專利名稱：2,15-十六烷二酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種合成麝香酮的關(guān)鍵中間體-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，麝香酮為名貴中藥-麝香的主要成分，又是高級香料的重要底香成分。由于野生動(dòng)物的麝的減少及人們需求量的日益增加，市場供不應(yīng)求。鑒于麝香酮具有明顯的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益，幾十年來激勵(lì)著人們研究、發(fā)展了許多不同的合成方法。盡管合成麝香酮的方法有一、二十種，但是具有工業(yè)價(jià)值的方法至今報(bào)道甚少。合成麝香酮的主要難題之一是關(guān)鍵中間體難得，合成步驟過長、產(chǎn)率較低。其次是環(huán)合反應(yīng)需要在高度稀薄溶液中進(jìn)行、總產(chǎn)率更低。2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的關(guān)鍵中間體，較早的2，15-十六烷二酮合成是Stoll(1951)法，將1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，以醇鈉為催化劑，經(jīng)過比較復(fù)雜的操作，消耗大量的原料，產(chǎn)率僅為30.7%;1953年，Poдионовet al。研究了Stoll法制備2，15-十六烷二酮的副反應(yīng)產(chǎn)物及水解一步的反應(yīng)條件，但是沒有解決Stoll合成路線產(chǎn)率低的根本問題，此后未見有關(guān)Stoll合成路線制備2，15-十六烷二酮的文獻(xiàn)報(bào)道。80年代前后，日本人Tsuij等曾研究以丁二烯為原料，經(jīng)十幾步反應(yīng)制備2，15-十六烷二酮，總產(chǎn)率當(dāng)然不高;1988年，王永鏗等也以乙酰乙酸乙酯為原料，與環(huán)氧乙烷作用，經(jīng)四步合成2，15-十六烷二酮，總產(chǎn)率不到20%。
本發(fā)明的目的在于研究一種合成2，15-十六烷二酮簡便可行且產(chǎn)率高的技術(shù)方法。在完成本發(fā)明過程中，應(yīng)用前線分子軌道理論分析各種副產(chǎn)物生成的原因，其中過量的醇鈉
可能會(huì)使鹵代烴更加容易離子化，增加電荷控制的副產(chǎn)物生成(反應(yīng)式一);通過均勻設(shè)計(jì)和回歸分析優(yōu)化反應(yīng)條件(見表1及回歸方程)，采用1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶3-1∶10，1，10-二溴癸烷與醇鈉的摩爾比為1∶2-1∶2.5，減少了副產(chǎn)物的生成，獲得較高產(chǎn)率(75%以上)的2，15-十六烷二酮;為了使反應(yīng)更加安全可靠，改用相轉(zhuǎn)移催化法，以無水碳酸鉀代替醇鈉，獲得了較高產(chǎn)率(70%以上)的2，15-十六烷二酮;為了適用于大量的工業(yè)化生產(chǎn)，簡化了操作，不經(jīng)分離中間體，直接水解和重結(jié)晶即可得到最終產(chǎn)品-2，15-十六烷二酮。優(yōu)化反應(yīng)條件的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。
Br(CHa)10Br+CH3COCH2COOCH2CH2(TEBA 相轉(zhuǎn)移)/(碳酸鉀) CH3-CO-(CH2)12-CO-CH3根據(jù)表1數(shù)據(jù)建立了如下回歸方程(1)Y＝3.67X1+181.5X2-21.5(1)n＝10，r＝0.963，F(xiàn)(8，2)＝45.0;P＜0.01表1均勻設(shè)計(jì)、關(guān)聯(lián)度分析、回歸分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)果
＊X1為乙酰乙酸乙酯與二溴癸烷的摩爾比，X2為二溴癸烷與醇鈉的摩爾比，X3為反應(yīng)溫度，X4為反應(yīng)時(shí)間。
根據(jù)回歸方程(1)所設(shè)計(jì)的一組實(shí)驗(yàn)，實(shí)際產(chǎn)率達(dá)79%(計(jì)算值為76%)。所得產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜確證結(jié)構(gòu)無誤。MS/FDM+＝254，M++1＝255;IR(KBr)νC＝0 cm-1，1710，1720;1HNMR(CDCl3)δ 1.2-1.4(m，16H，-(CHa)e-)，1.40-1.65(m，4H，2×CH3-CH2-COCH3)，2.13(s，6H，2×0＝CCH3)，2.39-2.42(t，4H，J＝3Hz，2×CH2COCH3)。
本發(fā)明與當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1.原料用量少、成本低，乙酰乙酸乙酯和醇鈉的用量分為文獻(xiàn)用量的四分之一到三分之一。
2.采用相轉(zhuǎn)移催化法，用普通堿代替醇鈉，使反應(yīng)更加安全可靠，利于批量生產(chǎn)。
3.產(chǎn)率高，由文獻(xiàn)方法的31%提高到70%以上。
4.操作簡便。
施實(shí)例一在250毫升三口瓶中，加入100毫升無水乙醇，5.1克(0.22mol)金屬鈉，待鈉完全溶解以后，冷至室溫，加入52克(0.4mol)乙酰乙酸乙酯和30克(0.1mol)1，10-二溴癸烷，0.5克碘化鉀，加畢攪拌回流24小時(shí)。攪拌下加入50毫升40%氫氧化鈉水溶液，100℃水解1.5小時(shí)，減壓蒸除部分乙醇，冷卻，析出淡黃色固體，濾集，用醇水溶液重結(jié)晶，得白色結(jié)晶20克，m.p.82-84℃，產(chǎn)率79%(以二溴癸烷計(jì)，回歸方程(1)的計(jì)算產(chǎn)率為76%)。
施實(shí)例二在250毫升三口瓶中，加入50毫升無水乙醇、6.0g1，10-二溴癸烷、21克乙酰乙酸乙酯、3.6克無水碳酸鉀、0.5克TEBA(氯化芐三乙胺)、0.5克碘化鉀，于100℃以下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。常壓回收乙醇，減壓回收乙酰乙酸乙酯，殘留物用10%氫氧化鈉稀醇水溶液水解2小時(shí)，冷后濾集固體，再用醇水溶液重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶，產(chǎn)率75%，m.p.82-84℃，經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜確證結(jié)構(gòu)無誤。
權(quán)利要求
1.一種合成麝香酮關(guān)鍵中間體-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，其特征在于以1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯為原料，通過相轉(zhuǎn)移催化縮合、直接水解、再重結(jié)晶，即可得2，15-十六烷二酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于以醇鈉為催化劑，1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶3-1∶10;1，10-二溴癸烷與醇鈉的摩爾比為1∶2-1∶4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化縮合反應(yīng)中，所用催化劑為無水碳酸鉀或無水碳酸鈉，氯化芐三乙銨(TEBA)或四丁基鹵化銨(TBAX，可為氯，溴，碘鹽)、新潔爾滅、聚乙二醇(PEG)等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于反應(yīng)中以普通無水乙醇或丙酮為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于縮合、水解過程中，不經(jīng)分離，直接采用稀乙醇、氫氧化鈉水溶液的水解體系。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種合成麝香酮的關(guān)鍵中間體-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，合成麝香酮的主要難題之一是關(guān)鍵中間體難得，合成步驟過長、產(chǎn)率較低，工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值不大。本發(fā)明中，所用原料為1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯，采用相轉(zhuǎn)移催化法，不經(jīng)分離中間體，直接水解和重結(jié)晶即可得到較高產(chǎn)率(接近80％)的2，15-十六烷二酮，為大量的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一個(gè)比較好的合成方法。
文檔編號C07C45/45GK1059709SQ9110989
公開日1992年3月25日 申請日期1991年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月29日
發(fā)明者焦克芳, 陳望忠, 李新勝 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所