專利名稱：新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有涉及新的苯磺?；┧狨パ苌?，有關(guān)于它們的制備方法，有關(guān)于包含它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥用途。
消化系統(tǒng)的潰瘍性疾病侵襲著不斷增加的人群。在它的活動(dòng)期，潰瘍引起強(qiáng)烈的疼痛並且還可能發(fā)生出血。按照傳統(tǒng)的藥物治療方法，首要目標(biāo)是緩解疼痛，然后再促使受侵害的組織部分恢復(fù)。用被認(rèn)為是傳統(tǒng)的藥物(哌吡二氮
，甲腈咪胍，Omeprazole等)通過(guò)減少胃酸量或抑制胃酸分泌，可用來(lái)濃度達(dá)到上述目標(biāo)。一般，當(dāng)應(yīng)用合適的治療並指定飲食，潰瘍可在4至6周內(nèi)治愈;但潰瘍常常會(huì)復(fù)發(fā)，于是藥物治療得再一次開(kāi)始。
近年來(lái)，所謂胃細(xì)胞防護(hù)化合物愈來(lái)愈經(jīng)常地成為注意的中心。由于它們能夠增加胃壁的防護(hù)能力，潰瘍復(fù)發(fā)的可能性能夠明顯地降低，或者是具有高度潰瘍化危險(xiǎn)的病人體內(nèi)潰瘍的發(fā)展可用這類化合物來(lái)防止。
最近，在胃炎，胃潰瘍和十二脂腸潰瘍的病因?qū)W中的一種重要作用被歸因于致病的菌株幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)。
具有抑制胃酸分泌作用和對(duì)Helicobacter pylori的抗菌效力的化合物，除了它們的胃細(xì)胞防護(hù)活性以外，當(dāng)然是極有價(jià)值的。
本發(fā)明有關(guān)于新的，有藥物活性的具有下式(I)的苯磺?；┧狨パ苌?
其中R代表C1-4烷基;任意取代著C1-4烷氧基或一個(gè)(C1-4烷基羰氧基)的苯基;在芳環(huán)上任意取代著一個(gè)C1-4烷氧基的芳烷基;在它們的苯基部分任意取代著一個(gè)鹵素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基;甲磺酰乙烯基;4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧化-4H-1-苯并噻喃-2-基;
R1代表氫或鹵素;
n值為2或3。
術(shù)語(yǔ)烷基在單獨(dú)使用或者作為別的基團(tuán)的一部分使用時(shí)，在這里都是指在上述定義的碳原子范圍內(nèi)的飽和的直鏈或支鏈烴基，諸如甲基，乙基，正或異丙基，正一，第二或叔丁基。
本發(fā)明的式(I)化合物是新的，并具有價(jià)值的抑制胃酸分泌，防護(hù)胃細(xì)胞以及抗菌的效力。
按此，本發(fā)明也有關(guān)于預(yù)防和/或治療食管，胃或十二指腸的多種炎癥和潰瘍性疾病的藥物組成物，其中包括治療這類疾病是有效劑量的式(I)化合物以及藥物上可接受的載體。
進(jìn)一步，本發(fā)明還有關(guān)于治療的方法，它包括給被治療的哺乳動(dòng)物(包括人類)服用治療上有效劑量的式(I)化合物，以預(yù)防和/或治療食管，胃或十二指腸的多種炎癥和潰瘍性疾病。
本發(fā)明也有關(guān)于制備上述式(I)化合物的方法以及包含它們的藥物組合物的方法。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物顯示出有價(jià)值的藥物活性，諸如抑制胃酸分泌，防護(hù)胃細(xì)胞和抗菌效力。這樣，它們?cè)陬A(yù)防和/或治療食管，胃和十二指腸的多種炎癥和潰瘍性疾病時(shí)是有用的，在下述情況下它們顯得特別有效，即疾病的病因是由于被致病的菌株幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染而引起的。
本發(fā)明化合物的生物活性已被下述試驗(yàn)顯示出來(lái)。
1.用幽門結(jié)扎試驗(yàn)研究抑制胃酸分泌的效力〔參看Shay等Gastroenterology 5，43-61(1945)〕用每只體重為120-150克的Hannover-Wistar大鼠來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。在絕食24小時(shí)之后，將動(dòng)物進(jìn)行幽門結(jié)扎手術(shù)。結(jié)扎手術(shù)前30分鐘給動(dòng)物口服具有式(I)的活性藥劑。結(jié)扎后4小時(shí)把動(dòng)物處死，并測(cè)定它們胃液中的酸含量。
被試驗(yàn)化合物的抑制胃酸分泌的效力，是按這些服用了藥物的大鼠的胃酸含量對(duì)未經(jīng)服藥的對(duì)照組動(dòng)物的胃酸含量的比率來(lái)測(cè)定和計(jì)算的。
當(dāng)按上述試驗(yàn)方法測(cè)定時(shí)，按實(shí)例1方法制得的化合物的口服ED50值為7.2毫克/公斤體重。
在上述同樣的條件下測(cè)定甲腈咪胍，一種已知商品藥物的ED50值為50毫克/公斤體重。
2.由含酸乙醇誘發(fā)的胃laesion試驗(yàn)〔參看A.Robert Gastroenterology.2，761-767(1979)〕用每只體重為120-150克的雌性大鼠停食24小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)。把在50毫升絕對(duì)乙醇中含有1毫升濃鹽酸的混合物用作壞死劑，用量為0.5毫克/100克體重。
在服用酸性乙醇前30分鐘把式(I)化合物引入動(dòng)物的胃中。服用酸性乙醇1小時(shí)后，把動(dòng)物處死并對(duì)每一只大鼠胃測(cè)定和計(jì)算由于服用酸性乙醇而在胃的粒狀部位引起的縱向出血的平均總長(zhǎng)度。
細(xì)胞防護(hù)效力是通過(guò)相對(duì)于對(duì)照組動(dòng)物(只是服用酸性乙醇)測(cè)定的出血平均總長(zhǎng)度，與服藥的大鼠胃出血的平均總長(zhǎng)度進(jìn)行比較得出的百分?jǐn)?shù)來(lái)表征的。
當(dāng)用上述試驗(yàn)測(cè)定時(shí)，實(shí)例1化合物的口服ED50值為1.4毫克/公斤體重。
當(dāng)用上述試驗(yàn)測(cè)定時(shí)硫糖鋁(即胃潰寧)，一種已知的具有細(xì)胞防護(hù)活性的商品藥物的ED50值為150毫克/公斤體重。
本發(fā)明化合物的治療方面的重要性通過(guò)下述事實(shí)而變得更為明顯，即它們對(duì)于幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)有殺菌作用，而在消化系統(tǒng)中存在這種細(xì)菌對(duì)于治療消化系統(tǒng)的潰瘍性疾病有不利的影響，或在這種細(xì)菌存在時(shí)，發(fā)展成潰瘍的可能性要比沒(méi)有它們時(shí)高得多〔參看Internist.29，745-754(1988)〕。
3.對(duì)于幽門螺桿菌抗菌活性的研究本發(fā)明的式(I)化合物的抗菌活性是在瓊脂擴(kuò)散和瓊脂稀釋試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)的。試驗(yàn)是用從五位不同的患有潰瘍疾病的病人體內(nèi)分離的幽門螺桿菌的培養(yǎng)物來(lái)進(jìn)行的。
實(shí)例1的化合物對(duì)于幽門螺桿菌的MIC值(即最小抑制濃度)被證明為10μg/毫升。
因此，本發(fā)明的式(I)化合物在顯示抑制胃酸必泌和保護(hù)胃細(xì)胞的試驗(yàn)中明顯地優(yōu)于參比的商品藥物，并且具有對(duì)于幽門螺桿菌培養(yǎng)物的強(qiáng)烈抗菌作用。對(duì)于成人的治療劑量可在每天25至100毫克之間。
具有式(I)的活性成分可通過(guò)把它與通常在不經(jīng)腸道或經(jīng)過(guò)腸道的施藥治療中使用的無(wú)毒，惰性的固體或液體載體和/或輔劑相混合，而配制成藥物組成物。有用的載體有水，明膠，乳糖，淀粉，果膠，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油諸如花生油，橄欖油等?；钚猿煞挚梢耘渲瞥扇我庖环N通常的藥物組成物，特別是固體組成物，例如圓形或帶邊的片劑，糖衣丸或膠囊，諸如明膠膠囊，藥丸，栓劑等。在一劑量單位的組成物中(一片，一個(gè)膠囊或一單位配制的溶液等)固體活性組分的含量可以在很寬范圍內(nèi)變化，最好是在大約25毫克至1克之間?？晒┻x擇的是，這些組成物中也可包含其它通常使用的藥物輔劑。例如穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑等。可用已知的方法來(lái)制備組成物，例如通過(guò)篩分，混合，成粒以及在固體組成物情況下把組分進(jìn)行壓縮。可對(duì)組成物進(jìn)行其它通常在制藥工藝中使用的操作，例如滅菌消毒。
依賴于被治療的人或動(dòng)物的體重和對(duì)藥物的反應(yīng)，病態(tài)的嚴(yán)重性，用藥的頻率和途徑等因素，所用的劑量可在寬廣的范圍內(nèi)變化。但是熟悉本專業(yè)的醫(yī)生能夠容易地決定合適的劑量。
式(I)化合物含有兩個(gè)羧酸酯部分，它們分別是1，2-乙二醇或1，3-丙二醇的二酯。
這兩個(gè)酯基的存在提供了依賴于起始原料通過(guò)任何一個(gè)酯基部分來(lái)制備式(I)化合物的可能性。具有式(I)的對(duì)稱二酯也可以在一步中同時(shí)引入兩個(gè)酯基。在這種情況下，1，2-乙二醇或1，3-丙二醇可分別與2摩爾當(dāng)量的具有式Ⅲ的羧酸進(jìn)行反應(yīng)
其中R代表在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基。
按照本發(fā)明，具有式(I)的新化合物可以通過(guò)下面的方法制備a)把式(Ⅲ)的羧酸，其中R的定義與前面相同，或它的經(jīng)活化的衍生物，與具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羥基烷基酯
進(jìn)行反應(yīng)，其中R1和n的定義與前面相同，或b)把具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一個(gè)在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基，或它的一種經(jīng)活化的衍生物，與具有下式的羥基烷基酯衍生物(Ⅳ)
進(jìn)行反應(yīng)，其中R和n的定義與前面相同，或c)把至少兩摩爾當(dāng)量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基，與一摩爾當(dāng)量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇進(jìn)行反應(yīng)，其中X代表羥基，n的定義與前面相同。
在上述方法a)或b)中，當(dāng)通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料時(shí)，反應(yīng)是在一種活化劑存在的條件下進(jìn)行的。
導(dǎo)致生成式(I)化合物的反應(yīng)最好是在一種對(duì)于反應(yīng)條件是惰性的溶液，有利地是在二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷中，在化學(xué)計(jì)量的一種堿，合適的是三乙胺存在的條件下來(lái)進(jìn)行。
酯化反應(yīng)可以這樣的方法來(lái)完成，即把式(Ⅲ)化合物的羧基首先活化，得到的經(jīng)活化的衍生物不必析離即進(jìn)入和式(Ⅱ)的羥基烷基酯的反應(yīng)。
經(jīng)優(yōu)選的具有式(Ⅲ)的羧酸的活化衍生物是羧酸酰鹵，它可以通過(guò)，例如把酸和過(guò)量亞硫酰氯加熱的方法來(lái)制備。形成的酰鹵可以不必析離即用于酯化反應(yīng)，這反應(yīng)是在0℃和20℃之間的溫度下進(jìn)行的。
式(Ⅲ)化合物的羧基也可以酸酐的形式被活化。這樣，式(Ⅱ)化合物就可以用乙酸酐或丙酸酐分別進(jìn)行乙?；虮；＿@一酯化反應(yīng)可以通過(guò)使用催化量的吡啶堿，最好是4-二甲胺基吡啶而被促進(jìn)。
進(jìn)一步，式(Ⅲ)化合物的羧基還可以在它本身的反應(yīng)混合物中加入偶聯(lián)劑的方法來(lái)活化。合適的偶聯(lián)劑是碳二亞胺類，例如二環(huán)已基碳二亞胺。在這種情況下是把化學(xué)計(jì)量的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的羧酸在一種惰性有機(jī)溶劑，最好是二氯甲烷中混合，然后最好是在0℃和25℃之間的溫度條件下與化學(xué)計(jì)量的二環(huán)已基碳二亞胺進(jìn)行活化和偶聯(lián)。這一反應(yīng)可以用吡啶衍生物，合適的是4-二甲胺基吡啶來(lái)催化，從而使產(chǎn)量也得到改進(jìn)。
式(I)化合物也可以通過(guò)把具有式(Ⅳ)的羥基烷基酯，與具有式(Ⅲ)的羧酸，其中的R代表在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基，或者與它的經(jīng)活化的衍生物進(jìn)行反應(yīng)而制得。
在這種情況下，上面討論過(guò)的方法，諸如形成酰鹵，最好是酰氯，或者形成酸酐的方法就可被用來(lái)進(jìn)行活化，雖然這酯化反應(yīng)也可以通過(guò)使用碳二亞胺類型的偶聯(lián)劑來(lái)完成。進(jìn)行這些反應(yīng)的條件已知上述。
式(Ⅳ)化合物可通過(guò)把具有式(Ⅲ)的羧酸與過(guò)量的具有式(Ⅴ)的化合物直接酯化而制得。式(Ⅴ)中的X代表羥基，n值是2或3。在這一反應(yīng)中應(yīng)用了質(zhì)子催化，并且反應(yīng)最好是在有小量無(wú)機(jī)酸存在的條件下，在60至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
另外，式(Ⅳ)化合物可以通過(guò)把具有式(Ⅲ)的羧酸與2-鹵乙醇或3-鹵丙醇進(jìn)行反應(yīng)而制得，這里“鹵”指鹵素，最好是溴。這反應(yīng)是在化學(xué)計(jì)量的堿，最好是三乙胺存在的條件下，在一種惰性有機(jī)溶劑，合適的是偶極非質(zhì)子溶劑，例如二甲亞砜中完成的。
最后，當(dāng)想要制備具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的式(I)化合物時(shí)，即，當(dāng)正式(I)中R代表一個(gè)任意取代的苯磺酰基乙烯基時(shí)，可將具有式(Ⅴ)的二醇，其中X代表羥基，n值為2或3，與兩摩爾當(dāng)量的具有式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯環(huán)上任意取代著鹵素的苯磺酰基乙烯基，通過(guò)把反應(yīng)物在惰性有機(jī)溶劑中，合適的是二氯甲烷，煮沸來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)不斷地分出反應(yīng)中所生成的水。這反應(yīng)可被強(qiáng)酸所催化，最好是鹽酸或?qū)妆交撬帷?br> 除去能買到的原料物質(zhì)以外，在制備式(I)化合物時(shí)還需要其它的原料化合物。這些原料物質(zhì)的制備有一部分已在下面的實(shí)例中被描述，而另一部分原料物質(zhì)則可按照參考文獻(xiàn)中的方法來(lái)制備。
甲基磺?；┧岬闹苽浔幻枋鲇谌毡緦＠f(shuō)明書(shū)№.47-17836中，苯磺酰基丙烯酸則被描述于匈牙利專利說(shuō)明書(shū)№203，839中，4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸可參看J.Schmutz等〔Helv.Chim。Acta.34，767-779(1951)〕的描述，而苯甲酸2-羥乙酯則可參看L.H.Cretcher和W.H.Pittinger在J.Am.Soc.，47，2561(1925)〕上的敘述。
本發(fā)明可通過(guò)下面的非限制性實(shí)例來(lái)詳盡地闡明。
實(shí)例1制備3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯把11.52克(0.045摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解于100毫升干燥的二氯甲烷中之后，在室溫下滴加0.1克4-二甲胺基吡啶，然后滴加10.5克(0.1摩爾)醋酸酐。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在50℃攪拌1小時(shí)。接著把反應(yīng)混合物冷至室溫，并逐次用水，5%碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液，1N鹽酸，最后再用水進(jìn)行提取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥之后蒸發(fā)掉溶劑，往殘留物中加入已烷，即得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物，把它過(guò)濾，用石油醚洗滌即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量11.1克(83%)，熔點(diǎn)61-62℃。
原料化合物的制備把16.8克(80毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)丙烯酸在80毫升含有1毫升6N氯化氫在二噁烷中的溶液的乙二醇中形成的溶液在120℃攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫并傾入300毫升冰水中。濾出結(jié)晶狀沉淀，由苯中重結(jié)晶，即得11.4克(56.5%)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯，熔點(diǎn)68-69℃。
實(shí)例23-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-丙酰氧基乙酯的制備把含有3.8克(15毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在10毫升丙酸酐中形成的懸浮液在80℃攪拌3小時(shí)。在此期間反應(yīng)混合物逐漸變成均相。此后，在減壓下蒸出過(guò)量的丙酸酐，殘余物溶解于50毫升乙酸乙酯中，用水提取，再用飽和碳酸氫鈉溶液提取，最后再用水提取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑，得到4.2克(89%)粗產(chǎn)品，把它在硅膠柱上提純，用1∶2的乙酸乙酯/正己烷混合物作為洗脫劑。把顯示出Rf值為0.35的餾份匯合，并蒸去溶劑，得3.2克(68%)標(biāo)題化合物。
分析C14H16O6S(分子量312。34)計(jì)算值C 53.84;H 5.16;S 10.26%;
實(shí)驗(yàn)值C 54.63;H 5.52;S 10.91%。
實(shí)例33-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制備把5.12克(20毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸2-羥乙酯溶于50毫升干燥的二氯甲烷之后，往其中加入4.0克(36毫摩爾)苯甲酸和0.1克4-二甲胺基吡啶。溶液冷卻至0℃，滴加含有6.6克(36毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。把反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)之后，濾掉沉淀出來(lái)的二環(huán)己基脲，濾液逐次用1N鹽酸，水，5%碳酸氫鈉溶液，最后用飽和的氯化鈉溶液提取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。往殘余物中加入20毫升乙酸乙酯后，濾掉進(jìn)一步沉淀出來(lái)的二環(huán)己基脲，再把濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析提純，用3∶1的石油醚/丙酮作洗脫劑。匯合的餾份蒸發(fā)后，殘余物由環(huán)己烷中重結(jié)晶，即獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量2.4克(33%)，熔點(diǎn)70-72℃。
實(shí)例41，2-雙〔(3-苯磺?；?2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制備把含有6.4克(30毫摩爾)3-苯磺酰基-2(E)的-丙烯酸在50毫升亞硫酰氯中的溶液煮沸1小時(shí)。在減壓蒸發(fā)掉過(guò)量的亞硫酰氯以后，殘余物被溶解在50毫升干燥的二噁烷中并在0℃滴加到由7.7克(30毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯和4.2毫升(30毫摩爾)三乙胺在50毫升干燥二噁烷中所形成的溶液中。此后，反應(yīng)混合物允許溫?zé)嶂潦覝貋K再攪拌10小時(shí)。濾掉沉淀出來(lái)的鹽以后，把濾液蒸發(fā)。殘余物被溶解在100毫升二氯甲烷中，用水提取，再用10%碳酸鈉溶液提取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，把溶劑蒸發(fā)，殘余物由乙酸乙酯中重結(jié)晶，即得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量4.5克(33%)，熔點(diǎn)146-148℃。
實(shí)例53-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-(3-甲基磺?；?2(E)-丙烯酰氧基)乙酯的制備往含有4.0克(16毫摩爾)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在50毫升干燥二氯甲烷的溶液中加入3.64毫升(26毫摩爾)三乙胺，然后再加入4.5克(26毫摩爾)甲基磺?；?E-丙烯酰氯。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，再在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后逐次用水，5%碳酸鈉溶液，水，1N鹽酸，最后再用水提取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑，得一棕色油狀產(chǎn)物，把它在硅膠柱上層析提純。用14∶3的苯/甲醇混合物作洗脫劑，即得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量1.3克(21%)，熔點(diǎn)125-128℃。
實(shí)例63-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-酰氧基)-乙酯的制備把5.12克(20毫摩爾)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解在50毫升干燥的四氫呋喃中之后，在0℃溫度下滴加5.2克(25毫摩爾)4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸酰氯溶于20毫升干燥的四氫呋喃中的溶液。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)之后，把反應(yīng)混合物傾入400毫升水中并用二氯甲烷提取。有機(jī)相逐次用5%碳酸鈉溶液，水，1N鹽酸，最后用飽和的氯化鈉溶液提取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，殘余物由丙酮中結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量2.0克(20%)，熔點(diǎn)124-125℃。
實(shí)例71-〔3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基〕-2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基〕乙烷的制備把含有5.12克(20毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯和3.6克(20毫摩爾)2-乙酰氧基苯甲酸在50毫升干燥二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，并加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，再在20℃攪拌10小時(shí)。濾出沉淀的二環(huán)己基脲以后，把濾液用8%碳酸氫鈉溶液提取，再用水提取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑后，油狀的蒸發(fā)殘余物通過(guò)用二乙醚結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量4.26克(51%)，熔點(diǎn)89-92℃。
實(shí)例81-〔3-苯磺?；?2(E)-丙烯酰氧基〕-2-〔2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基〕乙烷的制備在0℃，往含有4.6克(20毫摩爾)2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和5.12克(20毫摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在50毫升無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺溶解在20毫升二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，再在20℃攪拌5小時(shí)。濾出沉淀的二環(huán)己基脲，濾液逐次用水，5%碳酸氫鈉溶液，最后再用水提取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，把溶劑蒸發(fā)，油狀殘余物由3∶1的甲醇/二乙醚的混合物中結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量6.3克，(67%)，熔點(diǎn)87-89℃，〔a〕25D+13.30(c＝1，二氯甲烷)。
實(shí)例93-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酰)氧基乙酯的制備把3.84克(0.015摩爾)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解于50毫升干燥二氯甲烷中並加入2.72克(0.016摩爾)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸之后，在0℃滴加含有3.3克(0.016摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的二環(huán)己基脲，并把濾液逐次用20毫升1N鹽酸洗一次，用5%碳酸氫鈉溶液洗兩次，每次用20毫升，最后再用20毫升飽和氯化鈉溶液洗一次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相并過(guò)濾之后，蒸發(fā)有機(jī)相，往殘余物中加入乙酸乙酯。在冷卻時(shí)由溶液中沉淀出淺黃色的結(jié)晶。把它濾出來(lái)由乙醇中重結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量3.4克(55%)，熔點(diǎn)57-59℃。
實(shí)例101，2-雙〔(3-苯磺?；?2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制備把4.24克(0.02摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸懸浮于50毫升甲苯中，加入0.62克(0.01摩爾)的乙二醇和2毫升氯化氫/二噁烷溶液，然后把反應(yīng)混合物在110℃回流煮沸9小時(shí)。這以后把混合物傾入冰水中。過(guò)濾并用水洗滌沉淀之后，由乙酸乙酯中重結(jié)晶即產(chǎn)生2.54克(28%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)145-147℃。
實(shí)例113-苯磺?；?2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制備把6.4克(0.03摩爾)3-苯磺?；?2(E)-丙烯酸在50毫升亞硫酰氯中形成的溶液煮沸1小時(shí)。然后減壓蒸掉過(guò)量的亞硫酰氯，并把殘余物溶解在50毫升干燥的二噁烷中。把這溶液在0℃滴加到4.99克(0.03摩爾)苯甲酸-2-羥乙酯和4.2毫升(0.03摩爾)三乙胺在干燥的二噁烷中形成的溶液中。反應(yīng)混合物允許溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢枇硗?0小時(shí)。過(guò)濾沉淀出來(lái)的鹽并把濾液蒸發(fā)。殘余物溶于100毫升二氯甲烷后用水提取，接著用10%碳酸鈉溶液提取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后，油狀的殘余物用環(huán)已烷重結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量7.5克(69%)，熔點(diǎn)70-71℃。
實(shí)例12藥物組合物的制備片劑a)每片重150毫克，其中含5毫克活性組份。
組份 毫克活性組份 5明膠 3硬脂酸鎂 2滑石粉 5土豆淀粉 40乳糖 95b)每片重300毫克，其中含有活性組份50毫克組份 毫克活性組份 50聚乙烯吡咯烷酮 6硬脂酸鎂 3滑石粉 9
土豆淀粉 84乳糖 148在濕法成粒后，上述a)或b)定義的粉狀混合物即可按通常的方法分別壓制成每片重150或300毫克的片劑，每片各含5或50毫克的活性化合物。
權(quán)利要求
具有下式(Ⅰ)的新的苯磺?；┧狨パ苌?br> 其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(gè)(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環(huán)上任意取代著一個(gè)C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個(gè)鹵素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氫或鹵素；n值為2或3。3-苯基磺?；?2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯。一種預(yù)防和/或治療食管，胃或十二指腸多種炎癥和潰瘍疾病的藥物組成物，它含有作為活性組份的，醫(yī)療上有效量的具有下式(Ⅰ)的苯磺?；┧狨パ苌?br> 其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(gè)(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環(huán)上任意取代著一個(gè)C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個(gè)鹵素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氫或鹵素；n值為2或3。并且與通常用于醫(yī)藥工業(yè)的載體和/或添加劑混合在一起。1、一種制備新的具有下式(Ⅰ)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的方法
其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(gè)(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環(huán)上任意取代著一個(gè)C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個(gè)鹵素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氫或鹵素；n值為2或3。它包括a)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R的定義與前面相同，或它的經(jīng)活化的衍生物，與具有下式(Ⅱ)的苯磺?；┧崃u基烷基酯
(Ⅱ)進(jìn)行反應(yīng)，其中R1和n的定義與前面相同，或b)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一個(gè)在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基，或它的一種經(jīng)活化的衍生物，與具有下式的羥基烷基酯衍生物(Ⅳ)
進(jìn)行反應(yīng)，其中R和n的定義與前面相同，或c)把至少兩摩爾當(dāng)量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代著鹵素的苯磺酰乙烯基，與一摩爾當(dāng)量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇進(jìn)行反應(yīng)，其中X代表羥基，n的定義與前面相同。在上述方法a)或b)中，當(dāng)通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料時(shí)，反應(yīng)是在一種活化劑存在的條件下進(jìn)行的。
2.權(quán)利要求1中的方法a)或方法b)，它包括用酰氯，最好是亞硫酰氯或者二環(huán)己基羰二亞胺來(lái)把具有式(Ⅲ)的羧酸活化，其中R和n的定義與前面相同。
3.權(quán)利要求1中的方法c)，它包括在一種酸性催化劑存在的條件下來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所說(shuō)的方法，它包括在一種對(duì)于該反應(yīng)的條件是惰性的溶劑中來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所說(shuō)的方法，它包括在一種惰性的有機(jī)堿。最好是三乙胺或4-二甲胺基吡啶存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。一種制備藥物組成物的方法，它包括把作為活性成份的治療上有效量的具有式(I)的新的苯磺?；┧狨パ苌?，其中R，R1和n的定義與權(quán)利要求1中相同，和通常用于醫(yī)藥工業(yè)中的載體和/或添加劑混合，并把混合物配制成藥物組成物。一種為預(yù)防和/或治療多種食管，胃，十二指腸炎癥和潰瘍疾病的治療方法，它包括給哺乳動(dòng)物包括人類患者服用治療上有效劑量的具有式(I)的苯磺?；┧狨パ苌?，其中R，R1和n的定義與權(quán)利要求1中相同;可以單獨(dú)服用，也可以藥物組成物的形式服用。用具有式(I)的苯磺?；┧狨パ苌?，其中R，R1和n的定義與權(quán)利要求1相同，來(lái)制備為預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物包括人類的食管，胃，十二指腸炎癥和潰瘍疾病的藥物組成物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的新的苯磺?；┧狨パ苌?。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的藥物組成物以及制備具有式(I)的化合物的方法。本發(fā)明的化合物具有抑制胃酸分泌的作用和保護(hù)胃細(xì)胞的作用，因此它們可用來(lái)預(yù)防和/或治療食管，胃或十二指腸的炎癥和潰瘍。
文檔編號(hào)C07C317/44GK1073938SQ92114080
公開(kāi)日1993年7月7日 申請(qǐng)日期1992年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月12日
發(fā)明者J·費(fèi)希爾, I·巴盧, T·福多, K·索克, E·蓋洛, E·馬萬(wàn)約斯, S·沃勒斯坦, E·依澤, J·馬圖茲, K·薩菲, L·肖波尼, G·哈喬斯 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司