專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的苯基喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化學(xué)式Ⅰ的化合物
式中R1是氫;1至3個(gè)碳原子的烷基;1至3個(gè)碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R2和R9獨(dú)立地是氫;1至3個(gè)碳原子的烷基;1或2個(gè)碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R3是氫，或者1或2個(gè)碳原子的烷基;
A和B可以合成一起形成化學(xué)式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基團(tuán)，式中R4是氫;1至3個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任選地被原子序數(shù)為9至35的鹵素一取代或獨(dú)立二取代或獨(dú)立三取代，因而至多有一個(gè)溴;或者苯基，可任選地被1至3個(gè)碳原子的烷基、1或2個(gè)碳原子的烷氧基、或原子序數(shù)為9至35的鹵素一取代或獨(dú)立二取代，因而至多有一個(gè)溴;
R5是羥基而R6是氫，或R5和R6一起形成一個(gè)雙(π)鍵;且R7是氫或者1或2個(gè)碳原子的烷基;
或者A是氫而B(niǎo)是化學(xué)式-S-CHR′7-R10的基團(tuán)，式中R′7是氫或者1或2個(gè)碳原子的烷基，且R10是1至3個(gè)碳原子的烷基;2或3個(gè)碳原子的鏈烯基;或-COOR11，式中R11是一個(gè)酯基殘基，其條件是當(dāng)R′7為氫時(shí)R10不是甲基;
R8是氫;1至3個(gè)碳原子的烷基;1至3個(gè)碳原子的烷氧基;三氟甲基;或原子序數(shù)為9至35的鹵素;
呈外消旋或光學(xué)活性的游離堿或酸加成鹽形式，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本發(fā)明的化合物”。
當(dāng)A和B一起形成化學(xué)式-C(R4R5)C(R6R7)-S-時(shí)，與氮原子結(jié)合的是帶有R4和R5的碳原子。
呈酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物較好是呈藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。這一術(shù)語(yǔ)系指生理上可接受的、即中顯著增加該堿性化合物的毒性或以其它方式對(duì)其藥理活性產(chǎn)生不良影響的酸加成鹽。實(shí)例是與有機(jī)酸形成的鹽，例如甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，檸檬酸鹽和酒石酸鹽，以及與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸鹽和硫酸鹽。較好是藥學(xué)上可接受的一酸加成鹽。雖然本發(fā)明的化合物含有兩個(gè)氮原子，但一般只有一個(gè)是可質(zhì)子化的。
有意義的酯基殘基R11較好是一種生理上可接受的酯基的殘基。這一術(shù)語(yǔ)系指一個(gè)連同它所連接的-COO-基一起形成生理上可接受的酯基、較好是生理上可接受且可水解的酯基的基團(tuán)，即一個(gè)這樣的基團(tuán)，它連同它所連接的-COO-基一起形成一個(gè)酯基，該酯基是生理上可接受的，且在生理?xiàng)l件下可水解生成一種其R10由-COOH代替的化合物和一種本身是生理上可接受的，即在預(yù)期劑量水平時(shí)無(wú)毒的醇。這種醇較好不是不對(duì)稱(chēng)中心。這種R11基團(tuán)的實(shí)例是C1-3烷基，正丁基，異丁基，叔丁基和芐基。
本發(fā)明的化合物的幾個(gè)小組是如下的一些化合物，其中-A和B合在一起是化學(xué)式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基團(tuán);在其一個(gè)小組(Ia組)中，R5是羥基;在其另一個(gè)小組(Ⅰb組)中，R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵;
-A是氫而B(niǎo)是-S-CHR′7-R10基團(tuán);在其一個(gè)小組(Ⅱa組)中，R10是-COOR11;在其另一個(gè)小組(Ⅱb組)中R10不是-COOR11。
其取代基均不含不對(duì)稱(chēng)中心的每種Ib組化合物，其R′7是氫且-S-CHR′7-R10基團(tuán)不含不對(duì)稱(chēng)中心的每種Ⅱa組化合物，以及其R′7是氫或R′7和R10相同的每種Ⅱb組化合物，都只有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心(帶有R1的苯基基團(tuán)所連接的那個(gè)環(huán)上碳原子)，因而，每種這樣的化合物都有兩種立體異構(gòu)體。這兩種立體異構(gòu)體在Ⅰb組化合物的情況下稱(chēng)為5R和5S對(duì)映體，在上述Ⅱa和Ⅱb組化合物的情況下稱(chēng)為4R和4S對(duì)映體。
其R7是氫且取代基均不再含不對(duì)稱(chēng)中心的每種Ⅰa組化合物，總共有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心(上述的環(huán)上碳原子和R4所連接的那個(gè)環(huán)上碳原子)，而當(dāng)R4含有一個(gè)或兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心和/或R7是C1-2烷基時(shí)則有3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心(上述的2個(gè)環(huán)上碳原子和R7所連接的那個(gè)環(huán)上碳原子，和/或R4中的任何不對(duì)稱(chēng)碳原子)。
其R′7是氫且R11只含一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，或其R′7是C1-2烷基且R11無(wú)不對(duì)稱(chēng)中心的每種Ⅱa組化合物，都有2個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，而其R′7是C1-2烷基且R10的含義與R′7不同的每種Ⅱb組化合物，同樣有2個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心(帶有R1的苯基基團(tuán)所連接的那個(gè)碳原子和R′7所連接的那個(gè)碳原子或R11中的不對(duì)稱(chēng)中心)。其R′7是C1-2烷基且R11含有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，或其R′7是氫且R11含有至少2個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的每種Ⅱa組化合物，都有3個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。
本發(fā)明的每種化合物的所有立體異構(gòu)體都屬于本發(fā)明的范圍。較好的是那些含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的化合物。一般來(lái)說(shuō)，只要是涉及Ⅰb組化合物，則5R對(duì)映體和5R/5S外消旋體優(yōu)于對(duì)應(yīng)的5S對(duì)映體，且5R對(duì)映體優(yōu)于對(duì)應(yīng)的外消旋體。而且一般地說(shuō)，只要涉及只有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的Ⅱa組和Ⅱb組化合物，則4R對(duì)映體和4R/4S外消旋體優(yōu)于對(duì)應(yīng)的4S對(duì)映體，且4R對(duì)映體優(yōu)于對(duì)應(yīng)的外消旋體。只要涉及含有不止一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的化合物，這些優(yōu)越性便代表帶有R1的苯基基團(tuán)所連接的那個(gè)碳原子的較好構(gòu)型。
一般來(lái)說(shuō)，Ⅰb組化合物的游離堿優(yōu)于對(duì)應(yīng)的酸加成鹽，而Ⅰa組、Ⅱa組和Ⅱb組化合物的酸加成鹽優(yōu)于對(duì)應(yīng)的游離堿。
R1較好是氫。R2較好是氫。R3較好是氫。R4較好是氫或1至3個(gè)碳原子的烷基，它更好的是甲基或乙基，尤其是甲基。R5和R6較好共同形成一個(gè)雙(π)鍵。R7較好是氫。R′7較好是氫。R8較好是氫或氯，尤其是氫。當(dāng)它不是氫時(shí)，這個(gè)取代基較好連接到化學(xué)式Ⅰ中有雙鍵的氮原子對(duì)位的芳環(huán)碳原子上。R9較好是氫。R10較好是2或3個(gè)碳原子的烷基，2或3個(gè)碳原子的鏈烯基或-COOR11a，其中R11a是1至3個(gè)碳原子的烷基，正丁基，異丁基，叔丁基或芐基;R10更好的是2或3個(gè)碳原子的鏈烯基或-COOR11a，甚至更好的是乙烯基或-COOR11b，其中R11b是1至3個(gè)碳原子的烷基;R10還要更好的是-COOR11b;它最好的是甲氧基碳?；蛞已趸减?，特別是甲氧基碳酰。
當(dāng)R4是任選一取代或二取代的苯基時(shí)，它較好是無(wú)取代的苯基。
A和B較好是合在一起成為化學(xué)式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基團(tuán)。
1至3個(gè)碳原子或者1或2個(gè)碳原子的烷基較好是甲基。1至3個(gè)碳原子或者1或2個(gè)碳原子的烷氧基較好是甲氧基。原子序數(shù)為9至35的鹵素較好是氯。2或3個(gè)碳原子的鏈烯基較好是乙烯基。
本發(fā)明的另一小組化合物是化學(xué)式Ⅰs的化合物
式中R1s是氫，氟或氯;
As和Bs可以合在一起成為化學(xué)式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基團(tuán)，其中R4S是氫;任選一溴取代的1或2個(gè)碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定義同上;
或者As是氫而B(niǎo)s是化學(xué)式-S-CH2-R10S的基團(tuán)，其中R10S是2或3個(gè)碳原子的烷基，2或3個(gè)碳原子的鏈烯基或-COOR11S，其中R11S是1或2個(gè)碳原子的烷基;
R8S是氫;1或2個(gè)碳原子的烷基;或者原子序數(shù)為9至35的鹵素;呈外消旋或光學(xué)活性的游離堿或酸加成鹽形式。
當(dāng)As和Bs合在一起成為化學(xué)式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基團(tuán)時(shí)，正是帶有R4S和R5的碳原子與氮原子鍵合。R4S較好是甲基。R10S較好是乙基，乙烯基或甲氧基碳酰。
在本發(fā)明的另一小組化合物中，R7和R′7不是氫。在另一小組中，R10不是甲基。在另一小組中，R10不是1至3個(gè)碳原子的烷基。在另一小組中，R10是-COOR11。在另一小組中，R1、R2和R3是氫。在另一小組中R1、R2、R3、R8和R9是氫。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)一個(gè)包括下列步驟的方法制備a)對(duì)于其R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可使一種其R5是羥基而R6是氫的化學(xué)式Ⅰ對(duì)應(yīng)化合物脫水;
b)對(duì)于以上在化學(xué)式Ⅰ之下定義的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可使化學(xué)式Ⅱ的化合物進(jìn)行適當(dāng)閉環(huán)
式中取代基的定義同以上化學(xué)式Ⅰ;或c)對(duì)于其A是氫而B(niǎo)是化學(xué)式-S-CHR′7-R10的基團(tuán)的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可用諸如化學(xué)式Ⅲ的對(duì)應(yīng)化合物使化學(xué)式Ⅱ的對(duì)應(yīng)化合物適當(dāng)烷基化式中X′是活潑基團(tuán)，R′7和R10的定義同上;
并且以外消旋或光學(xué)活性的游離堿或酸加成鹽形式，回收所形成的化學(xué)式Ⅰ化合物。
本發(fā)明化合物的上述制備方法可以按習(xí)用方式進(jìn)行。
方法變種a)(脫水)是在惰性無(wú)水有機(jī)溶劑如2-丙醇或甲苯中進(jìn)行的。溫度較好是從約60℃至約120℃，更好的是從80℃至83℃或100℃至112℃。尤其當(dāng)R4是氫時(shí)，可以指出的是在脫水之前將其轉(zhuǎn)變成游離堿。
方法變種b)(閉環(huán))，例如，是用化學(xué)式R4-CO-CHR7-X、較好R4X-CO-CHR7-X或化學(xué)式(RO)2CH-CHR7-X的化合物進(jìn)行的，其中R4和R7的定義同上，
R4X不包括氫，其余含義同以上R4，X是活潑基團(tuán)，較好是原子序數(shù)為17至53的鹵素，尤其是溴，且R是甲基或乙基，較好是乙基。
因此，它包括一個(gè)初步烷基化步驟。對(duì)于其R5是羥基而R6是氫的化合物的制備來(lái)說(shuō)，當(dāng)使用化學(xué)式R4-CO-CHR7-X的化合物時(shí)，反應(yīng)較好在約-20℃至約+50℃的進(jìn)行，較好在約-20℃至-10℃開(kāi)始，使之溫?zé)嶂?0-25℃，并在該溫度完成反應(yīng)。反應(yīng)較好在惰性有機(jī)溶劑如一種醚溶劑、尤其是四氫呋喃或二乙醚與四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。較好使用一種惰性氣氛。當(dāng)使用化學(xué)式(RO)2CH-CHR7-X的化合物時(shí)，較好溫度是從約50℃至約80℃。溶劑較好是醚溶劑和水的混合物。對(duì)于其R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵的化合物的制備，較好使用化學(xué)式R4X-CO-CHR7-X的化合物。當(dāng)X是氯時(shí)，較好是使用催化量的碘化鈉，或較好是溴化鈉。溫度較好是從約70℃至約80℃。惰性有機(jī)溶劑較好是C2-4鏈烷醇，尤其2-丙醇。較好有一個(gè)惰性氣氛。
方法變種c)(烷基化)較好是用一種不含有會(huì)干擾反應(yīng)的取代基的R10基團(tuán)進(jìn)行。當(dāng)R10是一種可能產(chǎn)生此種干擾的-COOR11基團(tuán)時(shí)，那么，可以指出的是用一種含有不產(chǎn)生干擾的-COOR11基團(tuán)的試劑進(jìn)行烷基化，并在烷基化發(fā)生之后酯基轉(zhuǎn)移成另一種-COOR11基團(tuán)。X′較好是原子序數(shù)為17至53的鹵素，較好是溴。烷基化反應(yīng)較好在約20℃至約75℃的溫度進(jìn)行。較好是使用一種無(wú)水惰性溶劑，尤其是醚溶劑，如二乙醚或特別是四氫呋喃。較好反應(yīng)在惰性氣氛中進(jìn)行。酯基轉(zhuǎn)移，如果指出的話(huà)，可諸如在一種惰性含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如在水和低級(jí)鏈烷醇如甲醇或尤其乙醇的混合物中進(jìn)行;它通常分兩步進(jìn)行，在約0℃至約75℃、較好20-50℃的溫度，諸如用一種強(qiáng)無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉或鉀進(jìn)行皂化，隨后添加足夠的酸如2N鹽酸，在20-25℃的溫度使pH降低至2-4.5，分離出游離酸，然后在一種惰性無(wú)水有機(jī)溶劑，例如醚溶劑如四氫呋喃或R11OH醇(若是液體)中，在約20℃至約40℃、較好20-25℃的溫度，用R11OH醇和催化量的強(qiáng)酸如對(duì)甲苯磺酸或其水合物進(jìn)行酯化。
本發(fā)明的化合物可以用習(xí)用方式從反應(yīng)混合物中回收和純化。
呈游離堿形式的化合物可以用習(xí)用方式轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然。對(duì)于其R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵的本發(fā)明的化合物，可以諸如通過(guò)用一種無(wú)機(jī)堿，較好是碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉中和，從一種鹽形式回收游離堿。溫度較好是約15℃至約50℃，更好的是從20℃至45℃。它是(例如)在水中或在水和有機(jī)溶劑如乙酸乙酯的混合物中進(jìn)行的。對(duì)于其R5是羥基而R6是氫的化合物，中和是(例如)在一種有機(jī)堿如三(C1-3烷基)胺、較好是三乙胺中進(jìn)行的。溫度是約0℃至約25℃、較好是20℃至25℃。較好使用一種無(wú)水有機(jī)溶劑，較好是一種烴如甲苯。對(duì)于其B是-S-CHR′7-R10基團(tuán)的化合物的中和，可以使用上述任意一組條件。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽形式可從游離堿形式回收，其做法是，在諸如約5至約50℃，較好10至40℃，用諸如0.98-6當(dāng)量藥學(xué)上可接受的酸，在一種溶劑例如低級(jí)鏈烷醇，如甲醇或乙醇，或它與水的混合物中，對(duì)該游離堿的溶液或懸浮液處理(例如)2至150分鐘，任選地用一種與其不混溶的有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)混合物，并減壓濃縮或蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到該酸加成鹽。然而，較好的是，不管該酸是否為一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)等，對(duì)每摩爾游離堿形式的本發(fā)明化合物均采用0.98至2、較好0.99至1.02摩爾酸，以得到一酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物，尤其那些其R5不是羥基的化合物，可通過(guò)利用光學(xué)純起始原料以光學(xué)純形式獲得。此外，本發(fā)明化合物的外消旋形式可用習(xí)用方式轉(zhuǎn)變成一種光學(xué)活性形式。因此，每種有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的化合物均可用習(xí)用技術(shù)拆分成兩種光學(xué)活性異構(gòu)體。例如，它可以與一種有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的光學(xué)純羧酸反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合物，后者可用(諸如)分級(jí)結(jié)晶或柱色譜法分離。分離后，可用能保留光學(xué)純度的習(xí)用方法把光學(xué)純鹽再轉(zhuǎn)化成游離堿形式的對(duì)應(yīng)化合物。任何一種有兩個(gè)(或多個(gè))不對(duì)稱(chēng)中心的本發(fā)明化合物，例如其R5是羥基的化合物，均可用習(xí)用技術(shù)分離成4種(或更多種)立體異構(gòu)體。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可用分級(jí)結(jié)晶、柱色譜法、制備薄層色譜法和高效液體色譜法(HPLC)分離，所得到每種外消旋物可按如上所述拆分。
如果其R5是羥基的化合物不容易分離，則可使它們與一種任選地含有不對(duì)稱(chēng)中心的羧酸或較好是活潑羧酸衍生物如鹵化物或酐反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)的酯。這種酯可按如上所述分離，分離后重新轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物，并保留光學(xué)純度。
有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的化合物，較好通過(guò)從一種含有只有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸鹽的溶液中，即從一種含有基本上等量的、這樣一種化合物的5R和5S對(duì)映體的D-(-)-酒石酸鹽或L-(+)-酒石酸鹽的溶液中，或從富含一種對(duì)映體的這樣的鹽的溶液中，選擇性沉淀出一種對(duì)映體來(lái)進(jìn)行拆分。沉淀的鹽含有至少75%、更好的是至少98%、尤其好的是至少99.5%的單一對(duì)映體。然后，中和所沉淀的鹽，得到有相同對(duì)映體純度的對(duì)應(yīng)游離堿。
這種步驟尤其適用于其R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵的本發(fā)明化合物，特別是實(shí)例2的化合物。較好是，當(dāng)希望選擇性沉淀出這些化合物的5R對(duì)映體的鹽從而得到5R對(duì)映體時(shí)，利用D-(-)-酒石酸，而利用L-(+)-酒石酸則得到5S對(duì)映體，對(duì)于實(shí)例2的化合物尤其如此。
較好的是，這些化合物的這種沉淀酒石酸鹽、尤其當(dāng)它是實(shí)例2的化合物時(shí)，是一種一酸加成鹽，即一種其一分子酒石酸與每分子這種化合物締合的鹽，而且正是氮原子成為被質(zhì)子、即與該酒石酸締合的化學(xué)式Ⅰ中雙鍵的組成部分。沉淀的酒石酸鹽可以被溶劑化，即該鹽可以含有某種溶劑。當(dāng)該酒石酸鹽是從甲醇中沉淀出來(lái)時(shí)，尤其當(dāng)它是實(shí)例2化合物的酒石酸鹽時(shí)，它含有一些甲醇。較好是，且尤其是當(dāng)該化合物是實(shí)例2的化合物而且它的酒石酸鹽是從甲醇中沉淀出來(lái)時(shí)，它是在25-29℃、特別是27℃的溫度沉淀的。
也較好、且尤其是當(dāng)該化合物是實(shí)例2化合物而且其酒石酸鹽是從具有如上一段所提到的溫度的甲醇溶液中沉淀出來(lái)時(shí)，該溶液的最大濃度為0.3M、較好0.21M的這兩種對(duì)映體總和。在每種情況下，最小濃度較好為0.1M，更好的是0.19M。最好的濃度是0.20M。
拆分較好按如下進(jìn)行形成這樣一種外消旋化合物的D-(-)-酒石酸鹽或L-(+)-酒石酸鹽的溶液，選擇性沉淀出一種對(duì)映體，并中和所沉淀的對(duì)映體。這種外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸鹽的溶液，是通過(guò)(例如)在30-60℃、較好在35-45℃的溫度，較好在甲醇中，使所述外消旋化合物與0.98-2、較好1.0摩爾上述酸/摩爾外消旋化合物反應(yīng)形成的。甲醇溶液的溫度最初與本段中所提到的相同，而且為進(jìn)行選擇性沉淀而調(diào)節(jié)的溫度及其濃度與以上所提到的相同。沉淀的酒石酸鹽進(jìn)行分離，并通過(guò)用(例如)至少一當(dāng)量堿、較好是無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀或者碳酸氫鈉或鉀處理進(jìn)行中和。如果希望的話(huà)，隨后再分離出所得到的單一對(duì)映體。
較好是，D(-)-或L-(+)-酒石酸鹽是只有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的化合物、較好是實(shí)例2的化合物的5R/5S外消旋物的一酸加成鹽，所述鹽的甲醇溶液的溫度為30-65℃，兩種對(duì)映體合在一起的最大濃度為0.3M，并把溶液的溫度調(diào)節(jié)到25-29℃以進(jìn)行選擇性沉淀。更好的是，甲醇溶液的溫度為35-45℃，濃度為0.15-0.22M，尤其是0.20M，然后把溫度調(diào)節(jié)到26.5-27.5℃，尤其是27℃，以進(jìn)行選擇性沉淀。
如果有必要和/或希望，則所沉淀的酒石酸鹽或所分離的游離堿可以進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，以得到更純的產(chǎn)品。
從母液和洗滌液可以得到富含非沉淀對(duì)映體的酒石酸鹽混合物，在所不希望的(即非沉淀的)對(duì)映體分離之前、之后或不進(jìn)行這種分離時(shí)，還可以從中得到額外數(shù)量的所希望(即沉淀)的對(duì)映體。然而，較好的是，合并與中和母液和洗滌液，以得到一種富含其它(即所不希望的或非沉淀的)對(duì)映體的游離堿混合物，使這種游離堿混合物與其它酒石酸[即如果該游離堿混合物富含5S對(duì)映體，則與L-(+)-酒石酸，而如果它富含5R對(duì)映體，則與D(-)-酒石酸]反應(yīng)，生成酒石酸鹽混合物，使所不希望的對(duì)映體選擇性沉淀，再把所形成的母液和洗滌液合并與中和，得到一種現(xiàn)在富含所希望對(duì)映體的游離堿混合物，重復(fù)原來(lái)的步驟，得到額外數(shù)量的所希望對(duì)映體。這種“再循環(huán)”可以重復(fù)一次或多次，以得到更多數(shù)量的所希望對(duì)映體。
另一種方法是，先沉淀出所不希望的酒石酸鹽對(duì)映體，從母液和/或合并的母液與洗滌液得到一種富含所希望對(duì)映體的酒石酸鹽混合物。然后中和這種富含所希望對(duì)映體的酒石酸鹽混合物，形成一種富含所希望對(duì)映體的游離堿混合物，用來(lái)代替外消旋體作為起始原料，得到比利用外消旋體本身而無(wú)“再循環(huán)”時(shí)更大數(shù)量的所希望異構(gòu)體。
這種起始原料可以用習(xí)用方式獲得。
化學(xué)式Ⅱ的化合物可以(例如)通過(guò)2-氨基二苯酮或一種適當(dāng)取代的2-氨基二苯酮衍生物與一種還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)以及所生成的α-(2-氨基苯基)苯甲醇衍生物與(例如)硫氰酸銨在酸性條件下反應(yīng)來(lái)制備。
化學(xué)式Ⅱ的化合物可以制備成光學(xué)活性形式，其做法是(例如)使2-氨基二苯酮或一種適當(dāng)取代的2-氨基二苯酮衍生物與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，使所生成的2-(羥亞胺基苯基甲基)苯胺衍生物在氫氧化銨存在下在乙酸銨和乙醇中與一種還原劑如鋅粉反應(yīng)，隨后用D-(-)-或L-(+)-酒石酸使所形成的外消旋α-(2-氨基苯基)芐胺衍生物生成鹽，分餾所形成的對(duì)應(yīng)的非對(duì)映酒石酸α-(2-氨基苯基)芐胺鹽，給出光學(xué)純酒石酸鹽，用(例如)碳酸鈉或碳酸氫鈉轉(zhuǎn)化成光學(xué)純?chǔ)?(2-氨基苯基)芐胺，并在一種惰性有機(jī)溶劑中，用(例如)硫光氣和一種有機(jī)堿或1，1′-硫代碳酰二咪唑，環(huán)化成光學(xué)活性形式的化學(xué)式Ⅱ的對(duì)應(yīng)化合物。
凡是其制備未在本文中專(zhuān)門(mén)加以描述的，用作為起始原料的化合物就是已知的，或可以通過(guò)如實(shí)例中所述的從已知化合物開(kāi)始的已知方法制備。
以下實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。溫度以攝氏度表示。m.p.＝熔點(diǎn);Me＝甲基;Phe＝苯基;Et＝乙基;b＝呈游離堿形式。旋光度C用克/分升(g/dl)表示。
實(shí)例1(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化學(xué)式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，帶有R4和R5的碳原子與氮原子鍵合;R1、R2、R3、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝鍵;在C5上分別呈R構(gòu)型或S構(gòu)型;呈游離堿和氫溴化物鹽形式][方法變種a](脫水)，并把鹽轉(zhuǎn)化成游離堿]a)氫溴化物鹽42克氫溴化(5R)-2，3-二氫-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇(實(shí)例7化合物的R異構(gòu)體)在600毫升2-丙醇中的懸浮液，緩慢加熱至回流，并回流2.5小時(shí)，減壓使體積減少，得到氫溴化(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
用類(lèi)似方式得到氫溴化物鹽形式的S對(duì)映體。
b)游離堿200毫升飽和氯化鈉溶液添加到以上a)項(xiàng)得到的產(chǎn)品中，添加300毫升2N碳酸鈉溶液，反應(yīng)混合物在20-25℃攪拌5分鐘，用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)直至溶液變混濁。在0-5℃冷卻添加無(wú)水二乙醚，所形成的固體用過(guò)濾法收集，用石油醚洗滌，于40℃真空干燥5小時(shí)，得到R標(biāo)題化合物[m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
用類(lèi)似方式得到S標(biāo)題化合物[99.45%S產(chǎn)品;m.p.173-176℃;[α]25D＝+151.8°(C＝1，CH3OH)]。
實(shí)例2(±)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[方法變種b)(閉環(huán))]a)鹽酸鹽把13.7克溴化鈉添加到173.7克(±)-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化學(xué)式Ⅱ的化合物)在965毫升2-丙醇中的懸浮液中，所形成的懸浮液邊攪拌邊加熱到75℃，用10分鐘時(shí)間把75.2毫升96%氯丙酮添加到于75-78℃攪拌的懸浮液中，這種添加是略微放熱的，所形成的白色懸浮在75℃攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物始終在氮?dú)庀聰嚢?。通過(guò)在40-45℃和175-190毫米汞柱壓力下蒸餾，脫除盡可能多的溶劑，得到一種含有鹽酸鹽形式標(biāo)題化合物的粘稠可攪拌漿狀物，后者無(wú)需分離出產(chǎn)品即可進(jìn)一步使用。
b)游離堿把565毫升乙酸乙酯添加到以上a)項(xiàng)得到的粘稠可攪拌漿狀物中，所形成的懸浮液加熱到45℃，并用10分鐘時(shí)間，在35-45℃邊攪拌邊滴加126克碳酸氫鈉在1.13升水中的溶液。所形成的淺灰褐色懸浮液在45℃攪拌1小時(shí)，冷卻到20℃，真空過(guò)濾。濾餅用兩份各625毫升溫(約50℃)水、然后用2份各110毫升冷(約0℃)乙酸乙酯洗滌，把這種潮濕的固體懸浮在2.1升乙腈中。把懸浮液加熱到緩緩回流(約81℃)，得到一種溶液，用大約15分鐘時(shí)間把溶液冷卻到10℃，所形成的懸浮液于10℃攪拌1小時(shí)，真空過(guò)濾。濾餅用250毫升冷(約0℃)乙腈洗滌，收集固體，并于45-50℃真空干燥至恒重，得到游離堿形式標(biāo)題化合物的淺淡琥珀色固體(m.p.184-185℃)。
起始原料按如下得到a)30.4克硼氫化鈉顆粒用5分鐘時(shí)間分批添加到于65℃攪拌的301克98%2-氨基二苯酮和650毫升95%乙醇的混合物中，這種添加略微放熱，反應(yīng)混合物于65-70℃攪拌1.5小時(shí)，得到一種灰白色懸浮液，反應(yīng)混合物始終在氮?dú)庀聰嚢琛Ｔ?0-65℃用10分鐘時(shí)間邊攪拌邊添加550毫升水，這種添加略有放熱，得到一種含(±)-α-(2-氨基苯基)苯甲醇的白色混合物，后者無(wú)需分離即可進(jìn)一步使用。
b)125克硫氰酸銨在250毫升水中的溶液用20分鐘時(shí)間添加到于65-68℃攪拌的上述a)項(xiàng)得到的白色混合物中，這種添加起初略有放熱。205毫升36%鹽酸在400毫升水中的溶液用大約20分鐘時(shí)間在65-70℃邊攪拌邊滴加，這種添加是放熱的。所形成的亮白色混合物在65-70℃攪拌2小時(shí)，冷卻到45℃，通過(guò)有聚丙烯濾料的布氏漏斗真空過(guò)濾。濾餅用3份各500毫升溫(50℃)水洗滌，然后用2份各300毫升95%乙醇洗滌。所得到的潮濕固體懸浮于270毫升甲醇和300毫升水的混合物中，添加800毫升水，懸浮液在50℃攪拌45℃分鐘，并在這個(gè)溫度通過(guò)有聚丙烯濾料的布氏漏斗過(guò)濾。得到的濾餅用2份各250毫升溫(約50℃)水洗滌，然后用150毫升冷(約5℃)甲醇洗滌。收集固體，于40-45℃真空干燥至恒重(約16小時(shí)，得到100%純的(±)-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮白色固體(m.p.226-229℃)。
實(shí)例3[S-(R＊，R＊)]-2，3-二羥基丁二酸(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉鹽[化學(xué)式Ⅰ同實(shí)例1，在C5上分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型;呈D-(-)-酒石酸鹽形式][轉(zhuǎn)化成光學(xué)活性的鹽]185克實(shí)例2標(biāo)題化合物的在3.33升甲醇中的懸浮液加熱到35-40℃，用5分鐘時(shí)間分批添加100克D-(-)-酒石酸，在此期間溫度保持在約40℃。所形成的溶液冷卻至27℃，并在27-28℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物始終在氮?dú)庀聰嚢琛腋∫和ㄟ^(guò)有聚丙烯濾料的布氏漏斗過(guò)濾，濾餅用200毫升冷(約0℃)甲醇洗滌，收集固體，在40-45℃真空干燥至恒重(約16小時(shí))，得到99.86%純的R-對(duì)映體白色固體[m.p.99℃(分解);[α]25D＝-108.51°(C＝1，CH3OH)]。
從合并的母液和洗滌液可得到近似3∶7的R和S對(duì)映體混合物。
實(shí)例4(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化學(xué)式Ⅰ同實(shí)例1，在C5上呈R構(gòu)型;呈游離堿形式][鹽轉(zhuǎn)化成游離堿]56.3克碳酸氫鈉在570毫升水中的溶液用15分鐘時(shí)間滴加到在35℃攪拌的、75.0克實(shí)例3標(biāo)題化合物R異構(gòu)體，在875毫升乙酸乙酯中的懸浮液中，所形成的雙相混合物在35-40℃攪拌1小時(shí)，分離出(上)有機(jī)相，用每份100毫升溫(約30-35℃)水洗滌3次，在45℃和100毫米汞柱真空蒸餾濃縮，得到一種流體殘留物。添加375毫升正庚烷，將混合物冷卻到-10℃，在這個(gè)溫度攪拌15分鐘，真空過(guò)濾。濾餅用100毫升冷(約0℃)正庚烷洗滌，收集固體，在50-55℃真空干燥到恒重(約16小時(shí))，得到99.93%純的標(biāo)題化合物白色固體(m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
實(shí)例5鹽酸(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化學(xué)式Ⅰ同實(shí)例1，在C5上呈R構(gòu)型;呈鹽酸鹽形式][游離堿轉(zhuǎn)化成鹽]
1.42克無(wú)水氯化氫在33.3毫升無(wú)水二乙醚中的溶液，用10分鐘時(shí)間滴加到在5℃攪拌的、11.0克實(shí)例4標(biāo)題化合物在300毫升干四氫呋喃中的溶液中，添加300毫升無(wú)水二乙醚，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，過(guò)濾收集沉淀物，真空干燥，得到標(biāo)題化合物[m.p.238-241℃]。
實(shí)例6(±)-7-氯-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化學(xué)式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，帶有R4和R5的碳原子鍵合到氮原子上;R1、R2、R3、R7、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝鍵;R8＝7-Cl(即與化學(xué)式Ⅰ的兩個(gè)氮原子中的每一個(gè)均由4個(gè)碳原子隔開(kāi));呈外消旋物形式;呈游離堿和氫溴化物鹽形式][方法變種a)(脫水)和鹽轉(zhuǎn)化成游離堿]a)氫溴化物鹽氫溴化物鹽形式的標(biāo)題化合物提用類(lèi)似于實(shí)例1a)的方法從實(shí)例8的化合物開(kāi)始制備的。
b)游離堿游離堿形式的標(biāo)題化合物(m.p.220-223℃)是用類(lèi)似于實(shí)例1b)的方法從以上步驟a)的產(chǎn)品開(kāi)始制備得到的。
游離堿和氫溴化物鹽形式的標(biāo)題化合物是一種外消旋物，可以拆分得到5R和5S對(duì)映體。此外，這兩種對(duì)映體也可以用類(lèi)似于實(shí)例7和8的方法，從單一異構(gòu)體開(kāi)始制備。
實(shí)例7氫溴化(5R)-和(5S)-2，3-二氫-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化學(xué)式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，帶有R4和R5的碳原子鍵合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;在C5上分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型;呈氫溴化物鹽形式]26.7克用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)的溴丙酮用5分鐘時(shí)間滴加到在-20至-10℃攪拌的、29.6克(R)-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化學(xué)式Ⅱ的化合物)在400毫升干四氫呋喃和170毫升無(wú)水二乙醚的混合物中的溶液中，讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0-25℃，并在這個(gè)溫度攪拌64小時(shí)，反應(yīng)混合物始終保持在氮?dú)夥障?。過(guò)濾收集所形成的固體，用干四氫呋喃洗滌，用無(wú)水二乙醚洗滌，并于40℃真空干燥5小時(shí)，得到5R標(biāo)題化合物[m.p.162-163℃(分解);以前一批料在168-170℃熔融(分解)]。
這種化合物可以是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可用習(xí)用方法分離得到3R、5R和3S、5R對(duì)映體。
5S標(biāo)題化合物[m.p.159-160℃(分解)]是用類(lèi)似方法從對(duì)應(yīng)的S起始原料得到的。它可以是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可用習(xí)用方法分離得到3R，5S和3S，5S對(duì)映體。
R起始原料(用于5R標(biāo)題化合物)是按如下得到的a)478.85克鹽酸羥胺添加到400克2-氨基二苯酮的3升無(wú)水乙醇溶液中，添加470毫升吡啶，反應(yīng)混合物緩緩回流16小時(shí)，將其冷卻，并減壓蒸發(fā)至其原體積的約25%。把所得到的稠暗綠色油狀物添加到乙酸乙酯中，以習(xí)用方式進(jìn)行后處理得到2-(羥亞胺基苯基甲基)苯胺(m.p.154-157℃);另一批料的熔點(diǎn)為157-159℃)。
b)77克乙酸銨添加到285.63克上述步驟a)產(chǎn)品的1.2升95%乙醇溶液中，添加538克鋅粉，添加2.25升29%氫氧化銨溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?8℃，在這一溫度保持1.5小時(shí)，緩緩回流16小時(shí)，冷卻至60℃，過(guò)濾。鋅用乙酸乙酯洗滌，并把乙酸乙酯洗滌液添加到濾液中。把500毫升2N氫氧化鈉溶液和1升飽和氯化鈉溶液添加到濾液中?；旌衔镉昧?xí)用方式進(jìn)行善后處理，得粗的(±)-α-(2-氨基苯基)芐胺油狀物。
c)165.1克D-(-)-酒石酸添加到217.8克上述步驟b)的產(chǎn)品在3.4升98.5%乙醇中的溶液中，于50℃攪拌。反應(yīng)混合物回流30分鐘，添加500毫升95%乙醇，并將混合物回流3小時(shí)，熱過(guò)濾(70-78℃)。固體用400毫升熱的(70-78℃)無(wú)水乙醇洗滌，用石油醚洗滌，于40℃真空干燥5小時(shí)，得到粗產(chǎn)品。把粗產(chǎn)品加到1.7升無(wú)水乙醇中，混合物回流1小時(shí)，熱過(guò)濾(70-78℃)，固體用250毫升熱的(70-78℃)無(wú)水乙醇洗滌，用200毫升石油醚洗滌，于40℃真空干燥5小時(shí)，得到D-(-)-酒石酸(R)-α-(2-銨基苯基)芐銨(9.4.58%R產(chǎn)品)。
d)500毫升乙酸乙酯添加到80.27克上述步驟c)的產(chǎn)品在500毫升水和500毫升飽和氯化鈉溶液中的溶液中，添加600毫升10%碳酸氫鈉溶液，反應(yīng)混合物在20-25℃攪拌10分鐘，分離乙酸乙酯層，用乙酸乙酯對(duì)水層反萃2次。將這3次乙酸乙酯層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干，得到(R)-α-(2-氨基苯基)芐胺(94.58%R產(chǎn)品)。
e)用20分鐘時(shí)間把33.5克1，1′-硫代碳酰二咪唑添加到在-40至-30℃攪拌的35.5克上述步驟d)的產(chǎn)品在500毫升高性能液體色譜(HPLC)級(jí)二氯甲烷中的溶液中，讓反應(yīng)混合物邊攪拌邊溫?zé)嶂?0-25℃，并在20-25℃攪拌16小時(shí)，反應(yīng)混合物始終保持在氮?dú)夥罩?。反?yīng)混合物用飽和氯化鈉溶液和水的1∶1混合物萃取，水層用二氯甲烷反萃3次。將4次二氯甲烷層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)直至溶液變混濁。把混濁溶液冷卻至0-5℃，過(guò)濾收集所形成的固體，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到(R)-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(97.3%以上R產(chǎn)品;m.p.207-211℃)。濾液部分地減壓蒸發(fā)和冷卻，過(guò)濾收集所形成的固體，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到第2茬產(chǎn)品。
對(duì)步驟c)使用下列條件，類(lèi)似地得到對(duì)應(yīng)的S起始原料(m.p.205-209℃)(用于5S標(biāo)題化合物)c′)202.6克(1.35摩爾)L-(+)-酒石酸添加到在50℃攪拌的269.4克(1.35摩爾)(±)-α-(2-氨基苯基)芐胺在5升約97.6%乙醇中的溶液中，用大約30分鐘時(shí)間把反應(yīng)混合物加熱到回流(沉淀物在約60℃形成)，回流30分鐘，冷卻至75℃，并在這個(gè)溫度保持1小時(shí)。添加800毫升無(wú)水乙醇，過(guò)濾(溫?zé)釙r(shí))收集固體，用600毫升熱(70-78℃)無(wú)水乙醇洗滌，用200毫升石油醚洗滌，在40℃高真空干燥5小時(shí)，得到粗的L-酒石酸(S)-α-(2-銨基苯基)芐銨(85.67%S)。把這種粗產(chǎn)品添加到2升無(wú)水乙醇中，混合物回流1小時(shí)，趁熱(70-78℃)過(guò)濾，所收集的固體用300毫升熱(70-78℃)無(wú)水乙醇洗滌，用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到91.39%S粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品邊快速攪拌邊添加到4.5升無(wú)水乙醇中，混合物回流2小時(shí)，趁熱(70-78℃)過(guò)濾，所收集的固體用400毫升熱(70-78℃)95%乙醇洗滌，用石油醚洗滌，用40℃真空干燥5小時(shí)。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至總體積為4.25升，在20-25℃靜置16小時(shí)。過(guò)濾收集形成的固體，用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到98.8%S產(chǎn)品(29.31克)。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至原體積的約50%，在20-25℃靜置16小時(shí)。過(guò)濾收集所形成的固體，用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到第二茬產(chǎn)品(95.5%S產(chǎn)品)。
實(shí)例8氫溴化(±)-7-氯-2，3-二氫-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化學(xué)式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，帶有R4和R5的碳原子鍵合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;R8＝7-Cl(即與化學(xué)式Ⅰ的兩個(gè)氮原子中的每一個(gè)均由4個(gè)碳原子隔開(kāi));呈外消旋形式;呈氫溴化物鹽形式][方法變種b)(閉環(huán))]標(biāo)題化合物[m.p.312-314℃(分解)]是用類(lèi)似于實(shí)例7的方法，以(±)-7-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化學(xué)式Ⅱ的化合物)為起始原料獲得的。它是可用習(xí)用方法分離的立體異構(gòu)體混合物。
起始原料是按如下獲得的a)40.85克硼氫化鈉用4小時(shí)時(shí)間分批添加到在0至5℃攪拌的250克2-氨基-5-氯二苯酮在2.5升高性能液體色譜級(jí)甲醇中的溶液中，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-25℃并在這個(gè)溫度攪拌16小時(shí)，反應(yīng)混合物始終保持在氮?dú)夥罩?。添加冰和足夠的乙酸，把pH調(diào)到6，用習(xí)用方式進(jìn)行后處理得到(±)-α-(2-氨基-5-氯苯基)苯甲醇(m.p.104-107℃)。
b)在20-25℃，用30分鐘時(shí)間，把85毫升濃鹽酸滴加到199.01克上述步驟a)的化合物在1.2升中的溶液中，70.3克硫氰酸銨分成若干小份添加，反應(yīng)混合物邊快速攪拌邊緩慢加熱至回流，回流2.5小時(shí)，使之冷卻至20-25℃，并在這個(gè)溫度快速攪拌16小時(shí)。過(guò)濾收集所形成的固體，用水洗滌，風(fēng)干，并添加到3.5升甲醇中。混合物回流30分鐘，使之冷卻至20-25℃，過(guò)濾收集固體，用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到(±)-6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(m.p.221-223℃)。濾液減壓蒸發(fā)至其原體積的約50%，過(guò)濾收集所形成的固體。用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到第二茬產(chǎn)品(m.p.226-228℃)。
實(shí)例9氫溴化(±)-(6-氯-3，4-二氫-4-苯基喹唑啉-2-基硫)乙酸甲酯[化學(xué)式ⅠA，R1，R2，R3，R9＝H;B＝-S-CHR′7-R10(R′7＝H;R10＝-COOMe);R8＝6-Cl(即與化學(xué)式Ⅰ的兩個(gè)氮原子中的每一個(gè)均由4個(gè)碳原子隔開(kāi));呈外消旋形式;呈氫溴化物鹽形式][方法變種c)(烷基化)]16.8克溴乙酸甲酯添加到在20-25℃攪拌的15.0克(±)-6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮[見(jiàn)實(shí)例8，步驟b)]在150毫升干四氫呋喃中的溶液中，反應(yīng)混合物在20-25℃攪拌48小時(shí)，反應(yīng)混合物始終保持在氮?dú)夥障隆＿^(guò)濾收集所形成的固體，用干四氫呋喃洗滌，用石油醚洗滌，在40℃真空干燥5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物[m.p.215-219℃(分解)]。
產(chǎn)品是外消旋體，可拆分得到4R和4S對(duì)映體。此外，這兩種對(duì)映體也可以從起始原料的單一異構(gòu)體制備。
外消旋的或光學(xué)活性的，游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化學(xué)式Ⅰ化合物，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本發(fā)明藥劑”，具有令人感興趣的藥理活性。這表明它們可用作藥劑。
具體地說(shuō)，它們能提高血清高密度脂蛋白[HDL;HDL-膽甾醇和阿樸脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)]水平。許多這樣的化合物都具有降低血清甘油三酯總水平的附加效益。
這種活性可以用習(xí)用鑒定方法測(cè)定如下a)試驗(yàn)A活性HDL-膽甾醇試驗(yàn)試驗(yàn)是按照文獻(xiàn)如EP528146中所述方法進(jìn)行的。
其它習(xí)用方法也可用來(lái)測(cè)定血清樣品的HDL-膽甾醇和甘油三酯總含量。
b)試驗(yàn)BApo A-Ⅰ試驗(yàn)試驗(yàn)按照文獻(xiàn)如EP528146中所述方法進(jìn)行。
以上試驗(yàn)A和B表明，本發(fā)明的藥劑在范圍為每天約10毫克/千克至約200毫克/千克的劑量時(shí)是有活性的。
因此，本發(fā)明藥劑可用于提高血清高密度脂蛋白(HDL;HDL-膽甾醇和阿樸脂蛋白A-Ⅰ)水平，其中許多藥劑也可用于降低血清甘油三酯總水平，因而可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。
要采用的準(zhǔn)確劑量當(dāng)然取決于若干因素，包括所治療疾病的寄主、性質(zhì)和嚴(yán)重性，給藥方式，如所采用的具體藥劑。然而，一般來(lái)說(shuō)，以范圍為約400毫克至約2000毫克的日劑量、方便地以每天2-4次的分劑量用藥，可獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。
這些化合物可經(jīng)由任何一種習(xí)用途徑、尤其以片劑或膠囊形式經(jīng)腸、較好經(jīng)口給藥，或以無(wú)菌可注射溶液或懸浮液形式非經(jīng)腸給藥。
實(shí)例1、2、3、5和24的本發(fā)明藥劑，尤其R光學(xué)活性形式的藥劑，是較好的。
例如，已測(cè)定了下列活性化合物 平均劑量 療程 HDL-膽甾醇 Apo-I 甘油三酯(毫克/ (天) 水平增加 水平增加 總水平千克/日) (%) (%) 降低(%)實(shí)例1,R異構(gòu)體(游離堿) 83 8 402 62 15Gemfibrozil 53 8 211 88 15因此，要指出的是，對(duì)于這種用途，實(shí)例1的藥劑、尤其R異構(gòu)體的給藥劑量可低于Gemfibrozil的類(lèi)似方式給藥通常采用的劑量，即口服約400-1000毫克/日。
含有本發(fā)明藥劑以及至少一種藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的藥劑組合物，可用習(xí)用方式制造。它們也可以制成(例如)含有約100毫克至約500毫克活性化合物的單元?jiǎng)┝啃问健?br> 因此，本發(fā)明也涉及一種用于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防性或治療性處理的方法，包括給需要這種處理的病人施用治療有效量的本發(fā)明藥劑。
它進(jìn)一步涉及一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑的制備方法，包括使本發(fā)明的藥劑與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
它進(jìn)一步包括使用本發(fā)明藥劑制造抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑。
本發(fā)明也涉及一種藥劑組合物，包括本發(fā)明藥劑以及至少藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
它進(jìn)一步包括本發(fā)明藥劑用作藥劑、尤其用于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防性或治療性處理。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式Ⅰ的化合物
式中R1是氫；1至3個(gè)碳原子的烷基；1至3個(gè)碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R2和R9獨(dú)立地是氫；1至3個(gè)碳原子的烷基；1或2個(gè)碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R3是氫，或者1或2個(gè)碳原子的烷基；A和B可以合成一起形成化學(xué)式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基團(tuán)，式中R4是氫；1至3個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任選地被原子序數(shù)為9至35的鹵素一取代或獨(dú)立二取代或獨(dú)立三取代，因而至多有一個(gè)溴；或者苯基，可任選地被1至3個(gè)碳原子的烷基、1或2個(gè)碳原子的烷氧基、或原子序數(shù)為9至35的鹵素一取代或獨(dú)立二取代，因而至多有一個(gè)溴；R5是羥基而R6是氫，或R5和R6一起形成一個(gè)雙(π)鍵；且R7是氫或者1或2個(gè)碳原子的烷基；或者A是氫而B(niǎo)是化學(xué)式-S-CHR′7-R10的基團(tuán)，式中R′7是氫或者1或2個(gè)碳原子的烷基，且R10是1至3個(gè)碳原子的烷基；2或3個(gè)碳原子的鏈烯基；或-COOR11，式中R11是一個(gè)酯基殘基，其條件是當(dāng)R′7為氫時(shí)R10不是甲基；R8是氫；1至3個(gè)碳原子的烷基；1至3個(gè)碳原子的烷氧基；三氟甲基；或原子序數(shù)為9至35的鹵素；呈外消旋或光學(xué)活性的游離堿或酸加成鹽形式。
2.按照權(quán)利要求1的化學(xué)式Is的化合物
式中R1s是氫，氟或氯;As和Bs可以合在一起成為化學(xué)式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基團(tuán)，其中R4s是氫;任選一溴取代的1或2個(gè)碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定義同上;或者As是氫而B(niǎo)s是化學(xué)式-S-CH2-R10S的基團(tuán)，其中R10S是2或3個(gè)碳原子的烷基，2或3個(gè)碳原子的鏈烯基或-COOR11s，其中R11s是1或2個(gè)碳原子的烷基;R8S是氫;1或2個(gè)碳原子的烷基;或者原子序數(shù)為9至35的鹵素;呈外消旋或光學(xué)活性的游離堿或酸加成鹽形式。
3.呈外消旋或光學(xué)活性的、游離堿或酸加成鹽形式的化合物3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
4.呈5R光學(xué)活性并呈游離堿形式的、按照權(quán)利要求3的化合物。
5.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括a)對(duì)于其R5和R6共同形成一個(gè)雙(π)鍵的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可使一種其R5是羥基而R6是氫的化學(xué)式Ⅰ對(duì)應(yīng)化合物脫水;b)對(duì)于權(quán)利要求1所定義的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可使化學(xué)式Ⅱ的化合物進(jìn)行適當(dāng)閉環(huán)
式中取代基的定義同權(quán)利要求1;或c)對(duì)于其A是氫而B(niǎo)是化學(xué)式-S-CHR′7-R10的基團(tuán)的化學(xué)式Ⅰ化合物的制備，可用諸如化學(xué)式Ⅲ的對(duì)應(yīng)化合物使化學(xué)式Ⅱ的對(duì)應(yīng)化合物適當(dāng)烷基化X′-CHR′7-R10Ⅲ式中X′是活潑基團(tuán)，R′7和R10的定義同權(quán)利要求1;并且回收所形成的、呈外消旋或光學(xué)活性的、游離堿或酸加成鹽形式的化學(xué)式Ⅰ化合物。
6.一種藥劑組合物，包括呈外消旋或光學(xué)活性的、游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的、權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)式I化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化學(xué)式I的化合物，式中取代基具有各種含義。它們可通過(guò)如下方法獲得包括脫水，閉環(huán)和/或烷基化，和以外消旋或光學(xué)活性、游離堿或酸加成鹽形式的任選回收。它們具有藥理活性，具體地說(shuō)，它們能提高血清高密度脂蛋白水平，從而表明可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。
文檔編號(hào)C07D239/78GK1076445SQ93102010
公開(kāi)日1993年9月22日 申請(qǐng)日期1993年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月3日
發(fā)明者P·L·安德遜, W·J·豪力漢, P·K·卡帕, A·庫(kù)切羅維, P·G·馬特納 申請(qǐng)人:山道士有限公司