專(zhuān)利名稱(chēng)：制備2-取代苯甲醛的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在合成藥物活性試劑中制備有用中間體的新的中間體和方法。
2-取代的苯甲醛是制備藥物活性化合物的有用的中間體，例如，一些作為白細(xì)胞三烯拮抗物并可用來(lái)治療哮喘的化合物可以由具有下列通式(Ⅰa)的2-取代苯甲醛制得 其中Rx是(L)a-(CH2)b-(T)c-M;
a值為0或1;
b值為3至14;
c值為0或1;
L和T獨(dú)立地是硫，氧，或CH2;
M是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或任意地被溴、氯、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;
R2和A可獨(dú)立地選自H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2;
或者R1和A是H，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a，b，c，L，T和M的定義與前相同。
這類(lèi)化合物已在例如美國(guó)專(zhuān)利4，820，719，美國(guó)專(zhuān)利4，874，792和歐洲專(zhuān)利EP-A0，296，732中被公開(kāi)。這些文獻(xiàn)作為參考文獻(xiàn)并入本文。因此，文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)了兩種制備2-取代苯甲醛的一般方法1)在鈀催化作用下將取代的1-炔基化合物對(duì)2-鹵代苯甲醛加成，導(dǎo)致偶聯(lián)而直接得到2-(1-炔基)苯甲醛;2)把2-甲氧基苯甲酸轉(zhuǎn)化為2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-惡唑啉，然后用烷基或芳烷基格氏試劑處理，以制備出相應(yīng)的2-(2-烷基苯基)-4，4-二甲基-惡唑啉或2-(2-芳基烷基苯基)-4，4-二甲基-惡唑啉(然后用碘甲烷處理2-取代的惡唑啉，用硼氫化鈉還原，再進(jìn)行酸水解即產(chǎn)生相應(yīng)的2-取代苯甲醛)。后一種方法是基于Meyer等人發(fā)現(xiàn)的方法，可參看J.Org.Chem.，43，1372(1978年)。類(lèi)似的制備2-取代苯甲醛的方法也曾被Perchmock等人所公開(kāi)，可參看J.Med.Chem.，28，1145(1985年)。一般，這些方法是采用通過(guò)其官能團(tuán)置換芳環(huán)上取代基的試劑。
使芳環(huán)發(fā)生親核取代從而在芳環(huán)的鄰位加入一個(gè)取代基的方法也是已知的。Org.Reaction26，43-61(1979年)報(bào)導(dǎo)某些含有氮雜原子并連接在苯環(huán)上的官能團(tuán)能使苯環(huán)對(duì)鋰化反應(yīng)變得穩(wěn)定，特別是在鄰位，鋰化的位置然后可用適當(dāng)?shù)挠H電試劑處理而發(fā)生取代反應(yīng)。已報(bào)導(dǎo)的對(duì)于達(dá)到這一目的特別有效的官能團(tuán)是一或二烷基酰胺類(lèi)，胺類(lèi)，N，N-二烷基腙類(lèi)，咪唑啉類(lèi)和惡唑啉類(lèi)。De Silva等人在Tetrahedron Lett.，5107(1978年)中報(bào)導(dǎo)用仲丁基鋰和二異丙基胺在苯甲酰胺的鄰位進(jìn)行鋰化反應(yīng)。Trecourt等人在J.Org.Chem.，53，1367(1988年)中報(bào)導(dǎo)用甲基鋰和催化量的二異丙胺在2-甲氧基吡啶的鄰位進(jìn)行鋰化反應(yīng)。但據(jù)報(bào)導(dǎo)芳基碳亞胺類(lèi)則由于它們?nèi)菀自谔紒啺肺恢冒l(fā)生反應(yīng)以及α-去質(zhì)子化反應(yīng)而只有有限的合成適用性。參看Org.Reactions，26，57-58(1979年)。Zeigler等在J.Org.Chem.，41，1564(1976年)雜志上報(bào)導(dǎo)，如果有鄰近的醚取代基存在，則芳基碳亞胺類(lèi)也可被誘導(dǎo)而發(fā)生鄰位的鋰化反應(yīng)。
此外，已有報(bào)導(dǎo)，如果甲基是處在苯甲酰胺類(lèi)，2-苯基咪唑啉類(lèi)和2-苯基惡唑啉類(lèi)的鄰位，則甲基也可被鋰化。例如，Watanabe等人在J.Org.Chem.，49，742(1984年)中報(bào)導(dǎo)，在異香豆素類(lèi)的合成中經(jīng)過(guò)鄰位甲苯酰胺擴(kuò)展側(cè)鏈;Gschwend等人在J.Org.Chem.，40，2008(1975年)中報(bào)導(dǎo)，經(jīng)由2-(鄰-甲苯基)惡唑啉的鋰化來(lái)延伸芐基側(cè)鏈;還有Houlihan在美國(guó)專(zhuān)利4，100，165中報(bào)導(dǎo)，二鋰化的2-(鄰-甲苯基)咪唑啉可與酯和酰鹵類(lèi)發(fā)生縮合反應(yīng)。
現(xiàn)行的合成本發(fā)明中的2-取代苯甲醛的方法都使用昂貴的試劑或多步反應(yīng)方法，這使它們?cè)诠I(yè)規(guī)模制備2-取代苯甲醛中沒(méi)有吸引力。因此，需要有另外的有效制備2-取代苯甲醛類(lèi)的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的和有效的制備具有下式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q是0至8;
p，r和s獨(dú)立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;和Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;
R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I。
本發(fā)明的一個(gè)特征是制備下式化合物的方法 式中A，R1，R2，L1，L2，q，p，r，s，T和Z的定義與前面式(Ⅰb)的相同;
該方法包括把式(Ⅲ)化合物與一種堿和式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，然后用酸處理反應(yīng)的產(chǎn)物;
式中R2和A的定義與上面式(Ⅰb)的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;
t值為0或1;
式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定義與上面式(Ⅰb)的相同，X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供下式(Ⅱ)的新的中間體
式中R1，R2和A的定義與式(Ⅰb)中的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;
t值為0或1。
本發(fā)明的另一特征是提供一種制備式(Ⅱ)的新中間體的方法，它包括把式(Ⅲ)的化合物
式中A，R2和R3的定義與式(Ⅱ)的相同，與一種堿和式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定義與前面式(Ⅰb)中的相同，X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
本發(fā)明再一個(gè)特征是提供一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的制備式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加堿之前往反應(yīng)混合物中加入催化量的一種有機(jī)胺。
本發(fā)明還有另一個(gè)特征是提供一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的制備式(Ⅱ)化合物的方法，它包括往反應(yīng)混合物中加入烷氧化鈉或烷氧化鉀。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的制備式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在特定的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行上述反應(yīng)。
本發(fā)明公開(kāi)了有用的中間體和一種制備式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值為0至8;
p，r和s獨(dú)立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;
R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I;
該方法包括將式(Ⅲ)化合物與一種堿和式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，然后用酸處理反應(yīng)產(chǎn)物，式(Ⅲ)是 式中R2和A的定義與前相同;
R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;
t值為0或1;
式(Ⅳ)是
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定義與前相同;和X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
此外，本發(fā)明公開(kāi)了下式(Ⅱ)的新的中間體 式中
R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值為0至8;
p，r和s獨(dú)立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;
R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;
t值為0或1。
合適的Z是苯基，L1和L2是CH2CH2。
合適的R3是叔丁基。
合適的p，r和s值是1。
合適的q值是0至2。
合適的T是CH2或C≡C。
一種優(yōu)選的化合物是N-[2-(8-苯基辛基)苯基亞甲基]-1，1-二甲基乙胺。
式(Ⅱ)的新中間體是用這樣一種方法來(lái)制備的，包括把下列式(Ⅲ)化合物
式中R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;
t值為0或1;
與一種堿和一種式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值是0至8;
p，r和s獨(dú)立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;和X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
在一優(yōu)選實(shí)例中，本發(fā)明公開(kāi)了一種制備式(Ⅰb)化合物的方法，它包括把式Ⅲ)的化合物與一種堿和一種式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，然后用酸處理反應(yīng)混合物。于是，在該優(yōu)選實(shí)施例中，整個(gè)轉(zhuǎn)化是在一個(gè)單一反應(yīng)容器中完成的，無(wú)需分離中間產(chǎn)物。這一方法使用容易得到的原料并且以有效的產(chǎn)率，用最少數(shù)的反應(yīng)步驟來(lái)進(jìn)行。
式(Ⅲ)化合物是腙類(lèi)和亞胺類(lèi)，或西佛堿，通常可用本專(zhuān)業(yè)中常用的任意一種制備這類(lèi)化合物的方法來(lái)制備。一種制備亞胺類(lèi)化合物的方法包括把式(Ⅴ)化合物 與一種式R3-NH2的胺或肼進(jìn)行反應(yīng)。這反應(yīng)通常是在一種非水溶劑中把兩種反應(yīng)物混合，并可加熱來(lái)進(jìn)行的。必要時(shí)可用脫水劑來(lái)促使反應(yīng)進(jìn)行完全。普通的脫水劑是例如，分子篩或硫酸鎂。另外，也可以用一種適當(dāng)?shù)娜軇┲T如苯或甲苯，把反應(yīng)中產(chǎn)生的水通過(guò)恒沸蒸餾的方法來(lái)達(dá)到脫水目的?；鶊F(tuán)R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基，苯基或N(R′)2。環(huán)己基胺，叔丁胺，苯胺和N，N-二甲基肼是合適的試劑，最好是用叔丁胺。
由式(Ⅳ)給出的親電試劑，可用通常的方法，諸如在美國(guó)專(zhuān)利4，820，719號(hào)，美國(guó)專(zhuān)利4，874，792號(hào)，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0296732號(hào)和Perchanock等人J.Med.Chem.，28，1145(1985年)中公開(kāi)的方法來(lái)制備，它們作為參考文獻(xiàn)并入本文。親電試劑的X部分代表一個(gè)可置換的基團(tuán)，它可以是能被由式(Ⅲ)化合物制備的碳親核體所置換的任何基團(tuán)。有許多可置換的基團(tuán)是合適的，諸如烷基和芳基磺酸酯，烷基和芳基烷基醋酸酯，苯甲酸酯和鹵素。這類(lèi)基團(tuán)的代表有Cl，Br，I，R4SO3和R4CO2，其中R4是可被1-5個(gè)氟原子取代的C1-4烷基，或可被一或兩個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基取代的苯基。代表性的可置換基團(tuán)有甲苯磺酸酯、溴-苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、醋酸酯、氯代醋酸酯、三氟醋酸酯、苯甲酸酯、溴苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯，氯，溴和碘等基團(tuán)，優(yōu)選氯和溴，特別優(yōu)選氯。
一般，如果在前體中不存在X基團(tuán)，則式(Ⅳ)化合物中的X基團(tuán)可由相應(yīng)的醇通過(guò)與適當(dāng)?shù)孽｛u，酸酐，磺酰鹵或適當(dāng)?shù)柠u化試劑進(jìn)行反應(yīng)而制得。典型的這類(lèi)試劑有甲苯磺酰氯，溴苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，甲磺酰氯，乙酰氯，氯代乙酰氯，三氟乙酸酐，苯甲酰氯，溴苯甲酰氯，氯苯甲酰氯，硝基苯甲酰氯，草酰氯或草酰溴，氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，三溴化磷，三氯化磷，三氯氧磷和含有三苯基膦的四溴化碳。通式HO-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z的化合物，其中的T是CH2，L1或L2是CH2CH2，Z是C1-4烷基或苯基時(shí)，一般都可從市場(chǎng)上買(mǎi)到。而其中的T是O，S或C≡C的那些化合物可以在一種適宜堿存在下通過(guò)把化合物H-T-Z與結(jié)構(gòu)為X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-X的化合物反應(yīng)而制得，其中X，L1，L2，T，p，q和r的定義與前相同。T是CH＝CH的化合物可以用T是C≡C的化合物進(jìn)行部分氫化而制得，例如用Lindlar催化劑或5%鈀/BaSO4催化劑和氫進(jìn)行氫化。用鈀催化劑，例如5%鈀/炭催化劑進(jìn)行氫化時(shí)，產(chǎn)生T是CH2的化合物。當(dāng)L1或L2是C≡C或CH＝CH時(shí)，得到的產(chǎn)物可隨后還原而產(chǎn)生L1或L2是CH＝CH或CH2CH2的產(chǎn)物。例如，1-溴-7苯基庚烷可由1，5-二溴戊烷和苯基乙炔在正丁基鋰存在下反應(yīng)，然后用氫和鈀催化劑還原而制得。在另一個(gè)實(shí)例中，1-溴或1-氯-7-苯基庚烷可由芐基鹵化鎂與1，6-二溴己烷或1-溴-6-氯己烷在銅參與下偶合而制得。
式(Ⅲ)的碳亞胺的烷基化反應(yīng)可通過(guò)把式(Ⅲ)化合物的鄰位甲基用強(qiáng)堿去質(zhì)子化來(lái)引發(fā)反應(yīng)。由于金屬化的中間體對(duì)水是活潑的，所以活化反應(yīng)要在一種惰性的干燥氣體，諸如氮或氬氣中進(jìn)行，雖然也可在干燥的空氣中進(jìn)行。
活化反應(yīng)是在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行的，適合于這一反應(yīng)的溶劑是對(duì)強(qiáng)堿沒(méi)有反應(yīng)活性的普通的脂肪或芳香烴溶劑。這類(lèi)溶劑的代表有乙醚，四氫呋喃，二惡烷，甲苯，苯，戊烷，己烷，石油醚以及它們的混合物。其中優(yōu)選乙醚，二惡烷和四氫呋喃，特別優(yōu)選四氫呋喃。
鄰位甲基的去質(zhì)子化反應(yīng)需要足夠強(qiáng)的堿。任何一種能夠進(jìn)行這樣的去質(zhì)子化反應(yīng)，同時(shí)又不會(huì)引起明顯副反應(yīng)的堿都是合適的，典型的這類(lèi)堿有堿金屬烷基化物，堿金屬胺化物，或堿金屬芳基化物。這類(lèi)堿的代表有正丁基鋰，仲丁基鋰，甲基鋰，苯基鋰，二異丙基胺化鋰，二乙基胺化鋰或氨基鋰，或這類(lèi)物質(zhì)的相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽。烷基鋰試劑是特別合適的。優(yōu)選正丁基鋰和二異丙胺化鋰。最初用的堿金屬可交換成別的金屬，例如別的堿金屬，銅、鎂或鋅，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用稍過(guò)量的堿，諸如過(guò)量1%至25%，以保證金屬化反應(yīng)完全，常常是有幫助的。大約一摩爾當(dāng)量通常是滿意的。對(duì)于本專(zhuān)業(yè)熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯然知道上述堿中有一些，例如堿金屬烷基化物或芳基化物，可能與碳亞胺分子中的鹵素取代基是不相容的，這時(shí)用別的堿，諸如二異丙胺化鋰，將是更合適的。
式(Ⅲ)化合物與堿的反應(yīng)是將兩種反應(yīng)物混合而進(jìn)行的，反應(yīng)應(yīng)在足夠高的溫度下進(jìn)行，該溫度既能使堿在鄰位甲基上引起去質(zhì)子化，但又不能太高而引起有害的副反應(yīng)。因此最佳的溫度將取決于所用的堿和亞胺反應(yīng)物。如果所用的堿是二烷胺化鋰，反應(yīng)典型地是在-20℃至60℃之間進(jìn)行;反應(yīng)最好是在大約-10°至40°之間進(jìn)行。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)在大約15°至大約35℃之間進(jìn)行時(shí)，能得到令人驚訝的改進(jìn)了的產(chǎn)率。典型地，當(dāng)強(qiáng)堿與具有對(duì)親核進(jìn)攻敏感的部分(例如碳亞胺功能團(tuán))的化合物反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)是在大約0℃或更低的溫度下進(jìn)行。較低的溫度相信能夠防止不希望的副反應(yīng)發(fā)生，例如堿本身或通過(guò)堿的作用產(chǎn)生的負(fù)離子對(duì)活潑的碳亞胺官能團(tuán)的親核進(jìn)攻。意外的是，用某些堿，諸如正丁基鋰加上催化量的二異丙胺或二環(huán)己基胺，通過(guò)在大約15℃至大約35℃把堿加到碳亞胺中，可使副反應(yīng)減至最小并使產(chǎn)率增加。反應(yīng)在大約20℃至大約30℃之間進(jìn)行是特別合適的。高于55℃的溫度一般會(huì)導(dǎo)致不希望的副反應(yīng)的增多。
典型做法是在金屬化反應(yīng)完成時(shí)加入親電試劑X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z。雖然可以加入純凈的親電試劑，但更方便的是把它溶于用來(lái)形成金屬化中間體的溶劑中再加入。然后把反應(yīng)物攪拌15分鐘至大約24小時(shí)。
如果要分離亞胺，可用適當(dāng)?shù)娜軇┫♂尫磻?yīng)溶液，用水洗滌并減壓濃縮成油狀物。如想要純化的產(chǎn)物，可將產(chǎn)物通過(guò)蒸餾，或如果合適，通過(guò)結(jié)晶來(lái)提純。
把式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為苯甲醛的反應(yīng)可用任何一種其強(qiáng)度能使C＝N鍵水解的酸與亞胺一起攪拌來(lái)完成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸等都被認(rèn)為是足夠強(qiáng)的酸。例如，甲磺酸、甲苯磺酸、三氟醋酸、苯甲酸、醋酸、氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸都是合適的，最好用無(wú)機(jī)酸，而鹽酸是特別優(yōu)選的。
在優(yōu)選的方法中，含有產(chǎn)物(Ⅱ)的反應(yīng)混合物可通過(guò)把酸加入反應(yīng)混合物中直接水解。一般是把反應(yīng)混合物加到酸的冷卻溶液中，再讓它溫?zé)岬绞覝?，反?yīng)混合物可通過(guò)諸如分析色譜來(lái)監(jiān)測(cè)想要的苯甲醛的生成，但典型做法是把反應(yīng)物攪拌大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，然后用通常的技術(shù)諸如提取操作來(lái)分離產(chǎn)物。
一種經(jīng)改進(jìn)的制備式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加堿之前先往反應(yīng)物中加入催化量的一種有機(jī)胺，特別是當(dāng)用烷基鋰試劑作為堿時(shí)。加入催化量的有機(jī)胺可得到比不存在這種胺或加入等摩爾量的這種胺時(shí)都要高的產(chǎn)率。合適的有機(jī)胺是仲胺。代表性的胺類(lèi)有二乙胺，二異丙胺，二環(huán)己基胺，哌啶，2，6-二甲基哌啶和2，2，6，6-四甲基哌啶。二異丙胺，二環(huán)己基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶是特別合適的。催化量是指相對(duì)于每摩爾碳亞胺用大約0.01至大約0.03摩爾當(dāng)量的有機(jī)胺，大約0.01至約0.15摩爾當(dāng)量是合適的。通常用約0.01至0.1摩爾當(dāng)量，它取決于所用的胺。例如對(duì)于二異丙基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶，大約用0.01至大約0.05當(dāng)量。
本發(fā)明還有的另一個(gè)特征是提供一種改進(jìn)的制備式(Ⅱ)化合物的方法，它包括制備式(Ⅲ)的碳亞胺的鈉或鉀鹽，并把該產(chǎn)物與式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)。例如，式(Ⅲ)的2-甲基苯基碳亞胺可用一種堿諸如正丁基鋰或二異丙基胺化鋰處理使形成鋰鹽，然后再用鈉或鉀堿或鹽處理，通過(guò)金屬交換反應(yīng)形成所要的鹽。烷氧化鈉或鉀，三氟醋酸鈉或鉀鹽是代表性的堿/鹽。這種碳亞胺鹽與式(Ⅳ)化合物諸如7-苯基庚基氯化物的反應(yīng)，比起用相應(yīng)的碳亞胺的鋰鹽，可在較低的溫度下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，因而只有較少的副反應(yīng)。用鉀鹽是特別合適的。
下列實(shí)施例解釋如何制造和應(yīng)用這些化合物以及有關(guān)的方法，它們構(gòu)成了本發(fā)明。
實(shí)施例中所用的命名和縮寫(xiě)字是化學(xué)專(zhuān)業(yè)中通用的。除非特別注明，試劑是從市場(chǎng)買(mǎi)來(lái)的并且未經(jīng)進(jìn)一步的純化即被使用。四氫呋喃如果是用作反應(yīng)溶劑，可先用4A分子篩干燥，所有其它溶劑是以試劑級(jí)純度從市場(chǎng)買(mǎi)來(lái)并且未經(jīng)進(jìn)一步的純化即被使用。所有非水溶液中的反應(yīng)都是在干燥氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下完成的。熔點(diǎn)是在Thomas-Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀上測(cè)定的，并且未經(jīng)校正。液相色譜是在Whatman Partisil 5 ODS 3 RACⅡ型儀器上完成的。氣相色譜分析是用DB-1 30m×0.53mm的毛細(xì)管柱完成的。IR光譜是用Perkin-Elmer Model283型紅外光譜儀測(cè)定的。FT-IR是在Nicolet 6000 FT紅外光譜儀上得到的。燃燒分析是用Perkin-Elmer 240 C型元素分析儀做的。除非特別注明，所有的HNMR(質(zhì)子磁共振譜)是用Bruker Instruments WM400核磁共振儀在400兆周和氘代氯仿溶液中測(cè)定的，13CNMR譜是在100兆周測(cè)定的，化學(xué)位移從四甲基硅掃向低場(chǎng)，用ppm(δ)表示。
對(duì)HNMR的注釋如下S，單重峰;d，雙重峰;t，三重峰;br，寬峰;m，多重峰;J，偶合常數(shù)，以赫茲計(jì)。
實(shí)施例11-溴-7-苯基庚烷的制備在-5至0℃，于90分鐘時(shí)間內(nèi)把芐基氯化鎂的溶液(750毫升，2M四氫呋喃溶液，1.5摩爾)加到攪拌著的1500毫升(0.15摩爾)0.1M Li2CuCl4和1，6-二溴己烷(456.8克，1.87摩爾，1.25當(dāng)量)在四氫呋喃中所形成的溶液中，反應(yīng)混合物在0℃攪拌90分鐘，然后用2.0立升飽和氯化銨水溶液小心地處理。在處理過(guò)程中反應(yīng)物內(nèi)部溫度保持在20℃以下?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)并分層，有機(jī)層用20%氯化鈉水溶液(4×500毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，在45-50℃減壓濃縮成一琥珀色油狀物。用一支12英寸帶真空夾套的Vigreux柱進(jìn)行減壓分餾提純，得到所要的產(chǎn)物，為一無(wú)色油狀物(198.2克，52%)。通過(guò)重蒸餾制備分析用的試樣沸點(diǎn)123-124℃(1.5mmHg);FT-IR(純凈液膜)3100-3000;3000-2800，2000-1700，1604，1496，748，699，644cm-1;HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.16(m，5H)，3.40(t，2H)，2.60(t，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.43-1.32(m，6H);13C NMR(CDCl3，100MHz).δ142.7，128.4，128.2，125.6，35.9，34.0，32.8，31.4，29.1，28.6，28.1.按C13H19Br分析計(jì)算值C，61.91;H，7.50;Br，31.31;實(shí)驗(yàn)值C，61.25;H，7.59;Br，31.47。
實(shí)施例27-氯-1-苯基庚烷的制備a)1-溴-6-氯己烷把1.6-己二醇(30公斤，254摩爾)，48%氫溴酸(51公斤，302摩爾)和甲苯的混合物加熱至回流，恒沸蒸餾除去水(34.5公斤)，當(dāng)蒸餾停止時(shí)把混合物冷卻至20℃并用濃鹽酸(69.9公斤)和水(60立升)形成的溶液提取。分相后把有機(jī)相通過(guò)重新加熱和恒沸蒸餾除水進(jìn)行干燥。把混合物冷卻至65℃，加入二甲基甲酰胺(1.11公斤)。在45分鐘內(nèi)加入亞硫酰氯(31.4公斤，264摩爾)同時(shí)維持溫度在65-68℃之間。把混合物在1.25小時(shí)內(nèi)加熱至109℃，然后冷卻至20℃。再依次用20%氫氧化鈉溶液(100立升)和水(2×150立升，1×100立升)洗滌。減壓蒸去甲苯(400立升)，即得到溴氯己烷的甲苯溶液(85.5公斤，分析測(cè)定其含量為55%W/W，收率93%)。
b)7-氯-1-苯基庚烷在15℃，把四氯銅鋰[四氫呋喃33立升，氯化鋰(0.87公斤，19.3摩爾)，氯化銅(1.4公斤，10.4摩爾)]的溶液加到芐基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液(160立升，1.86M溶液，298摩爾)中，并把混合物攪拌30分鐘，在3小時(shí)內(nèi)往其中加入溴氯己烷在甲苯中的溶液(85.5公斤溶液，分析測(cè)定其含量為55%W/W，47.1公斤，236摩爾)，同時(shí)維持溫度在15-20℃之間。繼續(xù)攪拌1.25小時(shí)。在1小時(shí)內(nèi)加入10%氯化銨溶液(263立升)，同時(shí)維持溫度在30℃以下。分相，有機(jī)相進(jìn)一步用氯化銨溶液(170立升)和20%氯化鈉溶液(3×197立升)洗滌。減壓濃縮這有機(jī)溶液，殘留一油狀物(56.8公斤，HPLC分析測(cè)得其純度為77%，校正后的收率為88%)。
實(shí)施例3N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺的制備攪拌下，將由鄰-甲基苯甲醛(25克，0.21摩爾)和叔丁胺(27.75克，0.38摩爾)在甲苯(250毫升)中所形成的溶液在標(biāo)準(zhǔn)的Deam-stark條件下回流20小時(shí)。溶液蒸發(fā)成一油狀物后進(jìn)行減壓蒸餾(沸點(diǎn)70-73℃，0.6mmHg)，即得到33.9克(93%)產(chǎn)物IR(純凈液膜)2980，1645，1605，1460，1375，1210，960，910cm-1;H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(S，1H)，7.86-7.83(m，1H);7.25-7.11(m，3H)，2.46(S，3H)，1.30(S，9H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ153.7，137.1，135.1，130.5，129.6，127.1，126.4，57.5，29.8，19.2，GCRT7.6分(DB-1，30m×0.53mm，程序升溫100℃5分鐘，100-260℃。按每分鐘升溫15°的速率，在260℃保持12分鐘)。
實(shí)施例42-甲基苯甲醛二甲基腙的制備攪拌下，將由鄰-甲基苯甲醛(25.0克，0.21摩爾)和1，1-二甲基肼(25.2克，0.42摩爾)所組成的溶液在甲苯(200毫升)中加熱回流24小時(shí)。溶液減壓濃縮，殘余的油狀物被減壓蒸餾(51-60℃，0.2mmHg)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(31.98克，94%)IR(純凈液膜)2950，2850，1580，1550，1455，1025，745cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8-7.6(m，1H);7.4-7.3(m，1H)，7.1-6.9(m，3H)，2.9(S，6H);2.4(S，3H)。
實(shí)施例5N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺的制備攪拌下，向冷卻到-5℃的二異丙胺(29.14克，0.289摩爾)在四氫呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，114.3毫升，0.286摩爾)，加入的速度應(yīng)維持溶液的溫度在10℃以下。加完后溶液在冷卻下攪拌15分鐘。往這溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩爾)在四氫呋喃(65.0毫升)中的溶液，加入的速度應(yīng)保持反應(yīng)溫度低于5℃。反應(yīng)物在冷卻下攪拌15分鐘，然后很快地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩爾)在四氫呋喃(75毫升)中的溶液，反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌1小時(shí)，然后讓它溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?4小時(shí)。通過(guò)氣相色譜分析測(cè)定反應(yīng)混合物中產(chǎn)物亞胺的含量(RT 19.8分，DB-1，30m×0.53mm，程序升溫，100℃5分鐘，100-260℃以每分15℃的速度升溫，在260℃保持12分鐘)。用水和二氯甲烷把反應(yīng)混合物稀釋?zhuān)盟焖俚叵礈煊袡C(jī)混合物，并把溶液濃縮成一油狀物，分離產(chǎn)物。油狀物通過(guò)蒸餾提純。
實(shí)施例6N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺的制備攪拌下，將由2-(8-苯基辛基)苯甲醛(10克，0.034摩爾)和叔丁胺(4.96克，0.068摩爾)在甲苯(100毫升)中形成的溶液在標(biāo)準(zhǔn)的Dean-Stark條件下加熱回流16小時(shí)。溶液被蒸發(fā)成一油狀物，并進(jìn)行真空蒸餾(沸點(diǎn)260℃，0.15mmHg)即得到標(biāo)題產(chǎn)物(11.1克，94%)GC RT 19.8分(DB-1，30m×0.53mm，程序升溫，100℃5分鐘，100-260℃以每分15℃的速度升溫，在260℃保持12分鐘);′H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(S，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H);7.29-7.13(m，8H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.51(m，12H)，1.30(S，9H).
實(shí)施例72-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備通過(guò)N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺的水解往N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(0.51克，0.0146摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中形成的溶液中加入10%鹽酸(5毫升)，并把混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。加入二氯甲烷(10毫升)和水(10毫升)，并分層。水層用二氯甲烷(1×15毫升)提取，合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，減壓濃縮得油狀物(0.405克，HPLC分析測(cè)定其純度為97.4%，校正后的收率為92%)IR(純凈液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(d，d，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz)，2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H).
實(shí)施例82-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備用一摩爾當(dāng)量的含氮堿與1-溴-7-苯基庚烷反應(yīng)。
往攪拌著的，已冷卻到-5℃的二異丙胺(29.14克，0.289摩爾)在四氫呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，114.3毫升，0.286摩爾)，加入的速度應(yīng)使溶液的溫度維持在10℃以下。加完后，溶液在冷卻下攪拌15分鐘，往這溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩爾)在四氫呋喃(65.0毫升)中形成的溶液，加入的速度應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在5℃以下。反應(yīng)物在冷卻下攪拌15分鐘，然后迅速地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩爾)在四氫呋喃(75毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌1小時(shí)，然后讓它溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物用10%鹽酸水溶液處理，在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷(700毫升)中并攪拌5分鐘，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷(2×700毫升)提取，合并有機(jī)層，用10%鹽酸(2×500毫升)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌(1×350毫升)，然后減壓濃縮，得一金黃色油狀物。這粗產(chǎn)物通過(guò)Pope蒸餾器(100℃，0.2mmHg)蒸出低沸物，殘余物用己烷(400毫升)處理并攪拌5分鐘，讓溶液沉降，并潷析，再重覆上述己烷處理兩次，把合并的己烷洗液經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并濃縮成一淺黃色油狀物(72.5克，經(jīng)HPLC分析測(cè)定其純度為92.4%，校正后的收率為82%)。為分析的目的，可將小量試樣進(jìn)一步經(jīng)庫(kù)格管蒸餾提純(250℃，0.1mmHg)IR(純凈液膜)2910，1695，1600，1450，1210，1190cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ192.2，145.7，142.8，133.7，133.6，131.3，130.9，128.3，128.2，126.3，125.5，35.9，32.4，32.4，31.4，29.5，29.4，29.3，29.2，HPLC RT 5.8分(Whatman Partisil5 ODS 3 RACⅡ，4.6mm內(nèi)徑×10cm，2毫升/分7∶3 CH3CH∶H2O，在211nm用UV檢測(cè))。
實(shí)施例92-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備用兩摩爾當(dāng)量的亞胺和含氮堿以及一摩爾當(dāng)量的1-氯-7-苯基庚烷。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下把二異丙基胺化鋰在四氫呋喃中形成的溶液(15.4克，0.024摩爾)加到四氫呋喃(30毫升)中并冷卻到-10℃。加入N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(4.23克，0.024摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中形成的溶液，并把混合物在-10℃攪拌20分鐘。加入苯基庚基氯化物(2.77克，0.012摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液并把反應(yīng)混合物加熱至58℃。3小時(shí)后氣相色譜分析表明已不再有苯基庚基氯化物存留。把混合物冷卻到0℃，加入稀鹽酸(50毫升)，加入的速度應(yīng)使溫度保持在25℃以下。把溶液重新加熱到58℃并在此溫度保持16小時(shí)。冷卻到20℃后，加入二氯甲烷(100毫升)，并分相。水相進(jìn)一步用二氯甲烷(50毫升)提取，合并有機(jī)相，用水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，即得一油狀產(chǎn)物(6.96克，HPLC分析測(cè)定其純度為28.6%，校正后的產(chǎn)率為57%)。
用上述反應(yīng)條件，但是把反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，代替原操作中的回流3小時(shí)，經(jīng)校正后的收率為59%。
用上述反應(yīng)條件，但是碳亞胺和胺堿相對(duì)于苯基庚基氯化物的用量是一摩爾當(dāng)量，則得到的收率經(jīng)校正后為42%。
實(shí)施例102-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備用鉀交換鋰作為堿性對(duì)離子/用不同的亞胺。
a)在-10℃把N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.00克，29毫摩爾)加到二異丙基胺化鋰[28.5毫摩爾;由二異丙胺(4.0毫升，2.89克，29毫摩爾)和正丁基鋰(2.5M，11.43毫升，28.5毫摩爾)所制得]在THF(50毫升)中形成的溶液中。在此溫度攪拌75分鐘后，加入叔丁醇鉀(1.49M，19.2毫升，28.5毫摩爾)在THF中的溶液。再攪拌15分鐘后，加入1-氯-7-苯基庚烷(3.77克，17.9毫摩爾)。反應(yīng)物允許溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。加入鹽酸(6M，5毫升)，并把混合物回流加熱90分鐘。分出水層，用己烷(2×200毫升)提取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，即得一油狀物(7.44克)。對(duì)它進(jìn)行分析表明它含有65%W/W的苯基辛基苯甲醛(4.84克，16.5毫摩爾，92%)。
b)用上述a)的操作程序，但用N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-異丙胺和N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-正丁胺，得到以下結(jié)果R3比率亞胺取代基 亞胺:PHC 產(chǎn)率(%)(ⅰ)叔丁基 1.6:1 92(ⅱ)異丙基 2.0:1 31(ⅰ)正丁基 2.0:1 ～10實(shí)施例112-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備用催化量的含氮堿/比較不同的親電試劑。
a)苯基庚基溴化物/苯基庚基碘化物ⅰ)在0℃，往N-[(2-甲基苯基)-亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.0克，0.03摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(3.31克，0.03摩爾)在四氫呋喃(40毫升)中形成的溶液中慢慢加入正丁基鋰(2.5M，11.4毫升，0.03摩爾)。溶液攪拌另外30分鐘，接著快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(7.28克，0.03摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌15小時(shí)。用10%鹽酸水溶液處理反應(yīng)混合物，并攪拌30分鐘。分層，往有機(jī)層中加入二氯甲烷(50毫升)，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液(50毫升)洗滌。然后把有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，并濃縮成一油狀物，即產(chǎn)生2-(8-苯基辛基)苯甲醛(3.8克，45%)IR(純凈液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H)。
ⅱ)用(a)(ⅰ)的操作程序，但用1-碘-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，結(jié)果以34%的產(chǎn)率制備了2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
b)1-溴-7-辛基庚烷/1-氯-7-苯基庚烷ⅰ)把N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(2.8克，0.016摩爾)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.23克，0.0016摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中形成的溶液冷卻到-5℃。在40分鐘內(nèi)往這溶液中加入正丁基鋰(1.6M，10毫升，0.016摩爾)并維持溫度在-5℃。在-5℃快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(3.4克，0.0133摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液，這時(shí)反應(yīng)物溫度很快地升至40℃，冷卻至室溫后把反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加入稀鹽酸處理反應(yīng)混合物，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用通常的方法分離產(chǎn)物(5.0克，純度75%，經(jīng)校正后的收率96%)。
ⅱ)用(b)(ⅰ)的操作程序，但用1-氯-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，結(jié)果以87%的經(jīng)校正后的收率制備了苯基辛基苯甲醛。
實(shí)施例122-(8-苯基辛基)苯甲醛的制備變化不同含氮堿形成陰離子時(shí)的溫度的影響a)攪拌下，將N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(11.2克，0.064摩爾)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.9克，0.0064摩爾)在四氫呋喃(40毫升)中形成的溶液冷卻到-5℃。在60分鐘內(nèi)通過(guò)一個(gè)注射泵往這溶液中加入正丁基鋰(1.6M，40毫升，0.064摩爾)，加入的速度應(yīng)使溫度維持在0℃以下。把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(11.23克，0.053摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液，反應(yīng)混合物在50-55℃加熱兩小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻到40℃并通過(guò)慢慢加入稀鹽酸(100毫升鹽酸用300毫升水稀釋)使反應(yīng)終止?；旌衔镌?0-60℃加熱2.5小時(shí)完成水解反應(yīng)?；旌衔锢鋮s到室溫，分出有機(jī)相，水相用己烷(100毫升)提取。合并有機(jī)提取液，用水(100毫升)洗滌。提取液在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾后用己烷洗滌濾餅。在減壓下把有機(jī)溶液濃縮，即得到2-(8-苯基辛基)苯甲醛，為一油狀物(14.5克，HPLC分析測(cè)得其純度為69.3%，經(jīng)校正后的產(chǎn)率為87%)。
b)在1小時(shí)內(nèi)往攪拌著的N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺(21.0克，0.12摩爾)在四氫呋喃(75毫升)的溶液中加入正丁基鋰(1.54M，78毫升，0.12摩爾)，加入的速度應(yīng)在冷卻下維持溫度在20-30℃之間。把混合物攪拌30分鐘并迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(21.05克，0.1摩爾)在四氫呋喃(40毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物在50℃加熱3小時(shí)，并通過(guò)慢慢加入稀鹽酸使反應(yīng)終止。把反應(yīng)混合物在50-60℃加熱2.5小時(shí)，完成水解反應(yīng)?；旌衔锉焕鋮s至室溫并分出有機(jī)相。水相用己烷提取，合并有機(jī)提取液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后用己烷洗滌濾餅，減壓濃縮有機(jī)溶液，即得2-(8-苯基辛基)苯甲醛，為一油狀物(34.56克，HPLC分析測(cè)得其純度為65.3%，經(jīng)校正后的產(chǎn)率為77%)。
c)用與(a)或(b)相同的操作程序，但改變含氮堿和形成陰離子的溫度，得到以下的結(jié)果胺 陰離子形成 溶液產(chǎn)率 雜質(zhì)的分布溫度(℃) (%) (%PHE*) (%PHC**)ⅰ)(異丙基)2NH -5 55 7.2 17.3ⅱ)(異丙基)2NH 25 94 1.8 0ⅲ)DCA+-5 48 8.6 14.9ⅳ)DCA+25 83 1.7 0.1ⅴ)TMP++-5 87 0.6 0.4ⅵ)TMP++25 89 0.7 0.7ⅶ)-- 0 45 ND NDⅷ)-- 25 77 ND ND原注DCA+＝環(huán)己基胺 PHE ＝苯基庚烯
TMP++＝四甲基哌啶 PHC ＝苯基庚基氯化物ND＝未測(cè)定d)用(a)或(b)的操作程序，但用1-溴-7-苯基庚烷，得到以下的結(jié)果胺 陰離子形成 溶液產(chǎn)率 雜質(zhì)的分布溫度(℃) (%) (%PHE·) (%)PHB***ⅰ)(異丙基)2NH 0 89 ND NDⅱ)TMP 25 96 ND ND原注PHB…＝苯基庚基溴化物對(duì)于本專(zhuān)業(yè)熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯然還可以有許多這些實(shí)例的變化方式，本發(fā)明不限于這些實(shí)例，它包括下面的權(quán)利要求中所包含的所有變化方式。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z；L1和L2各自獨(dú)立地是CH2CH2，CH=CH或C≡C；q值為0至8；p，r和s值各自獨(dú)立地是0或1；T是O，S，CH2，CH=CH，C≡C；Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基；R2和A各自獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I；該方法包括把式(Ⅲ)化合物與一種堿和式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，然后用酸處理反應(yīng)產(chǎn)物
式中R2和A的定義與前相同；R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基；R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基；并且t值為0或1；X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z (Ⅳ)式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定義與前相同，并且X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中堿是在大約15℃至大約35℃加到式(Ⅲ)的化合物中，并且所用的堿是烷基鋰或二異丙基胺基鋰。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中R2和A是H，R3是叔丁基，X是溴或氯。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中所用的酸是無(wú)機(jī)酸。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中的酸是鹽酸。
6.一種方法，其中將N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺與正丁基鋰和催化量的有機(jī)胺以及1-氯-7-苯基庚烷反應(yīng)，接著用鹽酸處理。
7.一種方法，其中將N-[(2-甲基苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺與二異丙基胺基鋰和叔丁醇鉀以及1-氯-7-苯基庚烷反應(yīng)，接著用鹽酸處理。
8.一種制備式(Ⅱ)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值為0至8;p，r和s值獨(dú)立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;t值為0或1;該方法包括把下列式(Ⅲ)化合物 式中A，R2和R3的定義與前相同;與一種堿和下列式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)式中L1、L2、T，Z，p，q，r和s的定義與前相同;X是一個(gè)可置換的基團(tuán)。
9.按權(quán)利要求8的方法，其中的堿是堿金屬烷基化物、堿金屬芳基化物或堿金屬胺化物。
10.按權(quán)利要求9的方法，其中的堿是烷基鋰。
11.按權(quán)利要求9的方法，其中的堿是二異丙基胺基鋰或丁基鋰。
12.按權(quán)利要求10的方法，其中存在催化量的有機(jī)胺。
13.按權(quán)利要求12的方法，其中的有機(jī)胺是二異丙胺，2，2，6，6-四甲基哌啶或二環(huán)己基胺;并且相對(duì)于每摩爾式(Ⅲ)化合物，有機(jī)胺的用量為大約0.01至0.15摩爾當(dāng)量。
14.按權(quán)利要求10的方法，其中堿和式(Ⅲ)化合物在大約15℃至大約35℃的溫度條件下進(jìn)行反應(yīng)。
15.按權(quán)利要求11的方法，其中在加入式(Ⅳ)化合物之前把烷氧化鈉或烷氧化鉀加到反應(yīng)混合物中。
16.按權(quán)利要求8的方法，其中R3是叔丁基。
17.按權(quán)利要求16的方法，其中X是溴或氯。
18.按權(quán)利要求17的方法，其中Z是苯基，L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2。
19.下式的化合物 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2獨(dú)立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值為0至8;p，r和s值獨(dú)立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，異丙烯基，呋喃基，噻吩基，環(huán)己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的苯基;R2和A獨(dú)立地是H，CF3，C1-4烷基，F(xiàn)，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基;R′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(CH2)t苯基;和t值為0或1。
20.按權(quán)利要求19的化合物，其中R3是叔丁基。
21.按權(quán)利要求19的化合物，其中L1和L2是CH2CH2，并且Z是苯基。
22.按權(quán)利要求21的化合物，它是N-[(2-(8-苯基辛基)-苯基)亞甲基]-1，1-二甲基乙胺。
全文摘要
一種制備下式的2-取代苯甲醛類(lèi)化合物的方法，式中R
文檔編號(hào)C07C45/42GK1078229SQ93102980
公開(kāi)日1993年11月10日 申請(qǐng)日期1993年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月25日
發(fā)明者K·J·岡巴茨, M·A·福思, J·F·海斯, M·B·米歇爾, S·A史密夫 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司