專(zhuān)利名稱(chēng)：新的血管緊張肽ii拮抗劑及其制劑的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，其制備方法及含有它們的組合物。
由歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0419048，已知1-(2′-四唑基聯(lián)苯基)嘧啶酮和1-(2′-羧基聯(lián)苯基)嘧啶酮。這些化合物可用作血管緊張肽Ⅱ拮抗劑。血管緊張肽Ⅱ是一種動(dòng)脈血管收縮劑，它可與細(xì)胞膜受體相互作用。因此，血管緊張肽Ⅱ受體的拮抗作用被認(rèn)為尤其是對(duì)于防止或減輕高血壓是有效的。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了其它幾種化合物也可用作血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，如在EP399731中，以及EP434249的咪唑苯并呋喃衍生物，EP430709的咪唑苯并噻吩衍生物，和EP429257的咪唑吲哚衍生物。最近，在WO91/12001中已經(jīng)描述了嘧啶和三唑啉苯乙酸衍生物也可用作血管緊張肽Ⅱ拮抗劑。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組新的化合物，例如它們作為血管緊張肽Ⅱ受體阻滯劑時(shí)具有優(yōu)越的特性。
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、互變異構(gòu)體和對(duì)映體，
其中A為-N-或-CR5-，R2為氫，C1-C6的烷基，鹵素或-COOR21，或R1和R2一起形成鏈-B＝CR7-CR8＝CR9-，其中B在8位上，B為-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以是相同的，也可以是不同的，各自為氫，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22或-COOR23，R3為氫，羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5為氫，C1-C6烷基，C2-C7鏈烷?；?，苯基，鹵素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z為式Ⅱ或Ⅲ的基團(tuán)，
X為-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自為氫或一起形成鏈-CH＝CH-CH＝CH-，R17是氫，鹵素，C1-C6的烷基或腈基，Y為-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或－
，R4和R20之一為-COOH或四唑基，而余者為氫。
R12，R24和R27可以相同或不同，各自為氫，C1-C6的烷基，C2-C7的鏈烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自為氫，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)lCH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31及R32可以相同或不同，各自代表氫，或C1-C6的烷基，或R11和R12可以一起形成基團(tuán)-CH2CH2MCH2CH2-，R26為氫，C1-C6的烷基或－
，R1，R22和R29可以相同或不同，各自代表C1-C6的烷基，M為-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自表示1至6的整數(shù)，條件是當(dāng)R27為-(CH2)pCOOR30時(shí)，p可以為O，l，r，s和t可以相同或不同，各自表示0至6的整數(shù)，以及，q為0，1或2，本發(fā)明還提供了制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，酯，酰胺，對(duì)映體或互變異構(gòu)體的方法，它包括a)將其中的一個(gè)或多個(gè)氨基，羥基，羧酸基團(tuán)或四唑基團(tuán)被保護(hù)起來(lái)的式Ⅰ化合物的保護(hù)基團(tuán)除去，b)制備式Ⅰ化合物，包括將式Ⅳ化合物
其中A，R1，R2，和R3如上所定義，與式Ⅴ化合物反應(yīng)，
其中Y，Z，R4和n如上所定義，且Lb為離去基團(tuán)，c)制備式Ⅰ化合物，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2為氫，C1-C6的烷基或-COOR21，R3為羥基，及R5為氫，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13-，它包括將式Ⅵ化合物，
其中R1c為C1-C6的烷基，R2c為氫，C1-C6的烷基或-COOR21，R3c為羥基，及R5c為氫，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，與式Ⅶ化合物反應(yīng)，
其中Y，Z，R4和n的定義如上，d)制備式Ⅰ化合物，其中A為-CR5-，R3為羥基，R1和R2一起形成鏈-CR6＝CR7-CR8＝CR9，且R5為氫，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，它包括加熱式ⅩⅤ化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8及R9的定義如上所述，R5d是氫，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，且Rd為C1-C6的烷基，e)制備式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一為氨基，羥基或C1-C6的羥基烷基，它包括還原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基團(tuán)-NO2，-COOH，-ORe或烷基-ORe，其中Re為C1-C6的烷基，f)制備其中R7為-S(O)qR22且q為1或2的式Ⅰ化合物，它是通過(guò)氧化其中q為0的式Ⅰ化合物來(lái)進(jìn)行，g)制備其中至少R2和R5之一代表鹵素的式Ⅰ化合物，它包括鹵化其中至少R2和R5之一為氫的式Ⅰ化合物，h)制備其中R5為-COCH3的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅻ化合物，
其中Z，Y，R1，R2，R4和n的定義如上所述，ⅰ)制備其中R4或R20為四唑基的式Ⅰ化合物，它包括將式Ⅷ或Ⅸ化合物與疊氮化物反應(yīng)。
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n的定義如上所述，且Xi為-O-，-S-。
j)制備其中R4和R20之一為-COOH的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅷ或Ⅸ化合物，k)制備其中R5為NO2的式Ⅰ化合物，它包括硝化其中R5為氫的式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，這對(duì)于水解或形成最終化合物的四唑是必須的，l)制備式Ⅰ化合物，其中的一個(gè)或多個(gè)羥基，氨基或羧酸基團(tuán)被烷基化或?；?，它包括將其中羥基，氨基或羧酸基團(tuán)未被烷基化或?；暮线m的式Ⅰ化合物與烷基化或酰化基團(tuán)反應(yīng)，m)制備式Ⅰ化合物的藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，它通過(guò)用含有可得到的藥物上可接受的離子并且能將式Ⅰ化合物或它們的其他鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的藥物上可接受的鹽的化合物來(lái)處理式Ⅰ化合物或其另一種鹽、酯或酰胺。
在步驟a)中，保護(hù)基團(tuán)可以是任意的通常使用的合適的保護(hù)基團(tuán)，并可以用常規(guī)方法將其除去。因此，可以使用的酸保護(hù)基團(tuán)為C1-C6的烷基，它可以是直鏈的或支鏈的烷基，例如叔丁基;或C7-C12的苯基烷基，如芐基。這些基團(tuán)可以通過(guò)水解而除去，例如堿性水解，如使用甲醇的氫氧化物水溶液;或裂解，例如使用三氟乙酸;或通過(guò)氫解，如用載于活性炭上的鈀。其它的酸保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基烷基，如三甲基甲硅烷基乙基，它可以通過(guò)氟離子分解而被除去。
可以涉及到的氨基保護(hù)基團(tuán)包括C2-C7的烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或C8-C13的苯基烷氧基羰基，如芐氧基羰基。優(yōu)選使用那些其羧基已被保護(hù)起來(lái)的初始原料。
當(dāng)R4或R20之一為四唑基對(duì)，可以使用一種連接到四唑基的氮原子上的適合的保護(hù)基團(tuán)，如三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫(例如三甲基錫或三丁基錫)或三苯基錫。
可以通過(guò)分解來(lái)進(jìn)行四唑基的去保護(hù)，例如，當(dāng)保護(hù)基是三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫或三苯基錫時(shí)，分解條件可包括，例如，在質(zhì)子酸如鹽酸水溶液中在通常的水溶性溶劑如二噁烷或2-丙醇水溶液中的酸催化水解。另一種方法是可以通過(guò)氫解來(lái)除去三苯甲游基或二苯甲基。
羥基保護(hù)基團(tuán)包括，例如，C1-C6的烷基，尤其是甲基;C7-C12的苯基烷基，尤其是芐基;C2-C6的鏈烷酰基，如乙酰基和C2-C6的鹵代鏈烷?；貏e是三氟乙?；?。
羥基保護(hù)基團(tuán)的除去依賴(lài)于保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì);一般可采用常規(guī)方法，包括酸性或堿性裂解或氫解。例如，保護(hù)烷基或苯基烷基可以通過(guò)裂解而除去，采用質(zhì)子酸，如鹽酸或氫溴酸在約0至150℃的溫度下進(jìn)行，或采用路易斯酸，如通過(guò)與三鹵化硼在鹵化碳溶劑中反應(yīng)而進(jìn)行。1-苯基烷基，如芐基可以通過(guò)采用適合的催化劑，如鈀，在適合的溶劑如甲醇或乙酸中進(jìn)行催化氫化而除去。
方法b)的反應(yīng)優(yōu)選在極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至該溶劑的沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，例如氫化物，如氫化鈉。
方法c)的反應(yīng)可以在極性溶劑中進(jìn)行，例如醇，如乙醇，二甲基甲酰胺，或水或極性溶劑的混合物。該反應(yīng)可以在高溫下進(jìn)行，如在溶劑的沸點(diǎn)下。
方法d)的反應(yīng)可以在高溫下進(jìn)行，如超過(guò)150℃，并且優(yōu)選超過(guò)200℃，如可達(dá)到250℃。盡管在反應(yīng)中可以根據(jù)所需溫度而使用溶劑，但優(yōu)選該反應(yīng)在無(wú)溶劑存在的情況下進(jìn)行。
方法e)還原反應(yīng)可采用已知的普通還原方法來(lái)進(jìn)行。還原劑可以是，例如當(dāng)還原羰基時(shí)，親電試劑如乙硼烷，或親核試劑如金屬氫化物配合物如硼氫化鈉。優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑，如四氫呋喃，乙醚或1，2-二甲氧基乙烷。該反應(yīng)優(yōu)選在低溫下完成，例如0℃至-30℃，如-15℃。對(duì)于如硝基到氨基的還原，還原劑可以是于酸性溶劑中的金屬，如在冰乙酸中的鐵，不過(guò)也可以采用其它已知的還原劑。這樣的還原反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進(jìn)行，如在該溶劑的沸點(diǎn)下。
方法f)的氧化反應(yīng)可以采用通常的氧化劑來(lái)進(jìn)行，如過(guò)一硫酸鉀，該反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子型溶劑如水中，并在高溫下如溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
方法g)的鹵化反應(yīng)可采用通常的鹵化試劑來(lái)進(jìn)行。例如，二鹵化反應(yīng)可以通過(guò)與分子鹵素反應(yīng)而完成。這樣的反應(yīng)優(yōu)選在室溫下并在鹵素可以溶解于其中的質(zhì)子型溶劑如水中進(jìn)行。單鹵化反應(yīng)可以通過(guò)與選擇性鹵化試劑如N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺如琥珀酰亞胺反應(yīng)而完成。這種情況下優(yōu)選的鹵素為溴。
方法h)的反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行，例如采用金屬氫氧化物如氫氧化鈉。該反應(yīng)可以在質(zhì)子型溶劑或質(zhì)子型溶劑如甲醇與水的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在高溫如在溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
方法i)的反應(yīng)可以在惰性溶劑如甲苯中于高溫下進(jìn)行。可以采用任何通常的疊氮化物，例如疊氮烷基錫如疊氮三甲基錫。
方法j)的反應(yīng)可以在堿性條件下進(jìn)行，例如采用金屬氫氧化物如氫氧化鈉。該反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子型溶劑如水或溶劑的混合物中并優(yōu)選于高溫下如溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
方法k)的硝化反應(yīng)優(yōu)選在酸性條件下進(jìn)行，采用硝酸和酸性溶劑如鏈烷酸如乙酸或質(zhì)子酸如硫酸。該反應(yīng)優(yōu)選在高溫下，如溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
在方法l)中，可以使用常用的烷基化或酰基化基團(tuán)，如方法a)中描述的那些?？梢圆捎猛ǔ５耐榛瘲l件，如烷基化反應(yīng)可以在堿性或酸性條件下進(jìn)行，且?；磻?yīng)可以在催化劑存在下進(jìn)行，例如在金屬鹵化物如氯化鋁存在下進(jìn)行。
在方法m)中，鹽可以通過(guò)將它們的游離酸，或鹽，酯，酰胺，或其衍生物，或它們的游離堿，或鹽，酯，酰胺，對(duì)映體，互變異構(gòu)體或其保護(hù)起來(lái)的衍生物，與一當(dāng)量或多當(dāng)量的合適的堿或酸反應(yīng)而形成。該反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，或在一種鹽不溶于其中的介質(zhì)中進(jìn)行，或在一種鹽溶于其中的溶劑中進(jìn)行，如水，二噁烷，乙醇，四氫呋喃，或乙醚，或溶劑的混合物，這些溶劑可以在真空中除去或通過(guò)冷凍干燥而除去。該反應(yīng)也可以是一種復(fù)分解過(guò)程，或該反應(yīng)可以在離子交換樹(shù)脂上進(jìn)行。
式Ⅳ，Ⅴ，和Ⅶ化合物或是已知的或是可以采用已知的常規(guī)方法由已知化合物來(lái)制備。特別是，式Ⅳ化合物可以由公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4451469和/或J.Med.Chem.，(1985)28，第1790頁(yè)的方法來(lái)制備。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z為式Ⅲ基團(tuán)，可以通過(guò)描述于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)434249(苯并呋喃)，429257(吲哚)和430709(苯并噻吩)中的方法來(lái)制備。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z為式Ⅱ基團(tuán)，且Y為非-(CH2)s-，可以通過(guò)描述于WO91/12001中的方法來(lái)制備。
式Ⅴ和Ⅶ的化合物，其中Z為式Ⅱ基團(tuán)，且Y表示-(CH2)s-，可以通過(guò)描述于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0419048中的方法來(lái)制備。
式Ⅵ化合物可以通過(guò)描述于J.Chem.Soc.(C)，1997(1969)中的方法來(lái)制備，由丙酮二羧酸開(kāi)始，但區(qū)別在于在制備中間體3，5-二?；?4，6-二羥基-2-吡喃酮的起始步驟中，使用一種催化劑，如濃硫酸，1%mol/mol，和四當(dāng)量的酸酐。
式Ⅷ和Ⅸ化合物可以通過(guò)與制備式Ⅰ化合物時(shí)描述的方法相似的方法來(lái)制備。
式Ⅻ化合物可以通過(guò)下列的反應(yīng)順序來(lái)制備，例如;
其中Z，n，R6，R7，R8和R9的定義如上，R4e和Ye與R4和Y具有相同的意義，只是任何羧酸或四唑基團(tuán)均被保護(hù)起來(lái)，Ly為離去基團(tuán)，如鹵素，以及Lx為保護(hù)基團(tuán)，如-COCF3，或氫式Ⅻ化合物也可以用與ClCOCH2CO2Et相似的試劑來(lái)制備，如halCOCH2CO2Rd，其中Rd的定義如上。
相似地，式ⅩⅤ化合物可以通過(guò)將式ⅩⅩⅠ化合物與式ⅩⅩⅡ化合物反應(yīng)而制備，
其中R5d和Rd的定義如上，以及hal為鹵素。
式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽;與有機(jī)堿形成的鹽，如與二環(huán)己胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽;以及與氨基酸形成的鹽，如與精氨酸，賴(lài)氨酸等形成的鹽。此外，當(dāng)分子中含有堿性基團(tuán)時(shí)，與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如與HCl，HBr，H2SO4;H3PO4，甲磺酸，苯甲磺酸，馬來(lái)酸，富馬酸或樟腦磺酸。非毒性的生理上可接受的鹽是優(yōu)選的，盡管其它的鹽也可用于如分離或純化產(chǎn)物過(guò)程中。
藥學(xué)上可接受的酯包括與C1-C10的醇形成的酯，如C1-C6的烷基酯及與苯甲醇形成的酯。酰胺可以是，例如，未取代的或單或雙C1-C6的烷基酰胺，且可以通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，如相應(yīng)酸的酯與氨或適合的胺的反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)，我們提供了可用作中間體的式Ⅵ化合物。
式Ⅵ化合物可以通過(guò)將式ⅩⅢ化合物，
與式ⅩⅣ化合物反應(yīng)而制備，
其中R1c，R2c，和R5c的定義如上，并且Lc為離去基團(tuán)。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ的化合物或者本身是已知的，或者是可以用已知的方法由已知的中間體來(lái)制備。
優(yōu)選的一類(lèi)化合物是其中A為-CR5-，B為-CR6-的式Ⅰ化合物。
一些其它類(lèi)型的式Ⅰ化合物也可以當(dāng)作優(yōu)選的化合物類(lèi)型。例如，優(yōu)選的一類(lèi)化合物是式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中A為-CR5-，n為1，Z為式Ⅱ基團(tuán)，Y為一條鍵，以及
R1、R2、R3、R4、R5、R15及R16的定義如上。
下列小類(lèi)的化合物也是優(yōu)選的。
式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2為氫，C1-C6的烷基，鹵素或-COOR21，及Z、Y、R3、R4R5和n的定義如上。
式Ⅰ化合物，其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體，或互變異構(gòu)體，其中A為-CR5-，R1和R2形成基團(tuán)-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是氫，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22或-COOR23，R6、R8和R9各自為氫，及Z、Y、R3、R4和R5的定義如上。
式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2和R5各自為氫，R3為羥基，C1-C6的烷氧基，或-(CH2)，COOR10，n為1，Z為式Ⅱ基團(tuán)，Y為一條鍵，及R4、R15和R16的定義如上。
另一小類(lèi)化合物為式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中Z為式Ⅲ基團(tuán)。
A代表-CR5-，n為1，Y為一條鍵，及R1、R2、R3和R4的定義如上。
另一小類(lèi)化合物為式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中Z為式Ⅱ基團(tuán)，A代表-CR5-，n為1，Y為-OCHR20-，-SCHR20-，或
，及R1、R2和R3的定義如上，及R4為氫。
優(yōu)選的另一類(lèi)化合物是式Ⅰ化合物，或其鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，其中R1是丙基或乙基，R2是氫或鹵素，或R1和R2一起形成基團(tuán)-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9各自為氫，R3是氫，羥基或-(CH2)，COOR10，n為1，Z為式Ⅱ基團(tuán)，Y為一條鍵，及R4和R5的定義如上。
還可以舉出下面的優(yōu)選方案我們優(yōu)選R1為C1-C6的烷基，當(dāng)R1為C1-C6的烷基時(shí)，它優(yōu)選為C1-C4的烷基，優(yōu)選為丁基，特別是丙基。
R2優(yōu)選為-COOR21，鹵素或C1-C6的烷基，但特別優(yōu)選是氫。
R5優(yōu)選為氫。
n優(yōu)選為1至2，且特別優(yōu)選1。
R15和R16優(yōu)選為均是氫。
R4優(yōu)選為四唑基，且特別優(yōu)選四唑-5-基。
R3優(yōu)選為氫，C1-C6的烷基，或-NR26R27，更為優(yōu)選地是C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10，且特別優(yōu)選地是羥基。
R7優(yōu)選為C1-C6的烷基，如乙基，且特別優(yōu)選為C1-C6的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9優(yōu)選為氫。
R21優(yōu)選為C1-C6的烷基，如甲基或乙基。
q，r，s和l各自?xún)?yōu)選為0。
R22優(yōu)選為C1-C6的烷基，如甲基。
R10、R26、R27、R24、R25、R13、R15、R16、R18和R28各自?xún)?yōu)選為氫。
R27優(yōu)選為C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
R17優(yōu)選為鹵素，且特別是溴。
X優(yōu)選為-O-。
Y優(yōu)選為-OCHR20，R20為四唑基，但Y更優(yōu)選地為一條鍵，即-(CH2)s-，當(dāng)S＝0時(shí)。
R29優(yōu)選為乙基，且特別優(yōu)選為甲基。
R30優(yōu)選為C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，如含有多達(dá)且包括6個(gè)碳原子的烷基，但尤其優(yōu)選的烷基是直鏈的烷基。
可以被提及的具體化合物包括，4-羥基-6-丙基-1-(｛2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基｝甲基)-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸，6-丁基-4-羥基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)點(diǎn)在于，它們更為有效，產(chǎn)生較少的副作用，作用時(shí)間較長(zhǎng)，更容易被吸收，更低的毒性，以不同的方式在身體組織中分布，或者當(dāng)與相似結(jié)構(gòu)的化合物比較時(shí)具有其它優(yōu)良的性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物因?yàn)槠渚哂兴幬镄再|(zhì)而有用。特別地，它們對(duì)血管緊張肽Ⅱ(參見(jiàn)實(shí)施例A)的拮抗作用。血管緊張肽Ⅱ是哺乳動(dòng)物中的一種潛在的血管收縮劑。它也刺激醛甾酮的釋放，而醛甾酮會(huì)導(dǎo)致鹽和液體的潴留。血壓升高就是這些變化的生理結(jié)果。因此，血管緊張肽Ⅱ拮抗劑在各種動(dòng)物模型(參見(jiàn)實(shí)施例D)中是有效的抗高血壓劑，而且顯示出可臨床應(yīng)用于所有對(duì)血管緊張肽Ⅱ拮抗作用可能是有效的病例中，例如，用于患有腎血管的、惡性的或自發(fā)的高血壓或慢性充血性心力衰竭的病人。參見(jiàn)，例如，D.W.Cushman等人，Biochemistry16，5484(1977))和E W Petrillo和M A Ondetti，Med.Res.Rev.93(1982)。
最近，血管緊張肽Ⅱ拮抗藥已被發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療中樞神精系統(tǒng)的失調(diào)是有效的。
因此，對(duì)于治療高血壓的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，本發(fā)明的化合物可有效地用作抗高血壓藥，它們可以被用來(lái)達(dá)到降低血壓的目的，例如在含有適合的藥物上可接受的賦形劑，稀釋劑或載體的制劑中。特別地，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防高血壓。本發(fā)明的化合物也可以用作識(shí)別增強(qiáng)劑，如抗焦慮藥，以及用于治療或預(yù)防識(shí)別失調(diào)癥如癡呆(如早老性癡呆)、精神分裂癥和其它疾病如腎功能衰竭、醛甾酮過(guò)多癥，心力不足，充血性心力衰竭，后心肌梗塞形成、腦血管失調(diào)、手術(shù)期間的器官保護(hù)，青光眼，糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及細(xì)胞內(nèi)的hemeostasis。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，我們提供了式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體作為藥物，尤其是在治療前述疾病如高血壓中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，我們提供了式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體在制造用于治療前述疾病且尤其是高血壓的藥物方面的用途。
本發(fā)明的化合物可以按1至500mg的單位劑量，一般地每天給藥數(shù)次，如1-4次來(lái)服用(對(duì)動(dòng)物或人)，因此，每天的給藥總?cè)談┝繛?-2000mg。劑量的多少將取決于疾病的種類(lèi)和嚴(yán)重程度，患者的體重以及其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的因素。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物活性化合物如利尿藥或抗高血壓藥結(jié)合給藥。其它藥物活性化合物的劑量可以是該化合物單獨(dú)服用時(shí)的常用量，最好是低一些。為了說(shuō)明這種結(jié)合，本發(fā)明的化合物可以與其它藥物活性化合物如利尿藥或抗高血壓藥結(jié)合給藥。其它藥物活性化合物的劑量可以是該化合物單獨(dú)服用時(shí)的常用量，但最好是低一些。為了說(shuō)明這種結(jié)合，本發(fā)明的化合物之一以臨床有效范圍，如每天1-200mg的化合物可被結(jié)合使用的水平范圍是，如以每天1-200mg的量與下列抗高血壓藥及利尿藥以每天如示出的劑量范圍結(jié)合使用雙氫氯噻嗪(15-200mg)、氯噻嗪(125-2000mg)、利尿酸(15-200mg)、氨氯吡脒(5-20mg)、利尿磺胺(5-80mg)，心得安(20-480mg)、噻嗎心安(5-50mg)、硝苯吡啶(20-100mg)、異博停(120-480mg)和甲基多巴(65-2000mg)。上述劑量范圍可以根據(jù)允許分配的日劑量所必須的單位基準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，該劑量還可以隨著疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到的其它因素而變化。
本發(fā)明化合物也可以與ACE抑制劑結(jié)合使用，如巰甲丙脯酸、迪拉丙脯酸鹽酸鹽、苯脂丙脯酸、苯脂丙脯酸鹽、佛西諾丙脯酸(fosinopril)鈉、利西諾丙脯酸(lisinopril)、噴托丙脯酸、喹那丙脯酸鹽酸鹽、拉馬丙脯酸(ramapril)及尤替巴丙脯酸(utibapril)。
本發(fā)明還提供一種藥物制劑，它包括治療有效量的式Ⅰ化合物、或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，它們與藥物可接受的添加劑、稀釋劑或載體混合。
該制劑優(yōu)選含有小于80%(重量)、較優(yōu)選小于50%(重量)，例如1至20%(重量)的式Ⅰ化合物。
化合物可以配制成片劑、膠囊劑、糖錠劑、栓劑、懸浮液、溶液、注射液、植入物、表面的如透過(guò)皮膚的制劑，制成如凝膠、乳油、軟膏、氣溶膠或聚合物方式，或吸入劑型如氣霧劑或粉末制劑。
最好將混合制劑制成口服的并可在食道內(nèi)釋放其包容物。因此，優(yōu)選例如可以通過(guò)直接壓制而制成的片劑。在這種方法中，將活性組分與一種或多種變形的淀粉、磷酸鈣、糖如乳糖。微晶纖維素和/或其它可直接壓制的賦形劑，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂、助流劑如滑石或膠體二氧化硅、崩解劑如淀粉或以商標(biāo)Nymcel、Ac-Di-Sol、Explotab及Plasdone XL出售的物質(zhì)一起混合。然后經(jīng)直接壓制做成片劑，片劑可以是糖或用羥丙甲基纖維素包覆的膜層。
用另一種方法，在制片前將活性組分制成顆粒。在這種情況下，將活性組分與一種或多種淀粉、磷酸鈣、糖如乳糖、微晶纖維素或其他合適的賦形劑混合，并與粘合劑如淀粉、預(yù)膠凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、變形明膠、或纖維素衍生物如羥丙甲基纖維素一起制成顆粒。然后將此物質(zhì)干燥、過(guò)篩，并與前段所述的潤(rùn)滑劑、助流劑和崩解劑混合。
然后通過(guò)壓制顆粒制成片劑，片劑可以是糖或用如羥丙甲基纖維素包覆其膜層。
作為如上所述的制片中的中間體，另外可供選擇的粉末，混合物或顆?？杀惶畛涞胶线m的(如明膠)膠襄中。
為了提高活性組分的生物藥效率，或減少藥效率的變異性，可將化合物a)溶于合適的溶劑中，如聚乙二醇、Gelucaire、花生油、(氫化)植物油或蜂蠟，然后將此溶液注入明膠膠襄中，
b)在與其它賦形劑混合之前制成噴霧干燥冷凍干燥的形式，c)在與其它賦形劑混合之前磨碎和/或微粉化，以便制備具有大表面積的粉末，d)制成溶液并分散于具有大表面積的(如膠體二氧化硅)惰性賦形劑中，將溶劑蒸發(fā)再加入賦形劑，e)在與其他賦形劑混合之前，與環(huán)糊精形成配合物。這種配合物還有助于增加光穩(wěn)定性，或f)在與其它賦形劑混合之前，制成固體溶液或與例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、改性纖維素、羥丙甲基纖維素、尿素或糖共沉淀。
化合物以其正常形式或以其變形形式(如前文所述)可被配制成受控釋放形式。因此，化合物可以分散或包容在聚合物基質(zhì)中，該聚合物基質(zhì)由例如乙基纖維素、羥丙甲基纖維素或以商標(biāo)Eudragit出售的產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行制備。用另一種方法，可將化合物配制作成片劑或被半透膜如紫膠片、乙基纖維素或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物包裹的小球。
式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以各種互變異構(gòu)形式存在。例如，式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ中R3為羥基的化合物可以2-羥基-4-酮衍生物存在。同樣，式Ⅳ化合物可以不飽和的2-羥基衍生物存在，例如
式Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅤ、Ⅻ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以不同的立體異構(gòu)體存在，特別是其中Y為-OCHR20-、-SCHR20-的化合物可以不同的立體異構(gòu)體存在。
現(xiàn)通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中溫度為攝氏度。
實(shí)施例14′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸二環(huán)己基胺鹽(a)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將不含油的氫化鈉(0.28g80%懸浮液，0.0009M)懸浮在氮?dú)夥障碌臒o(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中。
滴加溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)的6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(1.62g，0.009M)，溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后滴加溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)的4′-溴甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸甲酯(3.09g;0.01M)，所得溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。
溶液用鹽水處理并用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)，殘余物用色譜法(硅膠，25%乙酸乙酯/己烷)提純，得到小標(biāo)題化合物(1.18g)，為油液。
(b)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸二環(huán)己基胺鹽實(shí)施例1(a)的產(chǎn)物(1.1g;0.0003M)與氫氧化鋰-水合物(0.12g;0.003M)在4/1四氫呋喃/水(20ml)中回流過(guò)夜。
將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。水溶液相用2N鹽酸溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后用鹽水洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)，殘余物用色譜法(硅膠，3%乙醇/二氯甲烷)提純，得到標(biāo)題酸(0.4g)，為黃色油液。然后將此油液溶于乙醇(20ml)，加入二環(huán)己基胺(1當(dāng)量)。蒸發(fā)并用己烷研制，得到黃色固體，經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到標(biāo)題鹽(0.49g)，為黃色晶體，mp196-198°元素分析實(shí)測(cè)值C，76.1;H，7.7;N，7.6%計(jì)算值(C36H45N3O3)C，76.2;H，8.0;N，7.4%按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行實(shí)施例2至3的制備。
實(shí)施例24′-[(3-氰基-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 231-234°實(shí)施例34′-[(3-氰基-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 186-187.5°實(shí)施例46-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯
6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(9.0g)在濃鹽酸溶液(100ml)中回流6小時(shí)。將溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取，然后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。水相用2N鹽酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，得到6-丁基-1，2-二氫-2-氧化吡啶-3-羧酸(7.03g)，為膏狀固體。
該酸(2g)、甲醇(100ml)和濃硫酸溶液(1ml)回流過(guò)夜。將混合物傾入水中，用2N氫氧化鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌。蒸發(fā)并用乙醚研制，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(1.6g)，為膏狀固體。
(b)6-丁基-1-[(2′-甲氧羰基(1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯。
用實(shí)施例1(a)的方法將步驟(a)的產(chǎn)物與4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯反應(yīng)，得到小標(biāo)題化合物(0.51g)，為無(wú)色固體，mp 126-127°。
(c)6-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-聯(lián)苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸用實(shí)施例1(b)的方法將步驟(b)的產(chǎn)物水解，得到標(biāo)題化合物(用乙酸乙酯重結(jié)晶)(0.36g)mp 185-187°。
元素分析實(shí)測(cè)值C，70.8;H，5.8;N，3.1%計(jì)算值(C24H23NO5)C，71.1;H，5.7;N，3.5%實(shí)施例54′-[(6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氫-2-(1H)-吡啶酮6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸(3.95g)在300°加熱15分鐘。色譜法(硅膠，3%乙醇/二氯甲烷)提純得到小標(biāo)題化合物(2.77g)。
mp 70-71°(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯用實(shí)施例1(a)的方法將步驟(a)的產(chǎn)品與4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯反應(yīng)得到小標(biāo)題化合物(1.5g)，為固體。
(c)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸用實(shí)施例1(b)的方法將步驟(b)的產(chǎn)品水解得到標(biāo)題酸(經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶)(0.74g).
mp 169-171°元素分析實(shí)測(cè)值C，76.5;H，6.4;N，3.9%計(jì)算值(C23H23NO3)C，76.4;H，6.4;N，3.9%按照實(shí)施例5和8 e)的方法進(jìn)行實(shí)施例6的制備。
實(shí)施例62-[4-[(6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基]苯甲酸鈉鹽mp 288°(分解)
實(shí)施例74′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(a)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將水(10 ml)加到4′-氨甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(0.55g)(按照EP399731的方法制備)和6-丁基-4-羥基-2H-1-吡喃-2-酮(0.25g)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。
溶液加熱回流20小時(shí)。冷卻后使溶液在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配，接著用水和鹽水洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)并進(jìn)行色譜法(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)提純，得到小標(biāo)題化合物(0.41g)，mp155.5-156°。
(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例1(b)的方法將步驟(a)的酯水解，得到標(biāo)題酸，mp259-260°。
實(shí)施例86-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-聯(lián)苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸芐酯鈉鹽a)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸芐酯在-15℃氮?dú)夥罩袛嚢柘孪?-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸(1g)和三乙胺(0.72ml)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)溶液中加入氯甲酸異丁酯。2分鐘后加入芐醇(0.53ml)。將混合物攪拌16小時(shí)然后蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分配。
有機(jī)相用稀鹽酸和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到油液，此油液經(jīng)色譜法(硅膠二氯甲烷/乙酸乙酯(2%))提純，得到小標(biāo)題化合物(0.58g)，為固體。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸酯將4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(12g)、亞硫酰氯(8.3ml)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(200ml)中回流3小時(shí)。
蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于無(wú)水吡啶(30ml)。然后在攪拌下滴加三甲基甲硅烷基乙醇(8.9ml)的吡啶(30ml)溶液。16小時(shí)后將混合物加入稀硫酸中，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥并蒸發(fā)得到油液，將此油液用色譜法(硅膠己烷/乙酸乙酯(3%)提純，得到2-三甲基甲硅乙基4-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸酯(14.7g)，為油液。在氮?dú)夥胀瑫r(shí)用鹵燈照射的條件下，將此油液、N-溴丁二酰亞胺(8.39g)和偶氮二異丁腈(100mg)的無(wú)水二氯甲烷(500ml)溶液回流16小時(shí)。所得溶液用鹽水洗滌并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行色譜法(硅膠己烷/乙酸乙酯(1%))提純，得到小標(biāo)題的酯(14.9g)，為蠟狀固體。
MSm/z390/392(M+)1HNMR(特征峰)δ4.6(s，2H，CH2Br);4.14(m，2H，OCH2);0.75(m，2H，CH2Si);0.0(s，9H，Si(CH3)3)c)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅基乙氧羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸芐酯按照實(shí)施例1(a)的方法，將6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-3-羧酸芐酯(1.7g)與2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸酯(2.8g)反應(yīng)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(1.37g)，mp77-79°。
d)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸芐酯向步驟c)的二酯產(chǎn)物(0.9g)的無(wú)水乙腈(20ml)溶液中加入氟化四丁銨(3ml的1M溶液)。混合物攪拌16小時(shí)，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸和鹽水洗滌乙酸乙酯，蒸發(fā)得到油液，將油液進(jìn)行色譜法(硅膠二氯甲烷/乙醇/甲酸98/2/0.02)提純，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(0.49g)，為泡沫體。
e)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸芐酯鈉鹽將步驟d)的酸-酯產(chǎn)物(0.49g)與碳酸氫鈉(0.083g)一起溶于水(50ml)和二噁烷(10ml)中。所得溶液冷凍干燥，得到標(biāo)題的鈉鹽，為固體。
MSm/z 518(M++1)元素分析實(shí)測(cè)值C，65.5;H，5.2;N，2.6;Na，4.4%計(jì)算值(C31H26NO5Na)C，65.16;H，5.95;N，2.45;Na，4.0%按照實(shí)施例8和實(shí)施例1 b)的方法進(jìn)行實(shí)施例9的制備。
實(shí)施例9
6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二環(huán)己基胺鹽mp 188-189°實(shí)施例104′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-((苯甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-[(2′-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]吡啶-3-羧酸將在乙醇(30ml)中的6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲氧基｝吡啶-3-羧酸芐酯(0.2g)經(jīng)10%鈀/炭催化劑氫化2小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液得到小標(biāo)題酸酯(0.16g)，mp 89-90°。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸酯按照實(shí)施例8 a)的方法，將步驟a)的產(chǎn)物與甘氨酸芐酯反應(yīng)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，為油液。
MSm/z 653(M++1)，283(BP)1HNMR(特征峰)δ 8.5(d，吡啶酮-H);6.35(d，吡啶酮-H);5.5(bs，NCH2Ar);5.2(S，OCH2ph);4.3(dd，NHCH2CO);4.15(m，Co2CH2);0.8(m，CH2Si).
c)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例8 d)的方法，將步驟b)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析實(shí)測(cè)值C，72.0;H，6.0;N，5.3%計(jì)算值(C33H32N2O6)C，71.7;H，5.8;N，5.1%mp 159-160°按照實(shí)施例10的方法進(jìn)行實(shí)施例11至15的制備。
實(shí)施例114′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 98-100°實(shí)施例124′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸元素分析計(jì)算值(C28H30N2O6)C，68.55;H，6.2;N，5.7%實(shí)測(cè)值C，68.3;H，6.5;N，5.6%實(shí)施例134′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(4-嗎啉基)羰基-2-氧-代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 165-166°實(shí)施例144′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 173-175°實(shí)施例156-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯mp 80-85°實(shí)施例164′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1.1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸將6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸(5.0g)和二苯基重氮甲烷(28g)在氮?dú)夥障掠谝宜嵋阴ブ谢亓?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法(硅膠己烷/乙酸乙酯(20%))提純，得到6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸二苯甲基酯(7.6g)。
mp 136-137°按照與實(shí)施例8類(lèi)似的方法，將這種酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物2-三甲基甲硅烷基乙基酯，mp 97-99°然后轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物酸酯，得到熔點(diǎn)不定的泡沫體。
元素分析實(shí)測(cè)值C，77.15;H，6.1;N，2.5%計(jì)算值(C37H33NO5)C，77.7;H，5.8;N，2.45%實(shí)施例174′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸在乙醇(30ml)中的4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-苯基甲氧基羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1-聯(lián)苯基]-2-羧酸(0.2g)經(jīng)10%鈀/炭催化氫化4小時(shí)。
過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得到泡沫體，將其溶于碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯洗滌。酸化后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
mp 130°(分解)元素分析實(shí)測(cè)值C，66.0;H，5.9;N，5.58%計(jì)算值(C26H26N2O60.7EtOAc)C，66.0;H，6.1;N，5.4%按照實(shí)施例10和17的方法進(jìn)行實(shí)施例18和19的制備。
實(shí)施例184′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 186-187°實(shí)施例194′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸元素分析計(jì)算值(C27H26N2O6·H2O)C，65.6;H，6.1;N，5.7%實(shí)測(cè)值C，65.6;H，6.3;N，5.5%實(shí)施例20
6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮二鉀鹽a)4′-((6-丁基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈在氮?dú)夥障?，向攪拌著的氫化鈉(280mg的80%油懸浮液，9mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液中滴加6-丁基-2(1H)-吡啶酮(1.36g;9mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。攪拌后得到-溶液，在20°下向此溶液中滴加4′-(溴甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(2.72g，10mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得橙色溶液在20℃攪拌24小時(shí)，然后傾入飽和鹽水(250ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分離有機(jī)相，干燥(MgSo4)，真空下濃縮，得到琥珀色漿狀物(3.1g)。通過(guò)色譜法在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷混合物為洗脫液，將其分離成兩個(gè)組分。4′-((6-丁基-吡啶-2-基)氧甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈為洗脫的第一組分，得到粘稠油液(2.0g，65%)。小標(biāo)題化合物為洗脫的第二組分，得到淺黃色片狀物(0.55g，18%)，用乙醚研制后mp為109-110°。
b)6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮將步驟a)產(chǎn)物(0.5g，1.5mmol)和三甲基甲錫烷基疊氮化物(0.9g，4.4mmol)的無(wú)水甲苯(10ml)溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)。然后加入新鮮的疊氮化物(0.3g)，繼續(xù)加熱18小時(shí)。使溶液冷卻，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余的膠狀物用在甲醇(100ml)中的硅膠(10g)處理，得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)除去甲醇，將硅膠及吸附的物質(zhì)加到用二氯甲烷灌注的硅膠柱頂端。用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫劑進(jìn)行色譜展開(kāi)，合并含產(chǎn)物的餾分，濃縮得到無(wú)色泡沫體(0.5g，89%)。用乙醚反復(fù)研制，得到純的標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末，mp 193-194°(分解)。
c)6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮二鉀鹽將6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮(0.050g)懸浮在甲醇(10ml)和0.1M碳酸鉀水溶液(1.246ml)中。
將混合物放在超聲浴槽內(nèi)15分鐘，得到澄清的溶液，將此溶液部分蒸發(fā)然后冷凍干燥。殘余物經(jīng)乙腈/甲醇結(jié)晶得到標(biāo)題的二鉀鹽，為固體。
元素分析實(shí)測(cè)值C，55.8;H，4.7;N，14.7%計(jì)算值(C23H21N5O2K20.76mol H2O)C，56.2;H，4.6;N，14.25%用類(lèi)似于實(shí)施例20的方法進(jìn)行實(shí)施例21-23的制備。
實(shí)施例212-｛4-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸mp 178-179°實(shí)施例226-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯實(shí)施例236-丁基-1，2-二氫-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-｛[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酰胺實(shí)施例246-丁基-4-羥基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈將2-(4′-氨甲基)苯基芐腈(1.10g)(按照 EP419048的方法制備)和6-丁基-4-羥基-2-吡喃酮(1.06g)在二甲基甲酰胺水溶液(10ml，1∶1)中的溶液在110°加熱20小時(shí)。然后將反應(yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)。殘余油液進(jìn)行色譜法(硅膠;二氯甲烷/甲醇5%)提純，得到小標(biāo)題化合物(1.14g)，為淺黃色固體，mp206-207°b)6-丁基-4-羥基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照實(shí)施例20 b)的方法，步驟a)得到的腈與三甲基錫疊氮化物反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，mp 239-240°元素分析實(shí)測(cè)值C，68.85;H，5.8;N，17.65%計(jì)算值(C23H23N5O2)C，68.8;H，5.8;N17.4%實(shí)施例254′-[4-丁基-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸
a)4-丁基-2(1H)-嘧啶酮在-78°氮?dú)夥障?將2-羥基-4-甲基嘧啶鹽酸鹽(2.2g)分批加到二異丙基胺鋰(3當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。使溫度升至-25°。然后再冷卻到-78°，一次加入1-碘代丙烷(2.6g)，使混合物溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)16小時(shí)。將混合物傾入水中，加入2N鹽酸酸化至PH5，并用氯化鈉飽和。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并用鹽水洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)并進(jìn)行色譜法(硅膠，3%乙醇/二氯甲烷)提純，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(1.25g)。
mp 104-106°(b)4′-[4-丁基-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-1-基]甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸用實(shí)施例1(a)的方法將步驟(a)的產(chǎn)物與4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯縮合，形成標(biāo)題產(chǎn)物的甲酯，mp 92-94°。
通過(guò)質(zhì)子NMR譜中的核極化效應(yīng)確定烷基化的位置。
按照實(shí)施例1(b)的方法將酯水解，得到標(biāo)題的酸，為膠狀物。
m/z＝385(BP M++1)實(shí)施例264′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)4′-｛[N-(3-甲氧基苯基)-N-三氟乙酰氨基]甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將3-甲氧基-N-三氟乙酰苯胺(2.2g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液加到攪拌過(guò)的氫化鈉(0.26g)的二甲基甲酰胺(15ml)懸浮液中。2小時(shí)后加入4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(3g)的二甲基甲酰胺溶液。16小時(shí)后將溶液傾入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到棕色油液。將其在硅膠上進(jìn)行色譜(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶15)提純，得到小標(biāo)題產(chǎn)物3.8g)，為一油液。
MSm/z 443 BP 225NMR(CDCl3)δH 7.83(1H，d，ArH)，7.55(1H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.33(1H，m，ArH)，7.25(5H，m，5 ArH)，6.9(1H，m，ArH)，6.65(1H，m，ArH)，6.54(1H，s，ArH)，4.94(2H，s，NcH2)，3.73(3H，s，cH3)，3.65(3H，s，Co2CH6)。
b)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯向步驟a)產(chǎn)物(3.2g)的甲醇/水8∶1混合物的溶液中加入碳酸鈉水溶液(10%)。16小時(shí)后將溶液濃縮，加入水中并用乙酸乙酯萃取有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到油液，將其經(jīng)硅膠(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶5)色譜法提純，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(2.2g)，為油液。
MSm/z 347 BP 225NMR(CDCL3)δH 7.83(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.5(4H，m，4xArH)，7.25(3H，m，3xArH)，7.1(1H，t，NH)，6.35(2H，m，2xArH)，6.25(1H，m，ArH)，4.37(2H，m，NcH2)，3.7(3H，s，OCH3)，3.65(3H，s，Co2CH3)c)4′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯步驟b)產(chǎn)物與苯基丙二酸二乙酯的混合物在220°加熱5小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(二氯甲烷、乙酸乙酯100∶0-70∶30)色譜法提純，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(0.8g)，為粉末，mp 209-10°d)4′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸向步驟c)產(chǎn)物(0.8g)的甲醇/水(5∶1)溶液中加入10%氫氧化鈉溶液(20ml)?；亓?小時(shí)后使溶液冷卻，濃縮至小體積并加到水中。混合物酸化至PH1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粉末，將其用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.32g)。
m.pt 239-41°元素分析計(jì)算值(C30H23NO5·0.25H2O)C，74.70;H，4.91;N，2.90%實(shí)測(cè)值C，74.53;H，4.87;N，3.15%實(shí)施例274′-[(3-乙?；?1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)2-(N-(｛2′-(甲氧基羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基)-N-(3-甲氧基苯基))氨基羰基-3-氧代-1，5-戊二酸二乙酯攪拌下將乙基丙二酰氯(1.2g)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到4′-(3-(甲氧基苯基)氨甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(2.3g)和吡啶(0.65g)的無(wú)水二氯甲烷(100ml)溶液中。18小時(shí)后再加入乙基丙二酰氯(0.6g)和吡啶(0.32g)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。然后加入水(100ml)，分離有機(jī)相，用2M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，得到粉紅色油液(3.2g)。色譜法(硅膠/乙醚/石油醚(40∶60)混合物)提純，首先得到小標(biāo)題化合物(0.9g)，為無(wú)色漿狀物(MSm/z576(M++1)，然后得到3-(N-(｛2′-甲氧基羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基｝甲基)-N-(3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代-丙酸乙酯(1.54g)。
b)4′-(3，4，5，6-四氫-8-甲氧基-2，4，5-三氧代-2H-吡喃并[3，2-C]喹啉-6-基)甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將步驟a)的小標(biāo)題化合物(0.5g)在220°加熱90分鐘。使得到的黑色油液冷卻，用乙酸乙酯研制，得到小標(biāo)題化合物(150mg)，為淺黃色無(wú)定形粉末。
MSm/z 484(M++1)NMRδ(DMSO)3.30(2H，S，CoCH2CO)，5.70(2H，bs，NCH2)(特征峰)c)4′-[(3-乙?；?1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸將步驟b)的小標(biāo)題化合物(120mg)與氫氧化鈉(100mg)在水(5ml)和甲醇(5ml)中加熱回流8小時(shí)。將溶液傾入水中，用2N鹽酸酸化，分出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物(66mg)，為淺黃色固體。
m.p.236-9°(分解)MSm/z 444(M++1)NMR δ(DMSO)2.76(3H，SS，COCH3)，3.81(3H，S，OCH3)，5.53(2H，bs，NCH2)(特征峰)
實(shí)施例284-羥基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(1，2-二氫-4-羥基-2氧代-6-丙基吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈按照實(shí)施例24 a)的方法由4-羥基-6-丙基-2-吡喃酮制備小標(biāo)題化合物。
得到的化合物為油液。
MSm/z 345(M+H+)，′HNMR (特征峰)0.95(t，CH3)，1.16(m，CH3CH2)，2.52(t，CH3CH2CH2)，5.39(br，s，NCH2)，6.09(s，NC＝CH)，6.25(s，o-c＝CH)b)4-羥基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照實(shí)施例24 b)的方法將步驟a)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp 265-266(分解)。
按照實(shí)施例1 b)和15的方法進(jìn)行實(shí)施例29的制備。
實(shí)施例296-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氫-2-氧代吡啶-4-羧酸實(shí)施例304′-[(3-丁基-1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)4′-｛N-(2-[乙氧羰基]-1-氧代己基)-N-(3-甲氧基苯基)氨甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯在0℃攪拌下向4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(4.0g)和三乙胺(1.6ml)的無(wú)水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加2-(氯羰基)己酸乙酯(2.4g)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，然后加到水中。有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(6.4g)，為油液。
b)4′-[(3-丁基-1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯步驟a)的產(chǎn)物(6.4g)在220-240°加熱14小時(shí)。殘余物用熱的二氯甲烷萃取，然后蒸發(fā)得到膠狀物。此膠狀物經(jīng)色譜法(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯(3%))提純，得到一固體，將其用甲苯結(jié)晶得到氧小標(biāo)題產(chǎn)物(0.45g)。
mp 161-164°c)4′-[(3-丁基-1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例26 d)的方法將步驟b)的產(chǎn)物水解，得到產(chǎn)物。
mp 216-217°元素分析實(shí)測(cè)值C，71.75;H，5.8;N，3.1%計(jì)算值(C28H27NO5)C，72.1;H，6.0;N，3.0%實(shí)施例314-羥基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮
a)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈按照實(shí)施例26 a)和b)的方法，使3-甲氧基-N-三氟乙?；桨泛?′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題產(chǎn)物，為油液。
MSm/z 315(M++1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.75(d，1H，ArH，與CN相鄰);4.4(s，2H，NCH2);4.1(br s，1H，NH);3.75(s，3H，OCH3).
b)4′-｛(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈按照實(shí)施例26 c)的方法，使步驟 a)產(chǎn)物與苯基丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，為油液。
MSm/z 459(M++1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.79(d，1H，喹啉-H5);6.8(dd，1H，喹啉-H6);6.78(d，1H，喹啉-H8);5.6(br s，2H，NCH2);3.2(s，3H，OCH3)。
c)4-羥基-7-甲氧基-3-苯基-1-(2′-[1H-四唑-5-基][1.1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮步驟b)產(chǎn)物腈(1.0g)和三甲基錫疊氮化物(2g)在甲苯(150ml)中氮?dú)夥障聰嚢璨⒒亓?6小時(shí)。然后再加入三甲基錫疊氮化物(2g)混合物再回流3天。冷卻后，將所得固體溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物中，與硅膠(20g)一起攪拌。30分鐘后除去溶劑，殘余物置于色譜柱頂端。用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到一固體，經(jīng)乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.38g)。
mp 227-211°元素分析實(shí)測(cè)值C，72.1;H，4.6;N，14.0%計(jì)算值(C20H23N5O3)C，71.85;H，4.6，N，14.2%按照實(shí)施例26的方法進(jìn)行實(shí)施例32和33的制備。
實(shí)施例324′-[(7-乙基-1，2-二氫-4-羥基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 229-232實(shí)施例334′-[(1，2-二氫-7-乙氧基-4-羥基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 193-195°實(shí)施例347-乙氧基-4-羥基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮a)4′-｛(7-乙氧基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-3-苯基-喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈按照實(shí)施例26 a)、26 b)和26 c)的方法，使2-乙氧基-N-三氟乙?；桨贩磻?yīng)，得到小標(biāo)題化合物。
mp 119-124°b)7-乙氧基-4-羥基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮按照實(shí)施例31 c)的方法，將步驟 a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
按照實(shí)施例30的方法進(jìn)行實(shí)施例35的制備。
實(shí)施例354′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸mp 303-5°實(shí)施例364′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-甲氧基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯在室溫及氮?dú)夥障?，?′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][(1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(0.20g)和碳酸鉀(0.091g)在硫酸二甲酯(62μl)的2-丁酮(20ml)溶液中攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，蒸發(fā)，殘余的油液通過(guò)柱色譜(硅膠，用40%乙酸乙酯/60%己烷洗脫)提純，得到小標(biāo)題化合物(0.19g，91%)，為油液。
MSm/z 405(M+)，225(BP)1HNMR(δ CDCL3)3.62(S，Co2CH3)，3.79(S，OCH3)，5.35(brs，NCH2)，5.81(S，NC＝CH)，5.96(S，O-C＝CH)(特征峰)b)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例1 b)的方法，將步驟a)所得的酯水解，得到標(biāo)題的酸。
mp 119-120°實(shí)施例376-丁基-4-羥基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶-2-酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-3-硝基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈將4′-｛(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(1.00g)的冰醋酸(10ml)和濃硝酸(2.0ml，d＝1.42)溶液加熱至90°，持續(xù)15分鐘。冷卻后小標(biāo)題化合物結(jié)晶出來(lái)，過(guò)濾收集，用水洗滌，真空干燥。得到小標(biāo)題化合物(0.95g)，為黃色固體。
mp 126-127°(分解)b)6-丁基-4-羥基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基-2(1H)-吡啶酮按照實(shí)施例20 b)的方法，將步驟 a)的產(chǎn)物與三甲基錫疊氮化物反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
mp 130-131°實(shí)施例386-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸按照實(shí)施例1 b)的方法，將6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯水解，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例391，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯a)｛(2′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基吡啶-5-羧酸乙酯在90°氮?dú)夥障?，向攪拌著的甲基丙二酰二?9.4g)的無(wú)水甲苯(30ml)溶液中滴加3-氧代已酸乙酯(12g)?；旌衔镌?0°下加熱18小時(shí)，然后冷卻，用10%碳酸鈉溶液重復(fù)萃取。將水相酸化并用乙醚萃取，用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到油液。
此油液經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷)提純，得到4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-(2H)-吡喃-5-羧酸乙酯(2g)，為油液。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.6(s，1H，OH)，4.4(q，2H，Co2CH2);2.9(t，2H，-CH2-吡喃酮);2.0(s，3H，吡喃酮-CH3);1.4(t，3H，酯CH3)。
按照實(shí)施例24 a)的方法，將上面的吡喃酮(2g)和4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(1.7g)在二甲基甲酰胺水溶液中回流，得到小標(biāo)題化合物，為膠狀物。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.7(s，1H，OH);7.76(d，1H，ArH，與CN相鄰);5.3(s，2H，NCH2);3.0(v.br，2H，吡啶-CH2);2.1(s，3H，吡啶-CH3)。
b)1，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯按照實(shí)施例20 b)的方法，將步驟a)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題的四唑。
c)1，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸按照實(shí)施例1 b)的方法，將1，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基)吡啶-5-羧酸乙酯水解，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例406-丁基-4-羥基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)5-(疊氮甲基)-3-溴-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃將疊氮化鈉(0.68g，10.46mmol)加到3-溴-5-(溴甲基)-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃(按照EP434249的方法制備)(5.9g，8.73mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺溶液中。得到的懸浮液在20°下攪拌18小時(shí)，然后傾入水(250ml)中。收集沉淀，用水洗滌，并用乙醚萃取形成的固體。用水洗滌萃取液，干燥，真空濃縮，得到的固體用少量冰冷的乙醚研制，得到小標(biāo)題化合物(4.7g)，為白色粉末。
mp 161-3°(分解)
b)3-溴-2-(2-(2-三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-甲胺在20°氮?dú)夥障?，將三苯基?1.88g，7.2mmol)在攪拌下加到步驟a)產(chǎn)物(4.46g，7mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液中，24小時(shí)后加入水(0.5ml)并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將所得溶液真空濃縮至干，膠狀殘余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。泡沫狀殘余物用冷乙醚研制，得到粗產(chǎn)物胺(3.6g)，為白色無(wú)定形粉末，mp148-151°c)6-丁基-4-羥基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮將步驟b)產(chǎn)物(1.53g，2.5mmoles)和6-丁基-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(0.42g)2.5mmoles)在二甲基甲酰胺(10ml)和水(15ml)中的懸浮液在125°攪拌18小時(shí)。所得到的澄清黃色溶液從焦油狀殘余物中傾析出來(lái)，并在冰中冷卻。過(guò)濾析出的固體，用水洗滌并干燥。將此固體溶于乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉溶液(50ml)中，分離水相并用2M鹽酸酸化。將分出的物質(zhì)萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗滌并干燥。
蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.2g)，用乙醚研制后為無(wú)定形粉末。
mp 190°(分解)按照實(shí)施例40的方法，進(jìn)行實(shí)施例41至42的制備。
實(shí)施例412-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸實(shí)施例427-乙氧基-4-羥基-3-苯基-1-｛[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照實(shí)施例7的方法，用WO 91/12001的中間體和前面實(shí)施例的中間體進(jìn)行實(shí)施例43至46的制備。
實(shí)施例431-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羥基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮實(shí)施例44α-｛4-([1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-6-丙基-吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸用實(shí)施例7的中間體制備。
實(shí)施例45α-｛4-([6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸實(shí)施例464-羥基-1-｛(4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮用實(shí)施例28的中間體制備實(shí)施例476-丁基-4-羥基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮用實(shí)施例7的中間體制備實(shí)施例484′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-羥甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-羥甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸三甲基甲硅烷基酯在氮?dú)夥占袄渲?15°的條件下，將6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸(1.4g)溶于二甲氧基乙烷(5ml)中。加入三乙胺(0.43ml)，接著加入氯甲酸異丁酯(0.4ml)，將懸浮液在-15°攪拌5分鐘，然后過(guò)濾。將濾液再冷至-15°，加入硼氫化鈉(0.16g)的水(1.4ml)溶液。混合物攪拌2分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。然后用鹽水洗滌有機(jī)相并干燥。蒸發(fā)，殘余物進(jìn)行色譜(硅膠;乙醇/二氯甲烷/甲酸1∶99∶0.1)提純，得到小標(biāo)題化合物(0.85g)，為油液。
1HNMR δ(CDCL3)，(特征峰)7.25-7.3(m，4H，Ar-H和吡啶酮-4H);6.1(d，1H，吡啶酮-5H);4.6(s，2H，CH2OH);4.15(m，2H，CO2CH2);0.85(m，2H，CH2Si);0.0(SiMe3).
b)4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-羥甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例8d)的方法，將步驟a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp 156-157°
實(shí)施例493，5-二溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛[3，5-二溴-6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈將4′-｛(6-丁基-1，2-二羥基-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(1g)懸浮在水(10ml)中。加入溴(0.32ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)及與乙醇共蒸發(fā)除去水，得到的固體用乙醚研制。用熱甲醇萃取該固體，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到小標(biāo)題的腈(0.65g)m.p 198°(分解)b)3，5-二溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2(1H)吡啶酮按照實(shí)施例20 b)的方法，將步驟 a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
m.p 212-215°(分解)實(shí)施例503-溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(3-溴-6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈將4′-｛(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(0.8g)在二氯甲烷(30ml)和甲醇(1ml)中攪拌。加入N-溴丁二酰亞胺(0.4g)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。所得懸浮液經(jīng)過(guò)濾得到小標(biāo)題化合物(0.83g)，為固體。
m.p 246-247°(分解)b)3-溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮按照實(shí)施例20 b)的方法，將步驟 a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例516-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯a)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-(｛2′-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基｝甲基)吡啶-4-羧酸乙酯通過(guò)相應(yīng)的酸和醇及濃硫酸進(jìn)行酯化來(lái)制備6-丁基-1，2-二氫-2-氧代吡啶-4-羧酸乙酯(mp 101-102°)。將這種酯(1.56g)的無(wú)水二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到攪拌著的氫化鈉(60%懸浮液，0.34g，8.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)懸浮液中。30分鐘后加入4-溴甲基-2′[(2-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯](3.9g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取溶液，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜法(95∶5二氯甲烷∶甲醇)提純，得到小標(biāo)題化合物。
b)6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯將步驟 a)產(chǎn)物在含有濃鹽酸(0.8ml)的乙醇(80ml)中攪拌16小時(shí)?；旌衔镎舭l(fā)，殘余物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題的酯。
實(shí)施例524-羥基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮a)4′-[(3-甲硫基苯基)氨甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈制備3-甲硫基-N-三氟乙酰苯胺，并按照實(shí)施例26 a)的方法將其與4′-溴甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈反應(yīng)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物N-三氟乙?；苌?，為油液。按照實(shí)施例26 b)的方法水解，得到小標(biāo)題的腈，為油液。
MSm/z 331(M++1)1HNMR(δ DMSO，特征峰);7.0(t，1H，ArH，在CH3S的間位);6.51(s，1H，ArH，在CH3S與NH的鄰位);4.36(d，2H，N-CH2)2.36(s，3H，CH3)。
b)4′-｛(1，2-二氫-4-羥基-7-甲硫基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈按照實(shí)施例26 c)的方法，將步驟 a)產(chǎn)物(4.7g)和苯基丙二酸二乙酯(3.4g)在220°加熱熔融，攪拌5小時(shí)，得到小標(biāo)題的腈(0.39g)，為油液。
MSm/z 475(M++1)1HNMR(δDMSO，特征峰)10.26(s，1H，OH);5.62(brs，2H，NCH2;2.45(s，3H，CH3s)c)4-羥基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照實(shí)施例31 c)的方法，將步驟b)產(chǎn)物與三甲基錫疊氮化物一起在甲苯中回流，得到標(biāo)題化合物。
mp 211°實(shí)施例534-羥基-7-甲磺酰基-3-苯基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮向?qū)嵤├?2的4-羥基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮(0.6g)的甲醇(20ml)溶液中加入過(guò)一硫酸鉀(1.95g)的水(20ml)滴液?；旌衔锘亓?小時(shí)。冷卻，然后使其在乙酸乙酯和飽和的亞硫酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，殘余物用少量乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題的砜(0.1g)，mp 214°MSm/z 550(M++1)1HNMR(δ DMSO，特征峰)5.58(s，2H，NCH2);3.21(s，3H，SO2CH3)。
實(shí)施例546-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氫-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝(1，1′-聯(lián)苯基)-2-腈按照實(shí)施例36的方法，由4′｛(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈制備小標(biāo)題化合物，得到一油液。
MSm/z 373(M+H+，BP)1HNMR(特征峰)δ 3.81(s，OCH3);5.37(br s NCH2);5.86(s，NC＝CH);6.02(s，o-c＝CH)b)6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)吡啶酮按照實(shí)施例20 b)的方法，將步驟a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物。
mp 191-191.5°實(shí)施例554′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸按照實(shí)施例37的方法，將4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯硝化。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)玫綐?biāo)題酸的甲酯。
MSm/z 437(M+H+)，225(BP)1HNMR(特征峰)δ 3.65(s，Co2CH3);5.26(br.s，NcH2);6.00(s，pyr-H5);13.05(br，s，OH)。
按照實(shí)施例1 b)的方法將酯水解，得到標(biāo)題的酸。
mp 130-131°實(shí)施例564-羥基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮(naphthyridone)a)2-｛(2′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯將6-甲基-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(6.84g)和4′-氨甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈(7.67g)在乙腈中在100°加熱16小時(shí)。冷卻后加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜法提純，得到小標(biāo)題化合物。
m/z 358(M+)1HNMR(CDCL6，特征峰)δ 8.01(d，1H，吡啶-H4);6.45(d，1H，吡啶-H5);4.87(d，2H，NCH2);3.87(s，3H，Co2CH3);2.43(s，3H，吡啶-CH3)。
b)4-羥基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮在含有三乙胺的二氯甲烷中，將步驟a)產(chǎn)物與苯乙酰氯反應(yīng)，得到2-｛n-[2′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-N-(苯乙?；?氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯，將其用等當(dāng)量的甲醇鈉在甲醇中處理，得到4′-｛(1，2-二氫-4-羥基-7-甲基-2-氧代-3-苯基萘啶-1-基｝甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-腈。
按照實(shí)施例31 c)的方法，將上述化合物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例574′-[(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸將4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-硝基-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(0.58g)和鐵粉(0.23g)的冰醋酸(25ml)懸浮液在回流溫度下加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及鹽水洗滌、干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法(硅膠，用2%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫)提純，然后用乙酸乙酯/環(huán)己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.50g)。
mp 217-218°實(shí)施例A血管緊張肽Ⅱ共結(jié)合的抑制劑的體外鑒定血管緊張肽Ⅱ的潛在拮抗劑可以通過(guò)其抑制3H-AⅡ結(jié)合到鼠的腎上腺皮質(zhì)微粒體的受體上的能力而得到確證，正如Glossman等人在J Biol.Chem.1974，249，825中所描述的那樣。
實(shí)施例B血管緊張肽Ⅱ親肌效應(yīng)的拮抗作用試驗(yàn)化合物的拮抗作用可以通過(guò)抑制離體的兔子主動(dòng)脈收縮的程度來(lái)測(cè)定，兔子主動(dòng)脈保持在37°的生理鹽溶液中，并經(jīng)積累劑量的血管緊張肽來(lái)誘導(dǎo)。
實(shí)施例C在神志清醒的鼠體內(nèi)的效能及持續(xù)時(shí)間經(jīng)腸胃外或口給神志清醒血壓正常的鼠服用的試驗(yàn)化合物的效果可以按照與Wong等人在J Pharm.Exp.，Ther.，259(2)，861，(1991)中所述的方法相類(lèi)似的方法進(jìn)行評(píng)定，只是鼠按組定時(shí)被麻醉，并測(cè)定由靜脈內(nèi)的血管緊張肽Ⅱ引起的鼠的血壓升高值。
實(shí)施例D在Okamoto種的神志清醒自發(fā)性高血壓鼠(SHR)中進(jìn)行抗高血壓作用試驗(yàn)，正如Carr等人在Brit.J.Pharmacol.(1990)，100，83中所描述的那樣。進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)可以用或不用口服雙氫氯噻嗪利尿藥的預(yù)處理。通過(guò)尾套方法用電子血壓計(jì)測(cè)量服藥前1小時(shí)和口服化合物(劑量0.1-100mg/kg P.O.)后1，3，5和24小時(shí)以及多至48小時(shí)的其他時(shí)間的收縮血壓和心率。測(cè)量相對(duì)于預(yù)處理的對(duì)照樣數(shù)值每一參數(shù)的百分變化量。
實(shí)施例E抑制狗的增壓作用基本上按照Carr等人在Brit.J.Pharmacol，(1990)，100，83中所描述的方法，在神志清醒并插入導(dǎo)管的狗中進(jìn)行經(jīng)腸胃外或口服給藥的試驗(yàn)化合物的抗高血壓作用試驗(yàn)。測(cè)定對(duì)于由靜脈內(nèi)的血管緊張肽Ⅱ引起的增壓的抑制。
實(shí)施例F抗焦慮活性試驗(yàn)化合物的抗焦慮活性以安定為基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，用在高架迷宮中的鼠進(jìn)行試驗(yàn)，該迷宮為交叉形狀，帶有兩個(gè)敞開(kāi)支路和兩個(gè)封閉支路。使用不同劑量的化合物，測(cè)定鼠對(duì)于封閉支路選擇幾率的減少。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、互變異構(gòu)體和對(duì)映體的方法，
其中A為-N-或-CR5-，R2為氫、C1-C6的烷基，鹵素或-COOR21，或R1和R2一起形成鏈-B=CR7-CR8=CR9-，其中B在8位上，B為-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自為氫，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22，或-COOR23，R3為氫，羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)rCOOR10，-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5為氫，C1-C6的烷基，C2-C7的鏈烷?；?，苯基，鹵素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z為式Ⅱ或式Ⅲ基團(tuán)
X為-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自為氫或一起形成鏈-CH=CH-CH=CH-，R17為氫，鹵素，C1-C6的烷基或腈基，Y為-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或
，R4和R20之一為-COOH或四唑基而余者為氫，R12，R24，和R27可以相同或不同，各自為氫，C1-C6的烷基，C2-C7的鏈烷?；?，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自為氫，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)1CH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31和R32可以相同或不同，各自為氫，或C1-C6的烷基，或R11和R12一起可以形成基團(tuán)-CH2CH2MCH2CH2-，R26為氫，C1-C6的烷基，或-COR29，R1、R22和R29可以相同或不同，各自為C1-C6的烷基，M為-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自為1至6的整數(shù)，條件是當(dāng)R27為-(CH2)pCOOR30時(shí)，P可以是0，l，r，s和t可以相同或不同，各自為0至6的整數(shù)，以及q為0，1或2，該方法包括，a)從式Ⅰ化合物除去保護(hù)基團(tuán)，該化合物中的一個(gè)或多個(gè)氨基，羥基，羧酸基，或四唑基被保護(hù)起來(lái)，b)制備式Ⅰ化合物，它包括將式Ⅳ化合物，
其中A，R1，R2和R3的定義如上，與式Ⅴ化合物反應(yīng)，
Ⅴ其中Y，Z，R4和n的定義如上，及Lb為離去基團(tuán)，c)制備式Ⅰ化合物，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2為氫，C1-C6的烷基，或-COOR21，R3為羥基，及R5為氫，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，該方法包括將式Ⅵ化合物，
Ⅵ其中R1c為C1-C6的烷基，R2c為氫，C1-C6的烷基或-COOR21R3c為羥基，及R5c為氫，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，與式Ⅶ化合物反應(yīng)，
其中Y，Z，R4和n如上所定義，d)制備式Ⅰ化合物，其中A為-CR5-，R3為羥基，R1和R2一起形成鏈-CR6=CR7-CR8=CR9，及R5為氫，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，該方法包括，加熱式XV化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8和R9如上所定義，R5d為氫，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，及Rd為C1-C6的烷基，e)制備式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一為氨基，羥基，或C1-C6的羥烷基，該方法包括還原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基團(tuán)-NO2-，-COOH，-ORe或烷基ORe，其中Re為烷基，f)制備式Ⅰ化合物，其中R7為-S(O)qR22-及q為1或2，該方法是通過(guò)氧化其中q為0的式Ⅰ化合物，g)制備式Ⅰ化合物，其中至少R2和R5之一代表鹵素，該方法包括鹵代式Ⅰ化合物，在該化合物中至少R2和R5之一為氫，h)制備其中R5為-COCH3的式Ⅰ化合物，該方法包括水解式Ⅻ化合物
i)制備其中R4或R20為四唑基的式Ⅰ化合物，該方法包括將式Ⅷ或式Ⅸ化合物與疊氮化物反應(yīng)，
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n如上定義，及X為-O-，-S-，或NR28C-，j)制備其中R4和R20之一為-COOH的式Ⅰ化合物，該方法包括水解式Ⅷ或式Ⅸ化合物，k)制備其中R5為-NO2的式Ⅰ化合物，該方法包括硝化式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，其中R5為氫，且這對(duì)水解或形成最終化合物的四唑是必須的，l)制備式Ⅰ化合物，其中的一個(gè)或多個(gè)羥基，氨基或羧酸基團(tuán)被烷基化或?；?，該方法包括將其中的羥基，氨基，或羧酸基團(tuán)未被烷基化或酰基化的合適的式Ⅰ化合物與烷基化或?；鶊F(tuán)反應(yīng)，m)制備式Ⅰ化合物的藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體，這是通過(guò)將式Ⅰ化合物，或其另一種鹽、酯、或酰胺，用含有可得到的藥物上可接受的離子且能夠?qū)⑹舰窕衔锘蚱淦渌}、酯、酰胺、對(duì)映體或互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物的藥物上可接受的鹽的化合物來(lái)處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A為-CR5-，n為1，Z為式Ⅱ基團(tuán)，Y為一條鍵，及R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2為氫，C1-C6的烷基，鹵素或-COOR21及Z，Y，R3，R4，R5和n如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A為-CR5-，R1和R2形成基-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7為氫，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22，或-COOR23，R6、R8和R9各自為氫，及Z、Y、R3、R4、R5和n如權(quán)利要求1中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A為-CR5-，R1為C1-C6的烷基，R2和R5各自為氫，R3為羥基，C1-C6的烷氧基或-(CH2)，COOR10，n為1，Z為式Ⅱ基團(tuán)，Y為一條鍵，及R4、R10和r如權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物為，4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸二環(huán)己基胺鹽，4′-[(3-氰基-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(3-氰基-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-5-丙基-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，2-｛4-[6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，鈉鹽，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸芐酯鈉鹽，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二環(huán)己基胺鹽，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(4-嗎啉基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基]-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1-聯(lián)苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-吡啶酮二鉀鹽，2-｛4-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯，6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸酰胺，6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(4-丁基-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)-甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(3-乙酰基-1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4-羥基-6-丙基-1-｛(2-(1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氫-2-氧代吡啶-4-羧酸，4′-[(3-丁基-1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4-羥基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮，4′-[(7-乙基-1，2-二氫-4-羥基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氫-7-乙氧基-4-羥基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氫-4-羥基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-3-硝基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-2-酮，6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝吡啶-4-羧酸，1，2-二氫-4-羥基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯，6-丁基-4-羥基-1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮，2-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸;7-乙氧基-4-羥基-3-苯基-1-｛[3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2(1H)-喹啉酮，1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羥基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，α-｛4-([1，2-二氫-4-羥基-2-氧代-6-丙基吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，α-｛4-([6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，4-羥基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-4-羥基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-3-羥甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，3，5-二溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，3-溴-6-丁基-4-羥基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氫-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯，4-羥基-7-甲硫基-3-苯基-1-[(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羥基-7-甲磺?；?3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，7-乙氧基-4-羥基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羥基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮，4′-｛(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氫-4-羥基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，或它們的藥物上可接受的鹽、酯、對(duì)映體或互變異構(gòu)體。
7.一種制備含有治療有效量的式Ⅰ化合物，或其藥物上可接受的鹽、酯、對(duì)映體或互變異構(gòu)體的藥物制劑的方法，該方法包括將式Ⅰ化合物與藥物上可接受的輔劑，稀釋劑或載體相混合。
全文摘要
本文描述了通式I的取代雜環(huán)化合物，它可有效地作為血管緊張肽II拮抗藥，本文還描述了制備該化合物及含有它們的藥物制劑的方法，如用于治療高血壓。
文檔編號(hào)C07D401/10GK1068109SQ9210162
公開(kāi)日1993年1月20日 申請(qǐng)日期1992年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月16日
發(fā)明者J·R·班蒂克, T·麥因紐利, A·C·廷克, S·C·赫斯特 申請(qǐng)人:菲索斯有限公司