專利名稱：苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、它們的制備方法以及含這些化合物的藥物組合物。
歐洲專利申請No.220053和No.262845公開了若干苯并咪唑衍生物及其用作胃酸分泌的抑制劑。
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)少數(shù)苯并咪唑衍生物比現(xiàn)有技術(shù)公知的那些具有更顯著的優(yōu)點(diǎn)。
按照本發(fā)明，提供式Ⅰ化合物
(其中R1和R2之一代表鹵素或烷基C1-6，另一個(gè)代表氫，R3代表烷基C1-6)及其藥物上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，我們也提供式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽的制備方法，該方法包括選擇氧化相應(yīng)的式Ⅱ化合物
(其中R1、R2和R3如上定義);必要或需要時(shí)，把生成的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的鹽，或反之亦然。
氧化反應(yīng)最好在對反應(yīng)條件呈惰性的溶劑，例如極性、非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或它們的混合物。該反應(yīng)最好在低于室溫，例如-20℃-+10℃，在有合適催化劑，例如乙酰丙酮氧釩存在下進(jìn)行。合適的氧化劑包括過酸，例如間氯過苯甲酸，單過鄰苯二甲酸鎂、過氧化氫或叔丁基過氧化氫。如果要求，氧化反應(yīng)可在有堿，例如碳酸鋰或碳酸鈉的存在下進(jìn)行。
式Ⅱ的化合物可通過將式Ⅲ的化合物
(其中X是優(yōu)良的離去基團(tuán))與式Ⅳ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定義)反應(yīng)制得。
由X表示的優(yōu)良的離去基團(tuán)包括鹵素，例如氯。偶合反應(yīng)最好在對反應(yīng)條件呈惰性的溶劑、例如異丙醇中進(jìn)行。如果要求，該反應(yīng)可用酸例如乙酸催化，或用例如碳酸鉀堿催化。式Ⅲ的化合物本來是熟知的。式Ⅳ的化合物可由本來熟知的化合物，用實(shí)施例中所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚了解的方法和條件來制備。
藥物上可接受的式Ⅰ化合物的鹽類包括酸性苯并咪唑核與適合的有機(jī)堿或無機(jī)堿例如銨、堿金屬例如鈉和鉀、堿土金屬例如鈣和鎂和烷基氨基鹽類的鹽。此外，可提及的藥物上可接受的鹽類包括與適合的有機(jī)酸或無機(jī)酸例如與氫鹵酸、硫酸、鏈烷磺酸、酒石酸或檸檬酸的鹽類。
式Ⅰ的化合物可制成鹽的形式，可方便地制成藥物上可接受的鹽。藥物上可接受的鹽可通過在合適溶劑存在下將式Ⅰ的化合物與合適的堿或酸反應(yīng)制得。
式Ⅰ化合物可以以對映體形式存在，所有對映體、外消旋體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。各種光學(xué)異構(gòu)體可用普通技術(shù)，例如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)，通過離析分離該化合物的外消旋混合物得到。單一對映體也可用選擇性的氧化劑，例如手性噁嗪烷(Oxaziridine)，通過對映選擇氧化式Ⅱ的化合物制得。另外，單獨(dú)的對映體可在不引起外消旋作用的反應(yīng)條件下，通過將適合的光學(xué)活性原料反應(yīng)制得。
我們用烷基這一術(shù)語表示直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基。
由R1和R2表示的鹵素包括氟、氯和溴。
我們優(yōu)選式Ⅰ中R1代表鹵素或烷基C1-6和R2表示氫的化合物。
我們最優(yōu)選式Ⅰ中R1表示烷基C1-6，尤其甲基的化合物。
我們優(yōu)選式Ⅰ中R3是甲基的化合物。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽有用處是因?yàn)樗鼈儗游锞哂兴幬锘钚浴８鼫?zhǔn)確地說它們有用處是因?yàn)樗鼈兙哂斜Ｗo(hù)細(xì)胞的性質(zhì)，可用于治療或預(yù)防炎癥和/或預(yù)防或抑制胃酸分泌。式Ⅰ化合物的活性可用下列試驗(yàn)證實(shí)a)家兔胃腺試驗(yàn)T.Berglindh和K.J.Obrink，Acta.Physiol.Scand.，1976，96，150-159和97，401-414;和E.Fellenius等，Am.J.Physol.，1982，243(6)，G505-510。
b)海登海因氏小胃狗試驗(yàn)J.Rudick和T.Szabo，Mount Sinai J.，Med.，1976，43，423-446;和A.W.Herling等，Pharmacology，1988，36，289-297。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供用作藥物的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽。
式Ⅰ化合物及其鹽類可用于預(yù)防或抑制胃酸具有病理作用的疾病中的胃酸分泌。因此式Ⅰ化合物可用來治療消化性潰瘍。可以提及的其它病包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、復(fù)發(fā)性潰瘍或基質(zhì)潰瘍，由皮質(zhì)甾治療或大的外科手術(shù)、消化不良、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合癥、回流食管炎和出血(例如上胃腸潰瘍糜爛引起的，特別當(dāng)不牽涉大血管時(shí))處理誘發(fā)的潰瘍。這些化合物也可用于治療胃炎或消化不良，特別當(dāng)與非甾族類化合物抗炎藥物一起給藥時(shí)，通常處于危險(xiǎn)狀態(tài)的患酸吸引綜合癥(Mendelson綜合癥)病人在麻醉前服用，預(yù)防患重病或灼傷的病人應(yīng)激潰瘍引起的胃腸出血、預(yù)防消化性出血潰瘍病復(fù)發(fā)出血、和減少患有白血病、移植物抗宿主疾病和肝衰竭病人出血的機(jī)會。上述疾病不論是否由于過量胃酸分泌引起的都可治療。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽可用作細(xì)胞保護(hù)劑，特別是可用作胃腸道的細(xì)胞保護(hù)劑，并能用來治療或預(yù)防非胃酸、非外傷誘發(fā)的病，非瘤形成的胃腸炎，例如節(jié)段性回腸炎、腸炎病，傳染性腸炎、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，假膜結(jié)腸炎、憩室炎及過敏性及放射性炎癥。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽也可用來治療和預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物的炎癥，尤其是那些由溶菌酶引起的炎癥。特別要提及的炎癥是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、疼風(fēng)、濕疹、多漿膜炎及過敏性牙槽炎。
此外，本發(fā)明提供一種預(yù)防或抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給由于胃酸具有病理作用患病或?qū)ξ杆崦舾械牟∪朔糜行Я康氖舰窕衔铩?br> 式Ⅰ化合物及其鹽也可用來治療霍亂、傷寒、旅行腹瀉、毒素引起的腹瀉和局部胃粘膜炎。
可以提及的治療用的方法是a)起初2-4個(gè)星期用高劑量，接著在病情好轉(zhuǎn)例如潰瘍?nèi)笥玫蛣┝烤S持治療;
b)如a)所述，但用另一種細(xì)胞保護(hù)劑，例如PGE2衍生物維持治療;
c)結(jié)合治療，用低劑量的本發(fā)明化合物與另一種低劑量耐藥性好的細(xì)胞保護(hù)劑和/或抗酸藥相結(jié)合;
d)周期性劑量，例如每第二天或在周末適當(dāng)維持治療。
當(dāng)然，上述用的給藥的劑量隨所用的化合物或所用的鹽、給藥方式和要求的療法而變化。然而，一般說來，當(dāng)給藥濃度為10-6M-104M時(shí)，化合物在試驗(yàn)初期呈現(xiàn)出良好活性(Am.J.Physiol.，1982，243(6)，G.505-510)。人每日總劑量約為1毫克-3000毫克，5-500毫克優(yōu)選，約10-200毫克最優(yōu)選，可以一天1-6次以分開劑量給藥，或以連續(xù)釋放形式給藥。適于給藥的單位劑量是約1.0毫克-600毫克的與藥物上可接受的固態(tài)或液態(tài)稀釋劑、載體或輔助劑相混合的化合物。
本發(fā)明還提供一種由少于80%w/w(優(yōu)選)和少于50%w/w(最優(yōu)選)式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽及藥物上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合組成的藥物組合物。
上述輔助劑、稀釋劑和載體的例子是對片劑和糖衣藥丸填料例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸二氫鈣、滑石和硬脂酸;潤滑劑/glidants例如硬脂酸鎂和膠狀二氧化硅;崩解劑例如羥基乙酸淀粉鈉和羧甲基纖維素鈉;
對膠囊預(yù)膠凝的淀粉或乳糖;
對口服或注射用溶液或灌腸水、二醇類、醇類、丙三醇、植物油;
對栓劑天然或硬化油或蠟。
適于經(jīng)食管給藥的組合物形式包括片劑、膠囊、糖衣片、懸浮液或溶液。
適于皮膚局部給藥的組合物形式包括乳油例如水包油型乳液、油包水型乳液、軟膏或凝膠;
這些組合物也可用合適的賦形劑主藥例如在軟膏基劑中經(jīng)皮膚給藥，其可加到藥膏中通過皮膚控制釋放。
式Ⅰ的化合物或其藥物上可接受的鹽的顆粒直徑中值0.1-250μm優(yōu)選，1.0-50μm最優(yōu)選。這樣粒度大小的組合物可通過碾磨或碾碎制成，如果必要，接著可將顆粒大小例如用篩子分類。這些組合物也可含有適合的防腐劑、穩(wěn)定劑和潤濕劑、增溶劑、增甜劑和著色劑及調(diào)味劑。如果需要，這些組合物可配制成持續(xù)釋放的形式。
如果需要，這些組合物可以與其它具有藥物活性的化合物例如解酸劑，或抗菌藥例如硝酸氧鉍、羥氨芐青霉素或甲硝達(dá)唑一起給藥。
我們優(yōu)選設(shè)計(jì)成可食入或可直腸吸收并在腸中釋放其所含東西的組合物。我們最優(yōu)選那些通過胃腸道酸性部分不受影響的組合物，例如腸用涂膜制劑。腸用涂膜制劑通常制成片劑形式，該片劑包括外涂不溶于胃介質(zhì)，但可水化和被十二指腸和小腸吸收的聚合物的式Ⅰ化合物。上述腸用制劑的涂膜包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、丙烯酸酯聚合物，例如異丁烯酸共聚物A型和B型、羥基丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯。腸用涂膜可以以有機(jī)溶劑的溶液形式或作為含水分散體涂敷于片劑上。為了改善腸用制劑涂膜的機(jī)械性質(zhì)，有必要在溶液或分散體中加入增塑劑，合適的增塑劑包括低分子量的鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王ァ幟仕崛□ズ透视腿宜狨?。
此外，本發(fā)明提供用式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽制備用于治療和預(yù)防由于胃酸病理作用引起的疾病的藥物。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽具有比現(xiàn)有技術(shù)的化合物更容易吸收、可溶性好、對胃腸道刺激小、毒性副作用小、活性高、服入后對胃酸穩(wěn)定性好，或具有其他有用的藥物性質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明用下列實(shí)施例加以說明，但不受其限制，實(shí)施例中的溫度是攝氏度。
實(shí)施例12-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑
a)0-(2-溴-5-氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯在室溫下，將在無水二甲基甲酰胺(150毫升)中的2-溴-5-氟苯酚(26.21克)，無水K2CO3(28.42克)和N，N-二甲硫基氨基甲酰氯(20.73克)的混合物攪拌18小時(shí)，然后加入無水K2CO3(14.21克)和N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(10.2克)。將該混合物在室溫下攪拌5 3/4 小時(shí)，然后倒入水中并放置過夜。過濾產(chǎn)生的固體，用水充分洗滌并在50℃下在真空中干燥，得到黃色晶狀固體38.93克。
MSm/e280(M+，75%)，278(100%)。
b)s-(2-溴-5氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯將在N，N-二乙苯胺(150毫升)中的步驟a)的產(chǎn)物(38.76克)回流加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻過夜，然后用冰冷的稀HCl酸化。過濾出產(chǎn)生的奶油色沉淀物，用稀HCl充分洗滌并用CH2Cl2萃取。干燥并蒸發(fā)得到奶油色固態(tài)的副標(biāo)題化合物，將其在真空下，在50℃干燥3小時(shí)，38.08克。
MSm/e 278/280(M+)。
c)1-溴-4-氟-2-甲硫基苯將步驟(b)產(chǎn)物(37.09克)、10%氫氧化鈉(358毫升)和甲醇(500毫升)的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。冷卻該混合物，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水中并用CH2Cl2萃取。用濃HCl酸化含水層并用乙酸乙酯萃取生成的混合物，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)剩下22.78克淺黃色油狀物。用無水K2CO3(18.50克)處理在無水二甲基甲酰胺(300毫升)中的該油狀物(22.78克)，并將該混合物用冰冷卻。在氮?dú)夥障?，在攪拌情況下，滴加在無水二甲基甲酰胺(100毫升)中的甲基碘(17.67克)。將該混合物在室溫下攪拌1 1/4 小時(shí)，然后倒入水中，并放置過夜。過濾出生成的固體，用水充分洗滌，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)，剩下21.71克奶油色固體副標(biāo)題化合物。
MSm/e220/222(M+，100%)。
d)2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶在氮?dú)夥障?，將在無水四氫呋喃(30毫升)中的鎂鏇屑(1.07克)和結(jié)晶狀碘攪拌。在氮?dú)夥障?，在攪拌情況下，滴加在無水四氫呋喃(60毫升)中的步驟c)產(chǎn)物(9.69克)。然后將該混合物回流加熱約1 1/2 小時(shí)。
將這樣制得的格利雅試劑一次加到被冷卻到-60℃在無水四氫呋喃(100毫升)中的4-甲氧基吡啶(4.78克)的攪拌的溶液中。整體攪拌10分鐘，然后滴加氯甲酸苯酯(6.87克)。將該混合物在-60℃下攪拌30分鐘，然后讓其升溫到室溫。攪拌1小時(shí)55分鐘后，將該混合物用水急冷，萃取到醚中，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，剩下黃色油狀物15.97克。將該油狀物用無水甲苯(200毫升)萃取并在室溫?cái)嚢璧那闆r下滴加0-氯醌(10.79克)在冰醋酸(200毫升)中的溶液進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌19小時(shí)，然后倒冰水中，并用NaOH溶液強(qiáng)堿化。約15分鐘后，用硅藻土過濾該混合物，并用乙酸乙酯洗滌殘余物。分層，有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用稀HCl洗滌。將含水萃取物混合，并用NaOH溶液堿化。過濾出生成的白色固體，用水洗滌，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)，剩下白色固態(tài)的副標(biāo)題化合物，其在50℃，在真空下干燥，5.73克。
MSm/e249(M+，5%)，234(100%)。
e)2-(4-氟-2-甲基亞硫?；交?-4-甲氧基-吡啶將在二氯甲烷(160毫升)中的步驟d)的產(chǎn)物(5.80g)在約5℃的冰浴中冷卻，加入在CH2Cl2(200毫升)中的間氯過苯甲酸(85%，4.73克)。將該混合物在冰浴中攪拌1 3/4 小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢? 1/2 小時(shí)。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌該混合物，干燥并蒸發(fā)，剩下黃色油狀物，隨即固化。將該物溶于少量CH2Cl2中，并色譜分離(SiO2;汽油∶乙酸乙酯9∶2，然后CH2Cl2∶乙酸乙酯9∶1)，得到5.69克白色固體副標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)90-91℃。
f)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯硫基〕-1H-苯并咪唑?qū)⒃跓o水CH2Cl2(50毫升)中的步驟(e)的產(chǎn)物(2.0克)用三氟乙酰酐(3.27克)處理，并將該混合物回流加熱 1/2 小時(shí)。將全部混合物蒸發(fā)至干，并用三乙胺(45毫升)和甲醇(45毫升)的脫氣混合物處理，然后在氮?dú)夥障略诨亓骷訜?1/2 小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，并用異丙醇(AR，70毫升)和2-氯苯并咪唑(1.15克)處理，然后在氮?dú)夥障略?0℃加熱1 1/2 小時(shí)。加入氰基氫硼化鈉(0.48克)和冰醋酸(100毫升)，并將混合物在80℃加熱1小時(shí)。將該混合物用10% NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取，用鹽水(×4)洗滌，干燥并蒸發(fā)，剩下2.75克黃色油狀泡沫。將該泡沫色譜分離(SiO2;CH2Cl2∶乙酸乙酯，9∶1)，得到白色泡沫狀的副標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)93-94℃。
g)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亞硫酰基〕-1H-苯并咪唑?qū)⒃贑H2Cl2(200毫升)中的步驟f)的產(chǎn)物(1.65克)在約5℃的冰浴中冷卻，并加入在CH2Cl2(100毫升)中間氯過苯甲酸(85%，1.0克)。將該混合物在冰浴中攪拌1 3/4 小時(shí)，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到1.72克白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)129-130℃。
實(shí)施例22-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑a)2-氨基-3-甲基苯甲酸將3-甲基-2-硝基苯甲酸(15公斤)和在異丙醇(120升)中5%鈀載在活性炭(1.95公斤)上的混合物在75磅/吋2壓力和55-60℃下氫化2-3小時(shí)。將混合物乘熱過濾并濃縮至約20升，用水(150升)處理。將固體產(chǎn)物離析出，并干燥，得到副標(biāo)題化合物11.2公斤。
b)3-甲基-2-甲硫基苯甲酸將步驟a)產(chǎn)物(6公斤)、水(54升)和濃HCl(9.6升)的混合物在0℃攪拌，并用NaNO3(55.2克)水(240毫升)溶液處理。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在55-60℃加到NaSMe(15%，21升)和KOH(21.3公斤)的水(15升)溶液的混合物中。將該反應(yīng)物在約55℃攪拌1小時(shí)，然后在85℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到15℃，用濃HCl(36升)酸化，并在0℃攪拌過夜。將固體產(chǎn)物離析出并用40升50%含水乙醇重結(jié)晶。將該產(chǎn)物離析出并在50℃在真空中干燥，得到3.4公斤副標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)112-114℃。
c)3-甲基-2-甲硫基苯甲酰氯將在CH2Cl2(4.5升)中的步b)產(chǎn)物(300克)用亞硫酰氯(145毫升)處理，并回流加熱2 1/2 小時(shí)。將混合物過濾并濃縮，得到深色油狀物，在減壓下蒸餾得到300克副標(biāo)題化合物。
沸點(diǎn)124-130℃，在1mbar。
1H nmr δ CDCl37.52(d，1H)，7.43(d，11H)，7.32(dd，1H)，2.58(S，3H)，2.35(S，3H)。
d)1，4-二氫-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶-4-酮。
將步驟c)產(chǎn)物(81.5克)和4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(63毫升)在四氫呋喃(410毫升)(在＜-60℃)中的溶液滴加到tBuok(100克)在四氫呋喃(410毫升)(在70℃，氮?dú)夥障?中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)物冷卻10分鐘，然后溫升到0℃。加水并用CH2Cl2萃取混合物。將混合的有機(jī)萃取物濃縮成油狀物。將油狀物溶于乙醇(143升)中并用氨(2.85升)和乙酸銨(200克)處理，并回流加熱19小時(shí)，然后濃縮至1/2體積。用CH2Cl2萃取濃縮物，并將萃取物濃縮成漿。在回流下，在丙酮(135ml)中攪拌該漿狀物，直至所有油狀物變成固體。將混合物冷卻至室溫并過濾，得到粗制產(chǎn)物。用甲醇將粗制產(chǎn)物調(diào)成漿，過濾出雜質(zhì)，并將濾液濃縮，然后在50℃在真空下干燥，得到31克副標(biāo)題化合物。
MS熱噴法(M+1)232。
e)4-氯-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶將步驟d)的產(chǎn)物(1.5公斤)加到冷磷酰氯(6升)中，將反應(yīng)物在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，濃縮，并將殘余物溶于二氯甲烷。用強(qiáng)堿性溶液中和該溶液，并用二氯甲烷萃取水層。將混合的有機(jī)層干燥并濃縮，得到1.6公斤結(jié)晶狀殘余物。
熔點(diǎn)37-39℃;
MS熱噴法(M+1)250/252。
f)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶在氮?dú)夥障拢瑢⒃贜-甲基-2-吡咯烷酮(4升)中的步驟e)的產(chǎn)物(575克)激烈攪拌，并用甲醇鈉(250克)處理，將混合物在60℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水急冷，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥并濃縮，得到約含10%N-甲基-2-吡咯烷酮的副標(biāo)題化合物。
MS(M+)245，沸點(diǎn)230℃。
g)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲基亞硫?；交?吡啶將步驟f)的產(chǎn)物(在校正N-甲基-2-吡咯烷酮后，300g)溶于乙醇(1.9升)。將混合物冷卻到0℃，并加入單過鄰苯二甲酸鎂(83%，在500毫升水中共溶入4批，每批92克)，溫度保持在0-5℃。根據(jù)要求，立刻分別配制每種氧化劑的溶液。在加完后，移去冷卻浴，并將反應(yīng)物攪拌約2 1/2 小時(shí)。將反應(yīng)混合物用溶于水(2.5升)中的碳酸氫鈉(120克)處理，并將混合物冷卻到0度。將冷卻的混合物攪拌2小時(shí)，過濾出固體沉淀物，用水洗滌，并抽吸干燥。將離析的固體產(chǎn)物在真空下在60℃干燥過夜，得到283克副標(biāo)題化合物。
MS(M+)261，沸點(diǎn)246℃。
h)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯硫基〕-1H-苯并咪唑在氮?dú)夥障?，將步驟g)的產(chǎn)物(75克)溶于CH2Cl2(1.5升)中，并在0℃用三氟乙酸酐(44.7毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌 3/4 小時(shí)。然后將混合物用異丙醇(0.9升)和三乙胺(60毫升)處理，并在室溫下攪拌1小時(shí)。這之后，再加異丙醇(0.6升)接著加入乙酸(82.25毫升)、2-氯苯并咪唑(41.65克)和氰基硼氫鈉(4.51克)。從反應(yīng)混合物中蒸餾出CH2Cl2，并將混濁的反應(yīng)混合物回流加熱27小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并倒入水中。加入二氯甲烷，并將該溶液用NaOH溶液(1N，1.7升)堿化。分離有機(jī)層，并用CH2Cl2萃取含水層。將混合的有機(jī)層干燥、過濾并濃縮;得到淺褐色固體，其用異丙醇重結(jié)晶，得到副標(biāo)題化合物59.7克。
MS熱噴法(M+1)348。
i)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑?qū)⒉襟Eh)的產(chǎn)物(250克)溶于甲醇(2升)，用碳酸鋰(79.9克)處理，并冷卻到約0℃。將單過鄰苯二甲酸鎂(83%，244克)在甲醇(0.5升)中的溶液加到攪拌的該混合物中，溫度維持在約0℃。將冷的混合物避光攪拌2小時(shí)，倒入冷水(10升)中，并將生成的混合物攪拌1小時(shí)。過濾出固體產(chǎn)物，并在真空下，在30℃用固體氫氧化鈉顆粒干燥。在室溫將粗制固體在甲醇(約2升)中攪拌。將混濁的溶液過濾，并將濾液倒入激烈攪拌的含NaHCO3(84克)的水(10升)中。將混合物在1-2℃攪拌1小時(shí)并過濾。將潮濕的固體在真空下用粒狀固態(tài)氫氧化鈉在30℃干燥，得到258克標(biāo)題化合物。
MS(FAB)364，沸點(diǎn)246℃。
j)對映體的制備A.〔+〕-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑?qū)⒃贑H2Cl2(11毫升)中的步驟h)的產(chǎn)物(1.25克)和(+)-(8，8-二氯樟腦基磺酰基)噁嗪烷(oxaziridine)(1.1克)的混合物在室溫下、在暗處攪拌39天。將混合物濃縮，并用非手性柱(Dynamax 60 ，在CHCl3中1%乙醇作洗脫液)用制備HPLC來提純殘余物，以除去未反應(yīng)的硫化物。用手性HPLC檢驗(yàn)產(chǎn)物亞砜，檢驗(yàn)表明95%標(biāo)題化合物為(+)對映體。
B.(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑用相似的方法，采用(-)-(8，8-二氯樟腦基磺酰基)噁嗪烷(1.1克)制備該化合物。用手性HPLC檢驗(yàn)產(chǎn)物亞砜，表明90%標(biāo)題化合物為(-)對映體。
用與上述方法相似的方法，通過所述的中間體，制備下列化合物
實(shí)施例32-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑a)3-氟-2-甲硫基苯甲酸1Hnmr δ CDCl37.84(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.29(t，1H)，2.53(d，3H)。
b)3-氟-2-甲硫基苯甲酰氯1Hnmr δ CDCl37.73(d，1H)，7.37(dt，1H)，7.28(dt，1H)，2.52(d，3H)。
c)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-1，4-二氫-吡啶-4-酮MSFAB236(M++1)。
d)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MS249(M+)。
e)2-(3-氟-2-甲基亞硫?；交?-4-甲氧基吡啶熔點(diǎn)133℃。
f)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑MSFAB 252(M++1)。
g)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑熔點(diǎn)124℃。
實(shí)施例42-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑
a)3-氯-2-甲硫基苯甲酸熔點(diǎn)116-119℃。
b)3-氯-2-甲硫基苯甲酰氯MS221/223(M+)。
c)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-1，4-二氫-吡啶-4-酮MSFAB252/254(M++1)。
d)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MSFAB226/228(M++1)。
e)2-(3-氯-2-甲基亞硫酰基苯基)-4-甲氧基吡啶熔點(diǎn)146-149℃。
f)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑熔點(diǎn)230℃。
g)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑熔點(diǎn)160℃(分解)。
實(shí)施例5片劑 %W/W實(shí)施例2的化合物 1.0%微晶纖維素(Avicel PH102) 20.0%速溶山梨糖醇 15.0%硬脂酸鎂 1.0%羧甲基纖維素鈉(AC-Di-Sol) 2.5%
噴霧干燥的乳糖 到100%將實(shí)施例2的化合物與剩余的賦形劑混合形成均勻混合物，然后將其壓制成園形片劑200毫克。
實(shí)施例6包有腸溶衣的片劑 %W/W甲基丙烯酸共聚物B型 6.5%鄰苯二甲酸二丁酯 1.63%純水 1.50%異丙醇 到 100%用噴霧器將上述溶液噴到實(shí)施例5的片劑上。讓溶劑干透，在片劑表面剩下3-7毫克/厘米2的腸衣膜。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ的化合物
(其中R1和R2之一代表鹵素或烷基C1-6，另一個(gè)代表氫，R3代表烷基C1-6)或其藥物上可接受的鹽的制備方法，該方法包括選擇氧化相應(yīng)的式Ⅱ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定義)必要或需要時(shí)，將生成的式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽，或者反之亦然。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表鹵素或烷基C1-6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R1代表甲基。
4.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中R3代表甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1方法，其中式Ⅰ的化合物是2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑、(+)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑、(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑、2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑，或2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亞硫?；?1H-苯并咪唑，或其任一的藥物上可接受的鹽。
6.一種含有權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物的制備方法，該方法包括將式Ⅰ的化合物與藥物上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中組合物是包有腸溶衣的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中組合物用于治療或預(yù)防胃酸具有病理作用引起的疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I的化合物。(其中R
文檔編號C07D401/12GK1070400SQ9210951
公開日1993年3月31日 申請日期1992年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月18日
發(fā)明者A·H·英戈?duì)?申請人:菲索斯有限公司