專利名稱：制備普魯卡因的方法
對(duì)-氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯(普魯卡因)通常是通過(guò)對(duì)-硝基苯甲酰氯與二乙基氨基乙醇反應(yīng)并隨后催化加氫而制得。同時(shí)，用硫酸作催化劑、用二乙基氨基乙醇使對(duì)-氨基苯甲酸酯化的方法也是已知的(USP812554)。在奧地利專利說(shuō)明書213874中，敘述了在醇鈉(鈉溶于二乙基氨基乙醇中)存在下，通過(guò)對(duì)一氨基苯甲酸酯與二乙基氨基乙醇的反應(yīng)而制備普魯卡因的方法。在該反應(yīng)中釋放出來(lái)的醇要從反應(yīng)混合物中連續(xù)地除去。為了避免副產(chǎn)物，反應(yīng)溫度不應(yīng)超過(guò)100℃。同時(shí)，在蒸出過(guò)剩的烷基胺時(shí)也應(yīng)保持在該溫度限之內(nèi)。通常只用易于反應(yīng)的甲酯作為反應(yīng)原料酯。
用于制得甲酯和乙酯的反應(yīng)原料是對(duì)-氨基苯甲酸或?qū)?硝基苯甲酸。為了獲得好的產(chǎn)率，在酯化中必須添加一種帶水劑如苯以除去水。令人驚異的是現(xiàn)已確知，對(duì)反應(yīng)性較低的丁酯而言，不必遵守上述溫度限，且可能連續(xù)除去反應(yīng)中釋放出來(lái)的醇。隨后在工作溫度高至165℃的范圍內(nèi)，可在一個(gè)顯然較高的溫度下蒸出過(guò)量的烷基胺而不降低產(chǎn)量。這意味著有可能顯著地減小真空度，與奧地利專利所示的壓力35到60毫巴相比，它的壓力為150到200毫巴。大規(guī)模工業(yè)實(shí)施本方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，如通過(guò)硝基苯甲酸的酯化并隨后還原而得的質(zhì)量較差的對(duì)一氨基苯甲酸丁酯也能夠在醇鈉存在下與二乙基氨基乙醇進(jìn)行酯交換。按照本發(fā)明方法，取消了高損耗和很費(fèi)錢的中間分離，而且易于沸騰的醇如甲醇以及討厭的帶水劑如苯也不需要了。丁醇是一種蒸汽壓較低的溶劑，因而這種方法成為一種不需大量附加措施而對(duì)環(huán)境無(wú)害的方法。
在添加較少量硫酸的情況下，對(duì)一硝基苯甲酸在丁醇中酯化，并隨后使該硝基酯催化加氫。除去過(guò)量的醇，并在添加二乙基氨基乙醇和少量醇鈉之后，在80-150℃、優(yōu)選80-130℃、特別優(yōu)選的是80-110℃、尤其是在90-95℃下，實(shí)施酯交換反應(yīng)。反應(yīng)中釋放出的丁醇在負(fù)壓下連續(xù)排出。反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)加入酸或水以破壞催化劑。升溫至150℃在負(fù)壓下蒸去過(guò)量的二乙基氨基乙醇，剩余物或在高真空下蒸餾，或溶解在乙酸丁酯中，用氯化氫沉淀得普魯卡因的氫氯化物。以所用的對(duì)一硝基苯甲酸為基準(zhǔn)，此法所得的普魯卡因?yàn)槔碚撝档?4%，這相當(dāng)于級(jí)收率高于98%理論值。
本方法的巨大優(yōu)點(diǎn)在于，在酯化時(shí)不必為除水而采用助溶劑，因?yàn)槠湔羝@然較低，故從其逸散角度看，丁醇的處理更簡(jiǎn)單，回收率顯然更高。此外，該方法不進(jìn)行中間產(chǎn)物的分離。
實(shí)施例1把16.7g對(duì)-硝基苯甲酸置于具有0.02ml硫酸的40ml丁醇中加熱至沸騰，形成的反應(yīng)水在一個(gè)捕集器中分出。一旦不能再分出水且轉(zhuǎn)化完全后，冷卻至60℃并加入0.1g蘇打。加入0.5gPd/碳催化劑后，在10bar的氫壓、50-100℃下加氫，在耗氫停止后，冷卻至50℃，檢查pH值，必要時(shí)用少許幾滴氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH為9。然后，把大部分丁醇在負(fù)壓下蒸出直至110℃。加入40ml二乙基氨基乙醇后，為了達(dá)到無(wú)水態(tài)，再蒸出約3ml，然后再加入0.2g甲醇鈉并在100-110℃從一個(gè)約150mbar的真空塔中連續(xù)地釋放出來(lái)的丁醇。反應(yīng)結(jié)束后，加入0.2ml冰醋酸。過(guò)量的二乙基氨基乙醇在負(fù)壓下蒸餾出來(lái)直至內(nèi)部溫度為150℃。剩余物或是在高真空下蒸餾，以得到普魯卡因堿，或是冷卻到60℃后溶于100ml乙酸丁酯和50ml水中，加入氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)pH至11，作相分離，有機(jī)相再用50ml水萃取。把氯化氫通入乙酸丁酯溶液中直至pH為6，使普魯卡因的氫氯化物沉淀下來(lái)。產(chǎn)量為26g，或?yàn)橛?jì)算值的95%，再次沉淀后該化合物在154℃熔化。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1所述步驟，但酯交換反應(yīng)的溫度降到90-95℃。在4-5小時(shí)內(nèi)將完全轉(zhuǎn)化。
同樣按實(shí)施例1所述步驟進(jìn)行分離，獲得的產(chǎn)量實(shí)際上相同。
權(quán)利要求
1.制備普魯卡因的方法，其特征在于，在丁醇中用已知方法使對(duì)-硝基苯甲酸酯化，得到的硝基酯無(wú)需中間分離而催化加氫，在蒸掉大部分所用的醇后，得到的加氫溶液在堿金屬醇鹽存在下在80-150℃、最好為80-130℃與二乙基氨基乙醇反應(yīng)，并負(fù)壓下不斷地除去反應(yīng)釋放出來(lái)的醇。
2.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在80-110℃、最好為90-95℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)。
全文摘要
制備普魯卡因的方法，其特征在于，按已知方式使對(duì)一硝基苯甲酸在丁醇中酯化，得到的硝基酯不經(jīng)中間分離而催化加氫，在蒸去大部分所用醇后，在堿金屬醇鹽存在下、于80—150℃、最好80—130℃用二乙基氨基乙醇與加氫溶液反應(yīng)，并在負(fù)壓下不斷去掉反應(yīng)釋放出來(lái)的醇。
文檔編號(hào)C07C227/18GK1062722SQ9111174
公開日1992年7月15日 申請(qǐng)日期1991年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月21日
發(fā)明者E·A·尤根斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司