專利名稱：作為興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑的合成芳基多胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類芳基多胺及其藥學(xué)上適用的鹽，它們是興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗劑。所述神經(jīng)遞質(zhì)影響各種有機(jī)體(包括無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物)的神經(jīng)元細(xì)胞。本發(fā)明的多胺是存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺的合成類似物。本發(fā)明也涉及所述多胺及其鹽在拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)方面的應(yīng)用。所述神經(jīng)遞質(zhì)影響細(xì)胞(如有機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞)。本發(fā)明還涉及所述多胺及其鹽在治療哺乳動(dòng)物興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的疾病方面的應(yīng)用，以及在控制無脊椎動(dòng)物蟲害方面的應(yīng)用，本發(fā)明還涉及含有所述多胺及其鹽的組合物。本發(fā)明也涉及制備所述多胺的方法。
Jackson，H.等人報(bào)道，Agelenopsis aperta蜘蛛毒物含有至少二種影響鈣流的毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.121078(1987))。Jackson，H.等人公開了一種毒素(稱為AG2)其分子量小于1，000道爾頓，該毒素在廣泛范圍的組織中似乎具有抑制鈣流的作用。此外，Jackson，H.等人還報(bào)道了從Agelenopsis aperta中得到的含有分子量約為6，000道爾頓成分的另一毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.12730(1986))。據(jù)報(bào)道，該毒素可以阻斷前突觸的傳遞，并且認(rèn)為該毒素可阻斷與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的鈣通道。
存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺在美國專利5，037，846(申請日期1989年4月28日，并轉(zhuǎn)讓給該文中的受讓人)中已經(jīng)公開。所述多胺及其藥學(xué)上適用的鹽公開作為細(xì)胞中興奮性氨基酸受體的阻斷劑，并且一種所述多胺(B1)也公開作為鈣通道的阻斷劑。
興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑類化合物具有多種用途。興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑可用于治療如中風(fēng)、大腦出血、神經(jīng)元退化病患(如阿爾茨海默氏疾病和癲癎)，并且尤其可作為精神病治療藥。見Excitatory Amino Acids In Health and Disease，D.Lodge，E.，John Wiley and Sons Ltd.，紐約，NY 1988，其中的內(nèi)容收編在本申請中作為參考。此外，所述化合物可用于細(xì)胞(如神經(jīng)元細(xì)胞)的生理學(xué)研究和控制無脊椎動(dòng)物蟲害。
谷氨酸是哺乳動(dòng)物腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在過去的數(shù)十年中由于谷氨酸受體藥理學(xué)的發(fā)展，因此在這方面取得了顯著的令人高興的進(jìn)展，并認(rèn)為需將其分成幾個(gè)分科。屬于外原興奮劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)選擇性作用的谷氨酸受體分科是熱門研究課題，因?yàn)樗鍪荏w在多種神經(jīng)病病理學(xué)(包括中風(fēng)、癲癎和神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏疾病)中起作用。當(dāng)前有二類主要的NMDA受體拮抗劑，它們正積極推動(dòng)臨床應(yīng)用藥物的研究。第一類包括干攏谷氨酸與其受體位置結(jié)合的競爭性拮抗劑。該類化合物的特征在于是強(qiáng)極性化合物，如膦酸酯類化合物AP7和AP5。競爭性拮抗劑的強(qiáng)帶電荷結(jié)構(gòu)使得它們不能透過血/腦屏障，因此限制了它們治療上的應(yīng)用。第二類包括在與NMDA受體復(fù)合物有關(guān)的離子通道上阻止NMDA受體作用的非競爭性拮抗劑。所述化合物包括MK-801和苯環(huán)己哌啶(PCP)。通過上述機(jī)理，該類化合物有效的擬精神病藥作用是已知藥物明顯的不利條件。
根據(jù)由蜘蛛毒物中發(fā)現(xiàn)的新的谷氨酸拮抗劑，最近，對第三類拮抗劑進(jìn)行了詳細(xì)研究。美國專利申請系列號(hào)554，311(申請日期1990年7月17日)和美國專利5，037，846(申請日期1990年7月31日)公開了從Agelenopsis aperta毒物中分離出的對哺乳動(dòng)物NMDA受體具有有效和特定拮抗作用的芳基胺類結(jié)構(gòu)化合物。從Agelenopsis aperta毒物中分離出的上述芳基胺是由芳族酸與多胺片斷通過酰胺鍵連接在一起的復(fù)合結(jié)構(gòu)。在所述結(jié)構(gòu)中，多胺片斷中某些胺以N-羥基胺或季銨鹽形式官能化。芳基胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于前述一般的競爭性藥物AP5或AP7和非競爭性化合物MK-801。例如，在前述美國專利5，037，846中公開了多胺AGEL416具有下述結(jié)構(gòu)
所述芳基胺類對NMDA拮抗作用的機(jī)制也不同于前述競爭性化合物MK-801/PCP類化合物。因此，蜘蛛毒物中的芳基胺提供了一類新的對NMDA受體具有拮抗作用的化合物。
揭示關(guān)于天然存在的化合物的好處是，現(xiàn)在可以應(yīng)用除分離/純化(從Agelenopsis aperta的全部毒物中)以外的方法得到上述化合物，因此可以合成非天然存在的、相同類型的類似化合物。
本申請涉及一類下式合成的芳基多胺
其中R為五～七元碳環(huán)系統(tǒng)或八～十一元碳環(huán)系統(tǒng)，或者為由1個(gè)或1個(gè)以上獨(dú)立地選自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳環(huán)系統(tǒng)，m為零或1R′為-[NH(CH2)n]XNH2;各個(gè)n獨(dú)立地為2～5;X為1～6。
本發(fā)明還涉及下式化合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，R-(CH2)m-CO-R′其中R為五～七元碳環(huán)系統(tǒng)或八～十一元碳環(huán)系統(tǒng)，或者為由1個(gè)或1個(gè)以上獨(dú)立地選自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳環(huán)系統(tǒng)，m為零或1，
各個(gè)n獨(dú)立地為2～5;X為零～4;Y和Z各自獨(dú)立地為1～5;并且X與Y和Z中的較大的總和為1～5。
此外，本申請還涉及下式化合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，
其中R為五～七元碳環(huán)系統(tǒng)或八～十一元碳環(huán)系統(tǒng)，或者為由1個(gè)或1個(gè)以上獨(dú)立地選自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳環(huán)系統(tǒng)，m為零或1，
這里各個(gè)a是相同的，并且為2～5;各個(gè)b是相同的，并且為2～5;各個(gè)n獨(dú)立地為2～5;X為零～3;各個(gè)Y是相同的，并且為零或1;Z為零～3;并且X+Y+Z為零～4。
本發(fā)明的碳環(huán)系統(tǒng)可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，芳香族系統(tǒng)是較好的。關(guān)于單環(huán)系統(tǒng)，苯基是較好的。雙環(huán)系統(tǒng)可以是稠合或橋環(huán)，九～十元的稠合系統(tǒng)是較好的，例如萘基或茚。在上述雙環(huán)中，萘基是特別好的。
較好的R′基團(tuán)是其中X為4或5，并且各個(gè)n獨(dú)立地為3或4。特別好的R′基團(tuán)是本發(fā)明的多胺及其藥學(xué)上適用的鹽是興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗劑。因此，該類多胺本身可用于拮抗所述興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。本發(fā)明的多胺也可用于控制無脊椎動(dòng)物蟲害及治療由興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)所傳遞的哺乳動(dòng)物疾病和病癥。該類多胺也可用作為哺乳動(dòng)物精神病治療藥物。
本發(fā)明還涉及含有上述多胺的藥用組合物、服用上述多胺的方法以及制備該類多胺的方法。
制備下式多胺的合成方法見以下反應(yīng)式A～C。
反應(yīng)式A
按照反應(yīng)式A，多胺中間體化合物式Ⅳ由二氨基丁烷開始通過一系列步驟制得。制備反應(yīng)路線A的中間體化合物式Ⅷ其合適的反應(yīng)條件見實(shí)例5，步驟1-7。反應(yīng)路線B列示了制備中間體化合物式Ⅸ的方法。制備該中間體合適的反應(yīng)條件見實(shí)例5，步驟8。制備本發(fā)明的多胺化合物式Ⅻ的方法見反應(yīng)路線C。偶合中間體化合物式Ⅷ和Ⅸ合適的反應(yīng)條件以及下步制備式Ⅻ化合物合適的反應(yīng)條件見實(shí)例5，步驟1～11。
本發(fā)明的多胺可逆地拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，該神經(jīng)遞質(zhì)可影響細(xì)胞，如多種有機(jī)體(包括無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物)的神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞。本申請應(yīng)用的術(shù)語脊椎動(dòng)物意指包括哺乳動(dòng)物。本申請應(yīng)用的術(shù)語無脊椎動(dòng)物意指包括例如昆蟲、外寄生物和內(nèi)寄生物。
本發(fā)明多胺類化合物拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的能力，通過它們阻斷新生大鼠小腦中由N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)引起的cGMP升高的能力來表示，其方法敘述如下?？焖偾谐?0只8～14日令的Wistar大鼠小腦，置于4℃ Krebs/碳酸氫鈉緩沖液中(PH7.4)，然后用Mcllwain組織切片機(jī)(The Nickle Laboratory Engineering CO.Gomshall，Surrey，England)將其切成0.5×0.5毫米薄片。所得的小腦薄片移至溫度為37℃的100ml Krebs/碳酸氫鈉緩沖液中，該緩沖液用95∶5的O2/CO2不斷加以平衡。以這種方式將小腦薄片溫育90分鐘，其間更換3次緩沖液。然后倒出緩沖液，將組織進(jìn)行離心(3200轉(zhuǎn)/分，1分鐘)，組織重懸于20ml Krebs/碳酸氫鈉緩沖液中。從中取出250μl等分試樣(約相當(dāng)于2毫克組織)，置于容量為1.5ml的離心管中。從貯備液吸出受試化合物10μl，加到這些離心管中。繼之加入10μl 2.5mM NMDA溶液以啟動(dòng)反應(yīng)。NMDA終濃度為100μM。對照管不加NMDA。將離心管置于37℃搖動(dòng)水溶中溫育1分鐘，然后加入750μl 50mM Tris-HCl，5mM EDTA溶液，以終止反應(yīng)。立即將離心管移置沸水浴中5分鐘。然后用功率水平定在3檔的探針超聲波器，將每個(gè)離心管內(nèi)容物作超聲處理15秒。取出10μl，用Lowry方法(Anal.Biochem 100201～220，1979)測定蛋白質(zhì)濃度。然后將各管離心(10，000g，5分鐘)，取出上清液100μl，采用New England Nuclear公司(Boston，Massachusetts)生產(chǎn)的cGMP RIA檢測試劑盒，按廠家的方法測定環(huán)狀GMP(cGMP)水平。結(jié)果以每毫克蛋白所產(chǎn)生的cGMP pmol數(shù)表達(dá)。
此外，本發(fā)明多胺類化合物拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的能力，通過它們阻斷離解的小腦顆粒細(xì)胞中由NMDA/甘氨酸引起的胞液中游離[Ca2+]濃度增加來表示，其方法敘述如下。用8日令大鼠小腦制備小腦顆粒細(xì)胞(Wilkin，G.P.等人;Brain Res115181-199，1976)。正方形(1cm2)Aclar(Proplastics Inc.，5033 Industrial Ave.，Wall，N.J.，07719)用多聚-L-賴氨酸包衣，并移入含1毫升Eagles Basal介質(zhì)的12孔盤中。細(xì)胞被離解出來，將含6.25×106個(gè)細(xì)胞的等分試樣加到含有正方形Aclar的各孔中。涂布后24小時(shí)，加入胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(終濃度為10μM)。培養(yǎng)后6、7和8天，分別分析細(xì)胞的Fura 2含量。將粘附于正方形Aclar上的細(xì)胞移入含1毫升2μM fura 2/AM(Molecular probes Inc.，Eugene，OR 97402)的HEPES緩沖液(含0.1%牛血清白蛋白，0.1%葡萄糖，PH7.4，無鎂離子)的12孔盤中。細(xì)胞在37℃培養(yǎng)40分鐘;移去含fura 2/AM的緩沖液，再放入1毫升不含fura 2/AM的相同緩沖液。向石英比色杯中加入2毫升預(yù)溫37℃的緩沖液。將在正方形Aclar上的細(xì)胞移入比色杯中，比色杯插入恒溫(37℃)的配置有磁力攪拌器的比色杯架內(nèi)，用熒光分類光度計(jì)(Biomedical Instrument Group，University of Pennsylvania)測量熒光強(qiáng)度。熒光信號(hào)穩(wěn)定時(shí)間約2分鐘。
在加入50μM NMDA和1mM甘氨酸后產(chǎn)生的胞液游離鈣濃度增加，以熒光增加表示。然后向比色杯中加入溶在磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS，PH7.4)中的適當(dāng)濃度的受試化合物貯備溶液5-20μl。采用Grynkiewiez，G.等人(J.Biol.Chem.2603440，1985)建立的方法進(jìn)行熒光信號(hào)的校正和fura 2/AM溢出校正。每一試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，加入35μM伊屋諾霉素后測定最大熒光值(Fmax)，繼之加入EGTA(12mM)螯合鈣后，測定最小熒光值(Fmin)。采用前述操作，以加入目的化合物后熒光的減少為指標(biāo)，可以證明目的化合物拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的能力。
本發(fā)明的多胺本身可用于拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。因此，本發(fā)明的多胺也可用于控制無脊椎動(dòng)物蟲害、冶療哺乳動(dòng)物的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的疾病和病癥，如中風(fēng)、腦缺血、神經(jīng)元退化病患(如阿爾茨海默氏疾病和癲癎)。該類多胺還可以用作哺乳動(dòng)物的精神病治療藥物。此外，本發(fā)明的多胺還可用于研究細(xì)胞(包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞)生理學(xué)。
本發(fā)明多胺的藥學(xué)上適用的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法可以得到所述的鹽。例如，可以按照一般的方法制備本發(fā)明多胺的酸加成鹽。本發(fā)明多胺的酸加成鹽，如鹽酸鹽和三氟乙酸鹽是較好的。本發(fā)明多胺的鹽酸鹽特別好。
當(dāng)本發(fā)明多胺的藥學(xué)上適用的鹽給哺乳動(dòng)物服用時(shí)，它可以單獨(dú)地服用，或者按照一般的藥用制劑配制方法將它與藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑混合以藥用組合物的形式服用。本發(fā)明多胺或其藥學(xué)上適用的鹽可以口服或非經(jīng)胃腸道服用。非經(jīng)胃腸道服用包括靜脈注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射和局部給藥。
對于口服本發(fā)明多胺或其藥學(xué)上適用的鹽，可以將化合物以例如片劑或膠囊劑的形式給藥，或者以水溶液劑或混懸液劑形式給藥。對于口服的片劑，通常應(yīng)用的載體包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于口服的膠囊劑，常用的稀釋劑有乳糖和經(jīng)干燥的玉米淀粉。對于口服應(yīng)用的混懸液劑，是將有效成分與乳化劑和混懸劑混合。如果需要，可以加入某些甜味和/或芳香劑。
對于肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射和靜脈注射，通常制備有效成分的無菌溶液，并且應(yīng)將該溶液劑的PH值適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖。對于靜脈注射，應(yīng)當(dāng)控制溶質(zhì)的總濃度，以便使該制劑為等滲的。
當(dāng)本發(fā)明的多胺或其鹽用于人時(shí)，每天的劑量通常由有處方權(quán)的醫(yī)生確定。但是本發(fā)明多胺的合適劑量為約1-30毫克/公斤/天。此外，本發(fā)明多胺的劑量可隨患者的年齡、體重、各個(gè)患者的反應(yīng)以及患者病癥的嚴(yán)重程度以及服用的具體化合物的效果而改變。因此，劑量超過以上所給出的劑量范圍是可能的，并且這也屬于本發(fā)明的范圍。
當(dāng)本發(fā)明多胺或其鹽用于控制無脊椎動(dòng)物蟲害時(shí)，可以將所述化合物直接用于該無脊椎動(dòng)物，或者將其提供給該無脊椎動(dòng)物所在的環(huán)境。例如將本發(fā)明化合物以溶液劑噴霧在該無脊椎動(dòng)物上?？刂圃摕o脊椎動(dòng)物蟲害所需的劑量可以隨無脊椎動(dòng)物和環(huán)境條件而改變，并可由應(yīng)用該化合物的人員確定。
當(dāng)本發(fā)明多胺或其鹽用于細(xì)胞生理學(xué)研究時(shí)，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法將該化合物用于細(xì)胞。例如，可以將該化合物以合適的生理緩沖液形式用于細(xì)胞。用于該研究的本發(fā)明化合物的合適濃度為100μM。但是在該研究中所述化合物的濃度可以高于100μM或低于100μM。給予的化合物劑量可以按照熟知的方法由本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員確定。
實(shí)例實(shí)驗(yàn)方法的類型(A)用二-叔丁基焦碳酸酯保護(hù)仲胺(B)伯胺的氰乙基化作用(C)腈催化氫化為伯胺(D)形成酰胺鍵反應(yīng)(D1)二甲氨基丙基、乙基碳二亞胺/羥基苯并三唑(D2)二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(D3)二甲氨基丙基、乙基碳二亞胺/羥基苯并三唑/三乙胺(D4)二環(huán)己基碳二亞胺/羥基琥珀酰亞胺(E)在二噁烷中用HCl脫去N-Boc作用物的保護(hù)基
(F)用TFA(三氟乙酸)脫去N-Boc作用物的保護(hù)基(G)用N-Boc-3-溴丙胺進(jìn)行胺的烷基化實(shí)例1 制備H2N[(CH2)3NH]X多胺側(cè)鏈步驟1-方法B
在攪拌下于4℃將103克1，3-二氨基丙烷樣品與45毫升MeOH化合。于90分鐘內(nèi)將丙烯腈(100ml，81克，1.1當(dāng)量)經(jīng)壓力平衡加料漏斗滴加到溶液中。3小時(shí)后，取出500毫克并用13C NMR測定;沒有觀察到1，3-二氨基丙烷。含有產(chǎn)物氨基腈8的粗品在減壓下蒸餾，收集3份100-125℃溫度范圍的餾份;全部的純度足以與二叔丁基碳酸酯反應(yīng)，隨后通過硅膠層析純化。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，2.54-2.43(m，4H)，2.28(t，2H，J＝6.6Hz)，1.37(m，2H，J＝6.7Hz)，1.05(s，3H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ118.8，46.9，44.9，40.2，33.4，18.5.
步驟2-方法A
于0℃向氨基腈8(23克，0.18摩爾)的500ml二氯甲烷溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate，80克，0.36摩爾，2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，并用另外的二叔丁基焦碳酸酯(8克，0.036摩爾)處理。再攪拌另外的4小時(shí)后，反應(yīng)液用1N KOH(2×60ml)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥、過濾并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析(SiO2，20→100%乙酸乙酯己烷溶液)純化，得到產(chǎn)物N-Boc-腈9，為澄清的油狀物(14克，產(chǎn)率為24%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.40(t，2H，J＝6.7Hz)，3.28(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05(bs，2H)，2.63-2.46(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，155.1，118.5，80.7，78.9，45.7，44.4，43.4，32.4，28.3，28.2.
步驟3-方法C
將N-Boc腈9(49克，0.4摩爾)、1000ml乙酸和20克Pd(OH)2/C(20%Pd(OH)2，重量計(jì))置于2.6L帕爾振搖瓶中。振搖瓶充入氫氣至50磅/英寸2并振搖4小時(shí)。反應(yīng)液用0.47μ濾紙過濾，并真空濃縮。殘余物溶于1.5L CH2Cl2中，用IN KOH(2×200ml)洗滌。堿層用CH2Cl2(400ml)萃取，合并CH2Cl2層，經(jīng)K2CO3干燥，過濾并真空濃縮，得到N-Boc胺11，為澄清的無色油狀物(43克，產(chǎn)率86%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.28-3.12(m，2H)，3.11-3.00(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7Hz)，1.65-1.50(m，4H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，79.3，78.5，44.0，43.4，39.2，32.3，31.6，28.5，28.2.
步驟4-方法B
將38克N-Boc胺11(0.114摩爾)樣品與6.7克丙烯腈(0.126摩爾，1.1當(dāng)量)的60ml甲醇溶液化合，并攪拌11小時(shí)。除去溶劑，得到43克(產(chǎn)率100%)腈12，為澄清的無色油狀物，無需進(jìn)一步純即可應(yīng)用。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.18(bs，4H)，3.03(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，2.57(t，2H，J＝6.7Hz)，2.45(t，2H，J＝6.7Hz)，1.72-1.53(m，4H)，1.41(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.9，118.6，79.6，78.9，46.3，45.0，43.9，37.4，28.8，28.3，18.6.
步驟5-方法A
于0℃將43克上面制備的腈12(0.114摩爾)樣品與二叔丁基焦碳酸酯(25.6克，0.120摩爾，1.05當(dāng)量)和350ml CH2Cl2化合，并攪拌9小時(shí)。薄層層析(TLC)(EtOAc，KMnO4)顯示無起始原料殘留，反應(yīng)物按N-Boc-腈9相同的方法純化，得到N-Boc-腈13，為澄清的無色油狀物(34克，產(chǎn)率63%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39-2.97(m，8H)，2.68-2.46(2，2H)，1.82-1.56(m，4H)，1.44(s，18H)，1.87(s，9H);13C NMR(75.7MHz，CDCl3)δ155.9，80.5，79.7，78.9，46.5，44.5，43.9，37.6，28.4，28.3，16.9.
步驟6-方法C
按N-Boc-腈9制備N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈13制備N-Boc-胺14，產(chǎn)率為99%(30克)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.94(m，10H)，2.62(t，2H，J＝6.7Hz)，1.76-1.52(m，6H)，1.39(s，18H)，1.37(s，9H)，1.25(s，2H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.5，79.5，79.3，45.5-43.7，39.1，37.3，32.3，28.3.
步驟7-方法B
按N-Boc-胺11制備腈12的方法，由N-Boc-胺14制備腈15，產(chǎn)率為90%。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.29-3.02(m，14H)，2.86(t，2H，J＝6.7Hz)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，1.72-1.57(m，6H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H);13C NMR(75.7 MHz，CDCl3)δ155.5，155.0，118.7，79.6，79.5，46.7-46.0，45.2-43.3，38.0-36.9，28.4，18.7.腈15與腈12的13C NMR譜(300 MHz，CDCl3)特征一致。
步驟8-方法A
按腈12制備N-Boc-腈13的方法，由腈15制備N-Boc-腈16，為澄清的無色油狀物(30克，產(chǎn)率87%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.36(t，2H，J＝6Hz)，3.18-2.90(m，14H)，2.57-2.42(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)，1.40-1.28(m，27H).
步驟9-方法C
按N-Boc-腈9制備N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈16制備N-Boc-胺17，產(chǎn)率為74%(2.61克)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.39-2.97(m，14H)，2.63(t，2H，J＝6.6Hz)，1.80-1.53(m，8H)，1.39(s，27H)，1.38(s，9H)，1.23 9(s，2H).
步驟10-方法B
按N-Boc-胺11制備腈12的方法由N-Boc-胺17制備腈18，產(chǎn)率為91%(19克)，并且無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.94(m，14H)，2.87(t，2H，J≈6Hz)，2.57(t，2H，J≈6Hz)，2.47(t，2H，J≈6Hz)，1.74-1.54(m，8H)，1.45-1.36(m，36H).
步驟11-方法A
按腈12制備N-Boc-腈13的方法，由腈18制備N-Boc-腈19(16克，產(chǎn)率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28-3.02(m，16H)，2.62-2.50(m，2H)，1.80-1.56(m，8H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.39(s，9H).
步驟12-方法C
按N-Boc-腈9制備N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈19制備N-Boc-胺20(17克，產(chǎn)率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.95(m，18H)，2.6(t，2H，J≈6H)，1.72-1.52(m，10H)，1.42-1.32(m，45H).
步驟13-方法B
按N-Boc-胺11制備腈12的方法，由N-Boc-胺20制備腈21，產(chǎn)率為99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.03(m，16H)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.51(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82-1.57(m，10H)，1.44(s，36H)，1.43(s，9H).
步驟14-方法A
按腈12制備N-Boc-腈13的方法，由腈21制備N-Boc-腈22，產(chǎn)率為99%。
3.45ppm(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26-3.02(m，18H)，2.65-2.53(m，2H)，1.79-1.55(m，10H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.40(s，9H);13C NMR｛1H｝(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.3，28.3，28.2.
步驟15-方法C
按N-Boc-腈9制備N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈22制備N-Boc-胺23(8克，產(chǎn)率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.98(m，22H)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.53(m，12H)，1.41(s，54H)，1.40(s，9H).
步驟16-方法B
按N-Boc-胺11制備腈12的方法，由N-Boc-胺23制備腈24，產(chǎn)率為99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.04(m，22H)，2.90(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.53(t，2H，J＝6.7Hz)，1.82-1.57(m，12H)，1.44(s，45H)，1.43(s，9H).
步驟17-方法A
按腈12制備N-Boc-腈13的方法，由腈24制備N-Boc-腈25(5.5克，產(chǎn)率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J≈6.7Hz)，3.40-2.97(m，24H)，2.66-2.51(m，2H)，1.80-1.55(m，12H)，1.54-1.30(s，63H).
步驟18-方法C
按N-Boc-腈9制備N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈25制備N-Boc-胺26(5.01克，產(chǎn)率91%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.30-2.97(m，26H)，2.60(t，2H，J＝6Hz)，1.81 1.57(m，14H)，1.53-1.28(m，63H).13C NMR(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.7，28.4，27.5.
實(shí)例2
步驟1，酰胺鍵的形成-方法D1在攪拌和干燥的N2氣流下，將0.19克二茂鐵羧酸(0.82毫摩爾，1.1當(dāng)量)、0.12克羥基苯并三唑(0.89毫摩爾，1.2當(dāng)量)、0.17克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽，0.90毫摩爾，1.2當(dāng)量)和10ml CH2Cl2置于50ml單頸RBF中進(jìn)行化合。30分鐘后，向溶液中加入0.61克N-Boc-胺27(0.75毫摩爾，1.0當(dāng)量，見實(shí)例5a的制備)。2小時(shí)后TLC(2×MeOH，I2)顯示N-Boc-胺已消耗完。反應(yīng)液用EtOAc稀釋到400ml，并依次用PH4的緩沖液(2×25ml)、25ml H2O、IN KOH(2×25ml)、25ml H2O和50ml鹽水洗滌。EtOAc層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾、并除去溶劑，得到712毫克(93%)產(chǎn)物，為橙色油狀物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，4.32(t，2H，J＝1.8Hz)，4.19(s，5H)，3.45-3.04(m，20H)，1.83-1.59(m，12H)，1.50(s，9H)，1.45(s，18H).1.44(s，9H)，1.43(s，9H).
步驟2，多胺脫去保護(hù)-方法F于0℃在100ml單頸RBF中用干燥的N2鼓泡氣流(通過聚四氟乙烯管)將三氟乙酸(30ml)脫氣。將上面步驟1的二茂鐵氨四?；喟?712毫克，0.69毫摩爾)溶于2ml CH2Cl2中，并加到攪拌的TFA中，用3×2ml CH2Cl2漂洗。30分鐘后，移去冰浴;再經(jīng)另外的30分鐘后，在減壓下除去溶劑，然后通過高真空濃縮。殘余的淡紅棕色油物與Et2O(3×30ml)一起研磨，生成黃色固體，并且在氮?dú)鈮毫ο率占诙嗫椎摹癇”燒結(jié)板上。固體用乙醚漂洗，殘余的乙醚用氮?dú)鈮候?qū)除，得到690毫克固體產(chǎn)物(產(chǎn)率93%)。
1H NMR(DMSO)δ4.71(t，2H，J＝1.73Hz)，4.38(t，2H，J＝2Hz)，4.15(s，5H)，3.28-3.21(m，2H)，3.03-2.81(m，18H)，2.04-1.72(m，8H)，1.61-1.50(m，4H);13C NMR(250 MHz，D2O)177.3，78.5，76.1，74.3，49.7，48.1，47.3.，47.2，47.1，39.3，38.8，28.5，26.5，25.5，25.4.HPLC純度(不小于)96.08%;Novapak C18柱，在60分鐘內(nèi)用5-40%CH3CN/2%T·H2O洗脫，于230nm處檢測，洗脫時(shí)間23.2分鐘。
HRMS(FAB)(M+H)，C27H48N6O，
計(jì)算值529.3328845實(shí)測值529.33172實(shí)例3
步驟1，酰胺鍵的形成-方法D3將2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(0.105克，0.60毫摩爾，1.0當(dāng)量)與0.16ml TEA(1.15毫摩爾，2當(dāng)量)和4毫升CH2Cl2化合。10分鐘后，加入DEC(0.12克，0.62毫摩爾，1.0當(dāng)量)和0.09克HOBt(0.66毫摩爾，1.1當(dāng)量)，并將混合物攪拌2小時(shí)。加入N-Boc-胺27(0.44克，0.54毫摩爾，0.9當(dāng)量)，反應(yīng)液再攪拌10小時(shí)。TLC(2×MeOH，I2)顯示N-Boc-胺已消耗完。反應(yīng)液用EtOAc稀釋至400ml，依次用IN KOH(40ml)、鹽水(50ml)洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，將EtOAc溶液過濾，除去溶劑，得到0.4克澄清的綠色油狀物。粗品經(jīng)10克硅膠(用EtOAc調(diào)成漿狀)層析，以EtOAc為洗脫劑。合并合適的餾分，除去溶劑，得到0.20克(產(chǎn)率40%)澄清的淡綠色油狀物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ8.59-8.52(m，1H)，7.76-7.68)(m，1H)，7.62-7.49(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，3.78(s，2H)，3.31-3.02(m，20H)，1.80-1.56(m，12H)，1.56-1.34(m，45H).
步驟2，多胺脫去保護(hù)-方法F于室溫在100ml單頸RBF中用干燥的N2鼓泡氣流(通過聚四氟乙烯管)將三氟乙酸(30ml)連續(xù)脫氣。將上面步驟1的2-吡啶基乙酰胺(180毫克)溶于2ml CH2Cl2中，并加到攪拌的三氟乙酸(TFA)中。1小時(shí)后，在減壓下除去溶劑，殘余物置于高真空下濃縮。殘余物與乙醚(3×30ml)一起研磨，形成白色固體，并且在氮?dú)鈮毫ο率占诙嗫住癇”燒結(jié)板上，用氮?dú)鈮撼埩舻囊颐?得到169毫克(產(chǎn)率91%)經(jīng)分離的產(chǎn)物。
1H NMR(250 MHz，D2O)δ8.48(d，1H，J＝15Hz)，7.98(t，1H，J＝6Hz)，7.51-7.47(m，2H)，3.86(s，2H)，3.32(t，2H，J≈9Hz)，3.17-2.96(m，18H)，2.17-1.98(m，6H)，1.98-1.81(m，2H)，1.81-1.69(m，4H).
實(shí)例4
步驟1，酰胺鍵的形成-方法D4將4-聯(lián)苯基乙酸(53毫克，0.25毫摩爾，1.2當(dāng)量)與5ml CH2Cl2、84μl三乙胺(0.6毫摩爾，3當(dāng)量)、70毫克二環(huán)己基碳二亞胺(0.34毫摩爾，1.6當(dāng)量)、11毫克羥基琥珀酰亞胺(0.09毫摩爾，45摩爾%)和175毫克N-Boc-胺27(0.21毫摩爾，1.0當(dāng)量)化合。16小時(shí)后TLC(2×MeOH，KMnO4)顯示N-BOC-胺已消耗完。反就液用CH2Cl2稀釋到100ml，用20% NH4OH水溶液(2×100ml)洗滌。堿層用CH2Cl2(3×50ml)萃取;將全部的CH2Cl2萃取液合并，然后用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，除去溶劑，得到281毫克(產(chǎn)率＞100%)粗品。經(jīng)硅膠快速層析(12克硅膠用CH2Cl2調(diào)成漿狀，用0-10%MeOH/CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫)，分離得到純產(chǎn)物，為白色蠟狀固體(190毫克，產(chǎn)率88%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ7.56-7.50(m，4H)，7.43-7.28(m，5H)，3.56(s，2H)，3.26-2.98(m，20H)，1.78-1.52(m，12H)，1.48-1.36(m，45H).
步驟2，多胺脫去保護(hù)-方法F于0℃用連續(xù)的N2鼓泡氣流(通過聚四氟乙烯管)將三氟乙酸(30ml)脫氣。將上面步驟1干燥粉末狀的聯(lián)苯基乙酰胺(150毫克，0.15毫摩爾)加到攪拌的TFA中。40分鐘后移去冰浴;再經(jīng)20分鐘后在減壓下除去溶劑，然后經(jīng)高真空濃縮。2小時(shí)后，將生成的褐色油狀物與Et2O(3×30ml)一起研磨;形成白色固體，在氮?dú)鈮合率占诙嗫住癈”燒結(jié)板上。將固體溶于水中，經(jīng)由燒結(jié)板洗滌，并冷凍干燥，得到136毫克(產(chǎn)率99%)產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ7.62-7.56(m，5H)，7.4(t，2H，J＝7.5Hz)，7.38-7.31(m，2H)，3.45(s，2H)，3.13(t，2H，J＝6.7Hz)，3.02-2.80(m，18H)，2.00-1.54(m，12H).
實(shí)例5 1H-吲哚-3-乙酰胺-N-(16-氨基-4，8，13-三氮十六烷-1-基步驟1
按Yamamoto，Hisashi(J.Am.Chem.Soc.1036133-6136(1981))發(fā)表的方法，用二氨基丁烷和丙烯腈制備式1化合物步驟2
在氮?dú)饬飨孪騈-氰乙基-1，4-二氨基丁烷(6.44克，0.0457摩爾)的乙腈(200ml)溶液中加入KF/硅藻土(11克)，隨后于7小時(shí)內(nèi)滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-溴丙胺(10.87克，0.0457摩爾)。反應(yīng)液于室溫下攪拌16小時(shí)，然后加熱至70℃，保持24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻、過濾并真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用1N NaOH(100ml)洗滌、干燥、并真空濃縮，得到粗品，該粗品經(jīng)硅膠層析(用9∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到3.32克胺Ⅲ。
1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.59(m，17H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44-2.58(m，6H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(m，2H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，27.70，27.74，28.42，29.94，39.16，45.03，47.68，48.99，49.65，78.78，118.75，156.11;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝299.2434，C15H31N4O2(計(jì)算值299.2447).
步驟3
在氮?dú)饬飨?，將按以上步驟2所述制得的4.7克(15.8毫摩爾)式Ⅲ化合物溶于150ml二氯甲烷中。然后加入7.56克(34.7毫摩爾)二叔丁基焦碳酸酯，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。接著將混合物真空濃縮，并經(jīng)400克硅膠層析，用50∶50乙酸乙酯/己烷溶劑洗脫。餾分通過TLC監(jiān)測(50∶50乙酸乙酯/己烷)。將含式Ⅳ產(chǎn)物的反應(yīng)液合并，并真空濃縮，得到7.9克產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.59(m，33H)，2.55(m，2H)，3.01-3.37(m，8H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s，1H);13C NMRδ17.21，25.73，25.94，28.22，28.24，28.27，37.91，43.78，44.24，46.60，47.95，78.96，79.57，80.44，155.01，155.75，155.98;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝499.3501，C25H47N4O6(計(jì)算值499.3496).
步驟4
在氮?dú)饬飨?，?25ml乙酸中加入按以上步驟3所述制得的7.85克(15.8毫摩爾)式Ⅳ化合物和6.5克Pd(OH)2/碳。混合物于50磅/英寸2壓力下氫化2小時(shí)。濾除催化劑，濾餅用乙酸洗滌。濃縮濾液，并溶于250ml二氯甲烷中，用100毫升1N NaOH洗滌2次，并經(jīng)K2CO3干燥。將溶液過濾，并真空濃縮濾液，得到7.8克式Ⅴ化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.59(m，35H)，2.14(s，2H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98-3.14(m，10H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.89，28.42，31.38，32.36，37.55，38.95，43.95，46.65，79.34，79.48，155.65，156.03;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝503.3804，C25H51N4O6(計(jì)算值m/z＝503.3809).
步驟5
在氮?dú)饬飨?，將按以上步驟4所述制得的7.15克(14.2毫摩爾)式Ⅴ化合物溶于150ml甲醇中。然后加入1.03ml(15.6毫摩爾)丙烯腈，反應(yīng)液于室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，重新從二氯甲烷中濃縮3次并在真空下除去溶劑，得到7.65克式Ⅴ產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，36H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.54(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00-3.16(m，10H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.64，25.84，28.09，28.43，28.74，37.84，44.18，44.68，45.14，46.29，46.73，46.85，49.70，78.90，79.29，79.46，118.52，155.84，155.98;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝556.4064，C28H54N5O6(計(jì)算值m/z＝556.4074).
步驟6
在氮?dú)饬飨?，將按以上步驟5所述制得的6.45克(11.6毫摩爾)式Ⅵ化合物溶于125ml二氯甲烷中。向該溶液中加入2.6克(12毫摩爾)二叔丁基焦碳酸酯，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。隨后將混合物真空濃縮，并經(jīng)400克硅膠層析，用50∶50乙酸乙酯/己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮，得到6.6克式Ⅷ產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，44H)，3.03-3.24(m，14H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s;1H);13C NMR(CDCl3)δ17.20，25.88，27.83，28.12，28.35，28.45，28.77，37.87，43.91，44.20，44.77，46.27，46.88，78.94，79.42，79.50，80.54，117.91，154.96，155.44，155.74，155.99;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝656.4579，C33H62N5O8(計(jì)算值m/z＝656.4598).
步驟7
在氮?dú)饬髦?，?50ml乙酸中加入按以上步驟6所述制得的6.6克(10.1毫摩爾)式Ⅶ化合物和6克Pd(OH)2/碳?；旌衔镉?0磅/英寸2壓力下氫化2小時(shí)。濾除催化劑，濾餅用乙酸充分洗滌。濃縮濾液，并溶于200ml二氯甲烷中，用100ml 1N NaOH洗滌2次，并經(jīng)K2CO3干燥。將溶液過濾，并真空濃縮濾液，得到6.5克式Ⅷ化合物。
1H NMR(CDCl3)1.28-1.71(m，46H)，2.16(br s，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01-3.18(m，14H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.85，27.66，28.45，28.76，39.10，44.21，44.91，46.80，79.27，79.46，155.41，155.67，155.99;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝660.4914，C33N66N5O8(計(jì)算值660.4911).
在氮?dú)饬飨?，?.75克(10毫摩爾)吲哚乙酸、1.15克(10毫摩爾)N-羥基琥珀酰亞胺和2.06克(10毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺加到75ml四氫呋喃中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌，約5分鐘后形成沉淀。約1.5小時(shí)后過濾沉淀，濾餅用75ml四氫呋喃洗滌，濾餅經(jīng)空氣干燥，得到1.84克。將合并的濾液濃縮，并溶于乙酸乙酯中，過濾，并用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，得到泡沫狀物。該泡沫狀物與75ml乙醚一起研磨，得到硬膠狀物。然后相繼加入約30ml乙酸乙酯和乙醚。過濾分離出固體，用乙醚洗滌，在氮?dú)庀赂稍?，得?.74克式Ⅸ產(chǎn)物。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，母液用石油醚處理可以獲得另外的0.47克產(chǎn)物。
步驟9
在氮?dú)饬骱蛿嚢柘?，將按以上步驟7所述制得的0.33克(5毫摩爾)式Ⅷ化合物溶于10ml二氯甲烷中，然后加入按以上步驟8所述制得的0.136克(5毫摩爾)式Ⅸ化合物。反應(yīng)液于室溫下攪拌過夜。然后用二氯甲烷將反應(yīng)混合物稀釋到35ml，用10ml 0.5N NaOH洗滌，經(jīng)K2CO3干燥并濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。將含產(chǎn)物的餾分濃縮，得到0.37克含式X產(chǎn)物并帶有一些乙酸乙酯的白色泡沫狀物。
步驟10
在氮?dú)饬飨拢瑢匆陨喜襟E9所述制得的0.37克(0.45毫摩爾)式Ⅹ化合物溶于10ml二氯甲烷中。然后相繼加入0.218克(1毫摩爾)二叔丁基焦碳酸酯和12ml(0.1毫摩爾)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。反應(yīng)液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后靜置過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，濃縮含產(chǎn)物的餾分，得到0.32克式Ⅺ產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。
步驟11
在氮?dú)饬飨?，將按以上步驟10所述制得的0.32克(0.35毫摩爾)式Ⅺ化合物加到15ml三氟乙酸中，并攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，并與乙醚一起研磨，得到0.30克產(chǎn)物，為白色粉末狀物。
按類似的方法制備具有以下結(jié)構(gòu)的N-Boc-胺27。
按照以上步驟1-7，生成式Ⅷ的N-Boc-胺。
步驟8a
按N-Boc-胺Ⅴ(實(shí)例5，步驟5)制備腈Ⅵ的方法，用N-Boc-胺Ⅷ制備腈ⅩⅢ，得到1.00克產(chǎn)物(產(chǎn)率93%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.66(m，47H)，2.45(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01-3.30(m，14H)，5.25(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，25.92，28.46，28.48，37.49，44.19，44.88，45.16，46.73，78.93，79.32，79.44，118.70，155.46，155.61，156.04;HR FABMS 實(shí)側(cè)值(M+H)m/z＝713.5191，C36H69N6O8(計(jì)算值m/z＝713.5177).
步驟9a
應(yīng)用方法A，將腈ⅩⅢ通過胺保護(hù)作用制備N-Boc-腈ⅩⅠⅤ。
步驟10a按照N-Boc-腈Ⅶ制備N-Boc-胺Ⅷ(本實(shí)例步驟7)的方法，通過N-Boc-腈ⅩⅠⅤ的氫化制備N-Boc-胺27。
實(shí)例6和7用多胺20和合適的R-乙酸(m＝1)或羧酸(m＝0)為起始原料，按方法D1和方法F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]5NH2·5TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R6 0 二茂鐵7 1 3-吲哚實(shí)例8-29用多胺27和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按以下方法制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物。
R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5HCl(方法E)或R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5TFA(方法F)實(shí)例 m R 方法8 0 二茂鐵 D1后用F,9 0 2-吡啶 D3后用F,10 0 3-吡啶 D3后用F,11 0 4-吡啶 D3后用F,12 1 2-吡啶 D3后用F,13 1 3-吡啶 D3后用F,14 1 4-吡啶 D3后用F,15 0 2-喹啉 D1后用F,16 0 3-喹啉 D2后用F,17 1 3-吲哚 D1后用E,18 1 3-(5-羥基吲哚) D2后用F,19 1 3-(4-羥基吲哚) D2后用E,
20 1 3-(5-溴吲哚) D2后用F,21 1 3-(4-氟吲哚) D2后用F,22 0 2-(5-氟吲哚) D2后用F,23 1 2-(5-氟吲哚) D2后用F,24 1 3-(5-甲氧基吲哚) D2后用F,25 0 2-喹噁啉 D2后用F,26 0 氫醌 D2后用F,27 0 4-間苯二酚 D2后用F,28 1 對聯(lián)苯 D4后用F,29 1 2-萘 D2后用F,實(shí)例30和31用多胺17和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1和F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]4NH2·4TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R30 0 二茂鐵31 1 3-吲哚實(shí)例32和33用多胺14和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1然后用方法F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH2·3TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R32 0 二茂鐵33 1 3-吲哚實(shí)例34和35
用多胺11和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1然后用方法F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]2NH2·2TFA結(jié)構(gòu)的化合物。實(shí)例 m R34 0 二茂鐵35 1 3-吲哚實(shí)例36和37用多胺7和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1和F制備具有R(CH2)mCONH(CH2)3NH2·TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R36 0 二茂鐵37 1 3-吲哚實(shí)例38和39用多胺23和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1和F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]6NH2·6TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R38 0 二茂鐵39 1 3-吲哚實(shí)例40和41用多胺26和合適的R-乙酸或羧酸為起始原料，按方法D1和F制備具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]7NH2·7TFA結(jié)構(gòu)的化合物。
實(shí)例 m R
40 0 二茂鐵41 1 3-吲哚制備方法A在氮?dú)饬飨拢瑢?4.5克(157.6毫摩爾)3-溴丙胺·HBr的600ml N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌。向該溶液中相繼加入34.4克(157.6毫摩爾)二叔丁基焦碳酸酯和32.3ml(236毫摩爾)三乙胺。立即形成沉淀。將反應(yīng)物攪拌過夜。然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋至1.5L，用500 1N HCl洗滌1次，用500ml水洗滌3次，用鹽水洗滌1次，并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，產(chǎn)物經(jīng)800克硅膠層析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，餾分通過TLC(己烷/乙酸乙酯，KMnO4/I2)監(jiān)測。將含產(chǎn)物的餾分合并，在真空下濃縮，用50ml二氯甲烷洗滌2次，并通過高真空濃縮純化，得到25.8克該步制備方法的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，其中R為五至七元碳環(huán)系統(tǒng)或八至十一元碳環(huán)系統(tǒng)，或者為由1個(gè)或1個(gè)以上獨(dú)立地選自F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基取代基取代的任一上述碳環(huán)系統(tǒng)，m為零或1，R′為-[NH(CH2)n]xNH2，各個(gè)n獨(dú)立地為2-5，X為1-6，該方法包括(a)在以碳二亞胺為基礎(chǔ)的試劑以及形成酰胺鍵的催化劑存在下，于對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，使式R化合物與式Boc-NH(CH2)n[N(Boc)(CH2)n]X-1N(Boc)H化合物反應(yīng)，其中Boc代表叔丁氧基羰基，R、n和x的定義同上，(b)用有機(jī)或無機(jī)酸處理，脫去叔丁氧基羰基。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中以所述碳二亞胺為基礎(chǔ)的試劑系選自二甲氨基丙基、乙基碳二亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺，所述形成酰胺鍵的催化劑系選自羥基苯并三唑和羥基琥珀酰亞胺。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中對反應(yīng)呈隋性的溶劑是二氯甲烷，所述有機(jī)或無機(jī)酸系選自三氟乙酸和鹽酸。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的方法，其中x為5，各個(gè)n獨(dú)立地為3或4。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的方法，其中R為苯基或由F、Cl、Br、OH或MeOH單取代的苯基，并且m為1。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的方法，其中R為-[NH(CH2)3]3-NH·(CH2)4-NH(CH2)3-NH2。
全文摘要
具有下式的化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽是有效的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑，R-(CH上述化合物可用作為哺乳動(dòng)物精神病治療藥物，可以作為藥用組合物中的有效成分并用于治療由興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的哺乳動(dòng)物疾病、控制無脊椎動(dòng)物蟲害。
文檔編號(hào)C07D213/56GK1069969SQ9210968
公開日1993年3月17日 申請日期1992年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月23日
發(fā)明者N·A·薩科曼諾, R·A·?？寺?申請人:美國輝瑞有限公司, Nps藥物有限公司