專利名稱：有聯(lián)苯基磺酰脲或聯(lián)苯基磺酰脲烷側(cè)鏈的咪唑衍生物、其制法及其用途的制作方法
新的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的發(fā)展，就提供新的活性物質(zhì)而言越來越重要。例如，EP-A-28834公開的1-芐基-取代的咪唑衍生物，EP-A-253310公開的有二芳基羧酸功能團的咪唑衍生物和EP-A-324377公開的有二芳基四唑基的咪唑衍生物以及它們作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的用途。
此外，有聯(lián)苯基磺酰脲或聯(lián)苯基磺酰脲烷結(jié)構(gòu)的2-正丁基取代的咪唑衍生物及其作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的用途已在EP-A-0503162中提出。
在本發(fā)明中，記述了一類新的有聯(lián)苯基磺酰脲或聯(lián)苯基磺酰脲烷側(cè)鏈的咪唑衍生物，在其咪唑環(huán)的2-位上有特定的取代基R′。這些咪唑衍生物在體外和體內(nèi)是意外地非常有效的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其生理上允許的鹽。
式中取代基的含義如下a)R1為(C1-C6)烷基，優(yōu)選正丙基或乙基，但最是正丙基;
b)R2為1.(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基，2.(C3-C7)環(huán)烷基，3.苯基或，4.芐基;
c)R3為1.氫，2.CH2OR5，3.COR6，或4.0-R7;
d)R4為1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R9，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，
6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N＝CH-N(CH3)2;
e)R5為1.氫，或2.(C1-C6)烷基;
f)R6為1.氫，或2.OR7;
g)R7和R9相同或不同，它們是1.氫，2.(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，優(yōu)選苯基，6.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基7.(C1-C9)雜芳基，該雜芳基可部分或完全氫化，8.(C1-C9)雜芳基-(C1-C3)烷基，該雜芳基部分可部分或完全氫化，9.在上面5，6，7，和8項中定義的基團，并可取代有1個相同或不同的選自鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、甲氧基、硝基和氰基的基團10.(C2-C6)鏈烯基或(C3-C6)鏈烯?；?，11.(C3-C8)環(huán)烯基，12.(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，13.(C6-C10)芳基-(C3-C6)鏈烯基，14.(C1-C9)雜芳基-(C3-C6)鏈烯基，或15.(C3-C6)炔基;
h)R8為氫;
i)n為0，1或2。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物或其生理上允許的鹽是以下化合物之一R1是乙基或正丙基，最好是正丙基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物或其生理上容許的鹽是以下化合物之一R2是(C1-C6)烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7，SO2-NHCO-NHR7或SO2-NH-CO-R7，R6是氫或R7，和R7是氫或(C1-C6)烷基。
以上所說的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈的或支鏈的。
環(huán)烷基也可理解為是烷基取代的環(huán)。
(C6-C12)芳基，例如是苯基，萘基或聯(lián)苯基，優(yōu)選苯基。
(C1-C9)雜芳基應(yīng)理解為是由苯基或萘基衍生的基團，其中的一個或多個CH基被N取代和/或其中至少兩個鄰近的CH基被S、NH或O取代(從而形成五元芳環(huán))。另外，雙環(huán)基的縮合位置的一個或兩個原子也可以是氮原子(如中氮茚基)。雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基。
立體中心可以有(R)-和(S)-兩種構(gòu)型。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽可以是象在Remingtons′Phormaceutical science(17th edition，Page-1418(1985)中所述的相應(yīng)化合物的有機鹽和無機鹽。考慮到物理和化學(xué)穩(wěn)定性和溶解性，對于酸性基團來說特別優(yōu)選鈉、鉀、鈣和銨鹽;對于堿性基團來說特別優(yōu)選其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，或者羧酸鹽或磺酸鹽，例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發(fā)明還涉及新的通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法，該方法是以通式(Ⅲ)化合物烷基化通式(Ⅱ)化合物，
在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和n的定義同上，U是離去基團。
然后，再任選地除去臨時引入的保護基，任選地轉(zhuǎn)化通式(Ⅰ)磺酰胺成為通式(Ⅰ)的脲烷，任意地轉(zhuǎn)化通式(Ⅰ)的磺酰胺為通式(Ⅰ)的磺酰脲和任選地轉(zhuǎn)化通式(Ⅰ)的化合物為其生理上可接受的鹽。
適宜的離去基團U，優(yōu)選離核基團(參見Angew，Chem.I2〔1960〕71)，例如鹵素、O-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
通式(Ⅱ)前體的制備方法是已知的，尤其是已在US4，355，044和EP-A-324，377中敘述。
另外一些方法，已經(jīng)由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969)，T.Srodsky(“The Chemis tryof the Azldo Group”，New，York，1971，P.331)，H.Wamhoff(“Comprehensire Heterocyclic Chemis try”)和P.Katritzky(Ed.，Pergamon Press，New York(1984)敘述。
制備通式(Ⅱ)化合物的另一方法是，從1-氰基二羥乙酸-2-肟衍生物開始，利用文獻中已知的還原劑還原肟后，用適宜的保護基將巰基化合物加到氰基上，得到在消除水的條件下可環(huán)化為咪唑的前體化合物。在環(huán)化步驟，最好使用PCl5和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl3和SOCl2和它們與DMAP的混合物。
在通式(Ⅱ)化合物的烷基化中，例如適當(dāng)?shù)柠u化芐、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯或適當(dāng)?shù)柠u代烷是適合的。
這些化合物用已知方法制備，例如將相應(yīng)甲基前體化合物鹵化。為此目的，優(yōu)選使用N-溴丁二酰亞胺，見例如J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta62，2661(1979)。
聯(lián)苯衍生物的合成，例如可從芳基硼酸衍生物開始，用過渡金屬催化劑特別是鈀，使其與取代的芳基鹵化物偶聯(lián)。適宜的反應(yīng)已由R.B.Miller etal.(Organo metallics，1984，3，1261)和A.Zuzuki et al.(Synthetic Commun.11(7)，513(1981)敘述。
通式(Ⅰ)的磺酰脲烷衍生物可以從相應(yīng)的通式(Ⅰ)的磺酰胺獲得。該磺酰胺與氯甲酸酯和堿例如碳酸鉀，在惰性溶劑中和最好在相應(yīng)溶劑沸點或沸點以下的溫度反應(yīng)。
通式(Ⅰ)的磺酰脲衍生物可以從相應(yīng)的通式(Ⅰ)的磺酰胺與異氰酸酯，或與適當(dāng)胺的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物反應(yīng)而獲得，反應(yīng)在惰性的高沸點溶劑例如DMSO中在高達溶劑沸點的溫度下進行;或者由通式(Ⅰ)的磺酰脲烷與相應(yīng)的胺反應(yīng)而獲得，反應(yīng)在惰性的、高沸點溶劑例如甲苯中在高達溶劑沸點的溫度下進行。
類似地，磺酰基磺酰胺可以從相應(yīng)的磺酰胺與磺酰氯或氨磺酰氯制備。
如果需要的話，磺酰胺可通過Meerwein重排反應(yīng)從氨基化合物開始制備。為此目的，首先將胺的鹽酸鹽重氮化，然后，在冰醋酸中在銅催化劑存在下，與二氧化硫反應(yīng)。接著與氨反應(yīng)得到亞磺酰胺基。
亞磺酰胺基例如轉(zhuǎn)化為2-N，N-二甲胺基甲酰亞磺酰胺基得到臨時保護。這一轉(zhuǎn)化作用或者通過相應(yīng)的磺酰胺化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)，或者通過相應(yīng)的磺酰胺化合物與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，反應(yīng)在脫水劑如SOCl2、POCl3、PCl3或氯甲酸乙酯存在下進行。
所說的保護基團，可以在堿性或酸性條件下除去。
另一方面，適當(dāng)?shù)谋搅蚍涌梢酝ㄟ^氯的氧化和接著與氨反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為磺酰胺。
烷基化作用原則上以類似的方式按照已知方法進行。
通式(Ⅱ)的咪唑衍生物的金屬化是在例如堿存在下，優(yōu)選的堿是金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀，在例如DMF或DMSO溶劑或通式為MOR的金屬烷氧化物(其中R是甲基、乙基或叔-丁基)中，和在相應(yīng)的醇，DMF或DMSO中進行。將所生成的咪唑衍生物溶解于非質(zhì)子性溶劑如DMF或DMSO中并以適量的烷基化試劑處理。
咪唑衍生物去質(zhì)子化作用的另一可選方法例如是在DMF或DMSO中與碳酸鉀反應(yīng)。
通式為(Ⅰ)的硫化合物(其中n＝0)優(yōu)選在適宜的溶劑例如CH2Cl2中由過酸氧化成砜(n＝2)和亞砜(n＝1)。
該反應(yīng)在低于室溫至反應(yīng)混合物的沸點優(yōu)選在+20℃至反應(yīng)混合物沸點間的溫度下進行約1-10小時。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物對血管緊張素Ⅱ受體有拮抗作用，因而可例如用于治療依賴于血管緊張肽Ⅱ的高血壓。此外，也可用于心機能不全，心肌保護，心肌梗塞，心肥大，動脈硬化，腎病，腎衰竭和腦血管病如暫時性缺血發(fā)作和中風(fēng)。
腎素是一種天冬氨酰蛋白酶類蛋白水解酶，由于各種刺激(容量缺少、鈉缺乏，β-受體刺激)結(jié)果，腎素經(jīng)近腎小球細胞分泌入血液循環(huán)中。從肝臟分泌的血管緊張素原裂解十肽血管緊張素Ⅰ。通過“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”(ACE)將其轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在血壓調(diào)節(jié)中起重要的作用，它通過血管收縮方式直接增加血壓。此外，它刺激腎上腺分泌醛固酮并以此通過鈉分泌的抑制來增加細胞外液體體積，進而增高了血壓。
后受體作用主要是刺激磷酸肌醇轉(zhuǎn)化(Ca2+)釋放)，蛋白激酶C的活化和與C-AMP有關(guān)的激素受體的刺激作用。
通式(Ⅰ)化合物對血管緊張素Ⅱ的親合性可以通過125I-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ置換牛腎上腺的絲狀帶膜上的受體來測定。為此，將制得的膜懸浮于PH7.4的緩沖液中。
為了防止孵育期間放射配體的降解，加入一種抑肽酶-肽酶的抑制劑。另外，使用約14，000cpm的具有74TBg/mmol比活性的一種示蹤物(在市場上可以在聯(lián)邦德國Amersham Buchler，Brunswick，購得)和結(jié)合50%該示蹤物的受體蛋白質(zhì)量。向由100ul緩沖液+抑肽酶，50ul有或沒有血管緊張素Ⅱ或受體拮抗藥的緩沖液和50ul示蹤物組成的混合物中加50ul膜懸浮液，反應(yīng)即開始。于25℃下孵育60分鐘后，經(jīng)過濾檢定(例如在Skatron
細胞收集器上的Whatman
GFIC濾器)將結(jié)合的和游離的放射配體分開。
用0.3%聚乙撐亞胺pH＝10(例如，西格瑪公司出品，No.3143)處理該濾器以防止非特異的結(jié)合。通過在r-閃爍計數(shù)器測定放射活性來確定放射配體置換受體的程度。
置換50%配體的抑制劑濃度即IC50按照J.Theor.Biol.59253(1970)的方法測定。通式(Ⅰ)化合物的IC50值在1×104-1×10-9M范圍內(nèi)。
另一方法是，通式(Ⅰ)化合物對血管緊張素Ⅱ受體的親和力可以通過125I-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ置換各種器官(例如肝、肺、腎上腺、腦等)的受體制劑來測定。
為此，將制得的膜懸浮于孵育緩沖液中(例如含有135mMNaCl，10mMKCl，10mMMgCl2，5mM葡萄糖，0.2%牛血清白蛋白和0.3mM蛋白酶抑制劑PMSF和0.1mM枯草桿菌肽的20mMPH7.4的三羥甲基氨基甲烷緩沖液并于25℃下與放射標記的血管緊張素Ⅱ和各種濃度的予試化合物一起孵育90分鐘。結(jié)合的和游離的放射配體用微量玻璃纖維濾器過濾分離〔例如用GF51;Schleicher & Schüll出品，在細胞收集器上(SKATRON)分離〕。
β-或γ-光譜儀測定濾器上結(jié)合受體的放射性來確定試驗化合物從受體上置換放射配體的程度。試驗化合物從受體置換放射配體的程度以IC50表示，即從受體置換50%結(jié)合的放射配體所需的抑制劑濃度。IC50值由微機程序計算(例如，LIGAND，G.A.Mcpherson 1985，Elsevier-BIOSOFT，68 Hills Road，Cambridge CB2ILA，U.K.)。測得的通式(Ⅰ)化合物的IC50值在1×10-5-1×10-11M范圍內(nèi)。
為了確定通式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)拮抗作用，可測定這些化合物對去髓Sprague-Dawley大鼠(M
llegard，丹麥)血管緊張素Ⅱ-引發(fā)的血壓增加的抑制作用。靜脈內(nèi)給藥是在陰莖靜脈上進行的。
動物準備好后，等待20分鐘以穩(wěn)定血液動力學(xué)參數(shù)，以5分鐘間隔連續(xù)三次注射10，30，和100mg，在0.1ml水溶液中的血管緊張素Ⅱ。將通式(Ⅰ)化合物溶解于蒸餾水中，如果需要再加10%的乙醇和/或堿(pH＜10)或醇(pH＞3)，以1-300ug/kg劑量靜脈內(nèi)給藥或以5-1000ug/kg劑量經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥。
在十二指腸內(nèi)給藥情況下，在血管緊張素Ⅱ注射20，40和60分鐘后進行，而在靜脈內(nèi)給藥情況下，增壓反應(yīng)以10分鐘間隔發(fā)生。通式(Ⅰ)化合物靜脈給藥有效，特別是在1-300ug/kg范圍內(nèi)，或是十二指腸用藥有效，特別是在5-300ug/kg范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及基本上由通式(Ⅰ)化合物組成的藥物制劑，如果需要可含有其它活性物質(zhì)，例如利尿劑或非甾類抗炎活性物質(zhì)。通式(Ⅰ)化合物也可以用作腎素-血管緊張系統(tǒng)的診斷劑。
含有有效量通式(Ⅰ)活性物質(zhì)的藥物制劑，如果需要可含有其它活性物質(zhì)和無機的或有機的藥物可用的賦形劑和適宜的添加劑或輔助劑。給藥方式可以是鼻內(nèi)給藥，靜脈給藥，皮下給藥或口服。活性物質(zhì)的劑量取決于溫血動物種屬、體重、年齡和給藥方式。
本發(fā)明的藥物制劑是以本技術(shù)領(lǐng)域熟知的溶解，混合，成?；虬路椒ㄖ瞥傻?。
為了口服給藥，活性化合物與常用添加劑如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并以常規(guī)方法做成適當(dāng)?shù)慕o藥形式如片劑，包衣片劑，硬明膠膠囊劑，水、醇或油的懸浮劑或水、醇或油溶液?？梢允褂玫亩栊再x形劑是例如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酸富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。制劑可以是干的或濕的粒劑?？捎玫挠唾x形劑或溶劑是例如植物或動物油，如葵花籽油和魚肝油。
為了皮下和靜脈給藥，將活性化合物或其生理上可接受的鹽做成溶液、懸浮液或乳液，如果合適可使用常規(guī)物質(zhì)例如增溶劑，乳化劑或另外的助劑。適宜的溶劑是例如水，生理鹽水或醇類如乙醇，丙二醇或甘油，也可用糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液或上述溶劑的混合物。
縮寫表Ac 乙?；鵇MF N，N-二甲基甲酰胺DME 二甲氧基乙烷EA 乙酸乙酯DCI 解吸-化學(xué)電離FAB 快原子轟擊RT 室溫MP 熔點h 小時min 分鐘本發(fā)明通過以下實例進一步闡明。
實施例1
1-〔(2′-正丙胺基羰基氨磺?；?-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
a)2-氨基-2-氰基乙酸乙酯于室溫下在20分鐘內(nèi)分批加228g(1.3mol)連二亞硫酸鈉于70g(0.492mol)2-氰基二羥乙酸-2-肟乙酯的700ml水和560ml飽和NaHCO3溶液中。于35℃下攪拌混合物12小時，冷卻后以NaCl飽和，并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥并濃縮至干，得到30g油狀標題化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH9∶1)＝0.6b)2-氰基-2-正丙基羰基氨基乙酸乙酯于0-5℃下，滴加24.2ml(0.23mol)丁酰氯在25mlCH2Cl2中的溶液于30g(0.233mol)1a)步所得化合物在250ml無水CH2Cl2和18.9ml(0.233mol)吡啶中的溶液。在室溫下攪拌12小時。有機相以水洗三次，飽和NaCl溶液洗一次，Na2SO4干燥后濃縮。二異丙醚中結(jié)晶，得到29.5g標題化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH9∶1)＝0.7M.P.106℃。
c)3-氨基-2-正丙基羰基氨基-3-甲基-硫代丙烯酸乙酯于室溫下，將14.3g(0.297mol)縮合甲硫醇加到在500ml乙醇中的29.5g(0.149mol)1b)步所得化合物和2.05ml(0.0145mol)三乙胺中。在室溫下放置4天后，除去溶劑，剩余物用二異丙醚結(jié)晶，得到36.2g標題化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH9∶1)＝0.4M.P.119℃d)2-正丙基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯于-78℃下，將(20mlCH2Cl2中的19.3g(0.157mol)4-二甲氨基吡啶滴加入在240mlCH2Cl2中的29.16g(0.142mol)五氯化磷中。10分鐘后，再滴加在200mlCH2Cl2中的17.6g(0.071mol)1c)步所得的化合物。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂谑覝叵聰嚢?.5小時。然后，在冰冷條件下，加1.6升1NNaHCO3溶液，攪拌混合物1小時并放置過夜。分離后，水相用EA提取三次，合并有機相并用Na2SO4干燥，濃縮。用CH2Cl2/EA4∶1在SiO2上色譜分離，得到5.6g油狀標題化合物。
Rf(CH2Cl2/EA 4∶1)＝0.4MS(DCI)∶229(M+H)。
e)亞磺酰氨基溴苯在氬氣氛下，將51.6g(0.3mol)鄰-溴苯胺加到100ml濃HCl和30ml冰醋酸的溶液中，在-10℃下滴加22.4g亞硝酸鈉在30ml水中的溶液，在-5℃下攪拌反應(yīng)液60分鐘。將所得溶液滴加到含7gCuCl2.2H2O和0.5gCuCl并以SO2飽和的300ml冰醋酸中，在室溫下攪拌60分鐘后，將混合物傾倒入冰/水混合物中并用乙醚提取。先后用飽和NaHCO3溶液的水洗滌乙醚提取液，以MgSO4干燥，濃縮，所得的67.8g磺酰氯化合物，在冷卻下用在500ml丙酮中的300ml濃氨處理。除去丙酮，所得懸浮液用水稀釋，抽濾出沉淀的白色結(jié)晶，水洗，高真空干燥。所得標題化合物不必提純可用于下面反應(yīng)。
M.P.190℃f)2-N，N-二甲胺基甲?；鶃喕酋０被灞皆?50ml無水DMF中的0.236mol1e)步所得化合物與40mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液傾倒于200ml5%NaHSO4溶液/水(1∶1)混合物中，濾出生成的沉淀，水洗，真空干燥，得到67g標題化合物。
M.P.148℃Rf(SiO2，EA/庚烷 1∶1)＝0.1
MS(DCI)∶291/293(M+H)。
g)4′-甲基聯(lián)苯基-2-N，N-二甲氨基甲?；酋０吩跉鍤夥障?，先后加420mgPd(OAC)2和溶于100ml乙醇中的5.66g(41.9mmol)甲苯基硼酸到溶于150ml甲苯和40ml水中的11g(37.9mmol)1f)步所得化合物，1g三苯膦和8gNaCO3中。加熱反應(yīng)混合物至沸騰，4小時后，濃縮并溶于500mlEA和500ml水中。濾出所得沉淀即為標題化合物。分出EA相，Na2SO4干燥，濃縮。在SiO2上色譜分離用EA洗脫，得到另一部分標題化合物。
總產(chǎn)量為7.6gM.P.181-184℃Rf(SiO2，EA/庚烷 1∶1)＝0.2MS(DCI)∶303(M+H)。
h)4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-N，N-二甲胺基甲?；怩０吩?00mg過氧化苯甲酰存在下，溶城130ml氯苯中的7.4g(0.025mol)1g)步所得化合物與4.6g(0.026mol)N-溴琥珀酰亞胺加熱回流2小時。冷卻后，加入50ml飽和Na2SO3溶液。分出有機相，先后以飽和Na2CO3溶液，水和飽和NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，剩余物與EA一起攪拌，抽濾，得到6.7g標題化合物。
M.P.168-171℃Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(DCI)381/383(M+H)。
i)1-〔(2′-N，N-二甲胺基甲?；酋０被?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯2.0g(8.75mmol)1d)步所得化合物，4.15g(8.75mmol)1h)步所得化合物(75%濃度)和1.25g(9.0mmol)K2CO3在50ml無水DMF中于室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，將剩余物溶解于400mlEA中。EA溶液用水洗三次，Na2SO4干燥，濃縮。剩余物與乙醇和二異丙醚一起攪拌，濾集所得4.14g標題化合物。
M.P.169-171℃Rf(SiO2，EA)＝0.4MS(FAB)∶529(M+H)。
j)1-〔(2′-亞磺酰胺基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯在40ml甲醇中的4g(7.60mmol)1i)步所得化合物與20ml濃鹽酸一起回流3小時。將反應(yīng)混合物冷至室溫，蒸除溶劑，用6NNaOH調(diào)節(jié)水溶液至pH5-6，用EA提取反應(yīng)混合物數(shù)次。合并EA相，Na2SO4干燥，濃縮。所得的泡沫狀物與乙醇和異丙醚一起攪拌，抽濾出沉淀，得到3g標題化合物。
M.P.125-127℃Rf(SiO2，EA)＝0.7MS(FAB)∶474(M+H)。
k)1-〔(2′-正丙基胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯2g(4.22mmol)1j)步所得化合物用在50ml無水丙酮中的1.75g(12.66mmol)無水K2CO3處理。加熱回流30分鐘后，用395ul(4.22mmol)異氰酸丙酯處理溶液，攪拌回流1小時。冷卻后，用15ml2NHCl處理，真空濃縮，用EA結(jié)晶，得到1.9g標題化合物。
M.P.160-165℃Rf(SiO2，EA/庚烷 2∶1)＝0.25MS(FAB)∶559(M+H)。
實施例21-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
在40ml甲醇中的700mg(1.25mmol)1k)步所得化合物與10ml2NNaOH溶液在室溫下攪拌3天。真空除去溶劑，用2N鹽酸將水溶液調(diào)至pH6，抽濾出沉淀，高真空干燥，得到600mg標題化合物。
M.P.133-135℃Rf(SiO2，CH2Cl2/甲醇10∶1)＝0.19MS(FAB)∶531(M+H)。
實施例31-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在25ml無水DME中的1.5g(3.17mmol)1j)步所得化合物與0.876g(6.34mmol)K2CO3和0.35ml(3.17mmol)氯甲酸乙酯，在氬氣氛下回流3小時，然后，除去大部分溶劑。用10%KH2PO4溶液調(diào)節(jié)所剩溶液至大約pH4，用EA提取數(shù)次。合并EA提取液，用飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，濃縮。剩余物在高真空下干燥，得到1.79g標題化合物，為黃色泡沫狀物。
Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(FAB)∶546(M+H)。
實施例41-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
在3ml乙醇中的500mg(0.92mmol)實例3所得化合物與2.5ml2NNaOH溶液在室溫下攪拌24小時。真空除去溶劑，余下的水溶液以2N鹽酸調(diào)至PH5，抽濾出沉淀物，得到380mg標題化合物，為淺黃色固體。
M.P.156-160℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH9∶1)＝0.3MS(FAB)∶518(M+H)。
實例51-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-4-羧酸乙酯
a)2-氰基-2-乙基羰基氨基乙酸乙酯以實例1b)中敘述的方法制備標題化合物，在此情形中以丙酰氯代替丁酰氯與1a)步所得化合物反應(yīng)。由12.8g(0.1mol)1a)所得化合物制得11.4g標題化合物。
M.P.111-113℃Rf(SiO2，EA)＝0.6MS(DCI)∶185(M+H)。
b)3-氨基-2-乙基羰基氨基-3-甲硫基丙烯酸乙酯該化合物以類似于實例1c)中所述的方法制備。
M.P.127℃Rf(SiO2，EA)＝0.18MS(DCI)∶233(M+H)。
c)2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯該化合物以類似于實例1d)中所述方法制備。
M.P.141-143℃Rf(SiO2，EA)＝0.4MS(DCI)∶215(M+H)。
d)1-〔(2′-N，N-二甲胺基甲?；鶃喕酋０被?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯該化合物以實例1i)中所述的方法，由化合物5c)和化合物1h)制得。
M.P.189-194℃Rf(SiO2，EA)＝0.3MS(FAB)∶515(M+H)。
e)1-〔(2′-亞磺酰氨基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯該化合物以實例1j)中所述方法，由化合物5d)制得。
M.P.153-155℃Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(FAB)∶460(M+H)。
f)2，2，2-三氯-N-甲基乙酰胺在20ml無水二氧六環(huán)中的1.6g(51.5mmol)甲胺與溶解于10ml無水二氧六環(huán)中的7.14ml(515mmol)三乙胺和5.7ml(51.1mmol)三氯乙酰氯縮合反應(yīng)，所得溶液在室溫下攪拌3小時，然后，用水處理，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)溶液至約PH1，抽濾得到標題化合物7.6g。
M.P.90-95℃。
g)1-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯在2ml無水DMSO中的135mg(0.316mmol)5e)化合物與38mg(0.1mmol)粉狀NaOH和61mg(0.348mmol)5f)化合物，在氬氣氛和80℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)液傾倒于用2N鹽酸酸化的冰-水中，用EA提取數(shù)次。合并EA相并以飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，濃縮，所得結(jié)晶殘留物與小量EA一起攪拌，抽濾出沉淀，得到97mg標題化合物。
M.P.220-223℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH 9∶1)＝0.6MS(FAB)∶517(M+H)。
實例61-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2中的方法由化合物5g)制備標題化合物。由50mg(0.1mmol)化合物5g)，制得40.5mg標題化合物。
M.P.155℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/乙酸 9∶1∶0.2)＝0.46MS(FAB)∶489(M+H)。
實例71-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在25ml無水DME中的1.4g(3mmol)實例5e)化合物和825mg(6mmol)K2CO3與0.3ml(3.05mmol)氯甲酸乙酯回流3小時。濃縮反應(yīng)混合物，用10%KH2PO4溶液調(diào)節(jié)至約PH5，然后用EA提取，Na2SO4干燥，濃縮，得到1.45g標題化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.3MS(FAB)∶532(M+H)。
實例81-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在7ml無水甲苯中的300mg(0.56mmol)實例7所得化合物與1.5ml正丙胺回流3小時。濃縮后，以EA作洗脫劑，在SiO2上色譜分離得到130mg標題化合物。
M.P.202-203℃Rf(SiO2，EA)＝0.24MS(FAB)∶545(M+H)。
實例91-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2的方法由實例8所得化合物制備本標題化合物。以100mg(0.18mmol)化合物8)，制得70mg本標題化合物。
M.P.135-140℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶517(M+H)。
實例101-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲基磺酰基咪唑-5-羧酸乙酯
在10ml無水CH2Cl2中的95.0mg(0.17mmol)實例1化合物與59mg(0.17mmol)間-氯過苯甲酸(50%)在-78℃下攪拌20分鐘。以10ml10%的亞硫酸氫鈉處理反應(yīng)混合物，溫?zé)嶂潦覝?，相分離后以EA提取。合并有機相，用飽和Na2CO3溶液洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到110mg標題化合物。
M.P.65-68℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶575(M+H)。
實例111-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲亞磺?；溥?5-羧酸
本標題化合物以實例2的方法由實例10化合物制備。由100mg(0.17mmol)實例10化合物制得83mg本標題化合物。
M.P.105-108℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶547(M+H)。
實例121-〔(2′-乙氧羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲基磺?；溥?5-羧酸乙酯
在20ml無水CH2Cl2中，350mg(0.64mmol)實例3化合物與443mg(1.28mmol)間-氯苯甲酸(50%)加熱回流1小時。以下操作類似于實例10，得到364mg標題化合物，為無色泡沫狀物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.74
MS(FAB)∶578(M+H)。
實例131-〔(2′-乙氧羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲磺?；溥?5-羧酸
以實例2同樣的方法，由120mg(0.2mmol)實例12的化合物制得84mg標題化合物。
M.P.156-159℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1∶0.2)＝0.5MS(FAB)∶550(M+H)。
實例141-〔(2′-乙胺基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以實例1k)方法用34ul(0.42mmol)異氰酸乙酯將200mg(0.42mmol0實例1j)化合物轉(zhuǎn)化為170mg標題化合物。
M.P.161-162℃Rf(SiO2，EA)＝0.43MS(FAB)∶545(M+H)。
實例151-〔(2′-乙胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2的方法由61mg(0.11mmol)實例14化合物制得56mg標題化合物。
M.P.131℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.2MS(FAB)∶517(M+H)。
實例161-〔(2′-烯丙基胺基羰基磺?；?4-聯(lián)苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以實例1k)方法用38ul(0.42mmol)異氰酸烯丙基酯將200mg(0.42mmol)實例1j)化合物轉(zhuǎn)化為150mg標題化合物。
M.P.184℃Rf(SiO2，EA)＝0.43MS(FAB)∶557(M+H)。
實例171-〔(2′-烯丙基胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2的方法由60mg(0.1mmol)實例16化合物制得54mg標題化合物。
M.P.148℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.3MS(FAB)∶529(M+H)。
實例181-〔(2′-甲氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在20ml二乙二醇二甲醚中，500mg(106mmol)實例1j)化合物與293mg(2.12mmol)K2CO3，106ml(1.06mmol)碳酸二甲酯和53gDMAP一起加熱回流2小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸除溶劑，以EA/KH2PO4溶液處理剩余物，分出有機相，以Na2SO4干燥后濃縮。SiO2(EA/庚烷2∶1)色譜分離，得到225mg標題化合物。
M.P.146℃Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)∶532(M+H)。
實例191-〔(2′-甲氧基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以類似實例2的方法由150mg(0.236mmol)實例18化合物制得110mg標題化合物。
M.P.131℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.15MS(FAB)∶504(M+H)。
實例201-〔(2′-環(huán)丙基甲胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在20ml無水CH2Cl2中，500mg(1.06mmol)實例1j)化合物與408mg(1.06mmol)碳酸二羥基苯基并三唑酯(70%)和85ml(1.06mmol)吡啶，在室溫下攪拌2小時。然后，反應(yīng)液再與114mg(1.06mmol)環(huán)丙基胺鹽酸鹽和170ml(2.12mmol)吡啶攪拌2小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物，以EA提取剩余物，并先后以NaHCO3和NaHSO4溶液洗滌EA相，NaSO4干燥，濃縮，在SiO2上(EA/庚烷1∶3)色譜分離，得到72mg標題化合物。
M.P.125℃Rf(SiO2，EA)＝0.47MS(FAB)∶571(M+H)。
實例211-〔(2′-環(huán)丙基甲胺基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以類似于實例2的方法水解45mg(0.08mmol)實例20化合物，得到34mg標題化合物。
M.P.138℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.1MS(FAB)∶543(M+H)。
實例22
1-〔(2′-丙氧基羰基氨基磺酰基-4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以類似于實例3的方法，用70ml(0.63mmol)氯甲酸丙酯將200mg(0.42mmol)實例1j)化合物轉(zhuǎn)化為標題化合物，SiO2色譜分離(EA/庚烷2∶1)后，產(chǎn)量為200mg。
M.P.144℃Rf(SiO2，EA)＝0.54MS(FAB)560(M+H)。
實例231-〔(2′-丙氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2的方法，由實例22的化合物制得標題化合物。
M.P.124℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.1MS(FAB)∶532(M+H)。
實例241-〔(2′-芐氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以類似于實例3的方法用89ul(0.633mmol)氯甲酸芐酯將200mg(0.42mmol)實例1j)化合物轉(zhuǎn)化為標題化合物，SiO2色譜分離(EA/庚烷2∶1)后產(chǎn)量為250mg。
M.P.158℃
Rf(SiO2，EA)＝0.55MS(FAB)∶608(M+H)。
實例251-〔(2′-芐氧基羰基氨基磺?；?4-聯(lián)苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以實例2的方法由實例24化合物制得標題化合物。
M.P.115℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 15∶1)＝0.1
MS(FAB)∶580(M+H)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法，
通式中各符號的含義如下a)R1是(C1-C3)烷基；b)R2是1.(C1-C6)烷基，2.(C3-C7)環(huán)烷基，3.苯基；或4.芐基；c)R3是1.氫，2.CH2OR5，3.CO-R6，或4.O-R7；d)R4是1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R8，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N=CH-N(CH3)2；e)R5是1.氫，或2.(C1-C6)烷基；f)R6是1.氫，或2.OR7；g)R7和R9可以相同或不同，它們是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)-烷基，5.(C6-C12)-芳基，優(yōu)選苯基，6.(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，7.(C1-C9)-雜芳基，該雜芳基可部分或完全氫化，8.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)-烷基，其中雜芳基部分可部分或完全氫化，9.上述5、6、7和8項中定義的基團，可以被1個或2個相同或不同的選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基，甲氧基，硝基或氰基的基團取代，10.(C2-C6)-鏈烯基或(C3-C6)-鏈烯?；?，11.(C3-C8)-環(huán)烯基，12.(C3-C8)-環(huán)烯基-(C1-C3)-烷基，13.(C6-C10)-芳基-(C3-C6)-鏈烯基，14.(C1-C9)-雜芳基-(C3-C6)-鏈烯基，和15.(C3-C6)-炔基；h)R8是氫；i)n是0，1或2；該方法是通式(Ⅱ)的化合物用通式(Ⅲ)的化合物烷基化，
其中R1、R2、R3和n的定義同上，
其中R4的定義同上，U是離去基團，任選地除去臨時導(dǎo)入的保護基，任選地轉(zhuǎn)化所制得的通式(Ⅰ)的磺酰胺成為通式(Ⅰ)的脲烷，任選地轉(zhuǎn)化所制得的通式為(Ⅰ)的磺酰胺或所制得的通式為(Ⅰ)的脲烷成為通式為(Ⅰ)的磺酰脲和任選地轉(zhuǎn)化所制得的通式為(Ⅰ)的化合物成為其生理上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備的通式為(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽中的R1是乙基或正丙基。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備的通式為(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽中的R1是正丙基。
4.權(quán)利要求1-3的任一方法，其中制備的通式Ⅰ化合物及其生理可接受的鹽中的R2是(C1-C6)-烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7、SO2NHCO-NHR7或SO2-NH-COR7，R6是氫或OR7和R7是氫或(C1-C6)-烷基。
5.含有通式為(Ⅰ)的化合物的組合物的生產(chǎn)方法，其特征是將權(quán)利要求1的通式為(Ⅰ)的化合物與生理上可接受的賦形劑，和如果合適的話，其它添加劑或助劑一起加工成適宜應(yīng)用的形式。
全文摘要
通式為(I)的化合物是血管緊張素II受體的高活性拮抗藥。其中R
文檔編號C07D233/90GK1076192SQ9310241
公開日1993年9月15日 申請日期1993年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月7日
發(fā)明者H·海徹, R·海寧, A·瓦格納, H·格哈德, R·貝科, B·斯考爾肯 申請人:赫徹斯特股份公司