專利名稱：治療心、血管肥大及增生的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用阻滯血管緊張素-Ⅱ-受體的化合物來治療心、血管肥大及/或增生的方法。本發(fā)明還涉及血管緊張素-Ⅱ-受體阻滯劑在制造心、血管肥大及/或增生治療藥方面的應(yīng)用。
由EP-A028833、EP-A028834、EP-A323841、EP-A324377、EP-A291969、US-A4355040、US-A4880804及US-A4916129已知，還由《藥物化學(xué)雜志》(J.Med chem.第33卷第1312頁，1990年)、《高血壓》(Hypertension，第13卷第489頁，1989年)、《高血壓》(Hypertension，第14卷第348頁，1989年)、《高血壓》(Hypertension，第15卷第459頁，1990年)、《心血管藥綜述》(Cardiov.Drug Rev.，第7卷第285頁，1989年)、《分子藥物學(xué)》(Mol.Phar-macol.，第37卷第347頁，1990年)、《藥理實驗理論雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷，第512頁，1989年)、《藥理實驗理論雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷第867頁，1989年)、《藥理實驗理論雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第711頁，1990年)、《藥理實驗理論雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第719頁，1990年)及《藥理實驗理論雜志》第252卷第726頁，1990年)已知，取代的咪唑、吡咯、吡唑及三唑為抗高血壓藥及治療心機能不全的藥劑。
現(xiàn)已出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，這種結(jié)構(gòu)型式的化合物除此之外，還是高效力、高特效的心臟保護藥，可解除平滑血管肌和心肌的肥大和增生。
這些化合物中，尤其予以考慮的是式Ⅰ所示的化合物
式中，a)X、Y及Z相同或不相同，并為N或CR2;
b)R1為1.(C2-C10)烷基;
2.(C3-C10)鏈烯基;
3.(C3-C10)炔基;
4.OR35.(C3-C8)-環(huán)烷基;
6.(C4-C10)-環(huán)烷基烷基;
7.(C5-C10)-環(huán)烷基鏈烯基;
8.(C5-C10)-環(huán)烷基炔基;
9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4;
10.芐基;
11.如b)1.、2.、3或9各項中所定義的一種基團，其中有CO2R3單基團取代;
12.如b)1.、2.、3或9各項中所定義的一種基團，其中一個氫原子至全部氫原子為氟所取代，或者13.b)10.項中所定義的基團，其苯基上有1個或2個相同或不同的、選自鹵素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基團所取代;
c)R2為1.氫;
2.鹵素;
3.硝基;
4.CvF2v+1;
5.SF5;
6.五氟苯基7.氰基;
8.苯基;
9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基11.(C3-C10)-鏈烯基;
12.苯基-(C2-C6)鏈烯基13.1-咪唑基-(CH2)m-14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-15.四唑基-(CH2)m-;
16.-(CH2)0-1-CHR7-OR517.-(CH2)0-O-CO-R318.-(CH2)0-S-R619.-S(O)r-R620.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR621.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R822.-CO-R823.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R724.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R825.-(CH2)0-CO-R826.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR929.-(CH2)0-NR7-SO2R930.
31.-(CH2)nF32.-(CH2)n-O-NO233.-CH2-N334。-(CH2)n-NO235.-CH＝N-NR5R736.苯二甲酰亞氨基-(CH2)n-
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-
42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R944.-(CH2)0-SO2R945.幾個如c)9.、10或20各項中所定義的基團，其中苯基上取代有1個或2個相同或不同的、選自鹵素、羥基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基團所取代，46.一個如c)11或12各項中所定義的基團，其中1個H原子為羥基所取代，或者其中1個至全部H原子為氟所取代，或者47.c)15項中所定義的基團，其中取代有1個或2個相同或不同的、選自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基團;
d)R3為1.氫，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基，5.芐基或6.d)2.項中所定義的基團，其中1個至全部H原子為氟所取代;
e)R4為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C2-C4)-鏈烯基或5.(C2-C4)-炔基;
f)R5為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基或5.芐基;
g)R6為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基為佳，5.芐基，6.(C1-C9)-雜芳基，可為部分或完全氫化者，優(yōu)先選用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷?；?，8.如g)4或6項中所定義的一種基團，其中被一個或2個相同或不同的、選自鹵素、羥基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基NR11R12的基團所取代，9.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)-烷基，其中雜芳基部分可部分或完全氫化;
h)R7為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，優(yōu)先擇用芐基，5.苯基或6.(C1-C9)-雜芳基;
i)R8為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9為1.(C1-C6)-烷基，2.1-金剛烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1.項所定義的基團，其中有1個至全部H原子為氟所取代;
k)R10為氰基、硝基或CO2R7;
l)R11與R12相同或不同，并為1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.芐基或5.α-甲基芐基;
m)D為NR13、O或CH2;
n)R13為氫、(C1-C4)-烷基或苯基;
o)B為O、NR7或S;
p)W為O或S;
q)m為0至5中的一個整數(shù);
r)n為1至5中的一個整數(shù);
s)o為1至10中的一個整數(shù);
t)q為0或1;
u)r為0、1或2，同時v)v為1至6中的一個整數(shù);
w)R14為4-CO2H、4-CO2R18，
，-SO3H，-C(CF3)2OH，
，-PO3H，
，4-NHSO2CH3，4-NHSO2CF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-異構(gòu)物)
x)R15為氫、鹵素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;
z)R17為-CN、-NO2或-CO2R19;
a′)R18為取代基
b′)R19為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;
c′)R20為氫、甲基或芐基;
d′)R21為-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22為氫、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;
f′)R23為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;
g′)R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;
h′)R25為(C1-C6)-烷基、-NR26R27或
i′)R26及R27相同或不同，并為氫、(C1-C6)-烷基、芐基或兩者共同構(gòu)成一個(CH2)n′-基團，其中n′＝3至6;
j′)R28為氫、甲基或苯基;
k′)R29為NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30為氫、(C1-C6)-烷基、芐基或烯丙基;
m′)R31與R32相同或不同，并為氫、(C1-C5)-烷基或苯基;
n′)R33與R34相同或不同，并為(C1-C4)-烷基或兩者共同構(gòu)成-(CH2)x-;
o′)R35為氫、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;
p′)R36為氫、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;
q′)L為一個C-C單鍵，或為-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-;
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M為O，NR19或S;以及s′)1.x＝2或3，2.y＝0、1或2，而且3.z＝0、1、2、3、4或5;
以及該化合物在生理上相容的鹽。
烷基、鏈烯基及炔基可為直鏈或支鏈，由它們衍生而得的基團如烷酰基或烷氧基也然。
環(huán)烷基也理解為烷基所取代的環(huán)。
(C6-C12)-芳基舉例來說為苯基、萘基或聯(lián)苯基，優(yōu)先擇用苯基。由其衍生而得的基團如芳?；蚍纪榛踩弧?C1-C9)-雜芳基尤其理解為由苯基或萘基衍生而得的基團，其中有一個或多個CH基由N替代，及/或其中至少有兩個相鄰的CH基(在形成一個5節(jié)芳環(huán)的條件下)為S、NH或O所替代。此外，雙環(huán)(如在中氮茚基中)稠合位上的1個或兩個原子也可為N原子。
舉例來說，這些基團為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基。
前提條件是，(1)基團R14不在鄰位上，而且(2)R14同
其中L取單鍵形式且R21為-CO2H或
則R21須取鄰位或間位，或者當(dāng)R14和L如上所定義且R21為N-SO2CF3或-NHSO2CH3時，則R21處于鄰位;
(3)R14為
且L不為單鍵，則除了L為NR27CO且R21為NHSO2CF3或NHSO2CH3，從而R21須在鄰位或間位的情況之外，R21須在鄰位;
(4)R14為4-CO2H或由此衍生所得的鹽，則咪唑環(huán)4-位上的取代基不得為-CH2OH、-CH2OCOCH3或-CH2CO2H;
(5)R14為4-CO2H或由此衍生所得的鹽，則R1不能為S-烷基;
(6)R14為
且R1為正己基，則當(dāng)Y及X為CR2時，R2不同時為氫;
(7)R1不為-CHF-CH2CH2CH3或CH2OH且(8)y＝0而R14為
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-NHSO2CF3及R1＝正丙基，則當(dāng)Y及X為CR2時，R2不為-CO2CH3;
(9)y＝0及R1為
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-COOH及R1＝正丙基，則當(dāng)Y和X為CR2時，R2不為CO2CH3;
(10)y＝1且R1為
其中L為單鍵且R2為-Cl或CHO，則R21不為4-(四唑-5-基)。
如《Remington′s Pharmaceutical Sciences》(第17版第1418頁，1985年)中所述，式Ⅰ所示化合物的藥理上相容鹽，既理解為有機酸鹽，又理解為無機酸鹽。根據(jù)物理、化學(xué)穩(wěn)定性和溶解度，酸性鹽類除其它之外，以鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及銨鹽為佳;堿性鹽類除其它之外，則以鹽酸、硫酸、磷酸、碳酸或磺酸以及乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對甲苯磺酸的鹽為佳。
優(yōu)先擇用的是式Ⅱ所示的化合物
式中，a)X為N，Y為CH，Z為CH;
b)X為CH，Y為N，Z為CH;
c)X為CH，Y為CH，Z為N;或者d)X、Y及Z各自為N。
式Ⅱ所示化合物中更為優(yōu)先擇用的，是其中a)R1為(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-鏈烯基或(C3-C7)-炔基;
b)R2為1.氯，2.溴，3.CvF2V+1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要時被羥基所取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)先為羥甲基;
c)R3為氫或(C1-C4)-烷基;
d)R6為氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷?；騼?yōu)先為(C2-C9)-雜芳基;
e)R7為氫，(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-雜芳基，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;
f)R8為氫，(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉代;
g)R9為CF3，(C1-C6)-烷基或苯基;
h)R14為-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15為氫，(C1-C4)-烷基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基;
j)R19為氫或(C1-C4)-烷基;
k)R21為-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3，NHSO2CF3及
l)R22為氫或(C1-C4)-烷基;
m)L為一個單鍵、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基團和變量如上所定義。
就其心臟保護作用而言，下列4種化合物尤其優(yōu)先擇用1.2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-咪唑鉀鹽;
2.2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基)-甲基〕-咪唑鉀鹽;
3.2-正丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羥甲基咪唑鈉鹽;
4.2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑鈉鹽。
在實施本發(fā)明方法時，上述血管緊張素Ⅱ受體抗拮藥可用于哺乳動物如猴、狗、貓、鼠、人等。適合本發(fā)明應(yīng)用的化合物按目的以常規(guī)方法制成不同藥劑?？蓪⑵渲瞥沙Ｒ?guī)劑型，例膠囊劑、片劑、糖衣丸劑、液劑、軟膏劑、乳劑，也可制成緩釋劑型。有效物質(zhì)在必要時也可以微膠囊形式存在。各種制劑均可含有藥理上相容的有機或無機助劑或添加劑，例如成粒劑、粘合劑與粘結(jié)劑、潤滑劑、懸浮劑、溶劑、抗菌藥、潤濕劑及防腐劑。
按本發(fā)明進(jìn)行的治療既可經(jīng)粘膜進(jìn)行，也可不經(jīng)胃腸來進(jìn)行。優(yōu)先擇用經(jīng)口和不經(jīng)胃腸(如靜脈內(nèi)或肌內(nèi))的用藥方式。
對于經(jīng)口用藥方式，活性化合物要與對此常規(guī)的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并借常規(guī)方法制成適當(dāng)?shù)膭┬?，例如片劑、糖衣丸劑，硬明膠膠囊劑(Steckkapseln)、水質(zhì)、醇質(zhì)或油質(zhì)懸浮液劑或水質(zhì)、醇質(zhì)或油質(zhì)溶液劑。惰性載體舉例來說，可使用阿拉伯膠、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。而且既可以干燥粒狀體形式，也可以潮濕粒狀體形式來配制。油質(zhì)載體或溶劑，舉例來說，可考慮用植物油及動物油，例如葵花籽油或魚肝油。
對于皮下或靜脈內(nèi)投藥，要將有效化合物或其藥理上相容的鹽按希望同對此常用的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它添加劑一起配制成溶液、懸浮液或乳化液。進(jìn)行有效混合所用的溶劑和溶解相應(yīng)的生理上相容鹽用的溶劑，可考慮采用如水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙二醇或丙三醇，此外，糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或者也可采用上述不同溶劑的混合物。
式Ⅰ所示化合物優(yōu)先以0.1-100mg/kg的劑量給藥，0.1-50mg為佳，尤以1-30mg更佳。每日分1-3次給藥。
試驗血管緊張素-Ⅱ-受體拮抗藥2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基〕咪唑鉀鹽(化合物Ⅲ)對大鼠心臟肥大發(fā)展和消退的作用。
方法對清醒的大鼠，使其腹動脈變狹窄而產(chǎn)生心肥大。在完全建立心肥大之后，通過飲用水給這些組動物服用化合物Ⅱ3mg/kg，連續(xù)進(jìn)行6星期。在預(yù)防實驗中，立即開始給服拮抗藥;與之相反，在退化實驗中，主動脈狹窄形成后6星期才開始給藥。不給藥的對比組(CON)同進(jìn)行過假手術(shù)的動物(SHAM)一起進(jìn)行試驗。觀察期結(jié)束后，將被試驗的動物殺死，并測定心臟重量、左心室壁厚和心肌蛋白含量。
試驗結(jié)果預(yù)防(n17)SHAM CON ⅢMAB 92±2＊153±4＃118±3＃HG 316±9＊426±15＃392±10＃＊δHG% - +35%＃＊+24%＃＊退化(n18)SHAM CON ⅢMAB 97±3＊134±4 111±3＃＊HG 303±10＊398±11＊353±15＃＊δHG% - +31%＃+17%＃＊P＜0.05＝＊＝與對比組相比;＃＝與假對比組相比;HG＝心臟重量(mg/100g體重);MAB＝平均動脈血壓(mmHg);
上表中所示的δHG%值分別為24%和17%的顯著變化，證明化合物Ⅲ對心肥大有預(yù)防和退化功效。
下述各實施例闡明了按本發(fā)明方法治療心、血管肥大和增生的應(yīng)用方式。式Ⅰ和式Ⅱ分別所示的各化合物可相似于各實施例制成各種適宜的劑型。
實施例1經(jīng)口給藥治療心血管肥大增生所用本發(fā)明藥劑的制備。
用下列輔料生產(chǎn)1000片片劑，其中每片含20mg2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽 20.0g玉米淀粉 140.0g明膠 7.5g微晶纖維素 2.5g硬脂酸鎂 2.5g用明膠水溶液將2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽和玉米淀粉加以混合。將所得混合物干燥，并磨成粒狀物。將微晶纖維素和硬脂酸鎂同粒狀物混合。將所成的粒狀物壓成1000片片劑，其中每片含20mg血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。這些片劑可用來治療心、血管肥大和增生。
實施例2相似于實施例1，制備1000片片劑，每片含3mg2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽，其中在實施例所述配料中使用3g該化合物。
實施例3各含20mg2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽的明膠膠囊裝以下列混合物2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基〕咪唑鉀鹽 20g硬脂酸鉀 1mg乳糖 214mg這種膠囊劑可用來治療心、血管肥大和增生。
實施例4相似于實施例3，用3g有效物質(zhì)來制造明膠膠囊劑，各粒膠囊含3mg2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽。
實施例5下面說明治療心、血管肥大和增生所用注射液的制備2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽 1g對羥苯甲酸甲酯 5g對羥苯甲酸丙酯 1g氯化鈉 25g注射用水 5l將2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-咪唑鉀鹽、防腐劑及氯化鈉溶于3l注射用水中，并以注射用水補充至5l。將所得溶液滅菌過濾并在無菌條件下灌入預(yù)先滅過菌的瓶中，再用消過毒的橡皮塞密閉。每瓶裝溶液5ml。
實施例6如實施例1所述，制造能用來治療心、血管肥大和增生的片劑，所不同的是用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羥甲基-咪唑鉀鹽、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑鉀鹽或相應(yīng)的鈉鹽，代替2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽。
實施例7用相似于實施例5所述的步驟，制備注射液，但代替2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽，而使用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-咪唑鉀鹽或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羥甲基-咪唑鉀鹽、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑鉀鹽或其相應(yīng)的鈉鹽。
權(quán)利要求
1.阻斷血管緊張素Ⅱ受體的化合物在治療心、血管肥大和/或增生方面的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，至少應(yīng)用一種式Ⅰ所示化合物或其生理上相容的鹽，
式中，a)X、y及z相同或不相同，并為N或CR2，b)R1為1.(C2-C10)-烷基，2.(C3-C10)-鏈烯基，3.(C3-C10)-炔基，4.OR35.(C3-C8)-環(huán)烷基，6.(C4-C10)-環(huán)烷基烷基，7.(C5-C10)-環(huán)烷基鏈烯基，8.(C5-C10)-環(huán)烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.芐基，11.如b)1、2、3或9各項中所定義的一種基團，其中有CO2R3單基團取代，12.如b)1、2、3或9各項中所定義的一種基團，其中有一個氫原子至全部氫原子為氟所取代，或者13.b)10項中所定義的基團，其苯基上有1個或2個相同或不同的、選自鹵素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基團所取代;c)R2為1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CvF2v+1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.苯基9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基，11.(C3-C10)-鏈烯基，12.苯基-(C2-C6)鏈烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，17.-(CH2)0-O-CO-R3，18.-(CH2)0-S-R6，19.-S(O)r-R6，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，21.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，22.-CO-R8，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，25.-(CH2)0-CO-R8，26.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR9，29.-(CH2)0-NR7-SO2R9，30.
31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR5R7，36.苯二甲酰亞氨基-(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-，42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9，44.-(CH2)0-SO2R9，45.如c)9、10或20各項中所定義的基團，其苯基上取代有1個或2個相同或不同的、選自鹵素、羥基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基團所取代，46.如c)11或12各項中所定義的基團，其中1個H原子為羥基所取代，或者其中1個至全部H原子為氟所取代，或者47.c)15項中所定義的基團，其中取代有1個或2個相同或不同的、選自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基團;d)R3為1.氫，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基，5.芐基或6.d)2項中所定義的基團，其中1個至全部H原子為氟所取代;e)R4為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C2-C4)-鏈烯基或5.(C2-C4)-炔基f)R5為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基或5.芐基;g)R6為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基為佳，5.芐基，6.(C1-C9)-雜芳基，可為部分或完全氫化者，優(yōu)先選用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷?；?，8.如g)4或6項中所定義的一種基團，其中被一個或2個相同或不同的、選自鹵素、羥基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基、NR11R12的基團所取代，9.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)-烷基，其中雜芳基部分可部分或完全氫化;h)R7為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，優(yōu)先擇用芐基，5.苯基或6.(C1-C9)-雜芳基;i)R8為1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9為1.(C1-C6)-烷基，2.1-金剛烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1項所定義的基團，其中有1個或全部H原子為氟所取代;k)R10為氰基、硝基或CO2R7;l)R11與R12相同或不同，并為1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.芐基或5.α-甲基芐基;m)D為NR13、O或CH2;n)R13為氫、(C1-C4)-烷基或苯基;o)B為O、NR7或S;p)W為O或S;q)m為0至5中的一個整數(shù);r)n為1至5中的一個整數(shù);s)o為1至10中的一個整數(shù);t)q為0或1;u)r為0、1或2，同時v)v為1至6中的一個整數(shù);w)R14為4-CO2H、4-CO2R18，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-異構(gòu)物)(1-異構(gòu)物)
X)R15為氫、鹵素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;z)R17為-CN、-NO2或-CO2R19;a′)R18為取代基
b′)R19為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;c′)R20為氫、甲基或芐基;d′)R21為-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22為氫、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;f′)R23為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;g′)R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基或芐基;h′)R25為(C1-C6)-烷基、-NR26R27或NH2-CHCH2CO2CH3;i′)R26及R27相同或不同，并為氫、(C1-C6)-烷基、芐基或兩者共同構(gòu)成一個(CH2)n′-基團，其中n′＝3至6;j′)R28為氫、甲基或苯基;k′)R29為NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30為氫、(C1-C6)-烷基、芐基或烯丙基;m′)R31與R32相同或不同，并為氫、(C1-C5)-烷基或苯基;n′)R33與R34相同或不同，并為(C1-C4)-烷基或兩者共同構(gòu)成-(CH2)x-;o′)R35為氫、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;p′)R36為氫、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;q′)L為一個C-C單鍵，或為-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M為0、NR19或S;以及s′)1.X＝2或3，2.Y＝0、1或2，而且3.Z＝0、1、2、3、4或5。
3.權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，至少應(yīng)用一種式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的鹽，
式中，a)X為N，Y為CH，Z為CH;b)X為CH，Y為N，Z為CH;c)X為CH，Y為CH，Z為N或者d)X、Y及Z各為N。
4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，至少應(yīng)用一種式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的鹽，式中a)R1為(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-鏈烯基或(C3-C7)-炔基;b)R2為1.氯，2.溴，3.CvF2V+1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要時由羥基取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)先擇用羥甲基;c)R3為氫或(C1-C4)-烷基;d)R6為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；騼?yōu)先為(C2-C9)-雜芳基;e)R7為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-雜芳基，或者(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;f)R8為氫、(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉代;g)R9為CF3、(C1-C6)-烷基或苯基;h)R14為-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15為氫、(C1-C4)-烷基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基;j)R19為氫或(C1-C4)-烷基;k)R21為-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3及
l)R22為氫或(C1-C4)-烷基;m)L為一個單鍵、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基團和變量均如權(quán)利要求1中所定義者。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用了2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-咪唑鉀鹽。
6.權(quán)利要求1至4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用了2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕咪唑鉀鹽。
7.權(quán)利要求1至4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用了2-正丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羥甲基-咪唑鈉鹽。
8.權(quán)利要求1至4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用了2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑鈉鹽。
9.血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在制造心、血管肥大及/或增生治療藥中的應(yīng)用。
10.治療心、血管肥大及/或增生的方法，其特征在于，以及效量的至少一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或其生理上相容鹽給藥。
11.制造一種藥物的方法，其特征在于，將一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑制成適于治療心、血管肥大及/或增生的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心、血管肥大及/或增生的方法。該方法應(yīng)用主要為咪唑-、吡咯-、吡唑-、三唑-或四唑-型的血管緊張素II受體的阻滯劑。
文檔編號C07D249/04GK1062289SQ9111081
公開日1992年7月1日 申請日期1991年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月17日
發(fā)明者豪爾格·海赤, 萊恩爾·赫寧, 沃爾夫?qū)ち制? 伯恩瓦德·雪爾肯思, 漢斯約里·烏巴赫 申請人:赫徹斯特股份公司