拌30分鐘后，用90分鐘的時(shí)間將反應(yīng)混合物冷卻至15℃使沉淀完全。過濾反應(yīng)混合物，用水(3×60ml)洗滌濾餅，50℃下干燥16小時(shí)，得39.6g標(biāo)題酮醛水合物(產(chǎn)率85%)。
實(shí)施例6用HBr水溶液制備5-乙醛?；?水楊酸甲酯水合物
將盛有40g(0.206mol)5-乙酰基水楊酸甲酯的6ml二氯甲烷的三頸瓶浸入油浴中，加入82ml異丙醇。蒸餾除去過量的二氯甲烷。當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)77℃時(shí)，向混合物中加入126ml(1.77mol或8.6當(dāng)量)DMSO，將反應(yīng)混合物回到至85℃-90℃。保持油浴溫度在約95-100℃，用20分鐘的時(shí)間向混合物中加入33ml(0.29mol或1.4當(dāng)量)HBr水溶液(48%)(放熱)，當(dāng)快加完HBr水溶液時(shí)，開始蒸餾除去甲硫醚和異丙醇。攪拌混合物并監(jiān)測餾出物體積。蒸餾出82ml溶劑后，緩慢加入20ml、IPA以保持穩(wěn)定的餾出速率。用HPLC測定反應(yīng)完全后，向反應(yīng)混合物中加入70ml 2.4N硫酸(H2SO4)，降低溫度至75℃，真空蒸餾除去殘留異丙醇總共收集到165ml餾出物后，標(biāo)題化合物開始沉析。在75℃和攪拌下加入30ml乙腈(CH3CN)與70ml水的混合物。攪拌30分鐘后，用90分鐘的時(shí)間將反應(yīng)混合物冷卻至15℃使沉淀完全。過濾反應(yīng)混合物，用水(3×300ml)洗滌濾餅并在50℃的鼓風(fēng)烘箱中干燥16小時(shí)，得39.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。
實(shí)施例7從5-乙醛?；?水楊酸甲酯水合物制備柳丁氨醇
柳丁氨醇硫酸酯在室溫下，將叔丁胺(16.2g，0.221mol)加入5-乙醛?；畻钏峒柞ニ衔?50g，0.221mol)的DME(乙二醇二乙醚，400ml)溶液中。將所得淡橙色溶液攪拌5分鐘，直至形成澄清溶液。將此澄清溶液加熱回流。水和DME共沸蒸餾除去?？偣彩占?00ml餾出物后，將反應(yīng)溶液冷卻至25℃。在70℃下將反應(yīng)混合物徐徐加入含49ml(0.49mol)10.0M甲硼烷-二甲硫醚(BMS)的200ml DME溶液中。所得混合物進(jìn)一步回流25小時(shí)。用HPLC監(jiān)測，反應(yīng)完全后真空蒸餾除去過量DME。含硼和芳基乙醇胺絡(luò)合物的殘留物隨后冷卻至0℃。用300ml甲醇處理殘留物，得到芳基乙醇胺的硼酸甲酯。恒沸蒸餾將硼酸酯以硼酸三甲酯(B(OCH3)3)的形式除去，在反應(yīng)混合物中剩下所需的芳基乙醇胺。再加入300ml甲醇和乙酸(85ml)以確保能完全除去硼酸三甲酯，真空蒸餾至接近干燥。含無硼芳基乙醇胺的殘留物冷卻至25℃，再先后加入濃硫酸(10.4g，0.221mol)的水(64ml)溶液和570ml異丙醇。柳丁氨醇以白色固體析出。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)、在0℃攪拌30分鐘后濾出柳丁氨醇硫酸酯，用異丙醇(2×50ml)洗滌，50℃下干燥12小時(shí)，得49.75g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。
權(quán)利要求
1.硼芳基乙醇胺絡(luò)合物，其單體形式如式(ⅩⅢ)的A和B所示
式中Y是OR17或OH，其中，R17是C-1至C-6烷基；R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。
2.下式所述的芳基乙醇胺的制備方法，
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基，該方法包括將權(quán)利要求1的硼芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)-A或-B裂解，給出期望的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中通過向反應(yīng)混合物中加入酸和醇使硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物(ⅩⅢ)-A和-B裂解。
4.權(quán)利要求3的方法，其中芳基乙醇胺(ⅩⅣ)是通過將用過的硼從反應(yīng)混合物中蒸除后而回收的。
5.下式芳基乙醇胺的制備方法，
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基，包括用硼烷-硫醚試劑還原Schiff堿(Ⅺ)，得到硼-芳基乙醇胺絡(luò)合物，然后將其裂解給出所需的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)，式(Ⅺ)如下
式中R3和R5如上文定義，且Ar′是
式中R9代表氫或乙酰基，R″代表氫或烷基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中硼烷-硫醚的結(jié)構(gòu)如下
其中R13和R15可以相同或不同，代表C-1至C-6烷基，或與硫原子一起代表含有3～6個(gè)碳原子和1或2個(gè)硫或氧原子的環(huán);或者與硫原子一起代表聚合硫烴。
7.權(quán)利要求5的方法，其特征在于Schiff堿(Ⅺ)是通過將乙二醛水合物(Ⅸ)或半乙縮醛(Ⅴ)與胺H2NR5(Ⅹ)(其中R5代表氫、烷基或芳基或取代芳基)縮合制得的，式(Ⅸ)和式(Ⅴ)如下
式中Ar′和R3的定義同權(quán)利要求5，R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于乙二醛水合物是通過水解乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)制得的，式(Ⅶ)和(Ⅴ)如下
其中Ar′和R3的定義同權(quán)利要求5;R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)是通過將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R的定義同權(quán)利要求8)接觸制得的，式(Ⅱ)如下
式中，Ar′和R3的定義同權(quán)利要求2，L是離去基，或者將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和上文定義的醇ROH接觸而制得，式(Ⅰ)如下
其中Ar′和R3的定義同權(quán)利要求5中的定義。
10.式(Ⅶ)或(Ⅴ)的乙縮醛和半乙縮醛的制備方法，式(Ⅶ)和(Ⅴ)如下
式中Ar代表芳基或取代芳基;R代表烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，和R3代表氫、烷基、芳基或取代芳基，該方法包括將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R如上文定義)接觸，式(Ⅱ)如下
其中Ar和R3如上文定義，L是離去基，或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得式(Ⅶ)或(Ⅴ)乙縮醛或半乙縮醛，式(Ⅰ)如下
其中Ar和R3的定義同上。
11.式(Ⅸ)的乙二醛水合物的制備方法，式(Ⅸ)如下
其中Ar和R3的定義同權(quán)利要求10，該方法包括分別水解權(quán)利要求10的式(Ⅶ)和(Ⅴ)乙縮醛或半乙縮醛。
12.下式的乙縮醛和半乙縮醛
其中Z是-NH2，-OH或-OR6，R6代表氫或1～10個(gè)碳原子的烷基;R7和R8各自代表氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，其前提是R7和R8不都是氫，或R7和R8與氧原子一道形成五元或六元環(huán)。
13.權(quán)利要求12的乙縮醛或半乙縮醛，其中Z是-OCH3。
14.權(quán)利要求13的乙縮醛或半乙縮醛，它是5-(雙(1-甲基乙氧基)乙酰基)-2-羥基苯甲酸甲酯或5-((羥基-1-甲基乙氧基)乙?；?-2-羥基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了芳基乙醇胺，特別是柳丁氨醇的制備方法，以及它們的新的硼、乙縮醛和半乙縮醛中間體的制備方法。
文檔編號C07C235/84GK1059904SQ9110891
公開日1992年4月1日 申請日期1991年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月11日
發(fā)明者譚宙宏, T·K·西魯文加丹姆, 趙士雄, M·格林, T·L·麥卡利斯特, C·科隆, 李君寧 申請人:先靈公司