專利名稱：2，3-吡啶二羧酸二烷酯及其衍生物的制備方法
吡啶-2，3-二羧酸酯是在制備重要的除草劑2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸、酯及其鹽中有用的中間體。在美國專利第4，798，619和4，758，667號中揭示了所述的除草劑及其制備方法，咪唑啉基煙酸酯及其衍生物在低劑量施用時是極有效的除草劑并在主要的經(jīng)濟(jì)農(nóng)作物存在下對毒草顯示出選擇性的控制，而且，它對哺乳動物的毒性格外低。
吡啶二羧酸酯衍生物的重要性，特別是它在制備除草劑2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸中作為必不可少的中間體，引起該技術(shù)領(lǐng)域中對其制備有效方法的明顯要求。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種取代或未取代吡啶二羧酸酯的制備方法，該類產(chǎn)物是在酸及任選地有溶劑存在下使α，β-不飽和肟與氨基丁烯二酸酯進(jìn)行一步縮合而制得的。
本發(fā)明的另一個目的是提供作為制備除草劑2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸、酯及鹽的關(guān)鍵的中間體的吡啶二羧酸酯化合物及所述化合物衍生物的簡便來源。
本發(fā)明的這些目的及進(jìn)一步的目的通過以下的描述將更為明了。
本發(fā)明提供了經(jīng)濟(jì)上重要的式Ⅰ吡啶二羧酸酯的制備方法
其中R1和R2各自為苯基或任選地用苯基取代的C1～C4烷基，Y和Z各自是氫或是任選地用1至3個鹵素取代的C1～C4烷基或是C1～C4烷氧基，該方法包括使式Ⅱ的α，β-不飽和肟，
其中Y和Z與式Ⅰ中的定義相同，與式Ⅲ的氨基丁烯二酸酯在酸存在下及任意地有溶劑存在下于升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，
其中R3和R4各自為氫、C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、苯基，或者R3和R4和其它原子結(jié)合在一起形成任選地有氧介入的5或6元脂族環(huán)，R1和R2與式Ⅰ中的定義相同。
式Ⅲ化合物包括式Ⅳ(a)的氨基馬來酸酯、式Ⅳ(b)的氨基富馬酸酯或它們的混合物，其中R1、R2、R3和R4的定義與式Ⅲ中的相同。
用諸如在J.March Advanced Organic Chemistrg，3rd Edition，805～806頁中所報告的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法，從適當(dāng)?shù)娜┗蛲绑w可容易地制得式Ⅱ的肟。例如，如流程Ⅰ所示，可使合適的α，β-不飽和羰基化合物前體與羥胺反應(yīng)以得到所需的肟。
如流程Ⅱ所示，通過使所需的胺與乙炔二羧酸二烷酯反應(yīng)可以常規(guī)地制得式Ⅲ的氨基丁烯二酸酯化合物。
可替換的是，用美國專利第4，766，218號所述的方法可制得包括式Ⅳ(a)氨基馬來酸酯的氨基馬來酸酯及式Ⅳ(b)氨基富馬酸酯。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可選擇地在有機(jī)溶劑存在下，將式Ⅰα，β-不飽和肟與式Ⅲ氨基丁二酸酯混合，用酸處理該混合物，在室溫至約回流溫度下加熱所得的反應(yīng)混合物，可有效地制備5-取代、6-取代、5、6-取代或未取代的吡啶2，3-二羧酸酯化合物。較好的是將式Ⅰα，β-不飽和肟和式Ⅲ的氨基丁烯二酸酯以約1∶1至1∶1.5(摩爾當(dāng)量)的比例進(jìn)行混合。這樣形成的式Ⅰ吡啶二羧酸酯產(chǎn)物可用諸如萃取、分餾、色譜等等的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離。為了便于敘述，在流程Ⅲ中用式Ⅲ的氨基丁烯二酸酯來表示該方法。
流程Ⅲ
當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)明白式Ⅳ(a)的氨基馬來酸酯、式Ⅳ(b)的氨基富馬酸酯以及氨基丁烯二酸酯的混合物也可有效地用于本發(fā)明的方法中。
可用于本發(fā)明的方法的酸是通常用于縮合反應(yīng)中的酸，如乙酸、丙酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、磷酰氯、三氯化磷、三溴化磷、氫氯酸、氫溴酸等等。較好的酸是諸如硫酸、鹽酸、氫溴酸之類的無機(jī)強(qiáng)酸，最好是鹽酸。
適用于本發(fā)明方法的溶劑是諸如二甲苯、甲苯、苯、鹵代苯、二鹵代苯之類的芳烴及鹵代芳烴類，諸如二鹵乙烷、二鹵甲烷之類的鹵代脂族溶劑，諸如乙酸乙酯、丙酸乙酯等的脂族酯類，以及諸如甲醇、乙醇、丙醇之類的醇類?？傊?，沸點約50-180℃的溶劑是合適的。
式Ⅰ吡啶二羧酸酯產(chǎn)物形成的速率依賴于溫度，因而，通過在高于室溫，較好在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物可以有效地減少反應(yīng)時間。
為有利于進(jìn)一步理解本發(fā)明，現(xiàn)提出下列實施例。這些實施例僅以闡述更具體詳細(xì)為目的，本發(fā)明并不為其所限制。除非另作說明，所有的份數(shù)為重量份數(shù)，術(shù)語NMR指核磁共振。
實施例1從2-乙基丙烯醛肟和2-氨基丁烯二酸二乙酯制備5-乙基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯
在室溫下，用一次添加的濃H2SO4(5.2克，0.05摩爾)處理2-乙基丙烯醛肟(4.95克，0.05摩爾)和2-氨基丁烯二酸二乙酯(9.35克，0.05摩爾)在乙酸中的混合物，在室溫下攪拌2.5小時，在回流溫度下加熱2.5小時，冷卻并真空濃縮得到油狀殘留物，油狀殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。真空濃縮有機(jī)相以得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物，用NMR譜作檢定。
實施例2從丙烯醛肟和2-氨基丁烯二酸二乙酯制備2，3-吡啶二羧酸二乙酯
在攪拌下，用一次添加的濃H2SO4(5.2克，0.05摩爾)來處理丙烯醛肟(6.8克，0.096摩爾)和2-氨基丁烯二酸二乙酯(9.35克，0.05摩爾)在25ml乙酸乙酯中的混合物，放出了大量熱量。將反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱1小時，冷卻并真空濃縮得到焦油狀殘留物。該殘留物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)相真空濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物，2.4克，如NMP分析測得，粗得率為21%。
實施例3從2-甲基丙烯醛肟和N，N-二丁基氨基丁烯二酸二乙酯制備5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯。
在冰浴溫度下，在攪拌下，用Hcl氣體對2-甲基丙烯醛肟(2，21克，0.026摩爾)和N，N-二丁基氨基丁烯二酸二乙酯(7.8克，0.026摩爾)在二氯乙烷中的混合物作緩慢處理達(dá)5分鐘，攪拌1/2小時，讓其溫至室溫，漸漸冷卻至約22℃，再用HCl氣體處理至反應(yīng)混合物均勻，在85℃下加熱2小時，冷至室溫并用乙酸乙酯和水淬滅。將有機(jī)相進(jìn)行真空濃縮以得到油狀殘留物的標(biāo)題化合物6.3克，用NMR分析測得53%純度，54%收率。
基本上用相同的過程并采用0.10摩爾2-甲基丙烯醛肟和0.15摩爾N，N-二丁基氨基丁烯二酸乙二酯，得到了標(biāo)題產(chǎn)物，用NMR分析測得產(chǎn)物為75%得率，53%純度。
實施例4從2-甲基丙烯醛肟和N-環(huán)己基氨基丁烯二酸二乙酯制備5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯
在冰浴溫度下，在攪拌下，用HCl氣體處理2-甲基丙烯醛肟(2.13克，0.025摩爾)和N-環(huán)己基氨基丁烯二酸二乙酯(6.3克，0.026摩爾)在二氯乙烷中的混合物直至不再觀察到放熱，在70～75℃下加熱約2小時，冷卻并用乙酸乙酯和水淬滅。將有機(jī)相真空濃縮得到油狀殘留物的標(biāo)題產(chǎn)物3.25克，NMR分析測得62%粗得率。
實施例5從2-甲基丙烯醛肟和嗎啉代丁烯二酸二乙酯制備5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯
在攪拌下，在約25℃(冰浴冷卻)，允許其放熱至53℃下，用HCl氣體處理2-甲基丙烯醛肟(5.2克，0.05摩爾)和嗎啉代丁烯二酸二乙酯(13.0克，0.05摩爾)在二氯乙烷中的混合物達(dá)10分鐘，加熱回流約1小時，冷卻并用水和二氯甲烷淬滅。真空濃縮有機(jī)相以得到油狀殘留物的標(biāo)題產(chǎn)物，10.6克，NMR分析測得其為45%純度，40%得率。
權(quán)利要求
1.一種下式Ⅰ化合物的制備方法，
其中R1和R2各自是苯基或是任選地用苯基取代的C1～C4烷基Y和Z各自是氫或是任選地用1至3個鹵素取代的C1～C4烷基或是C1～C4烷氧基其特征在于該方法包括使式Ⅱ的α，β-不飽和肟
其中Y和Z與式Ⅰ中的定義相同，與式Ⅲ的氨基丁烯二酸酯在酸及任選地有溶劑存在下于升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，
其中R3和R4各自是氫、C1～C6烷基、C3～C8環(huán)烷基、苯基或者R3和R4與其它原子結(jié)合在一起形成任選地有氧介入的5元或6元脂族環(huán)，R1和R2的定義與式Ⅰ中的相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中式Ⅱ的α，β-不飽和肟和式Ⅲ的氨基丁烯二酸以約1∶1至1∶1.5摩爾當(dāng)量的比例存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中酸選自由乙酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、磷酰氯、三氯化磷、三溴化磷、鹽酸和氫溴酸所組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于其中的酸是鹽酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中的反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于其中的溶劑系選自由二甲苯、甲苯、苯、鹵代苯、二鹵代苯、二鹵乙烷、二鹵甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇所組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于在于其中的溶劑為二氯乙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中的溫度約為50～180℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式Ⅰ化合物中Z為氫，Y為任選地用一個鹵素取代的C1～C4烷基或是C1～C4烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于其中所制得的化合物是選自由5-乙基-2，3-吡啶二羧酸二烷酯、2，3-吡啶二羧酸二烷酯、5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二烷酯、5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二烷酯及5-(氯甲基)-2，3-吡啶二羧酸二烷酯所組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備商業(yè)上有用的吡啶二羧酸酯化合物的方法，即通過使α，β—不飽和肟和氨基馬來酸酯或氨基富馬酸酯或其混合物進(jìn)行縮合而制得。
文檔編號C07D213/803GK1076191SQ93101489
公開日1993年9月15日 申請日期1993年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月10日
發(fā)明者羅伯特·弗朗西斯·迪納 申請人:美國氰胺公司