專利名稱：非晶形(喹啉-2-基甲氧基)吲哚的制作方法
EP419，049(Prasit等，1991年3月27日)公開了一系列作為白三烯生物合成抑制劑的喹啉-2-基甲氧基吲哚。本文的實施例1和1A敘述了作為結(jié)晶化合物的3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲啉-2-基]-2，2-二甲基丙酸(L-686，708)的合成。其鈉鹽也能以結(jié)晶固體游離出來，它是用堿如NaOH水解其甲酯制備的，并顯示出極好的固態(tài)特性，如非吸濕性，物理穩(wěn)定性等，但它顯示極低的水溶性(約0.005-0.03mg/ml)。這使它不適用于通常的靜脈注射，并且導(dǎo)致低的口服生物有效性。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了非晶形的L-686，708的鈉鹽，于25℃時它在去離子水中的溶解度為55mg/ml。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的非晶形化合物
在文本中“L-708Na+鹽”是指結(jié)晶形的L-686，708鈉鹽，“非晶形L-708”是指本發(fā)明化合物，即非晶形的L-708Na+鹽。
將游離酸(L-686，708)懸浮于或溶解于水和一種或多種有機共溶劑的混合物中可制備非晶形的L-708。上述有機共溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，乙醚，丙酮，2-丁酮，乙腈等。然后用一當量的氫氧化鈉，優(yōu)選其水溶液，中和上述游離酸的溶液或懸浮液。為了得到均勻的溶液，必要時可將混合物加熱和/或需要的話再加水和有機溶劑。再真空中溫熱，蒸發(fā)掉大部分有機溶劑。通過冷凍干燥除去其余的主要是含水的溶劑，得到本發(fā)明的化合物，是無定形的粉末。
如果混合物是被凍干的，那么最好是將它繼續(xù)進行蒸餾，直到該混合物的濃度達到77-120mg/ml并且變成油一樣的稠度。上述這種附加的濃縮步驟不僅改進了凍干步驟的效率，而且使殘留的有機溶劑的濃度減少到＜1%。
另外，非晶體形L-708能從它的相應(yīng)的結(jié)晶形式來制備。將L-708Na+鹽溶于或懸浮于水和一種或幾種如上所述的有機共溶劑的混合物中，一當?shù)玫骄鶆虻娜芤海涂赏ㄟ^如上所述的蒸發(fā)和凍干的方法得到它的非晶形式。
所得到的非晶物保留了其晶形的同素異形體的生理學(xué)性質(zhì)，但在水中極易溶解。
另一種干燥的方法是噴霧干燥上述的均勻溶液，這種方法的優(yōu)點是在噴霧干燥之前，不必蒸發(fā)有機共溶劑。
使用“非晶形”這一術(shù)語來描述本文所述的通過干燥其鈉鹽水溶液得到的L-686，708的鈉鹽的物理狀態(tài)。除了大大增加了水溶解性外，和結(jié)晶形式相反，非晶形式不出現(xiàn)X-光粉末衍射圖(例如用Philips PW 1840衍射儀)。關(guān)于晶態(tài)和非晶態(tài)方面的研究見Solid State Chemistry of Drugs(S.R.Byrn，Academic Press N.Y.，1982，pp10-11)及Int.J.Pharm.Vol24，pp1-17(R.Suryanarayanan和A.G.Mitchell，1985)用于鑒定本發(fā)明的另一物理參數(shù)可通過示差掃描量熱法(DSC)得到。本發(fā)明的非晶形物質(zhì)在180和190℃之間明顯放熱。此時它轉(zhuǎn)變?yōu)榫挝铩ｋS著繼續(xù)加熱，當該物質(zhì)熔化時，于325℃出現(xiàn)吸熱。相反，L-708Na+鹽的DSC在180和195℃之間不出峰，在335℃時出現(xiàn)吸熱的熔化峰。
在N2保護下使用帶有系統(tǒng)-4控制器的PerkinElmerDSC-4，得到于卷曲的鋁盤中制備的試樣的熱掃描圖。DSC用銦(156.6±0.2℃)來標定。在約190℃時非晶形的L-708結(jié)晶，其結(jié)晶
約為-30kJ/mol。一般隨后在約259℃時出現(xiàn)第二次小的放熱(△H＝-7.6kJ/mol)。
非晶形L-708于約190℃時的結(jié)晶
(△H，由DSC測定)與x-射線衍射時試樣中非晶物質(zhì)的含量相關(guān)。在一套設(shè)計的試驗中，假定L-708NA+鹽是100%結(jié)晶的，且于190℃的結(jié)晶
為零;非晶形L-708是100%非晶的，且結(jié)晶
約為-30kJ/mol。將0-80%的研磨了的L-708Na+鹽和非晶形L-708摻合，用DSC測定該摻合物的結(jié)晶
，并對晶體含量作圖，得到一條相關(guān)系數(shù)為0.9985的直線，標準偏差為0.06-0.7。能獲得一條直線這一事實說明，非晶物當用研細的結(jié)晶物作晶種時，在x-光衍射試驗中未發(fā)現(xiàn)晶核生成及結(jié)晶的生長。
使人驚異的是，非晶的L-708的飽和水溶液極為穩(wěn)定。也就是說，即使用晶形的同素異形體作晶種，它們也不易沉淀出晶體。該固體物質(zhì)也極穩(wěn)定。當在環(huán)境濕度下于30℃和60℃及30℃/79%。相對濕度下存放三個月時，仍看不出在水中溶解度的變化。非晶形L-708在固態(tài)及在溶液狀態(tài)下對于化學(xué)分解也極穩(wěn)定。
非晶形L-708以L-686，708在EP419，049中所述的相同方式用作白三烯生物合成的抑制劑。其優(yōu)點是它比L-708Na+鹽的生物利用率高得多。將EP419，049列入本文作為參考，特別是5-10頁，25頁及26頁。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種藥物組合物，它包括治療有效量的非晶形L-708和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是提供一種還含有有效量的第二種活性成份的上述藥物組合物。上述第二種活性成份選自非類固醇抗炎藥，外周止痛藥，環(huán)氧合酶抑制劑，白三烯拮抗藥，白三烯生物合成抑制劑，H1和H2-受體拮抗藥，抗組胺藥，前列腺素拮抗藥及ACE拮抗藥。特別優(yōu)選的是其中第二活性成份為非類固醇抗炎藥的藥物組合物。其中非晶形L-708與所述第二活性成份的重量比約為1000∶1到至1∶1000的藥物組合物也是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一方面是提供一種在哺乳動物中防止SRS-A或白三烯的合成、活動或釋放的方法，該方法包括對所述的哺乳動物施用有效量的非晶形L-708，特別是其中所說的哺乳動物是人。
另一方面是提供了治療哺乳動物哮喘的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的非晶形L-708，其中哺乳動物特別是人。
本發(fā)明的另一方面是提供了治療哺乳動物眼睛的炎性疾病的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的非晶形L-708，其中哺乳動物特別是人。
參見實施例可進一步說明本發(fā)明，這些實施例是用來闡明而不是限制本發(fā)明的。溫度指攝氏度。
制備例1和2是EP419，049中的實施例1和1A，抄錄于本文中以便參考，原料也是EP419，049中公開的。
制備例13-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸步驟A3-[N-對氯芐基-3-(叔丁基硫代)-5-甲氧基吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯。
往39g5-(叔丁基硫代)-2，2-二甲基-4-氧代戊酸甲酯于300ml甲苯和150ml冰醋酸的混合物中的溶液中加15g NaOAc和50g 1-(4-甲氧苯基)1-(對氯芐基)肼氫氯化物，在氬氣氛中，于暗處室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)三天。把混合物傾入3L水中，用3×500ml EtoAc萃取，用3×500ml水洗滌乙酸乙酯，然后加入固體NaHCO3。將混合物過濾，將濾液用水洗兩次。用MgSo4干燥有機相并蒸發(fā)至干，得到標題化合物。M.P.102-103℃。
步驟B3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-甲氧基吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸用于325ml THF，600ml MeOH和325ml 1.0M的LiOH水解由步驟A得到的化合物。將溶液于80℃加熱3小時，用1N HCl酸化溶液并用3×200mlEtDAc萃取。用水(2×150ml)洗滌有機相并用MgSO4干燥。將溶液蒸發(fā)至干，得到標題化合物。M.P.190-191℃。元素分析(C、H、N)計算值C，65.27;H，6.57;N，3.04
測定值C，65.28;H，6.58;N，3.04步驟C3-[N-(對氯芐基)-5-羥基-3-(叔丁基硫代)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯61ml叔丁基硫醇于650ml無水HMPA中的溶液于0℃下分次用26g于礦物油中的50%NaH處理(用己烷除去油)。于室溫攪拌反應(yīng)物30分鐘并加入46g由步驟B得到的化合物。
然后于氮氣氛中175℃下加熱反應(yīng)物5小時。將溶液冷卻并倒入碎冰中，其后用2N HCl處理至PH5并用EtOAc(3×500ml)萃取。用水(3×200ml)洗有機相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶于300ml乙醚中，再加入乙醚-重氮甲烷直到全部酸被消耗。除去過量的溶劑，用己烷研制油狀的殘留物，得到結(jié)晶物，再用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色晶狀固體，M.P.170-171℃。
步驟D3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯3-[N-(對氯芐基)-5-羥基-3-(叔丁基硫代)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(33.6g，由步驟C制得)溶解于500ml無水DMF中，往溶液中加2.4gKI，30.3g K2CO3，4.77g Cs2CO3和23.5g 2-(氯甲基)-喹啉氫氯化物。于N2氣氛及室溫下攪拌反應(yīng)物72小時，然后倒入水(1.5L)中。用1N HCl酸化，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。有機相用水(3×150ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，殘留物溶在熱的EtOAc中，冷卻下結(jié)晶。沉淀出22.0g標題化合物。M.P.166-167℃。
步驟E3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸采用步驟B的水解方法，但用步驟D得到的酯代替步驟A的酯，得到標題化合物，再用1∶1的EtOAc/己烷重結(jié)晶.M.P.208℃元素分析(C、H、N)計算值C，69.55;H，6.01;N，4.77測定值C，69.77;H，6.05;N，4.70制備例23-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸步驟AN-乙?；?4-(喹啉-2-基甲氧基)苯胺含2-(氯甲基)喹啉氫氯化物(100.0g)，4-乙酰氨基苯酚(70.69g)和磨碎的無水碳酸鉀(194g)的混合物于DMF(1.2L)中用機械攪拌器攪48小時。在激烈的攪拌下，將該混合物仔細倒入冰/水(3L)中。冰熔化之后，過濾出固體，充分用水淋洗，用95%乙醇重結(jié)晶，分三批得到標題化合物。
步驟B4-(喹啉-2-基甲氧基)苯胺于氮氣氛下，將N-乙?；?4-(喹啉-2-基甲氧基)苯胺(步驟A，108.9g)于1L 95%的含10M KOH(120ml)的乙醇中的懸浮液在加熱套上加熱回流。當水解完成時(約36小時)，將反應(yīng)混合物冷卻，于真空下除去部分乙醇。再用水(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，收集細的灰白色晶體并用水充分淋洗。風干后得到標題化合物，用于下一步反應(yīng)。
步驟C4-(喹啉-2-基甲氧基)苯肼將由步驟B制得的84g 4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯胺懸浮于300ml去離子水和84ml 12M HCl中。激烈攪拌該懸浮液以便得到細粒的懸浮液。于5℃，25分鐘內(nèi)將預(yù)先冷卻(5℃)的溶于75ml去離子水中的23.88g硝酸鈉滴加到上述懸浮液中。5℃下將溶液攪拌60分鐘以便得到亮褐色溶液的重氮鹽。用KI淀粉試紙證明存在過量的亞硝酸，溶液的PH約為3。假如白色的懸浮液維持1小時，則通過玻璃毛塞過濾混合物，在濾液中得到重氮鹽。
在這段時間中，把321g亞硫酸氫鈉(純度約85%)溶解于2L去離子水中冷卻到0-5℃以制備亞硫酸氫鈉溶液。往該溶液中加15ml 2N NaOH和2L乙醚。加入碎冰并激烈攪拌使該兩相溶液維持接近0℃。在維持攪拌下將重氮鹽溶液滴加到上述溶液中。加完后，得到一橙色固體物，再于30分鐘內(nèi)加入600ml NaOH(2L)。最后于25℃攪拌反應(yīng)60分鐘。收集固體，懸浮于乙醚(1L)中并過濾。用2L水重復(fù)上述過程，得到標題化合物，凍干過夜后是淺黃色的固體，M.P.73-85℃(分解)。
步驟D1-(對氯芐基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]肼將10g由步驟C制得的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基肼加到10.5ml二異丙基乙基胺和150ml CH2Cl2的溶液中。往黃色懸浮液中加9.11g對氯芐基氯，隨后加3.64g Bu4NBr和50ml CH2Cl2。將反應(yīng)物攪拌約24小時。當原料消耗完時，用H2O稀釋反應(yīng)物并用CH2Cl2萃取3次。將合并的有機相用水洗一次并干燥(MgSO4)，過濾、蒸發(fā)至干。固體殘留物于真空下干燥過夜，隨后在乙醚/甲醇(90/10)中洗滌得到標題化合物，為淺黃色固體，M.P.130℃。
步驟E3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸標題化合物的甲基酯按實施例1步驟A所述的方法制備，但使用實施例1A步驟D的苯肼作原料。
標題化合物在實施例1步驟β所述條件下制備。
制備例3結(jié)晶形的3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(通過酯的水解制備L-708Na+鹽)標題酸的甲酯(制備例1，步驟D)(6.25Kg，10.4moles)和EtOH(無水，45L)的混合物溫熱至50℃，加入NaOH(2.29L 5N的溶液，11.4moles)的水(5L)溶液。將反應(yīng)物加熱至回流，并維持此溫度41小時。反應(yīng)進程用HPLC監(jiān)視，用ZorbaxRX柱，移動相為0.1%磷酸乙腈(20∶80)，流速為1.15mL/min，用UV監(jiān)定器(220nm)。再加103.8mlNaoH溶液(5N，0.52moles)，使反應(yīng)物回流24小時。冷至60℃，加EtOHH2O(25L，90∶10的混合物)，過濾反應(yīng)物。將濾液共沸蒸餾除去水。在蒸餾期間如果需要的話加入乙醇，以便使體積維持在62.5L以上。用Karl Fischer滴定測定水份來監(jiān)測蒸餾。將反應(yīng)物濃縮至37.5L，冷至室溫，過濾。用冷(5℃)EtOH(5×3.75L)洗濾餅，于50℃真空干燥72小時，得到5.58kg的標題化合物(產(chǎn)率88%)。
實施例1非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(從游離酸制備的非晶形L-708)往兩升的愛倫美氏(Erlenmeyer′s)燒瓶中加12.25g(20.86mmol)標題化合物(制備例1)，除后加入100ml EtOH和100mlH2O。攪拌所得懸浮液再加入1N NaOH水溶液(20.86mmol)PH值約為8。為了溶解大部分懸浮物，于攪拌下再加100ml EtOH和300mlH2O。將所得混合物過濾除去少量的不溶物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器于30℃-50℃下從濾液中除去大部分EtoH。將所得溶液于-78℃下凍干，得標題化合物。
純度(HPLC分析)98.9-99.2%水中溶解度至少為3mg/ml(至少5mM)(未進行溶解度更高的試驗)實施例2非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(由L-708 Na+鹽制備的非晶形L-708)于20℃下，將晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(25g)溶解于EtOH(2.75L)中。加入水(1L)，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)使體積減少至0.5L。剩余溶液于-42℃在Virtis 10SRC冷凍干燥室內(nèi)凍干，得標題化合物。
純度(HPLC分析)99.4%X射線衍射證明為非晶形的。
實施例3非晶形3[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(從L-708Na+鹽得到的非晶形L-708)將結(jié)晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(6g)溶解于EtOH(240ml)和預(yù)先加熱到90℃的水(1L)中。然后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中使體積減少至0.9L。剩余溶液于-42℃在Virtis 10 SRC冷凍干燥室中凍干，得標題化合物。
純度(HPLC分析) 99.4%X-射線衍射為非晶形的。
實施例4非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(由L-708Na+鹽制備的非晶形L-708)將帶有溫度計套筒的50L三頸瓶放在蒸氣套上，三頸瓶裝有機械攪拌器，在回流冷凝管上口是氮氣入口，在傾斜的冷凝器下帶有接收瓶。往三頸瓶中加入22L H2O，2L絕對乙醇和1099g結(jié)晶形的標題化合物。再加3L絕對乙醇后，將混合物于81-82℃攪拌直到得到澄清的溶液(約20分鐘)。接收瓶放在干冰中冷卻，通過接收瓶使攪拌著的溶液的真空度達到-100kPa。繼續(xù)蒸氣加熱維持在17℃。繼續(xù)蒸發(fā)直到溶液開始變混濁(約2小時)。用燒結(jié)玻璃漏斗真空過濾混合物，將濾液(17.5L)分放在6個冷凍盤(18.25×23.75英寸)中。將冷凍盤放入冷凍干燥室(Virtis)中，于架溫-55℃及真空下凍干2.5小時。
間隔時間(小時) 架溫(℃)0 -55°4 -25°17.5 -15°66.5 0°98.5 25°
114.5 30°140.5 30°凍干的標題的產(chǎn)物重1084g。
實施例5非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(噴霧干燥)將結(jié)晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(15g)溶于360ml 20% 乙醇/水中加熱回流30分鐘。將溶液冷至40-50℃并于約30分鐘均勻地加入到BUCHI Model 190小型噴霧干燥器(Mini Spray Drier)，得到8g產(chǎn)品。入口和出口處的干燥空氣溫度分別是150℃和104℃。干燥后的產(chǎn)品是非晶形的(X-射線衍射)，含水1.4%(Karl Fischer分析)并含乙醇0.01%(色譜分析)。
實施例6非晶形L-708的溶解度于室溫下攪拌含非晶形L-708(100mg/ml)的水(10ml)來測定其溶解度。在第48小時，將1ml的懸浮液取出并離心。除懸浮物稀釋，用UV光譜法和HPLC兩種方法測定非晶形L-708的含量，其濃度為55mg/ml。
實施例7非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽(從L-708Na+鹽制備非晶形L-708)
將58L H2O加熱到81℃，往其中加15L EtOH和3249g結(jié)晶形標題化合物。當溶解變澄清時(75℃)，將其冷卻至環(huán)境溫度，于約25mm的真空度下蒸餾EtOH。溫度范圍為18-21℃。繼續(xù)蒸餾直到剩余32L漿狀物(100mg/ml)。將漿狀物分放在6個Virtis的冷凍干燥器的盤子中并于70℃凍干過液。然后將真空度提高到30μm。隨后使架子溫熱到15℃，并維持該溫度46小時。于約2小時內(nèi)將架子溫熱至30℃并維持18.5小時。殘留的乙醇為0.9%(1H NMR)。于Hull真空干燥器中將盤子加熱到65℃19小時，得到凍干的標題化合物3161g。殘留的乙醇為0.6%(1H NMR)。
權(quán)利要求
1.非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽。
2.于25℃下在去離子水中的溶解度為55mg/ml的權(quán)利要求1的化合物。
3.制備非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽的方法，它包括a)制備3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸和有機共溶劑的含水組合物;b)用當量的氫氧化鈉中和上述含水的組合物;c)除去所說的有機共溶劑，產(chǎn)生實質(zhì)上的水溶液;及d)干燥所說的上述水溶液。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所述的有機共溶劑包括一種或多種下述溶劑甲醇，乙醇，異丙醇，乙醚，丙酮，2-丁酮及乙腈。
5.制備非晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽的方法，它包括a)制備結(jié)晶形3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽和有機共溶劑的含水組合物;b)除去所述的有機共溶劑，得到實質(zhì)上的水溶液;c)干燥所述的水溶液。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述有機共溶劑包括一種或多種下述溶劑甲醇，乙醇，異丙醇，乙醚，丙酮，2-丁酮和乙腈。
7.包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
8.還包括有效量的第二活性組份的權(quán)利要求7的藥物組合物，第二活性組份選自非類固醇類抗炎藥，外周止痛藥，環(huán)氧合酶抑制劑，白三烯拮抗劑，白三烯生物合成抑制劑，H1或H2受體拮抗劑，抗組胺藥，前列腺素拮抗劑，和ACE拮抗劑。
9.在哺乳動物中預(yù)防SRS-A或白三烯的合成，活動或釋放的方法，它包括給所述的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.治療哺乳動物哮喘病的方法，它包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
用凍干法或噴霧干燥法得到的3-[N-(對氯芐基)-3-(叔丁基硫代)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸鈉鹽形比其結(jié)晶形在水中更易溶解。該化合物用作抗哮喘劑，抗過敏劑，抗炎劑或細胞保護劑，還用于治療腹瀉，高血壓，咽炎，血小板凝聚，大腦痙攣，早產(chǎn)，自然流產(chǎn)，痛經(jīng)和偏頭痛。
文檔編號C07D401/12GK1073439SQ92114389
公開日1993年6月23日 申請日期1992年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月15日
發(fā)明者J·H·哈欽森, B·唐 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司