專(zhuān)利名稱(chēng)：含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的氟代烷氧基芐氨基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的氟代烷氧基芐氨基衍生物，包含這類(lèi)化合物的藥物組合物，這類(lèi)化合物在治療和預(yù)防炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及多種其他疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物活性化合物是P物質(zhì)受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及用于合成這類(lèi)P物質(zhì)受體抗拮劑的新的中間體。
P物質(zhì)是屬于肽類(lèi)中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它們對(duì)平滑肌組織的迅速刺激作用。更具體地講，P物質(zhì)是一種具有藥理活性的神經(jīng)肽，它產(chǎn)生于哺乳動(dòng)物體內(nèi)(最初從腸中分離得到)，并有特征的氨基酸順序，該順序由D.F.Veber等人描述于美國(guó)專(zhuān)利4，680，283號(hào)中。在本技術(shù)領(lǐng)域已充分證實(shí)了P物質(zhì)及其他速激肽與許多疾病的病理生理學(xué)有著廣泛的聯(lián)系。例如，最近證實(shí)P物質(zhì)參與疼痛或偏頭痛的介導(dǎo)〔參見(jiàn)B.E.B.Sandberg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如焦慮和精神分裂癥)、呼吸道疾病和炎癥(如哮喘和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，以及胃腸功能紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)等〔參見(jiàn)D.Regoli in“Trends in Cluster Headache，”F.Sicuteri等編，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。
為了更有效地治療上述疾病，最近人們已做出一些努力以提供P物質(zhì)和其他速激肽的拮抗劑。因此，到目前為止所敘述的幾種這類(lèi)拮抗劑一般都具有類(lèi)似于肽的性質(zhì)，因此，從代謝的觀點(diǎn)來(lái)看，在將其具體用作治療疾病的治療劑時(shí)它們過(guò)于不穩(wěn)定了。換言之，本發(fā)明的非肽類(lèi)拮抗劑不具有這種缺點(diǎn)，從代謝的觀點(diǎn)來(lái)看它們遠(yuǎn)比上述藥物穩(wěn)定。
呈現(xiàn)P物質(zhì)受體拮抗劑活性的奎寧環(huán)衍生物和有關(guān)化合物歸類(lèi)于1989年11月20日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US 89/05338和1990年7月23日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)557，442，上述兩個(gè)申請(qǐng)與本申請(qǐng)一起轉(zhuǎn)讓。類(lèi)似的化合物歸類(lèi)于1991年4月25日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US 91/02853，和1991年5月14日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US 91/03369。這兩個(gè)申請(qǐng)也與本申請(qǐng)一起轉(zhuǎn)讓。
用作P物質(zhì)拮抗劑的哌啶衍生物和有關(guān)含氮雜環(huán)化合物歸類(lèi)于1990年11月28日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)619，361和1990年9月28日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)590，423，這兩個(gè)申請(qǐng)與本申請(qǐng)一起轉(zhuǎn)讓。
本發(fā)明涉及下式Ⅰ化合物
式中X1是氫，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基或由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基;
X2和X3獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，(C1-10)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基，
，
，羥基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
;烷基；Q是下式基團(tuán)
式中R1是選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基和苯基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，羧基，芐氧羰基和(C1-3)烷氧基羰基;
R13選自(C3-4)支鏈烷基，(C5-6)支鏈烯基，(C5-7)環(huán)烷基，和前述R1的定義中列舉的基團(tuán);
R2是氫或(C1-6)烷基;
R3是苯基，聯(lián)苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基或呋喃基，并且R3可以由1至3個(gè)取代基任意地取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基和由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基;
Y是(CH2)l，其中l(wèi)是1至3的整數(shù)，或者Y是下式基團(tuán)
Z是氧，硫，氨基，(C1-3)烷基氨基或(CH2)n，其中n是0，1或2;
O是2或3;
P是0或1;
R4是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基，或苯基，它們可由1或2個(gè)取代基任意地取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷氧基，羧基，(C1-3)烷氧羰基和芐氧羰基;
R5是由1或2個(gè)取代基任意取代的噻吩基，聯(lián)苯基或苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷基和由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷氧基;
式1中的兩個(gè)虛線中的每一個(gè)和式Ⅱ中的虛線代表一個(gè)任意的雙鍵，當(dāng)Q是式Ⅱ基團(tuán)時(shí)該雙鍵可任意地存在;
X是(CH2)q，其中q是1至6的整數(shù)，并且，其中在(CH3)q中的任何一個(gè)碳-碳單鍵可任意地由碳-碳雙鍵替代，其中，所說(shuō)(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子可任意地由R8取代，其中，所說(shuō)(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子可任意地由R9取代;
m是0至8的整數(shù)，(CH2)m中的任何一個(gè)碳-碳單鍵可任意地由碳-碳雙鍵或碳-碳叁鍵替代，所說(shuō)(CH2)m中的任何一個(gè)碳原子可由R11任意取代;
R6是選自氫，(C1-6)直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)碳原子可任意地由氮、氧或硫替代的(C3-7)環(huán)烷基;選自聯(lián)苯基，苯基，二氫化茚基和萘基的芳基;選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基和喹啉基的雜芳基;苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中，每個(gè)所述芳基和雜芳基，以及所說(shuō)芐基，苯基(C2-6)烷基和二苯甲基中的苯基部分可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羥基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，
其中，所述二苯甲基中的一個(gè)苯基可任意地由萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基替代;
R7是氫，苯基或(C1-6)烷基;
或者R6和R7與和它們相連接的碳一起形成含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中，所說(shuō)碳原子之一可任意地由氧，氮或硫替代;
R8和R9各自獨(dú)立地選自氫，羥基，鹵素，氨基，氧代(＝0)，氰基，羥基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，二-(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基，
和前文在R6的定義中給出的基團(tuán);
R10是
，NHCH2R12，NHSO2R12或者前文在R6，R8和R9任意一個(gè)的定義中給出的基團(tuán)之一;
R11是肟基(＝NOH)或者前文在R6，R8和R9任意一個(gè)的定義中給出的基團(tuán)之一;
R12是(C1-6)烷基，氫，苯基(C1-6)烷基，或由(C1-6)烷基任意取代的苯基;
上述定義的前提是(a)當(dāng)m為0時(shí)，R11不存在，(b)R8，R9，R10或R11均不可以與它所連接的碳原子一起與R7形成環(huán)，(c)當(dāng)Q是式Ⅷ基團(tuán)時(shí)，R8和R9不可以連接在同一碳原子上，(d)當(dāng)R8和R9連接在同一碳原子上時(shí)，那么或者R8和R9各自獨(dú)立地選自氫，氟，(C1-6)烷基，羥基-(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，或者R8和R9與和它們所連接的碳一起形成(C3-6)飽和碳環(huán)，該環(huán)與它們所連接的含氮環(huán)形成螺環(huán)化合物，(e)式Ⅰ中的氮不可以同時(shí)通過(guò)雙鏈與和它所連接的Q和取代芐基連接，(f)當(dāng)Q是式Ⅶ基團(tuán)，q是2，R8和R9中隨便哪一個(gè)是5-羥基-(C1-6)烷基或5-(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基時(shí)，那么R8和R9中的另一個(gè)則是5-(C1-3)烷基或氫;(g)當(dāng)Q是式Ⅶ基團(tuán)，q是2時(shí)，R8或R9均不是4-羥基(C1-6)烷基或4-(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，(h)如果X1，X2和X3均不是氟代烷氧基，那么，R1，R3，R4，R5，R6，R7和R13中至少有一個(gè)是由氟代烷氧基取代的芳基。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽和堿鹽。用于制備本發(fā)明前述堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是能形成無(wú)毒酸加成鹽的那些酸，所謂無(wú)毒酸加成鹽即為含有藥理學(xué)可接受陰離子的鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，檸檬酸氫鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和pamoate〔即，1，1′-亞甲基二-(2-羥基-3-萘酸)鹽〕。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”，除特別指明外，包括氯，氟，溴和碘。
本文所采用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除特別指明外，包括具有直鏈，支鏈或環(huán)化部分或其組合的飽和一價(jià)烴基。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“1個(gè)或多個(gè)取代基”，以可成鍵位置的數(shù)目計(jì)算，包括1個(gè)至最大可能數(shù)目的取代基。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1，R4，R5和R7是苯基，R2是氫，R3是由氯、氟、由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-6)烷基或由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-6)烷氧基任意取代的苯基，m是0，n是3或4。
具體的優(yōu)選式Ⅰ化合物是(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基芐基)哌啶;
(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2.〕辛烷-3-胺;
(2S，3S)-3-〔5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-2-苯基-3-〔2-(2，2，2-三氟乙氧基芐基)氨基哌啶;
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)〕氨基哌啶。
其他式Ⅰ化合物是3-〔N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基〕-5，5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-〔N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基〕-4，5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-環(huán)丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-環(huán)丙基甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-二氟甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-環(huán)丙基甲氧基-2-二氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶;
3-(5-異丙基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-乙基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基高哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基吡咯烷;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基高哌啶;
3-〔2，5-二-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶;
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶;
1-(5，6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
1-(6-羥基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶;
3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷;
4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基奎寧環(huán);
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-9-氮雜三環(huán)〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-10-氮雜三環(huán)〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-3-硫雜-10-氮雜三環(huán)〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-9-氮雜三環(huán)〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;
5，6-五亞甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基奎寧環(huán);
5，6-三亞甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基奎寧環(huán);
9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基)-3-氧雜-10-氮雜三環(huán)〔4.4.1.05，10〕十一烷-3-胺;
8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基)-7-氮雜三環(huán)〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;和2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.2〕壬烷-3-胺。
本發(fā)明還涉及下式化合物
式中R14是三氟甲氧基或二氟甲氧基，R15是(C1-4)烷基，R16是二氟甲氧基或(C1-4)烷基，R17是三氟甲氧基，二氟甲氧基，(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的下述疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和炎癥性腸病)、焦慮、抑郁或心境惡劣、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、胃食管反流病、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如酒精中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，所述組合物包含治療或預(yù)防這類(lèi)疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的下述疾病的方法，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癖、哮喘和炎癥性腸病)、焦慮、抑郁或心境惡劣，結(jié)腸炎、精神病、疼痛、胃食管反流病，變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如酒精中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述方法包括將治療或預(yù)防這類(lèi)疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽給予所述哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及拮抗哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)P物質(zhì)的作用的藥物組合物，該組合物包含拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及拮抗哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)P物質(zhì)的作用的方法，該方法包括將拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽給予所述哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防由于P物質(zhì)過(guò)量而引起的哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的藥物組合物，該組合物包含拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由于P物質(zhì)過(guò)量而引起的哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的下述疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和炎癥性腸病)、焦慮、抑郁或心境惡劣、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、胃食管反流病，變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如酒精中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，所述藥物組合物包含在P物質(zhì)受體部位拮抗P物質(zhì)作用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的下述疾病的方法，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和炎癥性腸病)、焦慮、抑郁或心境惡劣，結(jié)腸炎、精神病、疼痛、胃食管反流病、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如酒精中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述方法包括將在P物質(zhì)受體部位拮抗P物質(zhì)作用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽給予所述哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的藥物組合物，所述疾病的治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，所述組合物包含能在P物質(zhì)受體部位有效地拮抗P物質(zhì)作用的一定量式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，所述方法包括將能在P物質(zhì)受體部位有效地拮抗P物質(zhì)作用的一定量式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽給予所述哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的藥物組合物，所述疾病的治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，該組合物包含治療或預(yù)防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或增強(qiáng)效果的，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療或預(yù)防該疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明化合物具有手性中心，因此，可以以不同的對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和所有的立體異構(gòu)體，以及它們的混合物。
上述式Ⅰ化合物包括與前文所述相同，但是由其放射性同位素置換其中一個(gè)或多個(gè)氫原子或碳原子的那些化合物。這些同位素標(biāo)記的化合物可在代謝動(dòng)力學(xué)研究及結(jié)合試驗(yàn)中用作研究和診斷的工具。在這些研究中的具體應(yīng)用包括放射配體結(jié)合測(cè)定試驗(yàn)，放射自顯影研究和體內(nèi)結(jié)合研究;而在診斷領(lǐng)域的具體應(yīng)用包括對(duì)人腦中的P物質(zhì)受體在炎癥相關(guān)組織中的體內(nèi)結(jié)合作用研究，這些組織的例子包括免疫型細(xì)胞或與炎癥性腸病直接有關(guān)的細(xì)胞等等。在式Ⅰ化合物的放射性標(biāo)記物中包括它們的氚和C14標(biāo)記化合物。
按照下文反應(yīng)式和討論中描述的方法可以制得式Ⅰ化合物。除特別指明外，下文反應(yīng)式及討論中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，X，Z，Q，Y，m，n，o，p，q，x，y和z如前文所限定。
反應(yīng)式1
反應(yīng)式2
反應(yīng)式3
式Ⅰ化合物可以按反應(yīng)式1和2所示方法制備。
參見(jiàn)反應(yīng)式1，應(yīng)用強(qiáng)的無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，于約室溫至酸的回流溫度使式Ⅹ化合物水解脫去甲氧芐基。最好用氫溴酸于回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。得到相應(yīng)的式Ⅺ化合物的上述反應(yīng)通常進(jìn)行約2小時(shí)。
最好在含有金屬的催化劑(如鉑或鈀)存在下，將其中Q為式Ⅶ或Ⅷ基團(tuán)的式Ⅹ化合物用氫處理以除去甲氧基芐基。該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如乙酸或低級(jí)醇)中，于約0℃～50℃進(jìn)行(另外，還可以將上述化合物于約-30℃～-78℃用溶解在氨中的金屬如鋰或鈉處理，或者在鈀存在下用甲酸鹽處理，或者在鈀存在下用環(huán)己烷處理)。最好在鈀-炭存在下，于甲醇/乙醇的水混合液或含有鹽酸的甲醇/乙醇混合液中，于約25℃將上述化合物用氫處理。
通過(guò)與合適的式Ⅻ化合物反應(yīng)，可以將得到的式Ⅺ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅰ化合物(見(jiàn)反應(yīng)式1)。該反應(yīng)一般在還原劑(如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫以及金屬催化劑鋅和鹽酸、甲硼烷甲硫醚或甲酸)存在下，于約-60℃～50℃進(jìn)行。該反應(yīng)合適的反應(yīng)惰性溶劑包括低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選的溶劑為乙酸，溫度為約25℃，還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。
另外，式Ⅺ化合物與式Ⅻ化合物的反應(yīng)可以在干燥劑存在下進(jìn)行，或在反應(yīng)中應(yīng)用經(jīng)共沸除去生成水的儀器，結(jié)果得到下式的亞胺，
然后于約室溫下使其與上述還原劑(最好是三乙酰氧基硼氫化鈉)反應(yīng)。上述亞胺的制備通常在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如苯、二甲苯或甲苯，最好為甲苯)中，于約25～110℃(最好于溶劑的回流溫度)下進(jìn)行。合適的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷、異丙氧基鈦/二氯甲烷及分子篩/THF。最好的是四氯化鈦/二氯甲烷。
使式Ⅺ化合物與合適的下式化合物(Ⅻ′)反應(yīng)，也可以將式Ⅺ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅰ化合物，
其中L為離去基團(tuán)(如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如二氯甲烷或THF，最好為二氯甲烷)中，于約0℃～60℃(最好于約25℃)進(jìn)行。
使式Ⅺ化合物與合適的下式化合物反應(yīng)，然后還原生成的酰胺，也可以將式Ⅺ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅰ化合物，
其中L的定義同上，或者為咪唑。該反應(yīng)通常在惰性溶劑(如THF或二氯甲烷)中，于約-20℃～60℃進(jìn)行，最好在二氯甲烷中于約0℃進(jìn)行。生成的酰胺的還原反應(yīng)是用還原劑(如甲硼烷甲硫醚配合物、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁)于惰性溶劑(如乙醚或THF)中完成的。反應(yīng)溫度的范圍為約0℃至溶劑的回流溫度。還原反應(yīng)最好是用甲硼烷甲硫醚配合物于THF中在約60℃完成。
當(dāng)Q為式Ⅱ基團(tuán)時(shí)，式Ⅹ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)566，338(提交日期1990年7月20日，并轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司)中所述方法進(jìn)行制備。將該申請(qǐng)收編在本發(fā)明中作為參考。
當(dāng)Q為式Ⅲ基團(tuán)時(shí)，式Ⅹ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)532，525(提交日期1990年6月1日)和要求將其作為優(yōu)先權(quán)的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)(提交日期為1991年4月25日，其題目為“3-氨基-2-芳基奎寧環(huán)類(lèi)”)中所述方法進(jìn)行制備。上述兩項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)均轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司，并且將其收編在本發(fā)明中作為參考。
當(dāng)Q為式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ基團(tuán)時(shí)，式Ⅹ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)557，442(提交日期1990年7月23日)和要求將其作為優(yōu)先權(quán)的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)(提交日期為1991年5月15日，其題目為“奎寧環(huán)類(lèi)衍生物”)中所述方法進(jìn)行制備。上述二項(xiàng)申請(qǐng)均轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司，并將它們收編在本發(fā)明中作為參考。
當(dāng)Q為式Ⅶ基團(tuán)時(shí)，式Ⅹ起始原料可以按下述專(zhuān)利申請(qǐng)中所述方法進(jìn)行制備，所有的申請(qǐng)均已轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)619，361(提交日期1990年11月28日)、675，244(提交日期1991年3月26日)、800，667(提交日期1991年11月27日);PCT專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)PCT/US 92/00065(指定美國(guó)，提交日期1992年1月4日)。上面四項(xiàng)申請(qǐng)收編在本發(fā)明中作為參考。
當(dāng)Q為式Ⅷ基團(tuán)時(shí)，式Ⅹ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)590，423(提交日期1990年9月28日，并轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司)中所述方法進(jìn)行制備。將該申請(qǐng)收編在本發(fā)明中作為參考。
反應(yīng)式2列示了制備其中Q為式Ⅶ基團(tuán)的式Ⅰ化合物的另一方法。
如反應(yīng)式2所示，用氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和式ⅩⅢ化合物使式Ⅻ化合物進(jìn)行還原性胺化作用，得到式ⅩⅣ化合物。該反應(yīng)通常在極性溶劑(如乙酸或低級(jí)鏈烷醇)中于約0～50℃進(jìn)行。甲醇是優(yōu)選的溶劑，并且溫度優(yōu)選為約25℃。反應(yīng)混合物的PH值為約4～5也是優(yōu)選的。
還原式ⅩⅣ化合物得到其中Q為式Ⅶ基團(tuán)，m為零的式Ⅰ化合物。合適的還原劑包括甲硼烷甲硫醚(于THF中)、氫化鋁鋰、甲硼烷(于THF中)和硼氫化鈉-氯化鈦(Ⅳ)。應(yīng)用甲硼烷甲硫醚(于THF中)得到了最好的結(jié)果。該反應(yīng)可以在室溫～約150℃進(jìn)行，最好在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
可以將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠶為式Ⅶ基團(tuán)，m不是零并具有相同立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的式Ⅰ化合物，其方法是使其與合適的式R10-(CH2)m-L′化合物反應(yīng)，其中L1為鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并且其中(CH2)m的一個(gè)碳-碳單鍵可任意地由碳-碳雙鍵或碳-碳叁鍵替代，以及其中該(CH2)m的一個(gè)碳可以任意地用R11取代。該反應(yīng)一般在堿(如三乙胺或叔丁醇鉀)存在下，于極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中，在室溫～約150℃進(jìn)行。最好使反應(yīng)在二氯甲烷回流溫度下，于三乙胺存在下進(jìn)行。
式ⅩⅢ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)619，361(提交日期1990年11月28日，并轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司)。將該申請(qǐng)收編在本發(fā)明中作為參考。
反應(yīng)式3列示了制備其中Q為式Ⅷ基團(tuán)的式Ⅰ化合物的另一方法。
如反應(yīng)式3所示，在式ⅩⅤ化合物存在下將式Ⅻ化合物進(jìn)行還原性胺化，得到式ⅩⅥ化合物。可以應(yīng)用的還原劑的例子有金屬催化劑存在下的氫、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)通常在極性溶劑(如乙酸或低級(jí)鏈烷醇)中，于脫水劑(如分子篩)存在下，在約0℃～50℃進(jìn)行。甲醇是優(yōu)選的溶劑，25℃是優(yōu)選的溫度。反應(yīng)混合物的pH值優(yōu)選為約4～5。
另外，用下式化合物使式ⅩⅤ化合物?；缓筮€原生成的酰胺，可以制得式ⅩⅥ化合物，
?；磻?yīng)通常在極性溶劑(如二氯甲烷、THF或乙醚)中，于約0℃～60℃進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷，優(yōu)選的溫度為約25℃?？梢詰?yīng)用的還原該酰胺的還原劑的例子有氫化鋁鋰和甲硼烷甲硫醚。還原反應(yīng)一般在極性溶劑(如乙醚、THF或DMF)中，于約0℃～溶劑的回流溫度(最好為大約室溫)下進(jìn)行。
于鈀-炭(如10%鈀-炭)存在下，使式ⅩⅥ化合物與甲酸銨反應(yīng)，可以將式ⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的其中Q為式Ⅷ基團(tuán)，m為零的式Ⅰ化合物。通常應(yīng)用極性溶劑如乙酸乙酯或低級(jí)鏈烷醇，并且該反應(yīng)于約室溫～150℃進(jìn)行約0.5～24小時(shí)。最好使該反應(yīng)于乙醇中在室溫下進(jìn)行約3～24小時(shí)。
應(yīng)用上述制備其中Q為式Ⅶ基團(tuán)，m不為零的式Ⅰ化合物的方法，可以將用前述方法制得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成相同的但m不為零的化合物。
式ⅩⅤ起始原料可以按美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)590，423(提交日期1990年9月28日，并轉(zhuǎn)讓給Pfizer公司)中所述方法制備。將該申請(qǐng)收編在本發(fā)明中作為參考。
使Q＝0(式Ⅱ的Q)與合適的芐胺縮合，可以制得其中Q為式Ⅱ基團(tuán)，并且在Q和相鄰氮之間有一雙鍵的式Ⅰ化合物(如下所示)?？s合反應(yīng)通常在無(wú)羥基的溶劑(如苯、甲苯或THF)中，應(yīng)用酸(如甲磺酸或?qū)妆交撬?，于約20～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在甲苯中，應(yīng)用樟腦磺酸于回流溫度下進(jìn)行。
在前面實(shí)驗(yàn)部分未具體敘述的其他式Ⅰ化合物的制備可以應(yīng)用對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見(jiàn)的上述各反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上反應(yīng)式1～3所示各反應(yīng)中，壓力要求不嚴(yán)格，除非另有說(shuō)明。約0.5～5個(gè)大氣壓通常是合適的，并且為了方便，通常優(yōu)選常壓(即1個(gè)大氣壓)。
式Ⅰ的新化合物及其可藥用的鹽可用作為P物質(zhì)拮抗劑，即它們具有拮抗哺乳動(dòng)物受體部位的P物質(zhì)作用的能力，因此它們能夠作為治療患有上述疾病的哺乳動(dòng)物的治療劑。
在性質(zhì)上為堿性的式Ⅰ化合物能夠與各種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成各種不同的鹽。雖然該鹽必須是給動(dòng)物服用的可藥用的鹽，但是實(shí)際上通常最好是首先作為藥學(xué)上不適用的鹽從反應(yīng)混合物中分離出式Ⅰ化合物，然后用堿性試劑處理，將該藥學(xué)上不適用的鹽轉(zhuǎn)回成游離堿化合物，接著再將游離堿轉(zhuǎn)變成可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明堿基化合物的酸加成鹽可以按下法容易地制得在含水溶劑或合適的有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中，將堿基化合物用實(shí)質(zhì)上等當(dāng)量的經(jīng)選擇的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理。小心地蒸去溶劑，容易地得到所需的鹽。
在性質(zhì)上呈酸性的式Ⅰ化合物(例如其中R1為羧基苯基的式Ⅰ化合物)可以與各種藥理學(xué)上可以接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽。上述鹽均可以用一般的技術(shù)制得。用作制備本發(fā)明可藥用的堿鹽的試劑是與酸性式Ⅰ化合物一起生成無(wú)毒堿鹽的化學(xué)堿。所述無(wú)毒的堿鹽包括由上述藥理學(xué)上可以接受的陽(yáng)離子(如鈉、鉀、鈣、鎂等)所得到的堿鹽。這些鹽可以按下法容易地制備將相應(yīng)的酸性化合物用含有所需藥理學(xué)上可以接受的陽(yáng)離子的水溶液處理，然后使所得溶液蒸發(fā)至干(最好在減壓下)。另外，也可以按下法制備將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與所需堿金屬醇鹽混合，然后按上述相同的方法將所得溶液蒸發(fā)至干。在任何一種情況下，優(yōu)選應(yīng)用化學(xué)計(jì)算量的試劑，以便確保反應(yīng)完全和所需最終產(chǎn)物的產(chǎn)率最高。
式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽具有結(jié)合P物質(zhì)受體的活性，因此在治療和預(yù)防各種臨床疾病中是有價(jià)值的，它們可以降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，因此在治療和預(yù)防上是有效的或可以促進(jìn)痊愈。所述疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和炎癥性腸病)、焦慮、抑郁或心境惡劣、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、胃食管反流疾病、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏疾病)、纖維化和膠原疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如酒精中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)疾病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)、以及風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。因此，可以采用本發(fā)明化合物作為P物質(zhì)拮抗劑應(yīng)用進(jìn)行治療，以控制和/或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的任一上述臨床疾病。
本發(fā)明式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽可以經(jīng)口服、非經(jīng)胃腸道或局部途徑給藥。一般來(lái)講，雖然根據(jù)體重、需治療疾病的情況和所選擇的具體給藥途徑改變劑量是一定會(huì)發(fā)生的，但是本發(fā)明化合物最好按每天約5.0毫克直到約1500毫克的劑量范圍給藥。但是應(yīng)用的劑量水平為每天每千克體重按約0.07毫克～21毫克是最理想的。根據(jù)需治療的動(dòng)物的種類(lèi)、對(duì)所用藥物的個(gè)體反應(yīng)以及所選用的藥物劑型和給藥間隔的時(shí)間，改變劑量仍然是會(huì)發(fā)生的。在一些情況下，劑量低于上述劑量范圍的下限更為合適，而在另一些情況下，可以應(yīng)用更大的劑量而不會(huì)引起任何有害的副作用，條件是在整個(gè)一天中這些大劑量首先要分成幾個(gè)小劑量服用。
本發(fā)明化合物可以按以前所述三條途徑之一單獨(dú)地服用，或者與藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑一起組成組合物服用，并且可以按單次劑量或按多次劑量給藥。尤其是本發(fā)明新的治療劑可以用多種不同的劑型給藥，即本發(fā)明化合物可以與各種藥學(xué)上適用的惰性載體組成片劑、膠囊劑、糖錠、錠劑、硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、油膏劑、栓劑、凝膠劑、明膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水混懸劑、注射溶液劑、馳劑、糖漿劑等。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可以被適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或芳香化。一般來(lái)講，本發(fā)明治療上有效的化合物在上述劑型中的濃度范圍約為5.0%～70%(重量)。
對(duì)于口服給藥，片劑含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，各種崩解劑如淀粉(最好是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合的硅酸鹽，以及顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠。此外，對(duì)于壓片來(lái)講，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石)通常是十分有用的。在明膠膠囊劑中，也可以應(yīng)用相同類(lèi)型的固體組合物作為填充劑;在這方面較好的物質(zhì)還包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥要求應(yīng)用水混懸劑和/或馳劑時(shí)，可以將有效成分與各種甜味劑或芳香劑、有色物質(zhì)或染料并且如需要，還有乳化劑和/或懸浮劑，以及這樣的稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其組合物混合。
對(duì)于非經(jīng)胃腸道給藥，可以應(yīng)用具有治療作用的本發(fā)明化合物在芝麻油、花生油或在含水丙二醇中的溶液劑。如果需要，水溶液劑應(yīng)該用合適的緩沖劑進(jìn)行緩沖，并且首先使液體稀釋劑等滲。所述水溶液劑對(duì)于靜脈注射是合適的。油溶液劑適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的一般制藥技術(shù)，在無(wú)菌條件下可以容易地完成上述所有溶液劑的制備。
此外，當(dāng)治療皮膚的炎癥疾病時(shí)，還可以局部使用本發(fā)明化合物，并且最好使用按照一般制藥方法制得的霜?jiǎng)⒛z劑、明膠劑、糊劑、軟膏劑等。
本發(fā)明化合物作為P物質(zhì)拮抗劑的活性可以通過(guò)自動(dòng)射線照相的方法，應(yīng)用放射性配位體使速激肽受體顯影測(cè)得的抑制牛尾組織中受體部位P物質(zhì)的結(jié)合能力來(lái)確證。這里所述化合物對(duì)P物質(zhì)的拮抗活性可以應(yīng)用M.A.Cascieri等(Journal of Biological Chemistry，Vol.258，P 5158(1983))所述的一般試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定。該方法主要包括測(cè)定在所分離的牛組織的受體部位減少50%放射性同位素標(biāo)記的P物質(zhì)配位體所需各個(gè)化合物的濃度，因此得到了表明各個(gè)受試化合物特征的IC50值。
在所述方法中，將牛尾組織從-70℃冷凍箱中取出，并置于50倍(w/v)冰冷的50mM Tris(即三羥甲氨基甲烷，2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸鹽緩沖液(pH 7.7)中進(jìn)行勻漿。勻漿物以30，000×G轉(zhuǎn)速離心20分鐘。將沉降物重新懸浮在50倍體積的Tris緩沖液中，再次勻漿，然后再以30，000×G轉(zhuǎn)速離心20分鐘。然后將沉降物重新懸浮在冰冷卻的40倍體積的含有2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、40g/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素、2μg抑糜蛋白酶素和200g/ml小牛血清白蛋白的50mM Tris緩沖液(pH 7.7)中。該步驟完成了組織標(biāo)本的制備。
然后按下述方法進(jìn)行放射性配位體結(jié)合步驟，即通過(guò)加入100μl 1μM濃度的受試化合物激發(fā)反應(yīng)，接著加入100μl最終濃度為0.5mM的放射性配位體，最后再加入800μl上述制備的組織標(biāo)本。因此，最終體積為1.0ml，下一步將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)，并置于室溫(約20℃)溫育20分鐘。在過(guò)濾步驟之前，將濾器預(yù)先浸泡2小時(shí)，各試管用細(xì)胞收集器過(guò)濾，玻璃纖維濾器(Whatman GF/B)用50 mM Tris緩沖液(pH7.7)洗滌4次。然后用β計(jì)數(shù)器以53%計(jì)數(shù)效率測(cè)定放射性，并應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算IC50值。
通過(guò)研究本發(fā)明化合物抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的或抑制P物質(zhì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的豚鼠運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)的能力，可以測(cè)定本發(fā)明化合物作為精神抑制藥控制各種精神病的抗精神病作用。這樣一種研究可以按下法進(jìn)行首先給豚鼠對(duì)照化合物或本發(fā)明合適的受試化合物，然后經(jīng)插管通過(guò)大腦內(nèi)給豚鼠注射P物質(zhì)或P物質(zhì)激動(dòng)劑，其后測(cè)量它們對(duì)該刺激的各個(gè)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。
通過(guò)下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。但是應(yīng)該明白，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。
實(shí)施例12-(二苯基甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-胺A.2-(二氟甲氧基)苯甲醛向裝配有冷凝管和氣體入口管的500ml三頸圓底燒瓶中加入5.0克(40.98毫摩爾)水楊醛、150ml二噁烷和150ml(164毫摩爾)1.1N氫氧化鈉水溶液。加熱至60℃，將氯代二氟甲烷氣體鼓入反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物于該溫度下攪拌2小時(shí)。然后冷卻并用乙醚萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到1.63克(23%)淡黃色油狀物。
1H NMR(δ，CDCl3)6.64(t，J＝72.7(H-F)，1H)，7.16(d，J＝7，1H)，7.24(t，J＝7，1H)，7.53(m，1H)，7.81(m，1H)，10.29(s，1H).
13C-NMR(CDCl3)112.2，115.6，115.645，115.7，119.1，119.2，119.5，125.6，125.7，125.8，125.9，127.5，128.8，128.9，135.7，152.71，152.73，188.4.
IR(cm-1，凈態(tài))1700(C＝O).
MS(%)172(100，M)，171(48)，122(45)，121(82)，120(69)，104(37)，95(40)，92(55)，91(49)，76(39)，65(49)，63(76)，51(81).
元素分析，C8H6F2O2·1/4 H2O計(jì)算值C54.50，H3.71測(cè)定值C54.68，H3.33B.2-(二苯基甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-胺向裝配有氮?dú)馊肟诠艿?5ml圓底燒瓶中加入500毫克(1.71毫摩爾)2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-胺(按Warawa等的方法制備，J.Med.Chem.，17，497(1974))、8.5ml甲醇、383毫克(2.23毫摩爾)2-(二氟甲氧基)苯甲醛和216毫克(3.42毫摩爾)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)液于室溫下攪拌30小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。為了除去最后未反應(yīng)的微量胺，在室溫下將混合物用三乙酰氧基硼氫化鈉的乙酸溶液處理16小時(shí)，然后用氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷處理。殘余物用異丙醇結(jié)晶，得到206毫克(27%)白色固體，m.p.144～147℃。
1H NMR(δ，CDCl3)1.27(m，1H)，1.4-1.8(m，2H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.63(m，1H)，2.78(m，2H)，2.88(m，1H)，3.19(m，1H)，3.45(ABq，JAB＝13.5，△γ＝105.5，2H)，3.72(dd，J＝g，12，1H)，4.43(d，J＝12，1H)，6.31(t，J＝74(H-F)，1H)，6.55 and 7.0-7.4(m，14H).
13C-NMR(CDCl3)20.0，24.9，25.4，42.0，45.8，49.4，49.5，55.0，61.8，116.3，119.0，125.4，126.0，126.5，127.5，127.8，127.9，128.0，128.4，128.5，128.6，129.1，129.2，130.0，131.6，143.2，145.2，149.3.
IR(cm-1，凈態(tài))2940(C-H)，1599(C＝C).
MS(%)449(＜1，M+1)，291(51)，281(100)，84(66)，49(69).
元素分析，C28H30F2N2O計(jì)算值C74.98，H6.74，N6.25測(cè)定值C74.72，H6.70，N6.23實(shí)施例2(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-胺甲磺酸鹽按類(lèi)似實(shí)施例1所述的方法，用2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛代替步驟B中的2-(三氟甲氧基)苯甲醛制備標(biāo)題化合物。
M.p.135℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.3(m，2H)，2.2-2.8(m，6H)，2.66(s，6H)，3.56(s，3H)，3.3-3.7(m，3H)，3.90(m，3H)，4.16(m，2H)，5.06(m，1H)，5.20(br，1H)，5.50(m，1H)，5.60(br，1H)，6.77(d，1H，J＝9.2)，7.02(m，1H)，7.2-7.8(m，11H)，8.00(br，1H)，10.8(br，1H).
IR(cm-1，KBr)3180，3140，3000，1500，1200，1062，782.
實(shí)施例3(2S，3S)-2-苯基-3-〔2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基哌啶鹽酸鹽A.2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛在氮?dú)夥障孪蜓b配有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入0.2克(1毫摩爾)2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐腈(J.Org.Chem.，377(1983))和5ml甲酸。向該溶液中加入約0.2克阮內(nèi)鎳，將混合物加熱回流90分鐘?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，并用水和氯仿(CHCl3)洗滌濾餅。分出有機(jī)層，水相用氯仿萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得到176毫克標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.p.33～34℃。
B.(2S，3S)-2-苯基-3-〔2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基哌啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入112毫克(0.63毫摩爾)(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶、155毫克(0.76毫摩爾)由上面步驟A制得的醛和約2ml乙酸，溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。向該體系中分次加入294毫克(1.39毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，并在1M氫氧化鈉(NaOH)水溶液和二氯甲烷(CH2Cl2)間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機(jī)相用2N鹽酸水溶液萃取3次，萃取液用2N NaOH水溶液堿化，混合物用CH2Cl2萃取4次。CH2Cl2萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將所得的油狀物溶于約2ml乙酸乙酯中，用飽和氯化氫(HCl)乙醚溶液處理。收集產(chǎn)生的白色固體(73毫克，m.p.＞275℃)。該物質(zhì)在1N NaOH水溶液和CH2Cl2間進(jìn)行分配使其轉(zhuǎn)變成游離堿。游離堿(58毫克)經(jīng)閃式柱層析純化，依次用氯仿(CHCl3)和1∶19甲醇/CHCl3溶液洗脫，得到32毫克油狀物。按上述方法將游離堿轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽，得到17毫克標(biāo)題化合物，m.p.＞275℃。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.63(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.66(d，1H，J＝15)，3.88(s，1H)，4.08(m，2H)，6.68(d，1H，J＝6)，6.90(m，1H)，6.98(d，1H，J＝6)，7.16(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS，C20H24F3N2O(M+1)計(jì)算值365.1835，測(cè)定值365.1980。
元素分析，C20H23F3N2O·2HCl·1/3 H2O計(jì)算值C54.19，H5.84，N6.32測(cè)定值C54.22，H5.57，N6.28實(shí)施例4(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽A.2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入3.63ml(28毫摩爾)4-三氟甲氧基苯酚和25ml丙酮。向該攪拌液中加入7.75克(56毫摩爾)碳酸鉀和3.48ml(56毫摩爾)甲基碘，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。抽濾分出固體，濾餅用丙酮洗滌。將濾液濃縮，得到6.5克固體/油混合物。該混合物用CHCl3稀釋并過(guò)濾，濃縮濾液，得到5.5克1-甲氧基-4-三氟甲氧基苯，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，6.83(d，1H，J＝12)，7.10(d，1H，J＝12).
MS m/z192(M)在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入1-甲氧基-4-三氟甲氧基苯(5.5克，29毫摩爾)和110ml CH2Cl2。在冰/丙酮浴冷卻下，于約1分鐘內(nèi)向該體系中加入3.77ml(34毫摩爾)四氯化鈦(TiCl4)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，向其中加入5.69ml(63毫摩爾)α，α-二氯甲基甲基醚。移去冰浴，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。小心地將該混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到6.06克油狀物。該粗品經(jīng)閃式柱層析(250克硅膠)純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到920毫克帶少量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物，以及3.27克純的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.00(d，1H，J＝9)，7.38(dd，1H，J＝3，9)，7.66(d，1H，J＝3)，10.4(s，1H).
質(zhì)譜 m/z220(母峰).
B.(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入525毫克(2.4毫摩爾)2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛、350毫克(2.0毫摩爾)(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和5ml乙酸。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3天，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在1N氫氧化鈉水溶液和氯仿(CHCl3)間進(jìn)行分配，混合物用氯仿萃取3次。合并的氯仿萃取液用1N鹽酸水溶液萃取3次。合并的鹽酸萃取液用濃氫氧化鈉水溶液堿化，并用氯仿萃取4次。氯仿萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到760毫克油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯中，向溶液中加入飽和氯化氫(HCl)乙醚溶液。抽濾收集產(chǎn)生的白色固體，用乙醚洗滌，得到600毫克標(biāo)題化合物，m.p.＞250℃。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.36(s，1H)，1.54(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，9)，7.22(m，5H).
HRMS，C20H23F3N2O2計(jì)算值380.1711，測(cè)定值380.1704。
元素分析，C20H23F3N2O2·2HCl·0.2H2O計(jì)算值C52.57，H5.60，N6.13測(cè)定值C52.58，H5.40，N5.97實(shí)施例5(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入250毫克(0.66毫摩爾)(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶、2ml四氫呋喃(THF)和0.28ml(2.0毫摩爾)三乙胺。向該體系中加入475毫克(2.0毫摩爾)5，6-二甲氧基-1-甲磺酰氧基己烷(用1，5，6-己三醇制備，相繼通過(guò)形成丙酮化合物(丙酮，對(duì)甲苯磺酸)，乙?；饔?乙酰氯，三乙胺，THF)，丙酮化合物裂解(60%乙酸/水)，二甲基化作用(氫化鈉，甲基碘，THF)，脫乙酰基作用(甲醇鈉，甲醇)和形成甲磺酸酯(甲磺酰氯，三乙胺，THF))，混合物于50～60℃加熱4天。反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液間進(jìn)行分配，并用CHCl3萃取3次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾和濃縮，得到853毫克橙色油狀物。粗品經(jīng)閃式柱層析(35克硅膠)純化，用1∶19甲醇/氯仿作為洗脫劑，得到185毫克黃色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯中，向溶液中加入飽和氯化氫乙醚溶液。濃縮混合物，殘余物和乙醚一起研磨，得到190毫克標(biāo)題化合物。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.15(m，2H)，1.38(m，6H)，1.76(m，2H)，1.96(m，3H)，2.50(m，2H)，3.16(m，2H)，3.26(m，9H)，3.46(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，6.52(d，1H，J＝9)，6.69(m，1H)，6.86(m，1H)，7.22(m，5H).
HRMS，C28H39F3N2O4計(jì)算值524.28616，測(cè)定值524.28634。
元素分析，C28H39F3N2O4·2HCl·0.75 H2O計(jì)算值C55.03，H7.00，N4.58測(cè)定值C55.04，H7.12，N4.51實(shí)施例6(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入3.0ml(23毫摩爾)三氟甲氧基苯和25ml苯。將其置于冰/丙酮浴中冷卻，向攪拌溶液中加入4.1ml(45毫摩爾)α，α-二氯甲基甲基醚。向該體系中分次加入6.13克(46毫摩爾)三氯化鋁(AlCl3)。加完后，將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物緩慢地倒入水中，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到3.7克油狀物。該物質(zhì)含有4-和2-三氟甲氧基苯甲醛的混合物，經(jīng)閃式柱層析(160克硅膠)純化，用1∶49乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到500毫克富集2-三氟甲氧基-苯甲醛的產(chǎn)物。
在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入155毫克(0.88毫摩爾)(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，上面制得的醛和2ml乙酸。向其中加入370毫克(1.8毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物濃縮，殘余物在1N氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷間進(jìn)行分配，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用1N HCl萃取3次。酸萃取液用1N NaOH水溶液堿化，并用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷萃取液經(jīng)干燥和濃縮，得到190毫克油狀物，該油狀物經(jīng)閃式柱層析(5克硅膠)純化，用1∶9甲醇/氯仿作為洗脫劑，得到95毫克標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿溶于乙酸乙酯中，向溶液中加入飽和氯化氫乙醚溶液。抽濾收集生成的白色固體，用乙醚洗滌，得到72毫克標(biāo)題化合物，m.p.231～233℃。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，7.08(m，4H)，7.24(m，5H). 質(zhì)譜m/z 350(母峰).
元素分析，C19H21F3N2O·2HCl·0.25 H2O計(jì)算值C53.34，H5.54，N6.54測(cè)定值C53.19，H5.40，N6.54實(shí)施例7(2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽A.2-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醛在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入300毫克(1.4毫摩爾)2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛和30ml二氯甲烷。置于干冰丙酮浴中冷卻，在約1分鐘內(nèi)向其中加入0.26ml(2.7毫摩爾)三溴化硼(BBr3)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用冰浴代替干冰/丙酮浴，混合物再攪拌1小時(shí)。向其中緩慢地加入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然后加入10ml水，將混合物溫?zé)嶂潦覝亍；旌衔镉枚燃淄檩腿?次，萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。生成的油狀物(280毫克)溶于CH2Cl2中，該溶液用1M NaOH水溶液萃取2次。合并的水萃取液用2M HCl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到200毫克標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，1H，J＝9)，7.36(m，2H)，9.84(s，1H)，10.9(s，1H).
B.(2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽按類(lèi)似實(shí)施例4化合物的制備方法，用2-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.60(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.18(m，1H)，3.42(s，2H)，3.90(m，1H)，6.52(m，1H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.89(m，1H)，7.30(m，5H).
HBMS，C19H21F3N2O2計(jì)算值366.1545，測(cè)定值366.1562。
元素分析，C19H21F3N2O2·2HCl·1/3 H2O計(jì)算值C51.25，H4.90，N6.29測(cè)定值C51.30，H4.75，N6.22
實(shí)施例8(2S，3S)-3-(5-氯-2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕芐基)-氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽A.5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入880毫克(22毫摩爾)60%氫化鈉(NaH)和12ml N，N-二甲基甲酰胺。在15分鐘內(nèi)通過(guò)注射管向其中加入2.9ml(4克，40毫摩爾)2，2，2-三氟乙醇，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向該體系中加入1.72克(10毫摩爾)2，5-二氯芐腈，混合物于90℃加熱3天。將混合物冷卻至室溫，并倒入50ml 2M HCl水溶液中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到2.5克固體。粗品經(jīng)閃式柱層析純化，用1∶49乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到1.4克5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐腈，為白色固體。
m.p.61～62℃。
在氮?dú)夥障孪蜓b配有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入400毫克(1.7毫摩爾)上面制得的腈和10ml甲酸。向其中加入約500毫克阮內(nèi)鎳，將混合物加熱回流6小時(shí)，并于室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土墊過(guò)濾，墊用水和CHCl3洗滌。分出有機(jī)相，水相用CHCl3萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥和濃縮，得到270毫克標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.42(m，2H)，6.86(d，1H，J＝10)，7.46(m，1H)，7.80(d，1H，J＝3)，10.3(s，1H).
質(zhì)譜m/z 238(M).
B.(2S，3S)-3-(5-氯-2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽按類(lèi)似實(shí)施例4所述的方法，用5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛代替2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛制備標(biāo)題化合物。
M.p.267-269℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.78(m，2H)，3.2(m，1H)，3.3(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，4.0(m，2H)，6.54(d，1H，J＝10)，6.92(d，1H，J＝3)，7.04(m，1H)，7.24(m，5H).
元素分析，C20H22ClF3N2O·2HCl計(jì)算值C50.91，H5.13，N5.94測(cè)定值C50.89，H4.84，N5.93實(shí)施例9(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶鹽酸鹽按類(lèi)似實(shí)施例4所述的方法，用3-三氟甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛制備標(biāo)題化合物。
M.p.＞275℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.56(m，1H)，1.78(m，1H)，1.96(m，1H)，2.76(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.46(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，6.79(s，1H)，6.85(d，1H，J＝6)，6.94(m，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
元素分析，C19H21F3N2O·2HCl計(jì)算值C53.91，H5.48，N6.62測(cè)定值C53.84，H5.07，N6.59按類(lèi)似實(shí)施例4所述的方法，用合適的醛代替2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛制備實(shí)施例10～23和26的標(biāo)題化合物。
制備所需醛的反應(yīng)結(jié)果列于下表1中。

＊用標(biāo)準(zhǔn)方法制備式Ⅻ化合物所需的試劑。
a)Cl2CHOCH3，TiCl4b)甲基碘c)乙酰氯d)NaOCH2CF3e)阮內(nèi)鎳，HCO2Hf)BBr3g)叔丁基氯/AlCl3h)Cl2CHOCH3/AlCl3i)乙基碘j)ClF2CHk)異丙基溴l)H2，Pd/c，HCHOm)H2-Pd/BaSO4實(shí)施例10(2S，3S)-3-〔5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.267-269℃。
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.52(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.54(d，1H，J＝10)，6.92(d，1H，J＝3)，7.04(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS，C20H22ClF3N2O計(jì)算值398.1368，測(cè)定值398.1352。
元素分析，C20H22ClF3N2O·2HCl計(jì)算值C50.91，H5.13，N5.94測(cè)定值C50.89，H4.84，N5.93
實(shí)施例11(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.262-264℃。
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.40(m，1H)，1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS，C23H29F3N2O計(jì)算值406.2225，測(cè)定值406.2271。
元素分析，C23H29F3N2O·2HCl·1/3 H2O計(jì)算值C56.92，H6.56，N5.77測(cè)定值C56.99，H6.41，N6.03實(shí)施例12(2S，3S)-3-〔5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞280℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(m，6H)，1.4(m，1H)，1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.76(m，3H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，4.02(m，2H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.78(d，1H，J＝3)，6.94(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS，C23H30F3N2O(M+1)計(jì)算值407.2303，測(cè)定值407.2287。
元素分析，C23H29F3N2O·2HCl·1/2H2O計(jì)算值C56.55，H6.60，N5.70測(cè)定值C56.17，H6.39，N5.77實(shí)施例13(2S，3S)-3-〔5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.250-252℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，8H)，3.22(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.42(d，1H，J＝3)，6.50(m，1H)，6.64(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
HRMS，C22H28F3N3O計(jì)算值407.2178，測(cè)定值407.2179。
實(shí)施例14(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.243-245℃(分解).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.72(m，2H)，2.10(m，1H)，2.84(m，8H)，3.21(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.08(t，1H，J＝72)，6.36(d，1H，J＝3)，6.46(dd，1H，J＝3，9)，6.86(d，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS，C21H27F2N3O計(jì)算值375.2122，測(cè)定值375.2138。
元素分析，C21H27F2N3O·3HCl·1/2H2O計(jì)算值C51.07，H6.44，N8.51測(cè)定值C50.17，H6.08，N8.28實(shí)施例15(2S，3S)-3-〔2，5-雙(二氟甲氧基)芐基〕氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-239℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.64(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，2H)，3.18(m，1H)，3.28(d，1H，J＝12)，3.52(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝75)，6.40(t，1H，J＝75)，6.75(m，2H)，6.94(d，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS，C20H22F4N2O2計(jì)算值398.1612，測(cè)定值398.1591。
實(shí)施例16(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.263-264℃(分解).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.24(s，9H)，1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，2H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.87(brs，1H)，6.18(t，1H，J＝72)，6.86(d，1H，J＝6)，7.00(brs，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS，C23H30F2N2O計(jì)算值388.2321，測(cè)定值388.2336。
實(shí)施例17(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-246℃(分解).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝6)，1.12(d，3H，J＝6)，1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.51(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝2)，4.28(m，1H)，6.01(d，1H，J＝9)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS，C22H27F3N2O2計(jì)算值408.2024，測(cè)定值408.2019。
元素分析，C22H27F3N2O2·2HCl計(jì)算值C54.89，H6.07，N5.82測(cè)定值C54.50，H6.24，N5.78實(shí)施例18(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.87(d，1H，J＝2)，6.15(t，1H，J＝72)，6.94(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS，C20H21F5N2O2計(jì)算值416.1523，測(cè)定值416.1501。
元素分析，C20H21F5N2O2·2HCl·1/3H2O計(jì)算值C48.50，H4.81，N5.65測(cè)定值C48.45，H4.57，N5.66實(shí)施例19(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃(分解).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝6)，1.38(m，1H)，1.70(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.68(m，3H)，3.84(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝9)，6.79(br s，1H)，6.90(m，1H)，7.2(m，5H).
HRMS，C21H25F3N2O2計(jì)算值394.1868，測(cè)定值394.1875。
元素分析，C21H25F3N2O2·2HCl計(jì)算值C53.97，H5.82，N6.00測(cè)定值C53.85，H5.79，N5.95實(shí)施例20(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.66(m，1H)，1.98(m，2H)，2.82(m，2H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.64(d，1H，J＝15)，3.95(d，1H，J＝2)，6.30(t，1H，J＝72)，7.08(d，1H，J＝8)，7.30(m，5H)，8.04(m，2H).
FAB HRMS，C19H21F2N3O3(M+1)計(jì)算值378.1629，測(cè)定值378.1597。
實(shí)施例21(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-247℃(分解).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.19(2d，6H，J＝7)，1.50(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(m，1H)，2.83(m，3H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝14)，3.60(d，1H，J＝14)，3.90(d，1H，J＝3)，6.20(t，1H，J＝75)，6.90(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS，C22H28F2N2O計(jì)算值374.2170，測(cè)定值374.2207。
元素分析，C22H28F2N2O·2HCl·1/3H2O計(jì)算值C58.28，H6.67，N6.18測(cè)定值C58.17，H6.52，N6.17實(shí)施例22(2S，3S)-3-〔5-乙酰氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基〕氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞270℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.46(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.12(s，3H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.48(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.82(m，1H)，4.08(m，2H)，6.44(m，1H)，6.58(d，1H，J＝10)，6.78(m，1H)，7.26(m，5H)，7.58(m，1H).
實(shí)施例23(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.254-255℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝10)，1.36(m，1H)，1.44(m，1H)，1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，2.48(q，2H，J＝10)，2.8(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.9(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝85)，6.78(s，1H)，6.90(m，2H)，7.28(m，5H).
元素分析，C21H26F2N2O·2HCl計(jì)算值C58.19，H6.51，N6.47測(cè)定值C57.90，H6.52，N6.64實(shí)施例24順式-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽A.順式-5-硝基-6-(三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入15克(79毫摩爾)3-三氟甲氧基苯甲醛、80ml乙醇、11克(0.26摩爾)乙酸銨和12.6ml(79毫摩爾)4-硝基丁酸甲酯，將混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮混合物。殘余物與約200ml CHCl3一起攪拌30分鐘，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)閃式柱層析純化，用1∶49甲醇/氯仿洗脫，再用1∶19甲醇/氯仿洗脫，得到24克5-硝基-6-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮。
向圓底燒瓶中加入20克(66毫摩爾)上面制得的產(chǎn)物、13克KOH和100ml乙醇，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中加入約35ml 33%硫酸/乙醇溶液。將混合物倒入150ml水中，用100ml CHCl3萃取3次。合并的萃取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。粗品經(jīng)柱層析(300克硅膠)純化，依次用乙酸乙酯和1∶99甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到5.8克順式-5-硝基-6-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮，含約12%相應(yīng)的反式異構(gòu)體。該物經(jīng)第2次層析純化。得到4.6克順式產(chǎn)物。
B.順式-5-氨基-6-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮在氮?dú)夥障孪蜓b配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶中加入上述順式物質(zhì)以及THF(200ml)、甲醇(50ml)和水(5ml)的混合液。向該攪拌溶液中加入鋁汞齊(通過(guò)用乙醚洗滌4.1克鋁箔條，并浸漬在2%HgCl2水溶液中30～45秒，再用乙醚洗滌而制得)，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土墊過(guò)濾，墊用THF洗滌。濃縮濾液，溶于乙酸乙酯中，并用30ml飽和氯化氫乙醚溶液處理。經(jīng)濃縮得到3.7克順式-5-氨基-6-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮粗品，為蠟狀固體，m.p.126～130℃。
C.順式-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入0.38克(1.4毫摩爾)上面制得的胺、6ml乙酸和0.32克(1.66毫摩爾)5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛?；旌衔飻嚢?5分鐘。向其中分次加入0.65克(3.0毫摩爾)三乙酰氨基氫化鈉，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濃縮混合物，并在氯仿和水之間進(jìn)行分配，用1N NaOH水溶液堿化。分出有機(jī)相，水相用CHCl3萃取2次。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥和濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式柱層析純化，得到0.4克順式-5-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-6-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮。
在氮?dú)夥障孪驁A底燒瓶中加入0.4克(0.9毫摩爾)上面制得的產(chǎn)物和10ml THF。向其中加入2.2ml(4.4毫摩爾)2M甲硼烷甲硫醚配合物的THF溶液，將混合物逐步加熱并使回流4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，向其中加入2ml甲醇，濃縮混合物。向該體系中加入5ml乙醇和2.45K2CO3，將混合物加熱回流8小時(shí)，并于室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮混合物并在水和CH2Cl2間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，水相用CHCl3萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥并濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯中，溶液用飽和氯化氫乙醚溶液處理。濃縮后得到70毫克標(biāo)題化合物，為蠟狀固體。
M.P.247℃-249℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.26(s，9H)，1.6(m，1H)，1.90(m，2H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(m，1H)，6.60(d，1H，J＝10)，7.18(m，6H).
HRMS，C24H31N2O2F3計(jì)算值436.2330，測(cè)定值436.2326。
實(shí)施例25順式-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶按類(lèi)似實(shí)施例24所述的方法制備標(biāo)題化合物，但是起始反應(yīng)產(chǎn)物〔6-(3，5-二溴苯基)-5-硝基哌啶-2-酮〕的硝基取代基通過(guò)連續(xù)的氧化裂解(O3，KO+Bu)、形成肟(H2NOH)并用阮內(nèi)鎳進(jìn)行催化還原轉(zhuǎn)變成氨基。最終產(chǎn)物可通過(guò)在異丙醇中用(R)-(-)-扁桃酸處理進(jìn)行拆分。從該方法分離出的固體重結(jié)晶2次(異丙醇)，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，得到(2S，3S)-對(duì)映體，〔α〕D(扁桃酸鹽)+4.11°(MeOH，C＝0.51).
1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.50(m，1H)，1.80(m，1H)，2.04(m，1H)，2.70(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝18)，3.57(s，3H)，3.66(d，1H，J＝18)，3.75(m，1H)，6.63(d，1H，J＝9)，6.86(d，1H，J＝3)，6.97(dd，1H，J＝6，9)，7.32(m，2H)，7.48(s，1H).
實(shí)施例26(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽按類(lèi)似實(shí)施例4所述的方法制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞275℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.6(m，1H)，1.84(m，1H)，2.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.10(t，1H，J＝72)，6.84(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS，C20H24F2N2O計(jì)算值347.1929(M+1)，測(cè)定值347.1911。
元素分析，C20H24F2N2O·2HCl·0.25H2O計(jì)算值C56.67，H6.30，N6.61測(cè)定值C56.81，H6.16，N6.50
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽的方法，
其中X1是氫，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基或由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基；X2和X3獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基，
烷基，(C1-C6)烷基
烷基，羥基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
烷基；Q是下式基團(tuán)
式中R1是選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基和苯基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，羧基，芐氧羰基和(C1-3)烷氧基羰基；R13選自(C3-4)支鏈烷基，(C5-6)支鏈烯基，(C5-7)環(huán)烷基，和前述R1的定義中列舉的基團(tuán)；R2是氫或(C1-6)烷基；R3是苯基，聯(lián)苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基或呋喃基，并且R3可以由1至3個(gè)取代基任意地取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基和由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基；Y是(CH2)l，其中l(wèi)是1至3的整數(shù)，或者Y是下式基團(tuán)
Z是氧，硫，氨基，(C1-3)烷基氨基或(CH2)n，其中n是0，1或2；O是2或3；P是0或1；R4是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基，或苯基，它們可由1或2個(gè)取代基任意地取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷氧基，羧基，(C1-3)烷氧羰基和芐氧羰基；R5是由1或2個(gè)取代基任意取代的噻吩基，聯(lián)苯基或苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷基和由1至3個(gè)氟原子任意地取代的(C1-10)烷氧基；式1中的兩個(gè)虛線中的每一個(gè)和式Ⅱ中的虛線代表一個(gè)任意的雙鍵，當(dāng)Q是式Ⅱ基團(tuán)時(shí)該雙鍵可任意地存在；X是(CH2)q，其中q是1至6的整數(shù)，并且，其中在(CH2)q中的任何一個(gè)碳一碳單鍵可任意地由碳一碳雙鍵替代，其中，所說(shuō)(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子可任意地由R8取代，其中，所說(shuō)(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子可任意地由R9取代；m是0至8的整數(shù)，(CH2)m中的任何一個(gè)碳-碳單鍵可任意地由碳-碳雙鍵或碳-碳叁鍵替代，所說(shuō)(CH2)m中的任何一個(gè)碳原子可由R11任意取代；R6是選自氫，(C1-6)直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)碳原子可任意地由氮、氧或硫替代的(C3-7)環(huán)烷基；選自聯(lián)苯基，苯基，二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中，每個(gè)所述芳基和雜芳基，以及所說(shuō)芐基，苯基(C2-6)烷基和二苯甲基中的苯基部分可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷基，由1至3個(gè)氟原子任意取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羥基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)烷基
，(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基
，(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基
，(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，
烷基，(C1-C6)-烷基
(C1-C6)烷基，
烷基；和其中，所述二苯甲基中的一個(gè)苯基可任意地由萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基替代；R7是氫，苯基或(C1-6)烷基；或者R6和R7與和它們相連接的碳一起形成含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中，所說(shuō)碳原子之一可任意地由氧，氮或硫替代；R8和R9各自獨(dú)立地選自氫，羥基，鹵素，氨基，氧代(=O)，氰基，羥基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，二-(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基，
和前文在R6的定義中給出的基團(tuán)；R10是
，NHCH2R12,NHSO2R12或者前文在R6，R8和R9任意一個(gè)的定義中給出的基團(tuán)之一；R11是肟基(=NCH)或者前文在R6，R8和R9任意一個(gè)的定義中給出的基團(tuán)之一；R12是(C1-6)烷基，氫，苯基(C1-6)烷基，或由(C1-6)烷基任意取代的苯基；和上述定義的前提是(a)當(dāng)m為0時(shí)，R11不存在，(b)R8，R9，R10或R11均不可以與它所連接的碳原子一起與R7形成環(huán)，(c)當(dāng)Q是式Ⅷ基團(tuán)時(shí)，R8和R9不可以連接在同一碳原子上，(d)當(dāng)R8和R9連接在同一碳原子上時(shí)，那么或者R8和R9各自獨(dú)立地選自氫，氟，(C1-6)烷基，羥基-(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，或者R8和R9與和它們所連接的碳一起形成(C1-6)飽和碳環(huán)，該環(huán)與它們所連接的含氮環(huán)形成螺環(huán)化合物，(e)式Ⅰ中的氮不可以同時(shí)通過(guò)雙鏈與和它們所連接的Q和取代芐基連接，(f)當(dāng)Q是式Ⅶ基團(tuán)，q是2，R8或R9為5-羥基-(C1～C6)烷基或5-(C1～C6)烷氧基～(C1～C6)烷基時(shí)，那么R8和R9中另一個(gè)為氫；(g)當(dāng)Q為式Ⅶ基團(tuán)，q為2時(shí)，那么R8和R9都不是4-羥基-(C1～C6)烷基或4-(C1～C6)烷氧基-(C1～C6)烷基，以及(h)當(dāng)X1、X2和X3都不是氟代烷氧基時(shí)，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R13中至少一個(gè)是由氟代烷氧基取代的芳基；該方法包括在還原劑存在下使式Q-NH2化合物(其中Q的定義同上)與式Ⅻ化合物反應(yīng)，
其中X1、X2和X3的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式Q-NH2化合物通過(guò)下式化合物水解脫去甲氧基芐基而得到，
式中Q的定義同權(quán)利要求1。
3.制備下式化合物的方法，
其中Q為權(quán)利要求1定義的式ⅩⅢ基團(tuán)，X1、X2和X3的定義同權(quán)利要求1，m為零，該方法包括在鈀-炭存在下使下式化合物與甲酸銨反應(yīng)，
式中X1、X2、X3、R6、R7、R8、R9、x、y和z的定義同權(quán)利要求1。
4.制備下式化合物的方法，
式中Q為權(quán)利要求1定義的式Ⅶ或Ⅷ基團(tuán)，m為除零以外的整數(shù)，該方法包括使其中m為零的相應(yīng)化合物與式
化合物反應(yīng)，其中L1為鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R10、R11和m的定義同權(quán)利要求1，上述(OH2)m的一個(gè)碳-碳單鍵可以任意地由碳-碳雙鍵替代，并且其中該(OH2)m的一個(gè)碳原子可以任意地由R11取代。
5.制備下式化合物的方法，
式中Q為權(quán)利要求1定義的式Ⅶ基團(tuán)，并且其中X1、X2和X3的定義同權(quán)利要求1，該方法包括使下式化合物與還原劑反應(yīng)，
式中X1、X2、X3、R6、R7和q的定義同權(quán)利要求1。
6.制備下式化合物的方法，
式中Q、X1、X2和X3的定義同權(quán)利要求1，該方法包括使式Q-NH2化合物(其中Q的定義同權(quán)利要求1)與下式化合物反應(yīng)，
式中L為離去基團(tuán)。
7.制備權(quán)利要求1定義的式Ⅰ化合物的方法，其中Q為式Ⅱ基團(tuán)，并且在Q和相鄰的氮之間有一雙鍵，該方法包括使式Q＝0化合物(其中Q的定義同上)與下式合適的芐胺反應(yīng)，
其中X1、X2和X3的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的含氮雜環(huán)化合物的氟烷氧基芐氨基衍生物，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及下式I化合物，式中Q、X
文檔編號(hào)C07D215/42GK1067655SQ92104778
公開(kāi)日1993年1月6日 申請(qǐng)日期1992年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月20日
發(fā)明者J·A·洛, T·J·羅森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司