專利名稱：1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮衍生物的制作方法
從BE-904，671;DE-A-3，717，291;US-4，701，459和US-4，943，573中可以得知很多取代的咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮，它們作為磷酸二酯酶和血小板凝結(jié)抑制劑，用作肌收縮強(qiáng)心劑和抗血栓形成劑。
在US-A-5，043，327(相應(yīng)于EP-A-0，406，958，1991年1月9日公開)中，公開了正向影響肌收縮和lusitropic3，5-二氫-咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(1H)-酮衍生物。
本發(fā)明涉及具有式(Ⅰ)的新的1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮衍生物，其可藥用的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)體，
式中
R是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任意被1-3個(gè)取代基取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基;吡啶基;任意被鹵素或C1-6烷基取代的噻吩基;
C＝X是式(a)、(b)或(c)的基
C＝O (a)，
C＝N-O-R1(b)，或
C＝CH-R2(c);
R1是氫、三(C1-6烷基)甲硅烷基或者任意被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;
R2是COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或者任意被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-5烷基;
R3是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;
R4是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或
R3和R4與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被1、2、3、4或5個(gè)羥基取代的C1-6烷基在氮原子上所取代，以及R5是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;
R6是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R5和R6與連接其上的氮原子一起可形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被1、2、3、4或5個(gè)羥基取代的C1-6烷基在氮原子上所取代。
在上述所定義的術(shù)語鹵素指氟、氯、溴和碘;C1-4烷基指具有1-4碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、2-甲丙基和1，1-二甲乙基;C1-6烷基指C1-4烷基及其高級同系物如戊基、己基等;C3-7環(huán)烷基指環(huán)丙基、、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。三(C1-6烷基)甲硅烷基特別可以是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
上面提到的可藥用的加成鹽包括式(Ⅰ)化合物所能形成的治療活性無毒加成鹽形式。所述的鹽形式可用合適的酸處理式(Ⅰ)化合物的堿形式而方便地制得，合適的酸如無機(jī)酸，如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸及類似的酸，硫酸、硝酸、磷酸及類似酸;或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似酸。相反地，該鹽形式可用堿處理而轉(zhuǎn)換成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物也可用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)換成其治療活性無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的堿式鹽形式包括，例如，銨鹽、堿和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽和類似鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，如芐基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、哈胺鹽，以及與氨基酸形成的鹽，如精氨鹽、賴氨酸等。
術(shù)語“加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物所能形成的水合和溶劑加成形式。這種形式的例子如水合物、醇化物及類似物。
本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中可具有不對稱碳原子。每個(gè)這種手性中心可用立體化學(xué)描述符號R和S來表示。其中
C＝X是式(b)或(c)基的式(Ⅰ)化合物可以E和Z形式的混合物，或者純E形式或純Z形式存在。
應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法可獲得式(Ⅰ)化合物純的立體化學(xué)異構(gòu)體。用物理方法可將非對映異構(gòu)體分離，例如選擇結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分配法，液相色譜法及類似方法;用現(xiàn)有技術(shù)中已知的拆解方法可將對映體彼此分離，例如用手性酸通過其非對映體鹽的選擇結(jié)晶方法。另外，用手性固定相通過液相色譜可將對映體分離。純立體化學(xué)異構(gòu)體也可由相應(yīng)的合適原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體衍生得到，只要該反應(yīng)發(fā)生立體定向性。優(yōu)選的，如果需要特定的立體異構(gòu)體，可用立體有擇制備方法來合成所述化合物。這些方法使用對映體性的純原料是優(yōu)越的。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體明顯地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
令人感興趣的化合物是式(Ⅰ)中R是氫、任意被1或2個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基或C1-6烷基取代基取代的苯基;吡啶基;而
C＝X是式(a)或(b)基的那些化合物。
更令人感興趣的化合物是其中R是氫、任意被1或2個(gè)各自獨(dú)立選自氟、氯、溴、甲氧基、環(huán)戊氧基或甲基取代基取代的苯基、吡啶基;而
C＝X是式(a)或(b)基的那些化合物，其中R1是任意被COOH、COOC1-4烷基或CONR3R4所取代的C1-4烷基。
特別令人感興趣的化合物是其中R為氫或任意被1或2個(gè)各自獨(dú)立選自氟、甲氧基或甲基取代基取代的苯基，而
C＝X是式(a)或(b)基的那些更令人感興趣的化合物，其中R1是任意被COOH、COOC2H5、CON(CH3)(c.C6H11)或
-CH2-(c.C6H11)取代的C1-4烷基。
本發(fā)明中最令人感興趣的化合物是(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)苯基亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺;
7-苯甲酰基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;
(E)-1-(環(huán)己基甲基)-4-[[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亞甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪;或(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺;
其可藥用的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
為了在下述制備過程中簡化化合物和某些中間體的結(jié)構(gòu)表達(dá)，在下文中將用符號D表示1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮部分。
式(Ⅰ)化合物可通過于合適溶劑中在存有酸的情況下環(huán)化式(Ⅱ)中間體而制得，
所述溶劑的例子如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氫噻吩、1，1-二氧化物、二苯醚及類似物，所述酸例如乙酸、三氟乙酸或磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、4-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶鎓及類似物。在某些情況下，使用過量的酸作為溶劑是合適的。另外，為了增加反應(yīng)率，在130℃和160℃之間溫度、優(yōu)選在140℃和150℃下進(jìn)行所述的環(huán)化反應(yīng)具有優(yōu)越性的。
式(Ⅰ)化合物也可按上述環(huán)化式(Ⅱ)中間體的方法環(huán)化式(Ⅲ)中間體而制得，
但是，將式(Ⅲ)中間體轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物包括芳構(gòu)化步驟，其中溶劑可作為氧化劑。為了使其完全芳構(gòu)化，可將碘加入到反應(yīng)混合物中作為氧化劑，這可在環(huán)化反應(yīng)期間或優(yōu)選地在環(huán)化反應(yīng)剛完全時(shí)進(jìn)行。在某些情況下，在存有酸下反應(yīng)式(Ⅲ)中間體可形成具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)式的飽和中間體。
所述飽和中間體可按現(xiàn)有技術(shù)已知方法再被氧化成式(Ⅰ)化合物。
將式(Ⅲ)中間體環(huán)化成式(Ⅰ)化合物較現(xiàn)有環(huán)化方法具有重要的優(yōu)越性既然只有(Ⅱ)的E-異構(gòu)體產(chǎn)生環(huán)化，則不包括(Ⅲ)的這類異構(gòu)體，并且可得到非常高產(chǎn)率的(Ⅰ)。
另外，式(Ⅰ)化合物可通過在惰性反應(yīng)溶劑中將式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)試劑反應(yīng)而制得，式(Ⅴ)中W是反應(yīng)離去基團(tuán)，如鹵素、氨基、C1-4烷氧基、咪唑基、三唑基及類似基團(tuán)。
用于上述反應(yīng)的合適溶劑是，例如，鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷等;芳烴，如苯、甲苯等;醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，乙腈等。
式(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物每一個(gè)都可用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法在其自身中轉(zhuǎn)變，已知方法例如酯化、酰胺化、酯基轉(zhuǎn)移、酰氨基轉(zhuǎn)移、酯水解及類似方法，
式中R1是被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基，R2是COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6。
例如，其中R1或R2是被COOH取代的C1-6烷基或R2是COOH的化合物可在存有合適的能形成酯和/或酰胺的試劑下，用化學(xué)式C1-4烷基-OH的鏈烷醇或者化學(xué)式HOCH2CONR5R6的醇或化學(xué)式HNR3R4的胺處理羧酸而轉(zhuǎn)變成酯(其中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6)或者轉(zhuǎn)變成酰胺(其中R1或R2是被CONR3R4取代的C1-6烷基或R2是CONR3R4)。這種試劑的典型例子例如是二環(huán)己基碳二亞胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、五氧化二磷、1，1′-羰基雙[1H-咪唑]、1′1-磺?；p[1H-咪唑]及類似試劑。另一方面，所述的羧酸在與鏈烷醇C1-4烷基-OH、化學(xué)式HOCH2CONR5R6醇或HNR3R4胺反應(yīng)之前而被轉(zhuǎn)變成其合適的反應(yīng)官能衍生物，例如酰基鹵、對稱的或混合的酐、酯、酰胺、?；B氮、環(huán)狀酐、內(nèi)酯;內(nèi)酰胺及類似衍生物。所述的反應(yīng)官能衍生物可用已知方法制得，例如，用鹵化劑反應(yīng)該羧酸，或用?；u反應(yīng)該羧酸，所述鹵化劑的例子為亞硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯及類似物，所述的酰基鹵如乙酰氯及類似物。所述反應(yīng)官能羧酸衍生物可就地產(chǎn)生，或者如果需要，在其與鏈烷醇C1-4烷基-OH、化學(xué)式HOCH2CONR5R6的醇或胺HNR3R4反應(yīng)之前分離并進(jìn)一步純化。
所述的酯化和酰胺化反應(yīng)可通過攪拌該反應(yīng)物而方便地進(jìn)行，并可任意地在合適的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，這類溶劑的例子為鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷等;芳烴，如苯、甲苯等;醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃等;或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等。在某些情況下使用某一過量試劑作為溶劑是適宜的。在反應(yīng)過程中釋放出來的水、酸、醇或胺可用已知方法從反應(yīng)混合物中去除，這些方法例如共沸蒸餾、絡(luò)合、成鹽及類似方法。在某些情況下，加入合適的堿是特別適宜的，這些堿例如胺，如N，N-二乙基乙胺、4-乙基嗎啉、吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。另外，為增加反應(yīng)率，所述?；磻?yīng)在一定的升高溫度下進(jìn)行是優(yōu)越的，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)可用不同的化學(xué)式C1-4烷基OH鏈烷醇或不同種化學(xué)式HOCH2CONR5R6醇反應(yīng)其中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或者R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6的化合物而完成。該酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的平衡可用已知方法來移動，例如用過量的所述醇、或?qū)⑨尫懦龅拇见}蒸餾掉。氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)可按類似方法用HNR3R4胺反應(yīng)而完成。
式中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或者R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6的化合物可水解成相應(yīng)的式中R1或R2是被COOH取代的C1-6烷基或R2是COOH的化合物。所述水解反應(yīng)可通過在存有堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)下攪拌和加熱于水和/或醇類介質(zhì)(如水、甲醇、乙醇等，或其混合物)中的酯而方便地進(jìn)行。在某些情況下，例如，對于1，1-二甲基乙酯，所述的水解反應(yīng)也可通過在上述定義的酸性水和/或醇介質(zhì)中攪拌和任意加熱而進(jìn)行。
其中
C＝X是式(b)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物(該化合物由式(Ⅰ-b)表示)可通過用合適的式(Ⅵ)的羥基胺衍生物或其酸式加成鹽反應(yīng)其中
C＝X是式(a)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物(該化合物由式(Ⅰ-a)表示而制得。
該反應(yīng)可在升溫下(特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度)攪拌和加熱于合適溶劑中的試劑而進(jìn)行。合適溶劑的例子為芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴，如三氯甲烷、四氯甲烷等;醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;醇，如甲醇、乙醇、用鹽酸飽和的2-丙醇;酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶等，或它們的混合物。
其中
C＝X是式(c)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物(該化合物由式(Ⅰ-c)表示)可通過用式(Ⅶ)的膦內(nèi)鎓鹽(Witting反應(yīng))或用由膦酸酯制備(Horner-Emmons反應(yīng))的式(Ⅷ)內(nèi)鎓鹽反應(yīng)式(Ⅰ-a)化合物而制得。
在式(Ⅷ)中R7表示C1-6烷基。該反應(yīng)可在惰性氣氛下于反應(yīng)惰性溶劑中用合適的堿處理鏻鹽或膦酸酯，并且隨后任意地在稍微升溫下用式(Ⅰ-a)化合物處理如此獲得的內(nèi)鎓鹽(Ⅶ)或(Ⅷ)而方便地進(jìn)行，其中所述的堿的例子如鈉、丁基化鋰、甲基化鋰、N，N-二乙基乙胺、乙腈、氨基化鈉、氫化鈉、醇鈉或醇鉀、亞硫酰基二(甲烷)鈉鹽及類似的堿，所述的反應(yīng)惰性溶劑的例子為烴，如己烷、庚烷、環(huán)己烷等;醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等;醇，如乙醇等;偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲亞砜、六甲基磷三酰胺，及類似溶劑。
另一方面，式(Ⅰ-c)化合物可用式(Ⅸ)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)式(Ⅰ-a)化合物，并隨后將式(Ⅹ)醇脫水(例如在溶劑中用合適的酸如鹽酸或硫酸處理)而制得，其中式(Ⅸ)中的M表示金屬基，例如鋰、鹵化鎂、銅鋰等。
該有機(jī)金屬試劑可用已知方法通過金屬(如鋰或鎂)在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)合適的鹵化物而方便地制得，所述溶劑例如醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等;芳烴，如苯、甲苯等。
其中R1不是氫的式(Ⅰ-b)化合物(所述基團(tuán))用式R1-a表示，所述化合物用式(Ⅰ-b-1)表示也可通過用合適的式R1-a-W1的烷基化劑或甲硅烷基化劑進(jìn)行O-烷基化或O-甲硅烷基化由其中R1是氫的式(Ⅰ-b)化合物(該化合物用式(Ⅰ-b-2)表示)制得。
在所述烷基化劑或甲硅烷基化劑中，W1表示離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴、碘，或磺酰氧基如4-甲苯基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基及類似離去基團(tuán)。所述O-烷基化和O-甲硅烷基化反應(yīng)可在存有堿下攪拌于反應(yīng)惰性溶劑中的反應(yīng)劑而方便地進(jìn)行。合適的溶劑是鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷等、醚，如1，1-氧代二乙烷、四氫呋喃等;偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙腈;及類似的溶劑。合適的堿是胺，如N，N-二乙基乙胺、4-甲基嗎啉、咪唑、吡啶、四甲胍等;或氫化鈉等。
再進(jìn)一步，可出現(xiàn)E或Z形式或它們混合形式的式(Ⅰ-b-2)化合物可通過在酸性介質(zhì)中平衡化而異構(gòu)化。
其中R1-a是三(C1-6烷基)甲硅烷基的式(Ⅰ-b-1)化合物可通過在溶劑(如醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃)或在它們的混合水液中用氟化鹽(例如氟化鉀、叔丁基氟化銨)處理或與氫氟酸反應(yīng)而脫甲硅基成為式(Ⅰ-b-2)的肟。當(dāng)式(Ⅰ-b-1)中R1-a是三(C1-6烷基)甲硅烷基時(shí)，該化合物可按已知的方法(例如選擇結(jié)晶和色譜法)很容易地分離成E和Z立體異構(gòu)體，并如上所述脫甲硅基。這種順序提供了一種用上述異構(gòu)化方法不能制備的有效地制備(Ⅰ-b)那些立體異構(gòu)體的方法。
另一方面，式(Ⅰ-b-1)化合物也可通過與式(Ⅻ)試劑反應(yīng)而由式(Ⅺ)中間體制得，式(Ⅺ)中W2表示合適的反應(yīng)離去基團(tuán)，例如鹵素如氯，或乙酸酯。
上述反應(yīng)圖解中的大部分關(guān)鍵中間體以及很多它們的前體都是新的，并且特別地被開發(fā)作轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物。
式(Ⅱ)中間體可用已知的還原方法由相應(yīng)的式(ⅩⅢ)的硝基衍生物而制得。
例如，該式(ⅩⅢ)的硝基衍生物任意地在升溫和/或升壓下，在存有氫、合適的催化劑(如披鉑 炭、披鈀 炭、阮內(nèi)鎳等)和合適的催化毒物(如噻吩)下，于合適溶劑中通過催化氫化而被還原，所述溶劑如醇(如甲醇、乙醇)、醚(如四氫呋喃或2-甲氧基乙醇)酯(如乙酸乙酯)、羧酸(如乙酸)、以及類似的溶劑。另一方面，所述式(ⅩⅢ)硝基衍生物也可被還原劑所還原，這種還原劑的例子為硫化鈉、硫化氫鈉、連二亞硫酸鈉、三氯化鈦、披三烷基甲酸銨-鈀、炭、氯化鐵銨等類似物。
式(Ⅲ)中間體也可通過上述的催化氫化由式(ⅩⅢ)中間體而制得，但是，不使用催化毒物。明顯地，式(Ⅲ)中間體也可由式(Ⅱ)中間體的進(jìn)一步還原而制得，例如用上述的催化氫化。
式(ⅩⅢ)的硝基衍生物中間體可按上述制備式(Ⅰ-c)化合物的方法，用式(ⅩⅤ)的膦內(nèi)鎓鹽(Witting反應(yīng))或用由磷酸酯制備的式(ⅩⅥ)內(nèi)鎓鹽(Horner-Emmons反應(yīng))(其中R7表示C1-6烷基)與式(ⅩⅣ)中間體反應(yīng)而制得。
式(ⅩⅢ)中間體也可按已知方法用式(ⅩⅦ)海因縮合式(ⅩⅣ)而制備，例如于乙酸酐中用乙酸鈉或于合適溶劑中用堿處理該反應(yīng)劑的方法，其中所述的堿例如堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉及類似物，所述溶劑例如醇，如甲醇、乙醇、叔丁醇及類似物。
所述縮合反應(yīng)可通過攪拌和緩慢地加熱該反應(yīng)混合物而方便地進(jìn)行。
其中
C＝X是式(a)基的式(ⅩⅣ)中間體(該中間體用式(ⅩⅣ-a)表示)可通過在酸性水液介質(zhì)中水解由式(ⅩⅧ)中間體制得，式(ⅩⅧ)中的兩個(gè)R8基表示烷基，如甲基、乙基等，或者兩個(gè)R8結(jié)合在一起形成鏈烷二基，如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、2，2-二甲基-1，3-丙烷二基等。
式(ⅩⅧ)中間體可按已知的氧化方法由式(ⅩⅨ)氰化物制得，例如在堿性介質(zhì)中向式(ⅩⅨ)氰化物充氣。
式(ⅩⅨ)氰化物可通過在式(ⅩⅪ)硝基苯上進(jìn)行式(ⅩⅩ)氰化物的芳族親核取代反應(yīng)而很容易地制得。
式(ⅩⅪ)中的W3表示在現(xiàn)有技術(shù)中已知的在芳族親核取代反應(yīng)中是優(yōu)良的離去基團(tuán)的活性離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯或氟)、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基及類似基團(tuán)。所述芳族親核取代反應(yīng)可通過于反應(yīng)惰性溶劑中在存有堿下攪拌該反應(yīng)物而方便地進(jìn)行，所述溶劑例如偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺、吡啶1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯及類似溶劑;或它們的混合物。合適的堿是氫化鈉、氨基化鈉、亞硫?；?甲烷)鈉鹽、二異丙基氨基化鋰及類似的堿。向該反應(yīng)混合物中加入冠醚(如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷及類似物)或絡(luò)合劑(如三[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙胺及類似物)是具有優(yōu)越性的。略微升高溫度可提高反應(yīng)速率。另一方面，所述芳族親核取代反應(yīng)可應(yīng)用已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)條件而進(jìn)行。所述條件包括在存有合適的相轉(zhuǎn)移催化劑下，用合適的堿，攪拌該反應(yīng)物，這類催化劑例如三烷基苯基甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、鹵化四芳基鏻、氫氧化物、硫酸氫鹽及類似的催化劑。
式(ⅩⅣ-a)的醛也可通過在水溶液介質(zhì)中水解式(ⅩⅩⅡ)的α-氨基氰化物而制得。
在式(ⅩⅩⅡ)和下文中的-NR9R9基團(tuán)表示二烷基氨基基團(tuán)或雜環(huán)基，例如嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基及類似基團(tuán)。
式(ⅩⅩⅡ)中間物可依次地按上述制備式(ⅩⅨ)中間體的方法，通過在式(ⅩⅪ)硝基苯上進(jìn)行芳族親核取代反應(yīng)而制得。
式(ⅩⅩⅢ)試劑可在存有HNR9R9胺和亞硫酸氰氫下與氰化鈉、氰化鉀及類似氰化物反應(yīng)由合適的醛而很方便地制得。合適溶劑的例子為水、鏈烷醇，如甲醇、乙醇及類似物，以及它們的混合物。
另一方面，式(ⅩⅣ-a)中間體也可用已知的氧化方法通過相應(yīng)的式(ⅩⅩⅣ)醇氧化而制得。
所述氧化反應(yīng)可在存有氧化劑下攪拌于反應(yīng)惰性溶劑中的反應(yīng)物而方便地進(jìn)行，所述溶劑例如二甲基砜、二氯甲烷及類似物或其混合物，所述氧化劑例如氧化錳(Ⅳ)、重鉻酸吡啶鎓及類似物。所述氧化反應(yīng)也可在低溫(優(yōu)選-60℃)下用活性絡(luò)合物處理醇來進(jìn)行，所述活性絡(luò)合物是由二甲亞砜與試劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺、氯磺?；惽杷猁}、草酰氯、過氧化鉬、4-甲基苯磺酰氯、甲磺酸酐)制得。最終，該醛通過向該反應(yīng)混合物中加入合適的堿而制得，例如N，N-二乙基乙胺、吡啶、碳酸氫鈉。
式(ⅩⅩⅣ)中間體依次地可用式(ⅩⅩⅤ)中間體氧化而制得。
所述氧化反應(yīng)可在存有氧化劑和堿下攪拌于水中的反應(yīng)物而方便地進(jìn)行，該氧化劑例如過氧化氫及類似物，該堿例如氫氧化鉀及類似物。
式(ⅩⅩⅤ)中間體依次地可通過將式(ⅩⅩ)中間體加入到2-羥甲基硝基苯中而制得。
所述加成反應(yīng)可在存有合適堿下攪拌于反應(yīng)惰性溶劑中的反應(yīng)物而方便地進(jìn)行。合適溶劑的例子為偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶及類似物，或者醇類，如甲醇及類似物。合適的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氨基化鈉、亞硫?；?甲烷)鈉鹽及類似的堿。另外，該加成反應(yīng)也可應(yīng)用已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)條件來進(jìn)行。所述條件包括在存有合適相轉(zhuǎn)移催化劑下，用合適堿攪拌該反應(yīng)物，該催化劑的例子為三烷基苯基甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、鹵化四芳基鏻、氫氧化物、硫酸氫鹽及類似的催化劑。
其中
C＝X是式(b)或(c)基團(tuán)的式(ⅩⅣ)中間體(該中間體用式(ⅩⅣ-b)和式(ⅩⅣ-c)表示)可按上述由相應(yīng)的式(ⅩⅩⅣ)醇制備式(ⅩⅣ-a)中間體的方法，通過氧化相應(yīng)的式(ⅩⅩⅥ-b)或(ⅩⅩⅥ-c)的醇中間體而制得。
其中R是氫的式(ⅩⅩⅥ-b)中間體的制備公開在EP-A-0，406，958(1991年1月9日公開)中。
式(ⅩⅩⅥ-b)和(ⅩⅩⅥ-c)的芐醇中間體可用已知去保護(hù)方法由保護(hù)醇(ⅩⅩⅦ-b)或(ⅩⅩⅦc)而得到。
在式(ⅩⅩⅦ-b)和(ⅩⅩⅦ-c)中P表示合適的保護(hù)基例如四氫吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、2-乙酸基丙基、1-乙氧基乙基及類似物;三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及類似基團(tuán)。所述去保護(hù)反應(yīng)可用已知的水解乙縮醛和甲硅烷基醚的方法來很容易地進(jìn)行，例如在水溶液介質(zhì)中酸性水解。
式(ⅩⅩⅦ-b)和(ⅩⅩⅦ-c)(其中
C＝X是式(b)或(c)基團(tuán))中間體可按上述的式(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物的方法很容易地由式(ⅩⅩⅦ-a)(其中X是O)中間體制得。
該保護(hù)的式(ⅩⅩⅦ-a)中間體可按已知的保護(hù)羥基的方法由式(ⅩⅩⅣ)鏈烷醇制得，典型的這種保護(hù)反應(yīng)可包括在存有酸性催化劑下于惰性溶劑中處理乙烯基醚(例如二氫吡喃);或者O-烷基化或O-甲硅烷基化(使用合適的烷基化試劑，例如三烷基甲硅烷基鹵化物，如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物);以及類似的保護(hù)反應(yīng)。
其中R是吡啶基而X是NOR1(其中R1不是氫，該基團(tuán)用式R1-a表示)的式(ⅩⅩⅥ-b-1)中間體可按上述制備式(Ⅰ-b-1)化合物的方法通過O-烷基化或O-甲硅烷基化由其中R是吡啶基而X是NOH的式(ⅩⅩⅥ-b)中間體(該中間體由(ⅩⅩⅥ-b-2)表示)制得。
該式(ⅩⅩⅥ-b-2)中間體可按已知的還原方法將其中R是吡啶基而X是NOH的相應(yīng)的式(ⅩⅣ-b)醛(該中間體由式(ⅩⅣ-b-2)表示)還原而制得。
該還原反應(yīng)可在存有還原劑(如氫硼化鈉等)下攪拌于鏈烷醇(如甲醇等)中的反應(yīng)物(可優(yōu)選它們的鹽)而很方便地進(jìn)行。將堿(如氫氧化鈉等)加入到該反應(yīng)混合物以形成反應(yīng)物的鹽是具有優(yōu)越性的。
式(ⅩⅣ-b-2)中間體依次地可在酸性水溶液介質(zhì)中水解式(ⅩⅩⅧ)中間體而制得。
式(ⅩⅩⅧ)中間體可按上述將式(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ-b)化合物的方法由其中X是O而R是吡啶的式(ⅩⅩⅨ)中間體很容易地制得。
式(ⅩⅩⅨ)的保護(hù)中間體可按已知方法選擇性地由其中R是吡啶基的式(ⅩⅣ-a)的醛(該中間體由式(ⅩⅣ-a-1)表示)而制得。
典型的這類保護(hù)反應(yīng)包括在存有酸性催化劑(如4-甲基苯磺酸)用醇(如甲醇、乙醇、1，2-乙二醇等)處理。
另一方面，式(ⅩⅣ-b-1)中間體也可按上述制備式(Ⅰ-b-1)化合物的方法直接將式(ⅩⅩⅧ)中間體O-烷基化并隨后于水溶液酸性介質(zhì)中將乙縮醛基水解成醛而制得。
其中R是吡啶基的式(ⅩⅣ-c)中間體(該中間體由式(ⅩⅣ-c-1)表示)可按上述制備式(ⅩⅣ-b-2)中間體的方法在酸性水溶液介質(zhì)中水解式(ⅩⅩⅩ)中間體而制得。
式(ⅩⅩⅩ)中間體依次地可按上述將式(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ-c)化合物的方法由式(ⅩⅩⅨ)中間體而很容易地制得。
式(Ⅳ)中間體可按已知方法將式(ⅩⅩⅪ)中間體還原而制得。
上述反應(yīng)中合適的還原劑例如是存在有酸(如鹽酸)下的氯化錫(Ⅱ)，或者是存在有氫化催化劑下的氫。
式(ⅩⅩⅪ)中間體可通過在反應(yīng)惰性溶劑(例如醇，如甲醇、乙醇等)中用硝基乙腈(ⅩⅩⅩⅢ)與式(ⅩⅩⅩⅡ)中間體反應(yīng)而制得。
另一方面，式(ⅩⅩⅪ)中間體可通過在反應(yīng)惰性溶劑(如醇，如乙醇、1-丁醇等)中用NH3與式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體反應(yīng)而制得，該反應(yīng)優(yōu)選在升溫如回流溫度下進(jìn)行;或者通過在乙酸中用乙酸銨與式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體反應(yīng)而制得。
另一選擇是，式(ⅩⅩⅪ)中間體可由下面反應(yīng)步驟而制得。
式(ⅩⅩⅩⅡ)中間體可按已知方法通過還原相應(yīng)式(ⅩⅣ)的硝基衍生物而制得。
在上述反應(yīng)中合適的還原劑例如是在存有酸(如鹽酸)下的金屬如鐵或鋅，或在存有氫化催化劑下的氫。
式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體可通過在存有酸(如鹽酸、甲磺酸等)下用1，1-二(甲基硫代)-2-硝基-乙烯(ⅩⅩⅩⅤ)與式(ⅩⅩⅩⅡ)中間體反應(yīng)而制得。
式(Ⅰ)化合物，其可藥用的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體都是磷酸二酯酶(PDE)族Ⅲ(cGMP抑制族)和族Ⅳ(cAMP特定族)兩者的有效抑制劑。以下所用的命名PDEⅢ和PDEⅣ依據(jù)J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder(TIPS Reviews，April 1990，PP 150-155)的分類。
對族Ⅲ和Ⅳ的磷酸二酯酶同工酶的抑制導(dǎo)致cAMP含量在特定細(xì)胞如心肌、某些淋巴細(xì)胞如嗜堿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞、及乳房細(xì)胞中提高。cAMP是關(guān)鍵的第二個(gè)信使，它的濃度影響特定細(xì)胞通過活性酶如激酶的活性。很多的變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病被認(rèn)為是由于比正常水平更高的PDE濃度所引起的，這導(dǎo)致低的cAMP含量以及受此影響的細(xì)胞對興奮性刺激的過敏。(所述過敏的例子是。例如，由嗜堿細(xì)胞和乳房細(xì)胞釋放過量的組胺或通過嗜酸細(xì)胞形成過量的超氧化物陰離子基團(tuán))因此，具有有效的磷酸二酯酶抑制性能的本發(fā)明化合物被認(rèn)為是有用的緩解和/或治療變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病的藥劑。PDEⅢ和Ⅳ抑制劑的功效是，例如導(dǎo)氣管平滑肌弛緩、血小板凝聚抑制以及白血細(xì)胞傳遞質(zhì)釋放的抑制。
在本文中特別重要的是發(fā)明本發(fā)明化合物對PDE族Ⅲ和Ⅳ兩者的兩種活性，這導(dǎo)致了細(xì)胞例如嗜堿細(xì)胞和乳房細(xì)胞的非常好的完全調(diào)節(jié)。
因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為對于治療患有變應(yīng)性紊亂，特應(yīng)性疾病及相關(guān)的疾病的溫血動物，特別是人，是特別有價(jià)值的。變應(yīng)性疾病的例子是支氣管性氣喘、唇炎、結(jié)膜炎、接觸性皮炎以及濕疹、過敏性腸道疾病、脫氫狀濕疹、蕁麻疹、結(jié)節(jié)性脈管炎、外陰炎;特應(yīng)性疾病的例子是皮炎和濕疹、凍腳(Winterfeet)、氣喘、變應(yīng)性鼻炎;以及相關(guān)的疾病的例子是牛皮癬和其它hyperprofilerative疾病。
由于使用這些化合物的磷酸二酯酶抑制性能，本發(fā)明化合物可配制成各種用于給藥的藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，以堿或酸加成鹽形式的作為活性組分的有效量的特定化合物可以與可藥用載體結(jié)合成緊密混合物，并可制成多種形式，這取決于給藥所需的制品的形式。這些藥物組合物以單位劑量形式優(yōu)選地適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥，成經(jīng)胃腸外注射。例如，制備口服劑量形式時(shí)，可使用任何有效的藥物介質(zhì)，例如，對于液體制品如懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液，則可用水、二醇類、油、乙醇等，而對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，則可用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊是最具優(yōu)越性的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，載體通常包括無菌水，至少是一大部分，盡管也可包括其它組分，例如，用于助溶。注射溶液，例如，可被制備，其中的載體包括鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射用懸浮劑，在該情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮膚給藥的組合物中，載體任意地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤劑，任意地與合適的少量的任何天然添加劑結(jié)合，該添加劑對皮膚不會有任何明顯的毒害作用。所述添加劑有助于給皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以以多種途徑被給藥，例如以貼皮敷片、點(diǎn)敷或軟膏形式。
在水溶液組合物的制備中，本發(fā)明化合物的加成鹽顯然更為適合，因?yàn)樗鼈冊黾铀苄浴?br> 另一方面，式(Ⅰ)化合物可被配制在合適的載體中，如環(huán)糊精(CD)或特別是環(huán)糊精衍生物，例如于US3，459，731、EP-A-149，197或EP-A-197，571中公開的環(huán)糊精衍生物。典型的這些衍生物包括α-、β-或γ-CD，其中一個(gè)或多個(gè)羥基被取代基所取代，該取代基是C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基;羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基;羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基;C1-6烷基羰基，特別是乙?；?C1-6烷氧羰基C1-6烷基;羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧基甲氧丙基、羧基乙氧丙基或者C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。特別值得注意的配位劑和/或加溶劑是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD以及特別是2-羥丙基-β-CD。在上述環(huán)糊精衍生物中，DS(取代度，即每葡萄糖單位取代的羥基官能的平均數(shù))優(yōu)選在0.125至3范圍內(nèi)，特別是0.2至2，或0.2至1.5。更優(yōu)選的DS范圍從約0.2至0.7，特別是約0.35至約0.5以及最特別是約0.4。MS(取代的摩爾度，即每葡萄糖單位取代劑的平均摩爾數(shù))在0.125至10范圍內(nèi)，特別是0.3至3，或0.3至1.5。更優(yōu)選的MS范圍從約0.3至約0.8，特別從約0.35至約0.5及最特別是0.4。最優(yōu)選用于本發(fā)明組合物中的環(huán)糊精衍生物是具有MS在從0.35至0.50范圍并含有少于1.5%未取代的β-環(huán)糊精的羥丙基-β-環(huán)糊精。
所述組合物可通過將環(huán)糊精或其醚衍生物溶解在水中并將其加入到本發(fā)明化合物以及其它輔劑和組分[如氯化鈉、硝酸鉀、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇及緩沖劑(例如磷酸鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)]中而制得;并任意地通過減壓蒸發(fā)或冷凍干燥來濃縮或干燥該溶液。在最終組合物中環(huán)糊精或其醚衍生物的含量一般在約1%至約40%(重量)范圍之內(nèi)，特別是在2.5%至25%以及更特別在5%至20%之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的應(yīng)用，例如，可以以例如含有推進(jìn)劑如氮?dú)?、二氧化碳、氟利昂，或不含有推進(jìn)劑如泵噴霧、液滴的煙霧劑形式，或以半固體組合物(如稠組合物)形式可通過藥管而應(yīng)用。在特定的應(yīng)用中，半固體組合物(例如藥膏、霜劑、凝膠劑、軟膏等)可更便于使用。
將上述藥物組合物以易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式配制是特別具有優(yōu)越性的。劑量單位形式指適于單元劑量的物理單個(gè)單位，每一單位含有預(yù)定量的活性成分，它與所需的藥物載體一起可產(chǎn)生所需的治療效果。這種劑量單位形式的例子是片劑(包括修磨過的或涂覆的片劑)、膠囊、丸劑、包裝粉劑、囊劑、注射溶液或懸浮劑等，及其分離的多種制劑。
由于本發(fā)明化合物在治療變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病有效，顯然本發(fā)明提供了一種治療溫血動物變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病的方法，該方法包括將與藥物載體混合物的藥物有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用加成鹽全身性給藥。對治療變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病的熟練醫(yī)師來說很容易地由本文的試驗(yàn)結(jié)果而確定有效的日用量。一般期藥的有效日用量是從0.01mg/kg至4mg/kg(體重)，更優(yōu)選為0.04mg/kg至2mg/kg(體重)。
顯然所述的有效日用量可低或可高，這取決于所治療對象的情況和/或取決于醫(yī)生對本發(fā)明化合物的評價(jià)。因此上述的有效日用量范圍僅僅是指導(dǎo)性的并不在任何程度上限制本發(fā)明的范圍和應(yīng)用。
下述實(shí)施例用于說明但并不限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分
A.中間體的制備實(shí)施例1a)將114.5g連二亞硫酸鈉和500ml水混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。在冰浴中冷卻至5℃后，逐滴添加100g 2-甲氧苯甲醛并且，在攪拌15分鐘后。加95.8g嗎啉。隨后添加39.2g氰化鈉的100ml水溶液。將該混合物在50℃攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物并將萃取液脫水;過濾以及蒸發(fā)。殘留物隨甲苯共蒸發(fā)，得到168.2g(99.2%)α-(3-甲氧苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體1)。
b)在氮?dú)夥障孪蛟?000ml N，N-二甲基甲酰胺中溶有35g氫化鈉的攪拌過的混合物逐滴添加250ml N，N-二甲基甲酰胺中溶有168.2g中間體(1)的溶液。繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在10℃，逐滴添加152.9g 3-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯(如J655和J693中所述制得)溶于250ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。將該混合物在10℃攪拌1小時(shí)并于室溫下過夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。將萃取液脫水、過濾并蒸發(fā)。將殘留物在水中攪拌，過濾并溶解于水和二氯甲烷的混合物中。將有機(jī)層分離、脫水、過濾并蒸發(fā)。用己烷(3×)洗滌殘留物，產(chǎn)出294.6g(100%)α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(3-甲氧基苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體2)。
也用相類似的方法制得以下中間體α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-[4-氟苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體3);
α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(3，4-二甲氧基苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體4);以及α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(4-甲基苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體5)。
c)向攪拌過的1200ml用HCl飽和的2-丙醇和500ml水的混合物逐滴添加294.6g中間體(2)溶于700ml1，4-二噁烷中的溶液。在回流溫度下繼續(xù)攪拌20小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并在水中攪拌殘留物。將全部混合物用NH4OH中和并用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。將萃取液脫水、過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法(硅膠;CH2Cl2)提純殘留物。將所需餾分的洗脫液蒸發(fā)并將殘留物依次在二異丙醚中攪拌并由2-丙醇中重結(jié)晶。將產(chǎn)物過濾出，用二異丙醚洗滌并脫水，產(chǎn)出56.3g(28.6%)5-(3-甲氧基-苯甲?；?-2-硝基苯甲醛;mp.84.0℃(中間體6)。
也以類似的方法制得下列中間體5-(4-氟苯甲?；?-2-硝基苯甲醛;mp.105.2℃(中間體7);
5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-2-硝基苯甲醛;mp.169.4℃(中間體8);以及5-(4-甲基苯甲?；?-2-硝基苯甲醛;mp.131.7℃(中間體9)。
實(shí)施例2a)將91g中間體(24)、41.6ml三甲氧基甲烷、9.9ml硫酸、0.66g 4-甲苯磺酸、1000ml甲醇和50ml 2，2-二甲氧基丙烷的溶液回流過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入53g Na2CO3溶于甲醇的混合液中，同時(shí)攪拌并冷卻。將全部混合物過濾并用二氯甲烷沖洗沉淀。蒸發(fā)合并的濾液，殘留物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層分離、脫水、過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)出106g(98.8%)[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮(中間體10)。
b)向106g中間體(10)、700ml吡啶和38.9碳酸氫鈉的混合物添加29.26g-鹽酸胲。將該混合物在80-90℃加熱過夜，然后蒸發(fā)。將殘留物用乙醇(3×)共蒸發(fā)。然后分配在水和二氯甲烷之間。形成沉淀并過濾出分別為32.1g和33.8g產(chǎn)物的兩種餾分。將濾液的有機(jī)層分離、脫水、過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)出27g產(chǎn)物的第三種餾分。將第二和第三產(chǎn)物餾分合并并由乙腈中重結(jié)晶。將產(chǎn)物過濾出、用乙腈洗滌并在真空中于50-60℃干燥，產(chǎn)出44.7g(40.1%)(E/Z85∶15)-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮 肟(中間體11)。將第一種產(chǎn)物餾分溶解在甲醇和二氯甲烷(90∶10)的混合物中。用水洗滌該溶液、脫水、過濾并蒸發(fā)。殘留物由乙腈中重結(jié)晶，產(chǎn)出10.6g(9.5%)(Z)-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮 肟;mp.183.6℃(中間體12)。
c)將177g中間體(11)、400ml2N鹽酸和400ml 2-丙醇混合物在50℃攪拌過夜。冷卻后。過濾出沉淀(＝Z-異構(gòu)體的HCl鹽)并將濾液蒸發(fā)。在水中攪拌殘留物;過濾并干燥，產(chǎn)出18.1g(10.5%)(E)-5-[(肟基)-(3-吡啶基)甲基]-2-硝基苯甲醛-鹽酸鹽;mp.230.6℃(中間體13)。
以下中間體也以類似方法制得(Z)-5-[[[(3-甲?；?4-硝基苯基)(3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中間體14)。
d)向13.5g中間體(13)溶于150ml水中的混合物逐滴添加43.9ml 1N氫氧化鈉。攪拌5分鐘后，過濾出產(chǎn)物、用水洗滌并在真空中于60℃干燥，產(chǎn)出11.15g(93.6%)(E)-5-[(肟基)(3-吡啶基)甲基]-2-硝基苯甲醛(中間體15)。
e)向攪拌過的9.15g中間體(15)溶于100ml甲醇和35.3ml 1N氫氧化鈉溶液添加0.45g硼氫化鈉。于室溫繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全，然后添加2.67g氯化銨。15分鐘后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物在水中攪拌。過濾出產(chǎn)物、用水洗滌并在真空中于60℃干燥，產(chǎn)出8.75g(90.7%)(E)-[3-羥甲基)-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮 肟(中間體16)。
f)向8.75g中間體(16)溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液分批添加1.93g氫化鈉，10分鐘后逐滴添加5.4ml 5-溴戊酸乙酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮。將殘留物溶于水(+NaCl)和二氯甲烷的混合溶液中。用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物并將萃取液脫水、過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法(硅膠;CH2Cl2/C2H5OH 97∶3)提純殘留物。將所需餾分的洗脫液蒸發(fā)并用甲苯共蒸發(fā)殘留物，產(chǎn)出13.0g(100%)(E)-[[[[(3-羥甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]-戊酸乙酯(中間體17)。
以下中間體也以類似方法制得(E)-2-[[[[3-(羥甲基)-4-硝基苯基]亞甲基]氨基]氧]乙酸乙酯;mp.112.8℃(中間體18);
(Z)-5-[[[[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]-戊酸乙酯(中間體19);
(E)-1-(環(huán)己甲基)-4-[[[[[3-(羥甲基)-4-硝基苯基]亞甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪;185.0℃(中間體54);以及(E)-N-環(huán)己基-2-[[[[3-(羥甲基)-4-硝基苯基]亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺;mp.169.5℃(中間體58)。
實(shí)施例3通過柱色譜法(Lichroprep Si60;CH2Cl2/CH3OH98.5∶1.5)將86.2g(E+Z)-N-環(huán)己基-2-[[[[3-(羥甲基)-4-硝基苯基]苯基亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(如US流水號NO.529826所述制得)分離成其E和Z異構(gòu)體。將第一種餾分的洗脫液蒸發(fā)，殘留物由2-丙醇中重結(jié)晶。過濾出產(chǎn)物、用2-丙醇和己烷洗滌并干燥，產(chǎn)出30.5g(35.8%)(Z)異構(gòu)體;mp.153.8℃(中間體20)。蒸發(fā)第二種鎦分的洗脫液產(chǎn)出25.9g(30.4%)(E)異構(gòu)體(中間體21)。
實(shí)施例4a)向241.3g氫氧化鉀的1400ml甲醇溶液添加130g 3-吡啶乙腈和300ml 153g 2-硝基苯甲醇的甲醇溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物添加一些冰水和300g乙酸。將沉淀過濾出，在二氯甲烷中煮沸并通過柱色譜法(硅膠;CHCl3/CH3OH 90∶10)進(jìn)一步提純。將所需鎦分的洗脫液蒸發(fā)，殘留物由乙腈和甲醇的混合物中結(jié)晶。蒸發(fā)甲醇后，過濾出產(chǎn)物。用二異丙醚洗滌并干燥，產(chǎn)出67.9g(25.9%)(E+Z)-α-[4-(肟基)-3-(羥甲基)-2，5-亞環(huán)己二烯基]-3-吡啶乙腈半水合物;mp.199.7℃(中間體22)。
b)向982g氫氧化鉀的5140ml水溶液添加164.8g中間體(22)并逐滴加入988.8ml過氧化氫的2400ml水溶液。攪拌3小時(shí)后，過濾出沉淀并依次用水、2-丙醇和二異丙醚洗滌。通過柱色譜法(硅膠;CHCl3/CH3OH 90∶10)提純產(chǎn)物。將所需鎦分的洗脫液蒸發(fā)，殘留物由乙腈和甲醇的混合物中結(jié)晶。過濾出并干燥產(chǎn)物，產(chǎn)出53.4g(31.8%)[3-(羥甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮;mp.184.3℃(中間體23)。
c)向18g中間體(23)溶于1000ml二氯甲烷和300ml二甲亞砜的溶液添加60g氧化錳(Ⅳ)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，通過硅藻土過濾該混合物。將濾液與新添加的60g氧化錳(Ⅳ)重新攪拌過夜，然后回流2周。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并濃縮濾液。通過柱色譜法(硅膠CH2Cl2/CH3OH 98∶2)提純殘留物兩次。蒸發(fā)第一和第二鎦分的洗脫液，產(chǎn)出13.4g(74.7%)2-硝基-5-(3-吡啶基羰基)-苯甲醛(中間體24)。
以下的中間體也以類似的方法制得(Z)-N-環(huán)己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)苯基亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中間體25);
(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)苯基亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中間體26);
(E)-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亞甲基]氨基]氧]乙酸乙酯;mp.105℃(中間體27);以及(E)-5-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)(3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中間體28)。
d)將乙二酰氯(0.042mol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻至-70℃(2-丙酮/CO2浴)，同時(shí)在N2氣流下攪拌。逐滴添加二甲亞砜(0.066mol)的二氯甲烷(7ml)溶液。用二氯甲烷(80ml)稀釋該混合物。分批添加中間體(54)(0.0215mol)，隨后加四氫呋喃(25ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。逐滴添加N，N-二乙基乙胺(0.128mol)。使反應(yīng)溫度上升至室溫。用水洗滌該反應(yīng)混合物一次，用NaOCl水溶液洗滌二次。將有機(jī)層分離、脫水(MgSO4)過濾并蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入甲苯并再次蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)出11.7g(100%)(E)-1-(環(huán)己甲基)-4-[[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亞甲基]氨基]氧]乙酰]-哌嗪(中間體55)。
下列中間體以類似方法制得(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中間體59)。
e)向0.73g鈉的200ml乙醇的攪拌過的溶液添加7.49g 2，5-二氧咪唑烷-4-磷酸二乙酯，5分鐘后再加7.4g中間體(24)溶于60ml乙醇和90ml二氯甲烷混合物中的溶液。在室溫繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在水中攪拌殘留物。將產(chǎn)物過濾出、用水洗滌并在真空中于60-80℃干燥，產(chǎn)出6.65g(66.2%)(E+Z)-5-[[2-硝基-5-(3-吡啶基羰基)苯基]亞甲基]-2，4-咪唑烷二酮半水合物;mp.199.4℃(中間體29)。
以類似方法制得以下表1中列出的中間體
表1
f)向5.85g中間體(29)及其游離堿的混合物(42∶58)、120ml四氫呋喃和80ml水的懸浮液添加15g連二硫酸鈉。在反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。依次用四氫呋喃/甲苯和甲醇/甲苯的混合物將殘留物共蒸發(fā)，產(chǎn)出5.23g(98.6%)(E+Z)-5-[[2-氨基-5-(3-吡啶基羰基)苯基]亞甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體41)。
下列中間體也以類似方法制得[5[Z，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]-苯基](3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中間體42);]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基]苯基亞甲基]氨基]氧]-N-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺(中間體43);]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基]亞甲基]氨基]氧]乙酸乙酯(中間體44);以及[5[E，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基](3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中間體45)。
實(shí)施例5在常壓和室溫下，有3g5%披鉑炭催化劑存在時(shí)，將11.9g中間體(30)、2ml4%噻吩的甲醇溶液和250ml2-甲氧乙醇的混合物氫化過夜。當(dāng)吸收了計(jì)算量氫后，濾去催化劑并蒸發(fā)濾液。用甲苯將殘留物共蒸發(fā)，然后在二異丙醚中攪拌。將產(chǎn)物濾出、用二異丙醚洗滌并在真空中于80℃干燥，產(chǎn)出10.8g(99.6%)(E+Z)-5-[(氨基-5-苯甲酰苯基)亞甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體46)。
下列中間體也以類似方法制得(E+Z)-5-[[2-氨基-5-(3-甲氧苯甲?；?苯基]亞甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體47)。
下列中間體以類似方法，但用甲醇作為溶劑制得[2E，(E+Z)]-1-[[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基]亞甲基]氨基]氧]乙酰]-4-(環(huán)己甲基)哌嗪(中間體57);
下列中間體以類似方法，但用四氫呋喃作為溶劑制得[2E，(E+Z)-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基]亞甲基]氨基]氧]-N-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺(中間體61)。
實(shí)施例6在常壓和室溫下，有4g 5%披鉑炭催化劑存在時(shí)，將9.8g中間體(46)和300ml2-甲氧基乙醇的混合物氫化三天。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。用甲苯將殘留物共蒸發(fā)，產(chǎn)出9.4g(95.3%)5-[(2-氨基-5-苯甲酰苯基)甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體48)。
下列中間體也以類似方法制得5-[[2-氨基-5-(3，4-二甲氧苯甲酰基)苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體49)。
實(shí)施例7將8.5g中間體(33)、4.94g鐵粉、4.73g氯化銨、150ml乙醇、75ml水和100ml四氫呋喃的混合物回流，直至沒有中間體剩留。通過硅藻土趁熱將反應(yīng)混合物過濾。蒸發(fā)濾液并將殘留物溶解在250ml甲醇和二氯甲烷(10∶90)的混合液中。通過硅藻土過濾合并的濾液，然后用水(+NaCl)洗滌、脫水、過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)出7.9g(98.8%)[5[(E+Z)，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基](3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中間體50)。
下列中間體也以類似方法制得[2-[E，3(E+Z)]]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亞咪唑烷基)甲基]苯基]苯基亞甲基]氨基]氧]-N-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺(中間體51)。
實(shí)施例8在常壓和室溫下，有2g 5%披鉑炭催化劑存在時(shí)，將5.3g中間體(38)和250ml 2-甲氧基乙醇的混合物氫化。一段時(shí)間后，過濾去催化劑并用2g新鮮的催化劑代替。反應(yīng)完全后，將催化劑濾去并蒸發(fā)濾液。用甲苯將殘留物蒸發(fā)共蒸發(fā)，產(chǎn)出5g(100%)5-[[2-氨基-5-(4-氟苯甲?；?苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體52)。
下列中間體也以類似方法制得5-[[2-氨基-5-(4-甲基苯甲?；?苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中間體53)。
B.最終化合物的制備實(shí)施例9將9.4g中間體(48)、7.6g 4-甲苯磺酸和90ml二甲亞砜的溶液在150-160℃加熱0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入600ml冰水中。過濾出產(chǎn)物并在NaHCO3水溶液中攪拌。以分別為6.25g和0.28g的二種鎦分過濾產(chǎn)物。通過柱色譜法(HPLC;γ-氨基丙基;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)提純合并的餾分。將第三和第四種餾分蒸發(fā)并將殘留物溶解在甲醇和水混合液中。在攪拌的同時(shí)添加1N NaOH并將全部溶液與活性炭一起煮沸幾分鐘。通過硅藻土趁熱過濾該混合物。向?yàn)V液添加1N HCl，同時(shí)攪拌。將沉淀濾出、依次用甲醇和水的混合液(1∶1)、水、甲醇和二異丙醚洗滌，并在真空中于70-80℃干燥，產(chǎn)出1.06g(12.1%)7-苯甲?；?1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;mp.＞300℃(化合物1)。
下列化合物也以類似方法制得7-(3，4-二甲氧苯甲?；?-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;mp.＞300℃(化合物2);
7-(4-氟苯甲?；?-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;mp.＞300℃(化合物3);以及1，3-二氫-7-(4-甲基苯甲酰基)-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;mp.＞300℃(化合物4)。
實(shí)施例10將5.23g中間體(41)、6.4g 4-甲苯磺酸和100ml二甲亞砜的混合物在150℃加熱40分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入冰水中并在攪拌的同時(shí)逐滴添加10%NaHCO3至pH5。將沉淀濾出、用水洗滌并在乙酸乙酯和甲醇的混合液(1∶1)中煮沸三次(分別為100ml;75ml和50ml)。每次趁熱將產(chǎn)物濾出并用乙酸乙酯和甲醇的混合液以及用二異丙醚洗滌。隨后將產(chǎn)物溶解在50ml甲醇和20ml水混合液中。將全部溶液與300mg活性炭一起煮沸。通過硅藻土趁熱過濾該混合物并在攪拌的同時(shí)向冷卻的濾液添加10ml 1N HCl。將沉淀濾出、依次用水和甲醇的混合液(1∶1)、水、甲醇和二異丙醚洗滌，并在真空中于70-80℃，產(chǎn)出0.63g(12.0%)1，3-二氫-7-(3-吡啶基羰基-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮-水合物;mp.＞300℃(化合物5)。
以類似方法制得以下表2所列出的化合物。
表2
下列化合物以類似方法，但使用1-[(4-甲基苯基)磺酰]吡啶鎓制得(E)-1-(環(huán)己甲基)-4-[[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亞甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪一水合物;mp.＞260.0℃(化合物15);以及
(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺半水合物;mp.263.4℃(化合物16)。
實(shí)施例11將0.99g化合物(6)和10ml 1N氫氧化鈉的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物添加10ml 1N HCl。將沉淀濾出、用水洗滌并在甲醇中煮沸。濾出產(chǎn)物，用甲醇和二異丙醚洗滌并在真空中于80℃干燥，產(chǎn)出0.7g(75.1%)(Z)-5-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)(3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸;mp.＞300℃(分解)(化合物13)。
用類似方法也可制得(E+Z)-5-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)(3-吡啶基)亞甲基]氨基]氧]戊酸-水合物;mp.233.5℃(化合物14)。
C藥理學(xué)實(shí)施例通過體外試驗(yàn)系統(tǒng)檢測對人和犬肌肉細(xì)胞中的Ⅲ型磷酸二酯酶的抑制效果和對人單核淋巴細(xì)胞中Ⅳ型磷酸二酯酶的類似抑制效果以評價(jià)本發(fā)明化合物對變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病的緩解和/或治療效果。
實(shí)施例12對Ⅲ型磷酸二酯酶(PDEⅢ)的抑制作用培養(yǎng)混合物(pH7.1)(200μl)含有40mM Tris、3.75mM2-巰基乙醇、6mM氯化鎂、1.2μM3H-cAMP(310mCi/mmol)以及其量取決于酶活性的Ⅲ型磷酸二酯酶。選擇蛋白質(zhì)濃度，該濃度在37℃培養(yǎng)10分鐘期間顯示磷酸二酯酶活性的線性提高。
當(dāng)試驗(yàn)不同的化合物對磷酸二酯酶活性的效果時(shí)，用化合物或其載體(DMSO-最終濃度1%)培養(yǎng)不含cAMP的介質(zhì)5分鐘。通過添加3H-cAMP開始酶反應(yīng)，將試管轉(zhuǎn)移入100℃的水浴中經(jīng)40秒后再經(jīng)10分鐘后停止。在冷卻到室溫后，添加堿性磷酸酶(0.25μg/ml)并將該混合物保持在室溫20分鐘。隨后將該混合物加在1ml DEAE-Sephadex A-25柱(巴斯德移液管)中并用3ml pH7.4的20mM Tris-HCl洗滌二次。通過液體閃爍計(jì)數(shù)定量于該洗脫液中的3H-標(biāo)記的反應(yīng)產(chǎn)物。
用不同濃度的本發(fā)明化合物測定本發(fā)明化合物對犬和人心臟磷酸二酯酶PDEⅢ的抑制效果。由上述得到的抑制值繪測曲線計(jì)算出IC50值。表3示出了本發(fā)明化合物對犬的人心臟PDEⅢ的得到的IC50值。
表3
實(shí)施例13對來自人單核淋巴細(xì)胞(MNL)Ⅳ型磷酸二酯酶的抑制作用從確證以前患有變應(yīng)性或特應(yīng)性疾病的供血者獲得人血液。通過靜脈穿刺術(shù)由臍靜脈得到35ml血液并收集在5ml pH7.1的100mM K2EDTA中。添加4ml 0.6%葡聚糖鹽水溶液并將該混合物在室溫保持30分鐘。收集無紅血細(xì)胞的上清液，在Lymphoprep溶液中緩慢地分層并在18℃于750g離心分離15分鐘。收集界面(interfase)，用含有137MNaCl、50mMKCl和100mMHEPES pH為7.4的緩沖劑稀釋，并于10℃下于900g離心分離10分鐘。將得到的片狀沉淀重新懸浮在相同的緩沖劑中。
將該MNL懸浮液調(diào)至1%Tritonx 100和0.3%Brij35并在液N2中冷凍。在三次冷凍-解凍周期后，將該懸浮液在Polytron PT3000(Kine matica AG)均化器(PT-DA 3020/2TS)中以8000rpm于4℃均化5×10秒，隨后在Branson聲波儀250中以20000Hz頻率輸出，功率輸出40W于4℃聲處理10×30秒。將該均漿于10000g離心分離10分鐘。所得到的上清液用作PDEⅣ活性源。培養(yǎng)混合物(pH7.1)(200μl)含有40mM Tris、3.75mM2-巰基乙醇、6mM氯化鎂、1.2μM3H-cAMP(310mCi/mmol)以及其量取決于酶活性的Ⅳ型磷酸二酯酶。選擇蛋白質(zhì)濃度，該濃度在37℃下10分鐘的培養(yǎng)周期內(nèi)顯示出磷酸二酯酶活性的線性提高并且當(dāng)起始底物小于10%時(shí)被水解。為防止污染PDEⅢ活性，在有10-4McGMP存在下測量PDEⅣ活性。
當(dāng)試驗(yàn)不同化合物對磷酸二酯酶活性的效果時(shí)，用化合物或其載體(DMSO-最終濃度1%)培養(yǎng)不含cAMP的培養(yǎng)基5分鐘。通過添加3H-cAMP該酶反應(yīng)開始，在將試管轉(zhuǎn)移入100℃的水浴中經(jīng)40秒后，10分鐘后停止。冷卻至室溫后，添加堿性磷酸酶(0.25μg/ml)并將該混合物在室溫保持20分鐘。隨后將該混合物加在1ml DEAE-Sephadax A-25柱(巴斯德移液管)中并用3ml pH7.4的20mM Tris-HCl洗滌二次。通過液體閃爍計(jì)數(shù)定量洗脫液中3H標(biāo)記的反應(yīng)產(chǎn)物。
以不同濃度的本發(fā)明化合物，測定本發(fā)明化合物對人單核淋巴細(xì)胞磷酸二酯酶PDEⅣ的抑制效果。由所得的抑制值曲線繪圖計(jì)算出IC50值。表4示出本發(fā)明化合物對人單核淋巴細(xì)胞PDEⅣ得到的IC50值。
D)組合物實(shí)施例以下配方舉例說明按照本發(fā)明適用于給動物和人體對象內(nèi)吸收給藥的劑量單位形式的醫(yī)藥組合物。
貫穿這些實(shí)施例所用的“活性組分”(A.I)表示通式(Ⅰ)的化合物、其可藥用的酸式加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
實(shí)施例14口服滴劑將500g A.I.于60-80℃溶于0.5l 2-羥基丙酸和1.51聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，添加351聚乙二醇并將該混合物充分?jǐn)噭颉Ｈ缓筇砑?750g糖精鈉溶于2.5l凈化水中的溶液并在攪拌的同時(shí)添加2.5l可可香料和適量聚乙二醇至體積為50l，得到含有10mg/ml A.I的口服滴劑溶液。將得到的溶液裝入合適的容器中。
實(shí)施例15口服溶液將9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g 4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l沸騰凈化水中。在3l該溶液中，首先溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，然后加20g A.I。將該溶液與前面殘余部分溶液合并并添加12l 1，2，3-丙三醇和3l 70%山梨醇溶液。將40g糖精鈉溶于0.51水中并添加2ml覆盆子和2ml鵝莓香精。將后述溶液與前述溶液合并，添加適量水至體積為20l，得到含有5mg A.I/每茶匙(5ml)的口服溶液。將得到的溶液裝入合適的容器中。
實(shí)施例16膠囊將20g A.I、6g十二烷基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂劇烈地一起攪拌。隨后將得到的混合物裝入1000粒適當(dāng)?shù)挠不髂z膠囊，每粒含20mg A.I。
實(shí)施例17涂膜片劑片芯的制備將100g A.I、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90 )的約200ml水溶液增濕。將濕粉混合物篩分、干燥，再篩分。然后添加100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化植物油(Sterotex )。將全部混合物充分混勻并壓成片劑，得到10000粒片劑，每粒含10mg活性成分。
涂膜向10g甲基纖維素(Methocel 60HG
)的75ml變性乙醇溶液加入5g乙基纖維素(Ethocel 22cps
)的150ml二氯甲烷溶液。然后添加75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。將該后得到的溶液加入前述溶液中，然后添加2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃色澤懸浮液(Opaspray K-1-2109
)并將全部混合物均化。在涂覆設(shè)備中用所得混合物涂覆片劑芯。
實(shí)施例18注射溶液將1.8g 4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5l注射用沸水中。冷卻至約50℃后，在攪拌的同時(shí)添加4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I。將該溶液冷卻至室溫并補(bǔ)充適量注射水至1l體積，得到4mg/ml A.I的溶液。通過過濾(U.S.P.ⅩⅦP.811)將該溶液消毒并裝入無菌容器中。
實(shí)施例19栓劑將3g A.I溶于3g 2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。將12g表面活性劑(SPAN
)和適量加至300g甘油三酯(Witepsol 555
)一起熔化。將后述混合物與前述溶液充分混勻。將所得混合物于37-38℃下注入模中，形成100個(gè)栓劑，每個(gè)含30mg活性組分。
實(shí)施例202%霜劑將75mg十八烷醇、2mg鯨蠟醇、20mg脫水山梨醇-硬脂酸酯和10mg肉豆蔻酸異丙酯盛入雙套壁容器中并加熱直至混合物完全熔化。將該混合物在溫度70-75℃下加入單獨(dú)制得的凈水、200mg聚丙二醇和15mg多乙氧基醚60的混合物中，同時(shí)使用液體均化器。在繼續(xù)混合的同時(shí)，使得到的乳液冷卻至25℃以下。然后將20mg A.I、1mg多乙氧基醚80和凈化水的溶液以及2mg無水亞硫酸鈉的凈化水溶液在攪拌的同時(shí)加入該乳液中。該1g A.I的霜劑被均化并裝入合適的管中。
實(shí)施例212%局部用藥的凝膠向200mg羥丙基β-環(huán)糊精的凈化水溶液添加20mg A.I，同時(shí)攪拌。加鹽酸直至完全溶解，然后加氫氧化鈉直至pH6.0。將該溶液加入10mg角叉膠(Carrageenan)PJ 在50mg丙二醇的分散體中，同時(shí)混合。在緩慢混合的同時(shí)，將該混合物加熱至50℃并使其冷卻至約35℃，隨后添加50mg95%(V/V)乙醇。添加適量凈化水至1g并將該混合物混勻。
實(shí)施例222%局部用藥的霜劑向200mg羥丙基β-環(huán)糊精的凈化水溶液添加20mg A.I，同時(shí)攪拌。加鹽酸在至完全溶解并隨后加氫氧化鈉直至pH6.0。在攪拌的同時(shí)，添加50mg甘油和35mg多乙氧基醚60并將該混合物加熱至70℃。將所得的混合物在溫度70℃時(shí)加入100mg礦物油、20mg十八烷醇、20mg鯨蠟醇、20mg甘油一硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60的混合物中，同時(shí)緩慢混合。在冷卻至低于25℃時(shí)，添加適量的凈化水至1g并將該混合物混勻。
實(shí)施例232%脂質(zhì)體配方將2g A.I微粒、20g磷脂酰膽堿、5g膽甾醇和10g乙醇的混合物攪勻并于55-60℃加熱直至完全溶解并加入0.2g羥苯甲酸甲酯、0.02g對羥苯甲酸丙酯、0.15g乙二胺四乙酸二鈉以及0.3g氯化鈉的凈化水溶液，同時(shí)均化。添加在約100g凈化水中的0.15g羥丙基甲基纖維素并繼續(xù)混合直至溶脹完全。
實(shí)施例242%脂質(zhì)體配方將10g磷脂酰膽堿和在7.5g乙醇中的1g膽甾醇的混合物攪勻并在40℃加熱直至完全溶解。在于40℃加熱的同時(shí)，通過混合將2g A.I微粒溶于凈化水中。在均化的同時(shí)，在10分鐘內(nèi)將醇溶液緩慢加入水溶液中。添加在凈化水中的1.5g羥丙基甲基纖維素，同時(shí)均化直至溶脹完全。用1N氫氧化鈉將所得溶液調(diào)至pH5.0并用100g其余的凈化水稀釋。
實(shí)施例25煙霧劑a)向0.1g羥丙基β-環(huán)糊精(MS＝0.43)的0.7ml蒸餾水溶液添加730μg 0.1N鹽酸和2.5mg A.I。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，通過添加0.1N氫氧化鈉溶液將所得溶液的pH調(diào)至pH5.5。然后依次添加4mg氯化鈉和0.15mg乙酸苯汞并將全部溶液攪拌以使完全溶解。然后添加蒸餾水至體積為1.0ml。將全部溶液裝入附有機(jī)械泵的密封玻璃瓶中，在給藥時(shí)每次噴出0.1ml。
b)向0.1g二甲基β-環(huán)糊精的0.7ml蒸餾水溶液添加600μg0.1N鹽酸溶液和2mg A.I。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將10mg聚乙烯醇溶于該混合物中并通過添加0.1N氫氧化鈉溶液將上述所得溶液的pH調(diào)至5.5。然后依次添加4mg氯化鈉和2mg苯乙醇并將全部溶液攪拌以使完全溶解。添加蒸餾水使體積為1.0ml，然后裝入有機(jī)械泵的密閉玻璃瓶中，在給藥時(shí)每次噴出0.1ml。
權(quán)利要求
1.一種化合物、其可藥用的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，該化合物具有下列通式
式中R為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任意地被分別選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的1-3個(gè)取代基取代的苯基；吡啶基；任意地被鹵素或C1-6烷基取代的噻吩基；
R1為氫、三(C1-6烷基)甲硅烷基或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基；R2為COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基；R3為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基；R4為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基、或R3和R4與連接其上的氨原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四、或五個(gè)羥基所取代的C1-6烷基所取代；及R5為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基；R6為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；或R5和R6與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四、或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫;任意地被分別選自鹵素、C1-5烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基或C1-6烷基的1或2個(gè)取代基所取代的苯基;吡啶基;以及
＝X為式(a)或(b)的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氫;任意地被1或2個(gè)分別選自氟、氯、溴、甲氧基、環(huán)戊氧基或甲基的取代基所取代的苯基;吡啶基;以及
＝X為式(a)或(b)的基團(tuán)，其中R1是任意地被COOH、COOC1-4烷基或CONR3R4取代的C1-4烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R為氫或任意地被1或2個(gè)分別選自氟、甲氧基或甲基的取代基所取代的苯基;以及
＝X為式(a)或(b)的基團(tuán)，其中R1是任意地被COOH、COOC2H5、CON(CH3)(c.C6H11)或
取代的C1-4烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(E)-N-環(huán)己基-2-[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)苯基亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺;7-苯甲酰基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮;(E)-1-(環(huán)己甲基)-4-[[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亞甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪;或(E)-N-環(huán)己基-2[[[(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)-亞甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺;其可藥用的加成鹽類和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
6.一種醫(yī)藥組合物，該組合物含有可藥用的載體和作為活性成分的一定量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，所述的量在緩解和/或治療變應(yīng)性和特應(yīng)性疾病中有效。
7.一種制備權(quán)利要求6所要求保護(hù)的醫(yī)藥組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物與可藥用載體完全混合。
8.一種化合物、其加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，該化合物具有下列通式
式中R為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任意地被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基所取代的苯基;吡啶基;任意地被鹵素或C1-6烷基取代的噻吩基;
＝X為下式的基團(tuán)
＝O (a)，
＝N-O-R1(b)，或
＝CH-R2(c);R1為氫、三(C1-6烷基)甲硅烷基或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R2為COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R3為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R4為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R3和R4與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代;以及R5為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R6為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R5和R6與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代。
9.一種化合物，其加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，該化合物具有如下通式
式中R為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任意地被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基所取代的苯基;吡啶基;任意地被鹵素或C1-6烷基取代的噻吩基;
＝X為下式基團(tuán)
＝O (a)，
＝N-O-R1(b)，或
＝CH-R2(c);R1為氫、三(C1-6烷基)甲硅烷基或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R2為COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R3為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R4為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R3和R4與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代;以及R5是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R6是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R5和R6與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基;苯基C1-4烷基或被一、二、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代。
10.一種化合物、其加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，該化合物具有下列通式
式中R為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任意地被1-3個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C5-6環(huán)烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基取代基所取代的苯基;吡啶基;任意地被鹵素或C1-6烷基取代的噻吩基;
C＝X為下式基團(tuán)
C＝O (a)，
C＝N-O-R1(b)，或
C＝CH-R2(c);R1為氫、三(C1-6烷基)甲硅烷基或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R2為COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或任意地被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基;R3為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R4為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基;噻吩基或吡啶基;或R3和R4與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子上被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、二、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代;以及R5為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基;R6為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、噻吩基或吡啶基;或R5和R6與連接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)，所述的哌嗪基環(huán)可任意地在氮原子是被C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被一、三、四或五個(gè)羥基取代的C1-6烷基所取代。
11.一種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物的方法，其特征在于a)將下列通式的中間體有酸存在時(shí)在溶劑中環(huán)化
式中R和
C＝X如權(quán)利要求1所定義;b)將下列通式的中間體有酸存在時(shí)在溶劑中環(huán)化
式中R和
C＝X如權(quán)利要求1所定義c)將通式(Ⅳ)的中間體(式中R和
C＝X如權(quán)利要求1所定義)與通式(Ⅴ)的試劑(式中W為一反應(yīng)離去基團(tuán))在溶劑中反應(yīng)，
d)將通式R-C(＝O)-D(Ⅰ-a)的化合物(式中R如權(quán)利要求1所定義而D為
與通式N2N-O-R1(Ⅵ)的羥基胺衍生物或其酸式加成鹽(式中R1如權(quán)利要求1所定義)在溶劑中反應(yīng)，從而產(chǎn)出通式R-C(＝NOR1)-D(Ⅰ-b)的化合物;e)將通式R-C(＝O)-D(Ⅰ-a)的化合物(式中R如權(quán)利要求1所定義)與通式(C6H5)3P+_-CHR2(Ⅶ)的膦內(nèi)鎓鹽或通式(R7O)2PO_-CHR2(Ⅷ)的內(nèi)鎓鹽(其中R7表示C1-6烷基)在隋性氣氛下于反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，從而產(chǎn)出通式R-C(＝CHR2)-D(Ⅰ-c)的化合物;f)將通式R-(C＝O)-D(Ⅰ-a)的化合物(式中R如權(quán)利要求1所定義)與通式M-CH2-R2(ⅩⅨ)的有機(jī)金屬試劑(式中R2如權(quán)利要求1所定義，而M代表金屬基)反應(yīng)并隨后通過在溶劑中用酸處理將所得的通式R-C(OH)(CH2R2)-D(ⅩⅩ)醇脫水從而產(chǎn)出通式R-C(＝CHR2)-D(Ⅰ-C)的化合物;g)將通式R-C(＝NOH)-D(Ⅰ-b-2)的化合物(式中R如權(quán)利要求1所定義)用通式R1-a-W1烷基化或甲硅烷基化試劑(式中W1表示離去基團(tuán)，而R1-a為如權(quán)利要求1所定義的R1，但不是氫)有堿存在時(shí)在惰性溶劑中O-烷基化或O-甲硅烷基化，從而產(chǎn)出通式R-C(＝N-OR1-a)D(Ⅰ-b-1)的化合物;h)通過在酸性介質(zhì)中平衡化將式(Ⅰ-b)的化合物的E-或Z-形式或其混合物異構(gòu)化;i)在溶劑中通過氟化物鹽或氫氟酸將通式R-C(＝N-OR1-a)(Ⅰ-b-1)的化合物(式中R如權(quán)利要求1所定義，而R1-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基)脫甲硅烷化，從而產(chǎn)出通式R-C(＝NOH)-D(Ⅰ-b-2)的化合物;j)通過選擇結(jié)晶或色譜法分離通式R-C(＝N-OR1-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物的E-和Z-異構(gòu)體(式中R如權(quán)利要求1所定義，而R1-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基);k)通過酯化、酰胺化、酯基轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)酰胺基作用以及酯水解使(Ⅰ-b-1)的化合物和式的化合物和式(Ⅰ-C)的化合物彼此轉(zhuǎn)化;l)將通式R-C(＝N-W2)-D(Ⅺ)的中間體(式中R如權(quán)利要求1所定義，而W2代表離去基團(tuán))與試劑HO-R1-a(Ⅻ)(其中R1-a為如權(quán)利要求1所定義的R1，但不是氫)在溶劑中反應(yīng)，從而產(chǎn)出通式R-C(＝NOR1-a)D(Ⅰ-b-1)的化合物;以及如果進(jìn)一步需要，通過用可藥用的酸或堿處理將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成鹽的形式;或相反，通過分別用堿、酸處理將鹽的形式轉(zhuǎn)化成游離堿或游離酸;和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的式為(I)的1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮衍生物，其可藥用的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體形式。所述化合物是磷酸二酯酶III和IV的有效抑制劑，它用于治療溫血動物患有的變應(yīng)性機(jī)能失調(diào)、特應(yīng)性疾病及有關(guān)的病痛。本發(fā)明還涉及在化合物制備中的中間體，含有所述化合物作為活性成分的醫(yī)藥組合物及制備所述化合物和醫(yī)藥組合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK1072681SQ9211239
公開日1993年6月2日 申請日期1992年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月30日
發(fā)明者E·J·E·弗雷恩, A·H·M·雷梅卡斯, D·R·G·G·迪夏福伊迪庫塞爾斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司