專利名稱：催化下分子重排制備布洛芬的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物制備范疇，特別涉及一種催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法。
芳基烷酸類解熱鎮(zhèn)痛消炎藥物布洛芬，已成為世界最常用的三大解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。其工業(yè)生產(chǎn)方法，目前國內(nèi)仍沿用縮水甘油酸路線，因其產(chǎn)率低、成本高，將逐漸被淘汰。US4，623，736提出了催化下分子重排制備布洛芬的新工藝，使其產(chǎn)率有了大幅度提高。
美國專利的工藝是自起始原料異丁苯投入起，不分離中間體，經(jīng)氯酮、縮酮、催化下分子重排、水解、酸化，直至布洛芬成品分離出來，其中1.氯酮反應(yīng)的溶媒是二氯甲烷，反應(yīng)后加鹽酸水溶液溶解分層，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，再用堿中和、水洗、回收鹵烷，油狀氯酮轉(zhuǎn)入下步。
2.縮酮反應(yīng)的溶媒是庚烷，硫酸作觸媒，反應(yīng)畢用堿水中和，庚烷提取水相，有機(jī)相水洗、回收庚烷后得黃色油狀縮酮轉(zhuǎn)入下步。
3.催化下分子重排采用2-乙基己酸鋅作觸媒，幾乎在無稀釋劑情況下反應(yīng)，所得黑色油狀反應(yīng)混合物經(jīng)助濾劑附觸媒、庚烷稀釋、濾除固體、庚烷液經(jīng)循環(huán)脫色后，水解、酸化，粗布洛芬在庚烷中精制，以異丁苯計產(chǎn)率82.8%。
其不足之處是，
①反應(yīng)溶劑不適應(yīng)工業(yè)化要求，二氯甲烷沸點低，僅39～41℃，價昂且損耗大;庚烷價昂。
②反應(yīng)畢堿中和、洗滌，廢水量大;且溶劑損耗大。
③催化下分子重排的條件太苛刻，在幾乎無稀釋劑情況下反應(yīng)，產(chǎn)物是黑色油狀物，質(zhì)量差。
本發(fā)明的目的，在于克服已有技術(shù)的不足，尋找一個反應(yīng)溶劑毒性較低，價格較便宜，三廢量少，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于已有技術(shù)的，適于工業(yè)化的生產(chǎn)布洛芬方法。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實施的設(shè)計研制了一種由異丁苯為起始原料，經(jīng)氯酮、縮酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分離中間產(chǎn)物，制造布洛芬的工藝方法，其特征在于1.用作觸媒的鋅鹽是對甲苯磺酸鋅或氧化鋅或兩者的混合物，2.縮酮、催化重排反應(yīng)的溶劑是石油醚，上述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的起始原料與催化重排觸媒的重量比是1∶0.02～0.01。
上述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的鋅鹽觸媒是對甲苯磺酸鋅和氧化鋅的混合物時，兩者的重量比是對甲苯磺酸鋅∶氧化鋅＝1∶0.5～1。
上述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的氯酮反應(yīng)后，加水溶解分層、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反應(yīng)。
上述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的縮酮反應(yīng)中，采用石油醚作溶劑，對甲苯磺酸或硫酸作觸媒。
上述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是制得的布洛芬粗品經(jīng)乙醇法精制。
其反應(yīng)過程是
本發(fā)明工藝與已有技術(shù)比較，具有如下優(yōu)點①氯酮、縮酮和催化下分子重排的反應(yīng)溶劑，適應(yīng)工業(yè)化要求，價格較已有技術(shù)便宜。
②工藝簡便合理，后處理分層好，廢水量小，溶劑損耗少，成本低。
③催化下分子重排的觸媒選用合理，最終反應(yīng)粗品為紅色油狀物，質(zhì)量好、產(chǎn)率高。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述實施例一制備氯酮(1-氯乙基-4-異丁苯酮;1-Chloroethyl-4-isobutyl-phenylketone)反應(yīng)瓶中，加入三氯化鋁36g和二氯乙烷33ml攪拌下降溫至-5℃，滴加氯丙酰氯30g，加完后攪拌15min，在0～-5℃滴加異丁苯28.8g，加完后于此溫度下攪拌1h，在0～10℃滴加水150ml溶解。分出有機(jī)層，用水洗滌兩次，每次25ml，回收二氯乙烷。合并母液和水提取液，用沸程90～120℃的石油醚提取兩次，每次25ml，提取液用水洗滌兩次，每次25ml。水洗后的提取液并入回收二氯乙烷后的氯酮液中，得淡黃色氯酮石油醚溶液，氣相色譜法分析氯酮含量，折合純氯酮46.52g，產(chǎn)率96.99%。水洗液套用下批，母液回收三氯化鋁。
制備縮酮(1-氯乙基-4-異丁苯酮的新戊基縮酮;Neopentylketalofthe1-chloroethyl-4-isobutylphenylketone)在有回流冷凝分水器的反應(yīng)瓶中，加入上述氯酮石油醚液全量，新戊二醇31.2g，水4ml，攪拌下加入對甲苯磺酸2.2g，升溫回流帶水6h，反應(yīng)畢，冷至0～5℃，過濾，得淡黃色縮酮石油醚溶液，氣相色譜法測含量，折合純縮酮62.41g，產(chǎn)率97.00%。
制備3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(3-Chloro-2、2-dimethyl-propylesterofIbuprofen)
上述縮酮石油醚溶液，加入對甲苯磺酸鋅2.88g，攪拌，升溫回收溶劑，維持140～150℃2～2.5h，分子重排完成，降至室溫，加入硅藻土2g和石油醚40ml，吸附0.5h，過濾，用石油醚洗滌兩次，每次15ml，得重排液。
水解、酸化、精制上述重排石油醚溶液全量，回流攪拌下，約10min內(nèi)加入50%的氫氧化鈉液26g，回流水解40min，加入3ml水，在0～5℃結(jié)晶，過濾，濾餅用石油醚洗滌兩次，每次15ml，得粗品布洛芬鈉鹽，干后得50g。加8倍熱水溶解，活性碳脫色30min，過濾、水洗，用鹽酸酸化至PH2，0～5℃冷卻結(jié)晶，過濾，得粗品布洛芬40.2g，含量95%，以異丁苯計產(chǎn)率86.72%。加入3～4倍量70%乙醇熱溶，用磷酸調(diào)至PH3～4，活性碳脫色，過濾，0～5℃結(jié)晶，過濾，蒸餾水洗，干燥得布洛芬精品，按藥典全檢合格。
實施例二制備氯酮同例一。
制備縮酮觸媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制備3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)時，觸媒用氧化鋅2.88g，其余同例一。最后粗品布洛芬以異丁苯計產(chǎn)率86.07%。
實施例三制備氯酮同例一。
制備縮酮觸媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制備3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)時，觸媒用氧化鋅0.72g，對甲苯磺酸鋅2.16g，其余同例一。最后粗品布洛芬以異丁苯計產(chǎn)率86.88%。
實施例四制備氯酮同例一。
制備縮酮觸媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制備3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)時，觸媒用氧化鋅1.44g，對甲苯磺酸鋅1.44g，其余同例一。最后粗品布洛芬以異丁苯計產(chǎn)率86.03%。
實施例五制備氯酮同例一。
制備縮酮觸媒用對甲苯磺酸2.2g，其余同例一。
制備3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)時，觸媒用對甲苯磺酸鋅0.58g，其余同例一。最后粗品布洛芬以異丁苯計產(chǎn)率86.55%。
權(quán)利要求
1.一種由異丁苯為起始原料，經(jīng)氯酮、縮酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分離中間產(chǎn)物，制造布洛芬的工藝方法，本發(fā)明的特征在于1.1.用作觸媒的鋅鹽是對甲苯磺酸鋅或氧化鋅或兩者的混合物，1.2.縮酮、催化重排反應(yīng)的溶劑是石油醚。
2.按照權(quán)利要求1所述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的起始原料與催化重排觸媒的重量比是1∶0.02～0.1。
3.按照權(quán)利要求1所述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的鋅鹽觸媒是對甲苯磺酸鋅和氧化鋅的混合物時，兩者的重量比是對甲苯磺酸鋅∶氧化鋅＝1∶0.5～1。
4.按照權(quán)利要求1所述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的氯酮反應(yīng)后，加水溶解分層、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求1所述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是所述的縮酮反應(yīng)中，采用石油醚作溶劑，對甲苯磺酸或硫酸作觸媒。
6.按照權(quán)利要求1所述的催化下分子重排制備布洛芬的工藝方法，其特征是制得的布洛芬粗品經(jīng)乙醇法精制。
全文摘要
一種由異丁苯為起始原料，經(jīng)氯酮、縮酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分離中間產(chǎn)物，制造布洛芬的工藝，其特征是用作觸媒的鋅鹽是對甲苯磺酸鋅或氧化鋅或兩者的混合物，縮酮、催化重排反應(yīng)的溶劑是石油醚。比已有技術(shù)的反應(yīng)溶劑便宜，工藝簡單，后處理分層好，廢水量小，分子重排的觸媒好，布洛芬粗品為紅色油狀物，質(zhì)量好，產(chǎn)率高。
文檔編號C07C57/30GK1082022SQ9210666
公開日1994年2月16日 申請日期1992年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月14日
發(fā)明者蕭文凱 申請人:山東新華制藥廠