專利名稱：取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮類的制作方法
本申請(qǐng)是美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?7/870，649，1992年4月17日申請(qǐng)的部分的繼續(xù)，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?7/783，063，1991年10月25日申請(qǐng)的部分繼續(xù)，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?7/606，216，1990年10月31日申請(qǐng)的部分繼續(xù)。
本發(fā)明涉及治療病毒感染的方法，抗病毒化合物及其藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及治療病毒感染的方法，具有抗病毒活性的某些中氮茚并[1，2-b]喹啉基衍生物及其藥物組合物。
已知某些1H-吡喃并[3′，4′∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉酮具有細(xì)胞毒素和抗病毒活性。喜樹(shù)堿是這些化合物的一個(gè)例子。它是一種水不溶性的細(xì)胞毒素生物堿，由生長(zhǎng)于中國(guó)的喜樹(shù)和生長(zhǎng)于印度的臭味假柴龍樹(shù)所生產(chǎn)。已知喜樹(shù)堿及其相似的同類物能抑制真核異構(gòu)酶Ⅰ。實(shí)質(zhì)上，喜樹(shù)堿及其相似的同類物的細(xì)胞毒素和抗腫瘤活性是由于抑制真核異構(gòu)酶Ⅰ所產(chǎn)生的(CancerRes.1988，48，1722;Molec.Pharmacol.1988，34，755)。在結(jié)構(gòu)上與喜樹(shù)堿相似但不能抑制真核異構(gòu)酶Ⅰ的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞毒素作用，也沒(méi)有抗腫瘤活性(J.Med.Chem.1988，32，715;CancerRes.1989，49，1465;CancerRes.1989，49，4358)。
許多研究表明喜樹(shù)堿具有抗病毒活性。然而，盡管喜樹(shù)堿在體外組織培養(yǎng)體系中表現(xiàn)出抗病毒活性，但是具有羥基內(nèi)酯部分的喜樹(shù)堿及其相似的類似物不能用作為體內(nèi)抗病毒劑，這是因?yàn)樗鼈儾缓虾跻蟮匾种撇溉閯?dòng)物異構(gòu)酶Ⅰ以及宿主細(xì)胞DNA復(fù)制，并且對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有細(xì)胞毒素作用。此外，由于喜樹(shù)堿具有不可接受的限制劑量的毒性，不可預(yù)期的毒性以及不良的水溶性和/或不可接受的貯藏期穩(wěn)定性，因此對(duì)于作為抗病毒劑的藥物開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，喜樹(shù)堿不是一種有吸引力的候選藥物。
因此，需要新的抗病毒劑。不含喜樹(shù)堿的α-羥基內(nèi)酯部分的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮類表現(xiàn)出對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒素作用且缺乏抗腫瘤活性(Ann.Rev.Pharmcol.Toxicol.1977，17，117;J.Med.Chem.1989.32，715)。這是因?yàn)檫@些化合物不含抑制真核異構(gòu)酶Ⅰ所必須的結(jié)構(gòu)特征。然而，最近我們發(fā)現(xiàn)不含α-羥基內(nèi)酯部分的某些取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮類具有抗病毒活性，但沒(méi)有不合乎要求的喜樹(shù)堿細(xì)胞毒性。因此，這些取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮類可用于治療病毒感染。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供治療病毒感染的方法，包括給需要的感染宿主施用單獨(dú)和或與載體混合的有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
其中R7是-H、-CN;低級(jí)烷基或-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
R9是-H、-OR、-NRR1、-CN、-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
R10是-H、-OR、-NRR1，-CN、-COR12、-CH(OH)R12、-O-(CH2)1-5CH2NRR1、-OC(O)NRR1、1，4′-聯(lián)哌啶-1′-羧基，-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
V是-OH，-OCOR14、OP(O)(OH)R15或NRR1;
R11是-H或-OR;
R12是-H或低級(jí)烷基;
R13是低級(jí)烷基;
R和R1分別選自-H、-C1-6烷基，當(dāng)R和R1在氮上取代時(shí)，R和R1可一起形成5-7節(jié)的飽和的含氮雜環(huán);
R14是-CR12R16R17;
-(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
(其中n＝0或1，CH2R17可在苯基的2，3或4位上取代);
-O(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
-NRR1;
-NH(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
R15是OH，OR18或CH2NH2;
R16是H或任何天然存在的氨基酸側(cè)鏈;
R17是NRR1，
其中X是任何藥物上可接受的陰離子;
R18是低級(jí)烷基;
X是-CH(OH)CH(OH)CH3，-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2;
R2是-H，-C(O)H，-COR14或-P(O)(OH)R15;
R3是-OH，-OCOR14或-OP(O)(OH)R15;
R4是-H，低級(jí)烷基或-OR;
R6是-H或低級(jí)烷基。
其條件是a).如果R7、R9、R10或R11之一不是-H，則其余的僅有一個(gè)可以不是-H;
b).R7、R9、R10或R11中僅有一個(gè)可以是-NRR1;
c).當(dāng)X是-CHR3R4和R4是-OR時(shí)，R3是-OH;
d).當(dāng)Y是-CH2OR2時(shí)，X是
本發(fā)明還提供了具有如上定義的式Ⅰ化合物，只是a).當(dāng)R7、R9、R10和R11都是-H，Y是-CH3時(shí)，X不是-C(O)H，-CH2OH，-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3;以及b).當(dāng)R7、R9、R10和R11都是-H，Y是-CH2OC(O)H時(shí)，X不是-C(O)CH2CH3。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，包括式Ⅰ化合物以及與其混合的藥物上可接受的載體或賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物的方法。
下列定義用于整個(gè)本專利申請(qǐng)書(shū)中。
“脂族的”是指包括飽和和不飽和的基團(tuán)。它包括直鏈和支鏈，飽和的或單或多不飽和鏈，其中雙鍵和三鍵可以任何組合形式存在。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”和“C1-6烷基”是指1至6個(gè)碳原子的烷基，它以任何異構(gòu)形式，但特別是直鏈或支鏈形式存在?！暗图?jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基-O-基團(tuán)?！胞u”是指氟、氯、溴或碘?！磅；笔侵妇哂心┒唆驶幕鶊F(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“5-7節(jié)飽和含氮雜環(huán)”是指包括飽和環(huán)，例如哌啶，吡咯烷，嗎啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。
術(shù)語(yǔ)“1，4′-聯(lián)哌啶-1′-羧基”用于表示下面基團(tuán)
由這些化合物可制得各種鹽，其條件是在化合物中應(yīng)存在酸性基團(tuán)或足夠堿性的氮。特別優(yōu)選的是本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽。這些鹽被定義為在它們用作為藥物使用時(shí)是可接受的，是指這些鹽將保持母體化合物的生物活性，并且這些鹽在其應(yīng)用和用于治療疾病時(shí)沒(méi)有不適當(dāng)?shù)幕蛴泻Φ淖饔谩?br> 藥物上可接受的鹽可用常規(guī)方法制備。在合適的溶劑中，在形成堿性部分的酸加成鹽時(shí)母體化合物與過(guò)量的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，當(dāng)母體含有酸性基團(tuán)時(shí)，母體化合物與過(guò)量的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)。代表性的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和甲磺酸。陽(yáng)離子鹽由堿金屬如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、銅等以及氨容易地制備。有機(jī)堿包括單或雙取代胺，乙二胺，哌嗪，氨基酸，咖啡因等。
在整個(gè)本專利申請(qǐng)書(shū)中，用于命名本發(fā)明化合物的化學(xué)命名法是根據(jù)由式Ⅱ代表的結(jié)構(gòu)通式。
由于在本發(fā)明化合物中取代基的某些組合可產(chǎn)生手性中心或其他異構(gòu)體中心的形式，因此所有這些異構(gòu)體形式被認(rèn)為包括在本發(fā)明之中。當(dāng)本發(fā)明化合物含有手性中心時(shí)，本發(fā)明包括外消旋混合物，純對(duì)映體及其任何對(duì)映體富集的混合物。
本發(fā)明提供治療病毒感染的方法，包括給需要的感染宿主施用單獨(dú)的或與載體或賦形劑混合的有效量的如上所述的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的方法用于治療動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人的病毒感染，該病毒感染是由各種DNA復(fù)制動(dòng)物病毒所引起。當(dāng)感染的宿主是哺乳動(dòng)物，特別是當(dāng)感染的宿主是人時(shí)，本發(fā)明的方法特別用于治療由單純性皰疹病毒，特別是單純性皰疹病毒1型(HSV1)和單純性皰疹病毒2型(HSV2)，水痘帶狀皰疹病毒(VZV)或巨細(xì)胞病毒(CMV)所引起的病毒感染。
根據(jù)本發(fā)明治療病毒感染的優(yōu)選方法使用式ⅠM1化合物
X是-CH(OH)CH(OH)CH3，-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2，式ⅠM1對(duì)應(yīng)于其中R7、R9、R10和R11分別為-H，X和Y如此定義的式1。更優(yōu)選的方法使用式ⅠM1化合物，其中當(dāng)X是CHR3R4，R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15時(shí)，Y是-CH3，當(dāng)X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基時(shí)，Y是-CH3或-CH2OR2，或當(dāng)X是-CH(OH)CH(OH)CH3時(shí)，Y是-CH3。
根據(jù)本發(fā)明治療病毒感染的另一優(yōu)選方法使用式ⅠM2化合物
式ⅠM2對(duì)應(yīng)于其中R7、R9和R11均為H，R10除不是-H如上面式Ⅰ中定義，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的方法是使用式ⅠM2化合物，其中R10是-OR，-CN，COR12或-(CH2)nCH2V;或X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選使用方法是使用式ⅠM3化合物
式ⅠM3對(duì)應(yīng)于其中R7和R11分別為-H，R9和R10除分別不是-H外如上面式Ⅰ中定義，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的方法是使用式ⅠM3化合物，其中R9是-(CH2)nCH2VR20是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選使用方法是使用式ⅠM4化合物
式ⅠM4對(duì)應(yīng)于其中R9，R10和R11分別為-H，R7除不是-H外如上定義，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的方法是使用式ⅠM4化合物，其中R7是低級(jí)烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選使用方法是使用式ⅠM5化合物
式ⅠM5對(duì)應(yīng)于其中R7，R10和R11分別為-H，R9除不是-H外如上面式Ⅰ中定義，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的方法是使用式ⅠM5化合物，其中R9是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選使用方法是使用式ⅠM6表示的化合物
式ⅠM6對(duì)應(yīng)于其中R7，R9和R10分別為H，R11是-OR，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的方法是使用式ⅠM6化合物，其中R11是OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
本發(fā)明還提供了具有抗病毒活性的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物具有由上面式Ⅰ表示的結(jié)構(gòu)，只是a).當(dāng)R7，R9，R10和R11均為-H，Y是-CH3時(shí)，X不是-C(O)H，-CH2OH，-CH(OH)CH(OH)CH3-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3;
b).當(dāng)R7，R9，R10和R11均為-H，Y是-CH2OC(O)H時(shí)，X不是-C(O)CH2CH3。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式ⅠN1化合物
式ⅠN1對(duì)應(yīng)于式Ⅰ，式Ⅰ中R7，R9，R10和R11分別為-H，X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是CH3或CH2OR2(其條件是當(dāng)Y是-CH3時(shí)，R6不中-CH2CH3)或X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基(其條件是當(dāng)R3是OH時(shí)，R4不是-CH2CH3)，Y是-CH3。
根據(jù)本發(fā)明，還優(yōu)選式ⅠN2化合物
式ⅠN2對(duì)應(yīng)于式Ⅰ，其中R7，R9和R11分別為H，R10如上面式Ⅰ中定義，只是R10不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中所定義。更優(yōu)選的式ⅠN2化合物包括這些化合物其中R10是-OR，-CN，-COR12或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物由式ⅠN3表示
式ⅠN3對(duì)應(yīng)于式Ⅰ，其中R7和R11分別為-H，R9和R10如上面式Ⅰ中定義，只是R9和R10均不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中所定義。更優(yōu)選的式ⅠN3化合物包括這些化合物其中R9是-(CH2)nCH2V，R10是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物由式ⅠN4表示
式ⅠN4對(duì)應(yīng)于式Ⅰ，其中R9，R10和R11分別為-H，R7如上面式Ⅰ中定義，只是R7不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中定義。更優(yōu)選的式ⅠN4化合物包括這些化合物其中R7是低級(jí)烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3。
另一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物由式ⅠN5表示
式ⅠN5對(duì)應(yīng)對(duì)式Ⅰ，其中R7、R10和R11分別為-H，R9如上面式Ⅰ中定義，只是R9不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中定義。更優(yōu)選的式ⅠN5化合物包括這些化合物其中R9是-OR，X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一類優(yōu)選的化合物由式ⅠN6表示
式ⅠN6對(duì)應(yīng)于R7，R9和R10分別為-H，R11是-OR，X和Y如上面式Ⅰ中定義的式Ⅰ。更優(yōu)選的式ⅠN6化合物是這些化合物其中R11是OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
特別優(yōu)選下列化合物
7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11)-酮;
7-[1-[[2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[2-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(1，4′-聯(lián)哌啶-1′-基)乙?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(4-嗎啉基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(1-咪唑基)乙酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物;
7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[4-(吡啶鎓基甲基)苯甲?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽;
8-[[(4-嗎啉代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(氨基甲基)羥氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
12-[[(氨基乙?；?氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-12-[[(4-嗎啉代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(膦?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;以及8-[[(二甲氨基乙酰基)氧]丙基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
本發(fā)明中用于治療病毒感染的方法中的某些化合物是已知的。在討論制備這些化合物中所列的公開(kāi)出版物在本文中引入作為參考文獻(xiàn)本發(fā)明化合物可由已知的起始原料通過(guò)幾種方法制備，或通過(guò)將合適的取代基加到用于制備喜樹(shù)堿的公開(kāi)的合成方法中的起始原料上來(lái)進(jìn)行制備。制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選合成方法概括于下列反應(yīng)流程圖中。
一般地，本發(fā)明化合物的制備可通過(guò)打開(kāi)喜樹(shù)堿或可具有所需的R7-R11取代基的喜樹(shù)堿衍生物的內(nèi)酯環(huán)制得8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮來(lái)進(jìn)行。另外，也可以打開(kāi)內(nèi)酯環(huán)，然后引入R7-R11取代基。另一方法是轉(zhuǎn)變已有的R7-R11基團(tuán)制得所需化合物。一旦打開(kāi)內(nèi)酯環(huán)，所得的X和Y基團(tuán)可進(jìn)一步按需要轉(zhuǎn)化從而制得目的化合物。
起始原料可從市場(chǎng)上買到或用公開(kāi)的方法制備。喜樹(shù)堿，10-羥基喜樹(shù)堿和9-羥基喜樹(shù)堿是天然產(chǎn)物，喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿來(lái)源于中華人民共和國(guó)。在制備某些本發(fā)明化合物中可用作起始原料的9-羥基喜樹(shù)堿化合物已被描述于公開(kāi)的日本專利申請(qǐng)?zhí)?9-51，289中。Wall等(J.Med.Chem.1986，29，2358)描述了9-和12硝基喜樹(shù)堿的合成。Wall等，J.Med.Chem.1980，23，554描述了喜樹(shù)堿的全合成。1980 Wall等合成方法可被用作將一個(gè)或多個(gè)R7-R11取代基引入式Ⅰ化合物中的方法。它包括在該方法的合適步驟改變Wall合成方法，插入所需的取代基，然后繼續(xù)所需的合成。
用流程1來(lái)說(shuō)明開(kāi)環(huán)反應(yīng)，為方便起見(jiàn)，本文所示的所有反應(yīng)流程均在R7-R11處用-H替代的化合物來(lái)說(shuō)明。然而，這些方法也可應(yīng)用于具有如上定義的R7-R11取代基的任何其他組合的本發(fā)明化合物中，包括在化學(xué)反應(yīng)中一個(gè)或多個(gè)取代基需要保護(hù)且之后脫保護(hù)的化合物，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的。
流程1
通過(guò)在高沸點(diǎn)，優(yōu)選不反應(yīng)的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或三甘醇二甲醚中加熱化合物，使式1化合物轉(zhuǎn)化為式2化合物。
如流程2所示，式2化合物的酮基被還原得到相應(yīng)的羥基化合物3，由化合物3衍生得到鹵代化合物4。酮基也可轉(zhuǎn)化為肟(化合物5)，接著還原得到伯氨基化合物6。酮基還可轉(zhuǎn)化為縮酮基如1，3-二氧戊環(huán)(化合物7，它是用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的有用的中間體)?；衔?的羥基也可被酰化制得酯、碳酸酯和氨基甲酸酯(8)或被磷酸化制得磷酸酯和膦酸酯(9)，其中R20和R21可用公知的方法脫保護(hù)或進(jìn)一步處理從而分別轉(zhuǎn)化為R14和R15的基團(tuán)。
流程2
如流程3所示，醇3脫水得到鏈烯烴10，將其羥基化得到二醇11。二醇氧化裂解生成醛12，然后可用于水或醇溶劑以共價(jià)鍵地溶劑化制得式13化合物。式12和13化合物氫化地還原得到伯醇14。
流程3
可由喜樹(shù)堿衍生的α-羥基酸15也可通過(guò)如流程4所示的內(nèi)酯環(huán)的氫解裂解來(lái)生成。
流程4
某些環(huán)取代基對(duì)于流程1所給的制備化合物2的優(yōu)選方法中所用的條件是不穩(wěn)定的。為了制得在這些條件下不穩(wěn)定的化合物，流程5所示步驟提供得到某些那樣的化合物的方法或提供制備其他化合物的中間體。
流程5
更具體地，化合物16的羰基首先被保護(hù)成縮酮(17)。然后例如用氰基硼氫化鈉在酸性溶劑如乙酸中將吡啶環(huán)還原得到化合物18。最后，例如用碘代苯二乙酸鹽氧化化合物18得到2-羥基縮酮19，通過(guò)酸性水解縮酮得到酮基化合物20，化合物19和化合物20均用于制備具有其他取代基的化合物，如流程6所示。
流程6
流程6(續(xù))
流程6(續(xù))
流程6中的化合物可通過(guò)2-羥基酮20的烷基化(化合物21)或?；?化合物22、23和24)或通過(guò)經(jīng)三氟甲磺酸酯(25)的縮酮(19)中的2-羥基來(lái)制備。按照Kosugi，M，等Chem.Lett.1981，69的方法，使三氟甲磺酸酯氰化得到化合物26，然后水解得到化合物27。使化合物26的氰基催化氫化得到氨基甲基縮酮28，然后進(jìn)行水解得到酮29。
另外，例如用Cacchi，S，等Tetrahedron Lett.1986，27，3931的方法，使用三氟甲磺酸酯(25)作為原料，將羰基引入到環(huán)上。如果使用胺或醇，則得到相應(yīng)的酰胺(30)或酯(32)，然后水解分別得到酮化合物31和33。用氯化物還原酯32得到伯醇34，然后進(jìn)行水解制得酮醇35，用類似于由化合物3制備其衍生物的方法，進(jìn)行酰基化得到羧酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯或磷酸化得到磷酸酯或膦酸酯。用能夠得到醛但優(yōu)先于酸的溫和氧化劑(例如MnO2)氧化醇34可制得醛(化合物36)。脫保護(hù)得到酮醛37。
同樣，按照Cabri，W.，等(J.Org.Chem.1990，55，3654)的方法，使三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為乙烯基醚38，然后化合物38水解得到二酮39。選擇性水解化合物38的烯醇醚官能團(tuán)制得2-酮基化合物，然后將其還原為仲醇，除去縮酮基，按用于化合物3的所述方法，將醇官能團(tuán)進(jìn)行?；蛄姿峄?。
通過(guò)水解酯32在2位引入氨基，將所得的酸轉(zhuǎn)化為?；u(?；?，用疊氮化鈉處理?；u并加熱產(chǎn)物，接著用水處理，生成胺(40)，進(jìn)行解閉得到化合物41。用已知的方法，將這些胺分別進(jìn)行烷基化(42)，磺酰化(44)或?；?46)，然后脫保護(hù)得到化合物43，45和47。
不能用流程1的方法制備的在1位上有取代基的化合物可用化合物19的2-羥基的活化作用來(lái)制備，羥基可以保留在產(chǎn)物中或除去。這些制備用流程7予以說(shuō)明。
流程7
用常規(guī)方法鹵化化合物19制得1-鹵代縮酮48，然后裂解為相應(yīng)的酮49。用合成化合物26所用的方法，使碘化物(48)進(jìn)行氰化反應(yīng)制得氰基縮酮50。裂解化合物50得到化合物51?；蛄硗馔ㄟ^(guò)將化合物50轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯52，然后用Cacchi，S，等，TetrahedronLett.1986，27，5541的方法，將化合物52還原為化合物53，從而除去化合物50的羥基官能團(tuán)，水解縮酮53得到酮54。
用四甲基二氨基甲烷和酸將化合物19轉(zhuǎn)化為化合物55。然后水解二氧戊環(huán)保護(hù)基得到酮化合物56。
制備在7位上有不同取代基的化合物的方法用流程8來(lái)說(shuō)明。
流程8
流程8(續(xù))
如Sugasawa，T.等，Chem.Pharm.Bull.1974，22，771所述可制備羥基化合物57。用常規(guī)方法可制備三氟甲磺酸酯(58)。利用用于化合物52的相同的方法進(jìn)行化合物59的還原作用。利用制備化合物26所用方法使三氟甲磺酸酯氰化得化合物60，如制備化合物38進(jìn)行三氟甲磺酸酯的烷氧基乙烯化作用得化合物61;乙烯基醚酸水解得到的酮62，按照Kametani，T，等的方法(Heterocycles，1975，3，167)與重氮甲烷反應(yīng)得甲基衍生物63，其通過(guò)氫化物還原得醇64。按照Echavarren，A，M，和Stille，J，K.的方法(J.Am.Chem.Soc.1988，110，1557)三氟甲磺酸酯與3-二烷氨基丙炔偶合得化合物65，其經(jīng)催化氫化得化合物66。按照Chen，Q-Y，和Yang，Z-Y.的方法(TetrahedronLett.1986，27，1171)使三氟甲磺酸酯進(jìn)行乙烯化作用得到化合物67，其經(jīng)催化氫化得乙基化合物68。在胺或醇存在下利用制備化合物30和32的方法使三氟甲磺酸酯進(jìn)行羰基化作用可分別制得酰胺69和酯70，如化合物62所述，用重氮甲烷將化合物70甲基化得到衍生物71，然后用氫化物將其還原成醇72。用硫醇置換化合物58的三氟甲磺酸酯官能團(tuán)得硫化物73，其可被氧化成亞砜74。
在12位上具有取代基的化合物如流程9所示制備。
流程9(續(xù))
流程9(續(xù))
流程9(續(xù))
利用Miyaska，T等的方法(Heterocycles，1981，16，1713)，用硫酸亞鐵，過(guò)氧化氫和含有硫酸的甲醇制備12-羥甲基化合物76。如化合物3所述將這些醇?；蛄姿峄频敏人狨?、碳酸酯和氨基甲酸酯，或磷酸酯和膦酸酯。相似地，利用Miyasaka，T.等的方法(美國(guó)專利號(hào)4，399，282)可制備12-烷基化合物77。例如，用乙酸中的過(guò)氧化氫氧化化合物78得N-氧化物79，其在N，N-二甲基甲酰胺中與苯甲酰氯加熱得12-氯代化合物80，其可以被轉(zhuǎn)變成許多其它的化合物。氯代化合物與芳醇，如苯酚加熱得12-芳氧基化合物81，其脫保護(hù)得酮82;但是如果反應(yīng)中包括氨甲基芳烴，則產(chǎn)物是化合物83，其經(jīng)水解得酮化合物84。通過(guò)與含有一些乙酸酐的乙酸中的碘化鉀加熱，化合物80的氯取代基可被碘基團(tuán)(85)取代。碘代衍生物可容易地用于與三氟甲磺酸酯25與58進(jìn)行的相似的各種不同的偶合反應(yīng)。氰化作用得到的化合物86，解閉得酮87或被還原成氨甲基化合物88，其經(jīng)水解得酮89。同樣地，可制得丙炔基胺90并脫保護(hù)得91或催化氫化得化合物92和94，其分別被水解成酮化合物93和95。將化合物85與于乙酸中的乙酸鈉加熱得12-羥基化合物96，其可用堿和鹵代烷或重氮鏈烷烷基化得12-烷氧基化合物97，其脫保護(hù)得酮98。12-羥甲基化合物76可被保護(hù)并通過(guò)轉(zhuǎn)變成磺酸酯(99)如甲磺酸酯被活化而用于取代反應(yīng)。化合物99的氰化物取代得縮酮100，其可水解成12-氰甲基酮101。氰基縮酮也可以被還原成氨乙基化合物102，其水解后得酮103。在堿存在下用醇處理磺酸酯99得醚104，其可被轉(zhuǎn)變成酮醚105。
流程9所示的用于12-羥甲基化合物76的反應(yīng)同樣可以用于羥甲基化合物34制備相應(yīng)于化合物99-105的衍生物。
如流程

圖10所示，將共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?7/839，823中所述的化合物107(化合物106的開(kāi)環(huán)形式)。如化合物3所述酰化或磷酸化分別得化合物108和109。
流程10
本發(fā)明化合物具有抗病毒活性并通常用于治療DNA復(fù)制的動(dòng)物病毒感染，特別是皰疹科病毒引起的感染。更具體地是，這些化合物可用于治療下列人的病原體引起的感染單純皰疹病毒1和2型;
巨細(xì)胞病毒水痘帶狀皰疹病毒;
EB病毒;和乳頭瘤病毒(復(fù)合型)。
本發(fā)明化合物也可以治療下列動(dòng)物病原體引起的感染
馬的皰疹病毒;
豬的皰疹病毒;
鳥(niǎo)類淋巴瘤病病毒;
貓鼻氣管炎病毒;和牛的皰疹病毒。
試驗(yàn)用于本發(fā)明化合物抗病毒活性試驗(yàn)的檢測(cè)方法可采用文獻(xiàn)中的方法和為了適合于常規(guī)使用的技術(shù)而改進(jìn)的公知方法。此檢測(cè)方法總的描述如下。
試驗(yàn)方法將具有合適井?dāng)?shù)的井型培養(yǎng)平皿以每井1×105細(xì)胞濃度接種，細(xì)胞懸浮于0.5ml含有10%牛胎血清(FBS)和抗菌素和抗真菌的溶液的Earle最低必需培養(yǎng)基(EMEM)中。當(dāng)細(xì)胞80-90%融合后(24小時(shí))，除去老的培養(yǎng)基并用Hank緩沖鹽水溶液(HBSS)洗滌。于37℃用每井100-200個(gè)斑塊形成單位的懸浮于250ml HBSS中的單純皰疹病毒使細(xì)胞感染1小時(shí)。吸附后，加入下列成分A)含有人IgG的250ml/井2×EMEM(約0.1mg/ml;SigmaNo.G-6763);
B)含有10%FBS和抗菌/抗真菌溶液的250ml/井EMEM;
C)含有合適的稀釋化合物的250ml/井HBSS。
24-48小時(shí)后(顯微鏡下通過(guò)觀察斑塊所確定的最隹時(shí)間)，吸出老培養(yǎng)基。每井用選擇性染色溶液(0.5%于MeOH∶H2O7∶3中的結(jié)晶紫羅蘭)染色，然后用水輕冼并空氣干燥，計(jì)數(shù)斑塊數(shù)。根據(jù)與未處理的感染的對(duì)照樣比較斑塊減少的百分比來(lái)評(píng)價(jià)化合物的效力。
通過(guò)簡(jiǎn)單地修正用于第一步的細(xì)胞類型使其與試驗(yàn)病毒相配并按照上面所述方法，本方法可用于測(cè)試化合物抗除單純皰疹病毒以外的許多病毒的效能?？捎糜诖嗽囼?yàn)方法中的其它細(xì)胞類型包括鼠乳房腫瘤細(xì)胞、人肺纖維細(xì)胞、羊絨膜叢(Chorioplexus)細(xì)胞和綠猴腎細(xì)胞。
可用于測(cè)定本發(fā)明化合物抗病毒活性的其它試驗(yàn)方法包括下列類型細(xì)胞計(jì)數(shù)法，無(wú)性系產(chǎn)生(Clonogenic)、細(xì)胞病作用，培養(yǎng)皿-菌落形成，顯微滴定-生長(zhǎng)抑制，胸苷結(jié)合并產(chǎn)生還原作用，這些公知的試驗(yàn)方法中的每一種都記載于文獻(xiàn)中并且所選擇的方法是商業(yè)上可實(shí)現(xiàn)的。
藥物組合物及治療方法本發(fā)明提供了由本發(fā)明化合物制備的各種組合物。這些組合物具有對(duì)人和獸醫(yī)抗病毒作用的用途，并用于治療植物，例如農(nóng)用或裝飾用的種子或植物的病毒感染。這些組合物包括對(duì)于預(yù)期的終極目的為可接受的載體以及至少一種本發(fā)明化合物。例如，在獸醫(yī)應(yīng)用中，載體可以是液體或噴霧劑，或配制成固體、適于插入瘤胃的非降解或降解形式。對(duì)于農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用，化合物可以與化肥、其它殺真菌劑或殺昆蟲(chóng)等混合，本發(fā)明化合物也可以配制成適于植物表面使用的粉劑或噴霧劑。
本發(fā)明藥物組合物包括一種或多種本發(fā)明化合物及與其混合的隋性的藥物上可接受的載體或稀釋劑。組合物在一個(gè)單位內(nèi)可含有效量的本發(fā)明化合物，例如在一個(gè)顆粒、膠囊或預(yù)先測(cè)定的靜脈內(nèi)劑量或注射用預(yù)先充好的注射器中，或通常就是這樣，組合物可被配制成單個(gè)劑量形式，其中一個(gè)單位(例如一個(gè)顆粒)含有次級(jí)最適劑量，而使用者被建議每次治療需用兩個(gè)或多個(gè)單位劑量。當(dāng)組合物以乳膏形式存在時(shí)，它可含有分散量的藥物并且使用者可以一次或多次地施用有效量的乳膏直至病情減輕或有效地治愈。后者的濃縮物也可由最終使用者配制成稀釋劑，例如靜脈注射劑和多重劑量注射劑。
在這些組合物中使用的載體或稀釋劑通常是藥劑領(lǐng)域公知的?？墒褂玫倪@類物質(zhì)可參考公知的編輯如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，PA，18042，USA。
當(dāng)然，組合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑的種類取決于給藥途徑，例如靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射，腸胃外給藥，局部給藥，口服或通過(guò)吸入法給藥。
腸胃外給藥的藥物組合物可以是無(wú)菌的可注射用的液體形式如安瓿或水性或非水性液體懸浮劑。
局部給藥的藥物組合物可以是適于皮膚、眼、耳、鼻或生殖器施用的乳膏劑、軟膏劑、搽劑，洗劑、糊劑、噴霧劑或滴劑形式。
口服的藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、atroche、錠劑、糖漿劑、液體或乳劑。
所使用的藥物是可接受的載體可以是固體或液體。固體載體的實(shí)例是乳糖、高嶺土、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂，果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、甘露醇、硬脂酸等。
合適的藥物上可接受的液體載體或稀釋劑的實(shí)例包括含水體系，水;非水體系，乙醇、甘油、丙二醇、玉蜀黍油、棉子油、花生油、麻油、液體石蠟及其與水的混合物。對(duì)于氣霧劑體系，藥物上可接受的載體包括二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和壓縮二氧化碳。除了藥物上的載體或稀釋劑外，本發(fā)明組合物還包括其它成分如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘度調(diào)節(jié)劑等，條件是其它成分對(duì)本發(fā)明組合物的治療作用無(wú)不利影響。同樣，載體或稀釋劑可以含有本領(lǐng)域公知的延時(shí)物質(zhì)，如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、異丁烯酸甲酯等。
為了得到穩(wěn)定的水溶液劑型，可將本發(fā)明化合物藥物上可接受的鹽溶于有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿的水溶液中。如果得不到可溶鹽形式，可將本發(fā)明化合物溶于共溶劑或其混合物中。這類合適的共溶劑的實(shí)例包括但不僅限于醇、丙二醇、聚乙二醇300、吐溫80、甘油等，其濃度范圍為總體積的0-60%。
可以理解的是，用于本發(fā)明藥物中的或其它組合物中的本發(fā)明化合物的實(shí)際優(yōu)選劑量隨著所用的具體的復(fù)合物，所配制的具體的組合物，給藥方式和具體部位，被治療的宿主和疾病而變化。這些化合物在兩種可以市場(chǎng)上買到的抗病毒藥Cytovene(ganciclovir)和Zovirax(acyclovir)的濃度范圍內(nèi)有效，例如，將后者制成200mg的膠囊，通過(guò)每4小時(shí)服用1粒膠囊，但每天不得超過(guò)5粒膠囊來(lái)治療單純皰疹病毒。
在下列實(shí)施例中，溫度是攝氏溫度(℃)。除非另有說(shuō)明，所有的起始原料都是從市場(chǎng)上買到的。無(wú)需進(jìn)一步詳盡闡述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員用前述方法能最大程度地使用本發(fā)明。給出的這些實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制其范圍。發(fā)明人所保留的內(nèi)容可參見(jiàn)下文的權(quán)利要求書(shū)。
實(shí)施例1(±)-1-甲氧基-7-(羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮將1-甲氧基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(5.0mg，15μmol)于MeOH(0.2ml)、CH2Cl2(0.6ml)和THF(0.2ml)混合物中的溶液用一份硼氫化鈉(4.0mg，110μmol)處理。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用10%NH4Cl水溶液(350μl)處理并將其于4℃靜置過(guò)夜。生成的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用H2O小心洗滌并干燥，得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.77(s，1H)，7.69(m，2H)，7.59(s，1H)，6.92(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)，5.23(br s，2H)，4.89(m，1H)，4.05(s，3H)，2.24(s，3H)，1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
實(shí)施例2(±)-2-氰基-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮除了使用2-氰基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)酮，根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.29(s，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.30(br s，2H)，4.91(m，1H)，2.26(s，3H)，1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C20H17N3O2·H2O計(jì)算值C，68.75;H，5.48;N，12.03;
實(shí)測(cè)值C，68.97;H，5.26;N，11.72。
實(shí)施例3(±)-7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽3A.(±)-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)鍤夥障孪騈-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸(1.15g，6.6mmol)的CH2Cl2(50ml)的懸浮液中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.35g，6.5mmol)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.0g，3.3mmol)，隨即加入幾毫克4-二甲氨基吡啶。將所得混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后過(guò)濾，濾液依次用2.5%NaHCO3水溶液(100ml)、0.1N HCl(100ml)和H2O(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。固體殘余物于硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用0.2%MeOH/CH2Cl2溶劑梯度液洗脫，得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)d8.34(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91，(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.63，(m，1H)，7.32(s，1H)，5.96(明顯的brt，J＝7.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.03(brs，1H)，4.15-3.94(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04-1.84(m，2H)，1.44(s，9H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C26H29N3O5·1/8H2O計(jì)算值C，67.04;H，6.33;N，9.02.
實(shí)測(cè)值C，66.95;H，6.54;N，8.83.
3B.(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽氬氣氛下向攪拌下的(±)-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.15g，2.5mmol)的1，3-二甲氧基苯(12ml)的懸浮液中加入三氟乙酸(13ml)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。將殘余物溶于H2O，用Et2O萃取，過(guò)濾并冷凍干燥得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d.8.68(s，1H)，8.24(m，1H)，8.13(m，1H)，7.86(明顯的br t，1H)，7.70(明顯的br t，1H)，7.19(s，1H)，5.91(明顯的br t，1H)，5.26(s，2H)，4.02(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.06-1.81(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C21H21N3O3·CF3CO2H·9/4H2O計(jì)算值C，53.33;H，5.16;N，8.11.
實(shí)測(cè)值C，53.09;H，4.91;N，7.74.
實(shí)施例4(±)-7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮乙酸鹽4A.(±)-8-甲基-7-[1-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)鍤夥障聦⒑?±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(61.2mg，0.20mmol)、4-二甲氨基吡啶(7.4mg，0.06mmol)，3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸4-硝基苯酯(248mg，0.80mmol)和無(wú)水乙胺(222ml，1.60mmol)于1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物加熱回流5天，此時(shí)薄層色譜分析顯示反應(yīng)未完全，將混合物轉(zhuǎn)移至壓力瓶中并于90-95℃加熱1天。以后，再加入3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸4-硝基苯酯(248mg，0.80mmol)和無(wú)水三乙胺(222ml，1.60mmol)，并繼續(xù)加熱13天。然后混合物通過(guò)閃式色譜純化，用0-3%MeOH/CH2Cl2溶劑梯度液洗脫，分離出的物質(zhì)于Et2O重結(jié)晶并真空干燥提標(biāo)題化合物，mp155-8℃。1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32(s，1H)，5.90(dd，J＝7.7，6.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.02(br s，1H)，3.44(m，2H)，2.66(q，J＝5.8Hz，2H)，2.02-1.80(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C27H31N3O5·1/5H2O計(jì)算值C，67.40;H，6.58;N，8.73.
實(shí)測(cè)值C，67.78;H，6.48;N，8.35.
4B.(±)-7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例3B的方法，只是使用(±)-8-甲基-7-[1-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，產(chǎn)物于Partisil 40 ODS-3上通過(guò)反相色譜純化，用0-100%于含有1%乙酸的H2O中的MeOH梯度液洗脫，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.42(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.67(m，1H)，7.43(s，1H)，5.92(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.02(br s，2H)，2.69(明顯的br t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.02(s，3H)，2.02-1.82(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，rel.int.)378(100)[(M+H)+].
元素分析 C22H23N3O3·C2H4O2·13/4H2O計(jì)算值C，58.11;H，6.81;N，8.47.
實(shí)測(cè)值C，58.22;H，6.13;N，8.10.
實(shí)施例58-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽和異構(gòu)體的分離5A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酸、N，N′-二異丙基碳二亞胺和(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
5B.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽向含有(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.66g，3.3mmol)的CH2Cl2(50ml)的混合物中加入三氟乙酸(10ml)。將所得混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物溶于H2O(150ml)并冷凍干燥得標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。1H NMR(D2O)d7.68和7.64(2s，1H)，7.45和7.36(兩個(gè)d，1H)，7.33-6.95(m，3H)，6.94和6.91(兩個(gè)s，1H)，5.93(m，1H)，4.9-4.6( HOD峰模糊的m)，4.2-3.9(m，2H)，3.523.43(重疊的m和t，2H)，2.73-2.55(m，1H)，2.45-1.95(m，5H)，2.12和2.06(兩個(gè)s，3H)，1.08(m，3H).
元素分析 C24H25N3O3·11/4CF3CO2H計(jì)算值C，49.41;H，3.90;N，5.86.
實(shí)測(cè)值C，49.84;H，4.16;N，6.00.
5C.(S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽將(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非對(duì)映體混合物通過(guò)制備色譜(裝填了2Kg 15-20mm Vydac C18RP硅膠的JY柱)純化，用0.1/25/75TFA/CH3CN/H2O洗脫。標(biāo)題化合物首先被洗脫并于減壓除去溶劑和冷凍干燥后得到。
1H NMR(D2O)d7.99(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，6.09(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，4.9-4.7(HOD峰模糊的m)，4.52(d，J＝18.9Hz，1H)，4.40(d，J＝18.8Hz，1H)，3.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.08(m，5H)，2.30(s，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C24H25N3O3·2CF3CO2H·1/4H2O計(jì)算值C，52.88;H，4.36;N，6.61.
實(shí)測(cè)值C，52.76;H，4.50;N，6.64.
5D.(R)-8-甲基-7-[1-[(S)-3-吡咯烷基羰基)氧]丙基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽將實(shí)施例5C分離過(guò)程中得到的剩余組分合并減壓濃縮。利用實(shí)施例5C的條件于另外的制備色譜分離后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)d8.00(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(s，1H)，6.09(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，4.93-4.679 HOD峰模糊的m 4.49(d，J＝18.9Hz，1H)，4.40(d，J＝19.0Hz，1H)，3.66-3.57(m，2H)，2.78(m，1H)，2.47(m，1H)，2.29(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15(m，2H)，1.17(t，3H).
元素分析 C24H25N3O3·7CF3CO2H·4H2O計(jì)算值C，35.83;H，3.17;N，3.30.
實(shí)測(cè)值C，35.86;H，3.24;N，3.64.
5E.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(R)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)鍤夥障?，向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-脯氨酸(6.74g，31.3mmol)的CH2Cl2(47ml)混合物中加入二環(huán)己基碳二亞胺(3.22g，15.6mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物過(guò)濾并減壓濃縮得N-[(二甲基乙氧基)羰基]-D-脯氨酸酐。將其加入到(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.5g，4.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(609mg，5.0mmol)的CH2Cl2(450ml)懸浮液中，氬氣氛下將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用H2O(2×)洗滌，碳酸鉀干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化，用0-2%MeOH/CHCl3溶劑梯度液洗脫得標(biāo)題化合物。
5F.(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(R)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例5B的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR基本上與實(shí)施例5B的化合物相同。
元素分析C24H25N3O3·2CF2CO2H計(jì)算值C，53.25;H，4.31;N，6.65;
實(shí)測(cè)值C，53.07;H，4.68;N，7.02。
5G.(R)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例5C的方法，經(jīng)過(guò)(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非對(duì)映體的分離得到標(biāo)題化合物，元素分析C24H25N3O3·3CF3CO2H·H2O計(jì)算值C，47.19;H，3.96;N，5.50;
實(shí)測(cè)值C，47.24;H，4.30;N，5.83。
5H.(S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例5C的方法，經(jīng)過(guò)(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非對(duì)映體的分離得到標(biāo)題化合物。
元素分析C24H25N3O3·8/3CF3CO2H·H2O計(jì)算值C，48.56;H，4.12;N，5.79;
實(shí)測(cè)值C，48.61;H，4.53;N，6.10。
實(shí)施例6(R，S)-7-[1-[[(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽6A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N，1-雙[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-組氨酸，N，N′-二異丙基碳二亞胺和(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
6B.(R，S)-7-[1-[[(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例5B的方法，只是使用(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮并通過(guò)制備MPLC純化，首先用0.1%TFA/H2O，隨即用20-50%含0.1%TFA的H2O中的MeOH洗脫，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(D2O)d8.64和8.35(兩個(gè)s，1H)，8.22(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(m，2H)，7.45(m，2H)，7.20(s，1H)，6.04(m，1H)，4.9-4.6(HOD峰模糊的m)，3.68-3.47(m，2H)，2.23和2.19(兩個(gè)s，3H)，2.15-1.96(m，2H)，1.04和0.96(兩個(gè)t，3H).
元素分析C25H25N5O3·2.8CF3CO2H
計(jì)算值C，48.18;H，3.67;N，9.18.
實(shí)測(cè)值C，48.29;H，3.93;N，9.15.
實(shí)施例7(±)-7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽7A.(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-纈氨酸和(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.34(s，1H)，8.22(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.34(兩個(gè)s，1H)，5.94(m，1H)，5.26(s，2H)，5.04(兩個(gè)br d，J＝9.3Hz，1H)，4.36(兩個(gè)d，J＝4.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.4-2.2(m，1H)，2.1-1.8(m，2H)，1.44和1.38(兩個(gè)s，9H)，1.00(覆蓋的t和d，9H).
7B.(±)-7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3B的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，MeOH-d4)d8.39和8.35(兩個(gè)s，1H)，8.20-8.13(m，1H)，7.94-7.81(m，2H)，7.66(明顯的br t，1H)，7.41(兩個(gè)s，1H)，6.05(m，1H)，5.25(s，2H)，3.98(兩個(gè)d，J＝4.4Hz，1H)，2.55-2.36(m，1H)，2.33(s，3H)，2.14-1.90(m，2H)，1.15-1.01(m，9H).
元素分析 C24H27N3O3·CF3CO2H·7/4H2O計(jì)算值C，56.67;H，5.76;N，7.63.
實(shí)測(cè)值C，56.65;H，5.62;N，7.29.
實(shí)施例8(±)-7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸酯8A.(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)鍤夥障孪蚝?-甲基-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸(406mg，2.0mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(432mg，2.0mmol)的CH2Cl2(3ml)中的混合物中加入(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(153ml，0.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg)。室溫下將所得混合物攪拌4天，然后傾入CH2Cl2中，依次用5%NaHCO3水溶液，0.5NHCl和H2O洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)柱色譜(硅膠)純化殘余物，用1.5-5%MeOH/CH2Cl2的溶劑梯度液洗脫得灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.33(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.33(s，1H)，5.92(dd，J＝7.5，6.3Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.10(br s，1H)，2.38(s，3H)，2.08-1.82(m，2H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)，1.41(s，9H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
8B.(±)-7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3B的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)d8.67(s，1H)，8.11(m，2H)，7.84(m，1H)，7.70(m，1H)，7.21(s，1H)，5.85(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.24(s，3H)，2.1-1.83(m，2H)，1.52(s，3H)，1.49(s，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H).
元素分析 C23H25N3O3·CF3CO2H·2H2O計(jì)算值C，55.45;H，5.58;N，7.76.
實(shí)測(cè)值C，55.85;H，5.19;N，7.83.
實(shí)施例9(±)-7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽9A.(±)-2-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-2-氰基-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
9B.(±)-7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-2-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3B的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.91(明顯的br t，J＝6.7Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.98(br s，2H)，2.26(s，3H)，2.05-1.81(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C22H20N4O3·3/2CF3CO2H·H2O計(jì)算值C，52.00;H，4.10;N，9.70.
實(shí)測(cè)值C，52.04;H，4.32;N，9.73.
實(shí)施例10(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽10A.(±)-12-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-12-氰基-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.31(dJ＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.32(s，1H)，5.95(明顯的br t，J＝7.0Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.0(br s，1H)，4.03(m，2H)，2.38(s，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
10B.(±)-7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用(±)-12-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例3B的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.36(s，1H)，6.00(明顯的t，J＝6.6Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.92(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.08-1.82(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C22H20N4O3·3/2CF3CO2H·5/2H2O計(jì)算值C，49.67;H，4.42;N，9.27.
實(shí)測(cè)值C，49.41;H，4.23;N，9.29.
實(shí)施例11(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-吡咯烷基羰基)氨基乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽11A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例5E的方法制備標(biāo)題化合物。
11B.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-(2-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用(R，S)-8-甲基-7-1-[[[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氨基]乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例5B的方法制備標(biāo)題化合物。
元素分析C26H28N4O4·3/2CF3CO2H·H2O計(jì)算值C，53.62;H，4.89;氮，8.63。
實(shí)測(cè)值C，53.64;H，5.29;氮，8.50。
實(shí)施例12(±)-8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物12A.(±)-7-[1-[(氯乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮向(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(306mg，1.0mmol)和新蒸過(guò)的CHCl3(45ml)的懸浮液中加入氯代乙酸酐(205mg，1.2mmol)、吡啶(80ml，1.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)。將于20分鐘后變成均勻的所得混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，混合物減壓濃縮，并將殘余物溶于CH2Cl2，依次用H2O(2×)、0.1N NaOH和H2O洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(d，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.33(s，1H)，5.99(dd，1H)，5.28(s，2H)，4.19(s，2H)，2.40(s，3H)，2.12-1.95(m，2H)，1.00(t，3H).
元素分析 C21H19ClN2O3·1/2 H2O計(jì)算值C，64.37;H，5.14;N，7.15.
實(shí)測(cè)值C，64.29;H，4.86;N，6.82.
12B.(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮向(±)-7-[1-[(氯乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(100mg，0.26mmol)于丙酮(10ml)中的混合物中加入碘化鈉(150mg，1.0mmol)，將獲得的溶液加熱回流1小時(shí)，冷卻下有固體沉淀生成。真空除去溶劑，殘余物于CH2Cl2和H2O間分配。有機(jī)萃取液用H2O(3×)洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.66(m，1H)，7.38(s，1H)，5.91(dd，J＝7.9，6.0Hz，1H)，5.26(two s，2H)，3.84(d，J＝10.1Hz，1H)，3.75(d，J＝10.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.10-1.83(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C21H19IN2O3·1/2H2O計(jì)算值C，52.19;H，4.17;N，5.80.
實(shí)測(cè)值C，52.16;H，4.05;N，5.39.
12C.(±)-8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物將二甲胺氣體引入含有(±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(50mg，0.11mmol)的無(wú)水CH2Cl2(15ml)的溶液中。將所得溶液攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物于CH2Cl2和H2O間分配，有機(jī)層用H2O洗滌數(shù)次并用硫酸鈉干燥。向此溶液中吹入HCl氣，將獲得的絮狀混合物攪拌15分鐘，然后真空濃縮，殘余物溶于H2O并冷凍干燥得橙色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.68(s，1H)，8.15a和8.12(兩個(gè)覆蓋的d，2H)，7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.17(s，1H)，5.96(明顯的br t，1H)，5.26(s，2H)，4.41(s，2H)，2.84(br s，6H)，2.26(s，3H)，2.20-1.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，相對(duì)強(qiáng)度)392(100)[(M+H)+].
元素分析C23H25N3O3·2HCl·13/8H2O計(jì)算值C，55.96;H，6.18;N，8.51.
實(shí)測(cè)值C，56.27;H，6.03;N，8.04.
實(shí)施例13(±)-7-[1-[[(1，4′-聯(lián)哌啶-1′-基)乙?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)涞饣锵?±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2(4ml)的懸浮液中加入4-哌啶基哌啶(17.6mg，0.11mmol)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，薄層色譜分析顯示反應(yīng)未完全。再加入4-哌啶基哌啶(2.7mg，0.016mmol)，繼續(xù)攪拌2天?；旌衔餃p壓濃縮，并將殘余物通過(guò)柱色譜純化，用0-100%含HOAc的H2O中的MeOH的溶劑梯度液洗脫，冷凍干燥后得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.63(m，1H)，7.34(s，1H)，5.94(明顯的t，1H)，5.26(s，2H)，3.32(s，2H)，3.00(br m，2H)，2.37(s，3H)，2.6-1.4(m，13H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C31H38N4O3·1/4 HI·3/8H2O計(jì)算值C，67.28;H，7.10;N，10.12.
實(shí)測(cè)值C，67.67;H，6.79;N，9.69.
實(shí)施例14(±)-8-甲基-7-[1-[(4-嗎啉基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和嗎啉，根據(jù)實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.51(s，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.70(m，1H)，7.53(s，1H)，5.98(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.29(s，2H)，4.02(br s，4H)，3.45(HOD峰部分模糊的brs)，2.33(s，3H)，2.10-1.87(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C25H27N3O4·2HCl·H2O計(jì)算值C，57.25;H，5.96;N，8.01.
實(shí)測(cè)值C，57.37;H，6.28;N，7.65.
實(shí)施例15(±)-8-甲基-7-[1-[[(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和N-甲基哌嗪，根據(jù)實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.67(s，1H)，8.15(m，2H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.11(s，1H)，5.84(m，1H)，5.25(s，2H)，3.5-2.6(m，13H)，2.23(s，3H)，2.04-1.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
元素分析 C26H30N4O3·2HCl·9/2H2O計(jì)算值C，52.00;H，6.88;N，9.33.
實(shí)測(cè)值C，52.12;H，9.11;N，9.30.
實(shí)施例16(±)-7-[1-[[(1-咪唑基)乙?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和咪唑，根據(jù)實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d9.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.34(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.41(br s，1H)，5.95(m，1H)，5.65(d，1H)，5.42(d，1H)，5.33(s，2H)，2.36(s，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.07(t，3H).
元素分析 C24H22N4O3·2HCl·11/4H2O計(jì)算值C，53.68;H，5.35;N，10.43.
實(shí)測(cè)值C，53.52;H，5.58;N，10.29.
實(shí)施例17(±)-8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙?；?氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和吡啶，根據(jù)實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d9.09(d，J＝5.5Hz，2H)，8.65(t，J＝7.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.17(m，3H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(s，1H)，6.05(d，J＝17.2Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.87(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，2.31(s，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C26H24IN3O3·1/4H2O計(jì)算值C，55.97;H，4.43;N，7.53.
實(shí)測(cè)值C，55.72;H，4.30;N，7.26.
實(shí)施例18(±)-7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物18A.(±)-7-[1-[[4-(氯甲基)苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和4-(氯甲基)苯甲酸，根據(jù)實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.33(s，1H)，8.16(m，3H)，7.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(s，1H)，6.11(dd，J＝8.1，6.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.63(s，2H)，2.45(s，3H)，2.21-1.93(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H).
元素分析 C27H23CIN2O3·1/2H2O計(jì)算值C，69.30;H，5.17;N，5.99.
實(shí)測(cè)值C，69.39;H，5.16;N，6.02.
18B.(±)-7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物將含有(±)-7-[1-[[4-(氯甲基)苯甲?；鵠氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(35mg，0.08mmol)和碘化鈉(57mg，0.38mmol)的無(wú)水丙酮(50mg)懸浮液加熱回流1小時(shí)，然后將其冷卻并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向此混合物中鼓泡吹入二乙胺數(shù)分鐘，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，混合物減壓濃縮，殘余物于H2O和CH2Cl2間分配。有機(jī)層用H2O洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)柱色譜純化，用0-5%MeOH/CH2Cl2溶劑梯度液洗脫。分離出的物質(zhì)用3ml H2O和0.3ml 0.1N NCl處理并冷凍干燥得灰棕色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.44(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.55(s，1H)，6.14(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.31(s，2H)，2.80(s，6H)，2.44(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C29H29N3O3·3/2HCl·7/2H2O計(jì)算值C，59.51;H，6.46;N，7.18.
實(shí)測(cè)值C，59.91;H，6.85;N，6.85.
實(shí)施例19(±)-8-甲基-7-[1-[[4-(吡啶鎓基甲基)苯甲?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽氬氣氛下向(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(77mg，0.25mmol)的吡啶(8ml)懸浮液中加入4-(氯甲基)苯甲酸(250mg，1.3mmol)。將獲得的混合物于室溫?cái)嚢?.5天，然后減壓濃縮。殘余物于H2O和CH2Cl2間分配并分離各相。水相通過(guò)加入5%NaHCO3水溶液調(diào)至pH7.5并用CH2Cl2再萃取。將水層減壓濃縮，殘余物施用于RP18柱并用H2O-MeOH的溶劑梯度液洗脫。分離出的物質(zhì)再于RP18柱是進(jìn)行兩次色譜分離，用0.1%TFA/H2O-0.1%TFA/MeOH溶液梯度液洗脫，冷凍干燥后得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d 9.07(d，J＝5.7Hz，2H)，8.46(m，1H)，8.39(s，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.13(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.27(s，2H)，2.42(s，3H)，2.2-2.0(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C34H28F3N3O5·5/2CF3CO2H·5/2H2O計(jì)算值C，49.53;H，3.78;N，4.44.
實(shí)測(cè)值C，49.53;H，3.31;N，4.27.
實(shí)施例20(±)-7-[1-[[(氯甲基)羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三乙胺鹽氬氣氛下向(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(92mg，0.3mmol)的CH2Cl2(5ml)的懸浮液中加入Et3N(42ml，0.3mmol)，隨后加入氯甲基膦二氯(31ml，0.3mmol)。將所得混合物于室溫?cái)嚢?.5天，然后加入Et3N(42ml)和MeOH(200ml)并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混合物減壓濃縮，殘余物于H2O和CH2Cl2間分配，有機(jī)層用H2O(2×)洗滌，并將合并的水萃取冷凍干燥，將獲得物置于RP18柱，用H2O-MeOH的溶劑梯度液洗脫，冷凍干燥得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.27(br s，1H)，8.13(m，1H)，7.9-7.5(m，4H)，5.60(m，1H)，5.19(br s，2H)，3.49(br d，J＝10.2Hz，2H)，3.05(m，～3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，～5-6H)1.00(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C20H20ClN2O4P·1/2C6H15N·7/4H2O計(jì)算值C，55.15;H，6.24;N，6.99.
實(shí)測(cè)值C，54.94;H，5.81;N，6.92.
實(shí)施例21(±)-7-[1-[(2-氰乙氧基)羥基氧膦基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鈉鹽在排斥水分的條件下將于無(wú)水吡啶(4.0ml)中的(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(153mg，0.50mmol)、2-氰乙基磷酸酯(根據(jù)Moffatt，J.G.Am.Chem.Soc.1963，85，1118的方法由322mg，1.0mmol鋇鹽衍生的)和N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(462mg，2.24mmol)于45℃加熱24小時(shí)。向此反應(yīng)中加入水和MeOH，將溶劑于真空下全部汽提掉，與NaOAc一起加入另外的H2O和MeOH，過(guò)濾除去不溶固體，將溶劑再次汽提掉。將殘余物以水溶液形式施用于Partisil40 ODS-3反相柱上并用0-10%MeOH/H2O的梯度液洗脫，得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)d8.58(s，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.71(s，1H)，7.68(m，1H)，5.54(m，1H)，5.29(s，2H)，3.98(m，2H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C22H21N3NaO5P·15/4H2O計(jì)算值C，49.96;H，5.43;N，7.94.
實(shí)測(cè)值C，49.95;H，5.22;N，7.63.
實(shí)施例22(±)-8-甲基-7-[1-[(膦?；?氧]丙基]甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三甲胺鹽向于MeOH(1.0ml)中的(±)-7-[1-[(2-氰基乙氧基)羥基氧膦基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鈉鹽(89.4mg，0.19mmol)中加入1NNaOH(1.65ml)，將反應(yīng)混合物于氬氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)用1NHCl(1.75ml)酸化，汽提并再溶于H2O中。將此溶液施用于Partisil40ODS-3反相柱上并用0-100%MeOH/H2O的梯度液洗脫。以鈉鹽形式洗脫下一些標(biāo)題化合物后，以后洗脫下的其它組分大部分是游離酸形式。將酸性組分溶于MeOH，加入于MeOH中的(CH3)3N使pH升至約10，汽提除去MeOH，加入H2O并將溶液冷凍干燥得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4/D2O)d8.58(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(s，1H)，7.68(m，1H)，5.50(br dd，1H)，5.26(s，2H)，2.92(s，～6.5H)，2.33(s，3H)，1.95(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C19H18N2O5P·3/4C3H10N·1/4Na·9/2H2O計(jì)算值C，49.35;H，6.72;N，7.45.
實(shí)測(cè)值C，49.41;H，6.43;N，7.02.
實(shí)施例23(±)-7-[1-[[(氨甲基)羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮23A.(±)-7-[1-[[[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-(1-羥丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]膦酸，根據(jù)實(shí)施例21的方法制備標(biāo)題化合物。
元素分析 C35H32N3O6P·9/8H2O
計(jì)算值C，65.49;H，5.38;N，6.55.
實(shí)測(cè)值C，65.83;H，5.28;N，6.14.
23B.(±)-7-[1-[[(氨甲基)羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮于帶蓋的管形瓶中將Mt2NH(10ml)和(±)-7-[1-[[[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(328mg，0.51mmol)的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)混合物汽提至干，加入H2O。將部分溶液用EtOAc萃取，過(guò)濾并冷凍干燥得粘稠油狀物，將其用CH3CN研制得金黃色固體。將固體溶于H2O并冷凍干燥得部分Et2NH鹽形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.49(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.69(重疊的s和m，2H)，5.59(dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.98(q，J＝7.2Hz，～1.1H)，2.85(dd，J＝12.7，2.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.31(t，I＝7.3Hz，～1.8H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C20H22N3O4P·1/4C4H11N·5H2O計(jì)算值C，49.68;H，6.90;N，8.97.
實(shí)測(cè)值C，50.08;H，6.49;N，8.46.
實(shí)施例2412-[[(氨基乙酰基)氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽24A.8-甲基-12-[[[[[(1，1-二甲乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用12-(羥甲基)-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸，根據(jù)實(shí)施例5E的方法制備標(biāo)題化合物。
24B.12-[[(氨基乙?；?氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸鹽除了使用8-甲基-12-[[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根據(jù)實(shí)施例5B的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(D2O/DSS)d7.6-7.3(m，4H)，6.64(s，1H)，5.58(s，2H)，4.58(s，2H)，4.20(s，2H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.94(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C22H21N3O4·CF3CO2H·H2O計(jì)算值C，55.07;H，4.62;N，8.03.
實(shí)測(cè)值C，55.32;H，4.69;N，7.98.
實(shí)施例258-甲基-12-[[(4-嗎啉代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物室溫氬氣氛下向12-羥甲基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(523mg，1.56mmol)的無(wú)水CH2Cl2(58ml)的懸浮液中加入無(wú)水吡啶(130μl，1.61mmol)和二甲氨基吡啶(19mg，0.16mmol)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后用一份碘代乙酸酐(554mg，1.57mmol)處理。1小時(shí)后，混濁的橙色溶液用嗎啉(815μl，9.4mmol)處理并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去嗎啉氫碘酸化鈉，于15℃將濾液真空濃縮，通過(guò)閃式色譜純化，用2%CHCl3中的MeOH洗脫，除去溶劑后得黃色粉末，將其懸浮于H2O(10ml)中并用0.1N HCl(16ml)處理至pH1.7。將獲得的漿狀液過(guò)濾并用MeCN，隨后用Mt2O洗滌，得黃色片狀標(biāo)題化合物(mp.148-150℃(分解))。
1H NMR(CDCl3)d8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.70(m，1H)，7.25(s，1H)，5.77(s，2H)，5.50(s，2H)，3.73(m，4H)，3.33(s，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H).
元素分析 C26H27N3O5·HCl·1/2H2O計(jì)算值C，61.60;H，5.77;N，8.29.
實(shí)測(cè)值C，61.62;H，5.94;N，8.25.
實(shí)施例268-[[(二甲氨基乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物26A.8-[[(碘代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮?dú)鍤夥障孪?±)-3-乙基-1，11-二氫-3-羥基-3H，13H-呋喃并[3′，4′∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-13-酮(320mg，1.00mmol)的無(wú)水CH2Cl2(20ml)的懸浮液中于4分鐘內(nèi)加入氫化二異丁基鋁(1.10ml，1.0M于CH2Cl2中)。15分鐘后加入一份碘代乙酸酐(530mg，1.50mmol)，2小時(shí)后，向反應(yīng)中加入MeOH(10ml)，攪拌20分鐘后，真空除去溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2并于硅膠上進(jìn)行色譜分離，用0-5%MeOH/CH2Cl2梯度液洗脫，得標(biāo)題化合物和一些未反應(yīng)的原料。
1H NMR(CDCl3)d8.42(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.69(m，1H)，7.29(s，1H)，5.33(s，4H)，3.70(s，2H)，2.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，rel.int.)489(100)[(M+H)+].
元素分析 C21H17IN2O4·1/2H2O計(jì)算值C，50.72;H，3.65;N，5.63.
實(shí)測(cè)值C，50.53;H，3.35;N，5.45.
26B.8-[[(二甲氨基乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物用(CH3)2NH氣(球形瓶)將8-[[(碘代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(48.8mg，0.098mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5ml)的懸浮液覆蓋。幾分鐘內(nèi)固體溶解并于5分鐘后將反應(yīng)汽提至干。將殘余物溶于CH2Cl2，先用5%NaHCO3水溶液洗滌，再用H2O洗滌，Na2SO4干燥。真空除去溶劑，將殘余物懸浮于H2O(20ml)中，加入1N HCl(100μl)溶解大部分固體，過(guò)濾后，冷凍干燥提標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.47(s，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，5.38(s，2H)，5.35(s，2H)，3.95(s，2H)，3.05(s，6H)，3.02(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H).
元素分析 C23H23N3O4·HCl·7/4H2O計(jì)算值C，58.35;H，5.86;N，8.88.
實(shí)測(cè)值C，58.26;H，5.51;N，8.68.
實(shí)施例278-[[(4-嗎啉代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物在排斥水分條件下將8-[[(碘代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(138.2mg，0.278mmol)的含有嗎啉(75μl，0.86mmol)的無(wú)水CH2Cl2(18ml)的懸浮液攪拌1.5小時(shí)，加入H2O并分層。有機(jī)層依次用H2O、5%NaHCO3水溶液，最后用H2O洗滌。Na2SO4干燥后，將有機(jī)層汽提至干，加入H2O(50ml)和1N HCl(284μl)溶解全部殘余物。冷凍干燥得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.50(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，5.37(s，2H)，5.35(s，2H)，4.08(br s，4H)，3.99(s，2H)，3.50(br s，4H)，3.05(s，6H)，3.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C25H25N3O5·5/4HCl·7/4H2O計(jì)算值C，57.24;H，5.72;N，8.01.
實(shí)測(cè)值C，57.17;H，5.33;N，7.62.
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R7是-H、-CN；低級(jí)烷基或-(CH2)nCH2V其中n=0-3；R9是-H、-OR、-NRR1、-CN、-(CH2)nCH2V其中n=0-3；R10是-H、-OR、-NRR1，-CN、-COR12、-CH(OH)R12、-O-(CH2)1-5CH2NRR1、-OC(O)NRR1、1，4′-聯(lián)哌啶-1′-羧基，-(CH2)nCH2V其中n=0-3；V是-OH，-OCOR14、OP(O)(OH)R15或NRR1；R11是-H或-OR；R12是-H或低級(jí)烷基；R和R1分別選自-H、-C1-6烷基，當(dāng)R和R1在氮上取代時(shí)，R和R1可一起形成5-7節(jié)的飽和的含氮雜環(huán)；R14是-CR12R16R17；-(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；
(其中n=0或1，CH2R17可在苯基的2，3或4位上取代)；-O(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；-NRR1；-NH(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；R15是OH，OR18或CH2NH2；R16是H或任何天然存在的氨基酸側(cè)鏈；R17是NRR1，
其中X是任何藥物上可接受的陰離子；R18是低級(jí)烷基；X是-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2；R2是-H，-C(O)H，-COR14或-P(O)(OH)R15；R3是-OH，-OCOR14或-OP(O)(OH)R15；R4是-H，低級(jí)烷基或-OR；R6是-H或低級(jí)烷基。其條件是a).如果R7、R9、R10或R11之一不是-H，則其余的僅有一個(gè)可以不是-H；b).R7、R9、R10或R11中僅有一個(gè)可以是-NRR1；c).當(dāng)X是-CHR3R4和R4是-OR時(shí)，R3是-OH；d).當(dāng)Y是-CH2OR2時(shí)，X是
e).當(dāng)R7、R9、R10和R11都是-H、Y是-CH3時(shí)，X不是-C(O)H、-CH2OH、-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3；f).當(dāng)R7、R9、R10和R11都是-H、Y是-CH2OC(O)H時(shí)，X不是-C(O)CH2CH3；和g).當(dāng)R7、R9、R10和R11和Y都是-H時(shí)、X不是-CH2OH或-C(O)H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R7，R9，R10和R11分別為-H，X是-CHR3R4其中R4是-H或低級(jí)烷基;或X是
其中R6是-H或低級(jí)烷基;Y是-CH3或CH2OR2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[[(2-吡咯烷基羰基)氨基乙?；鵠氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(4-嗎啉基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙?；?氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(膦酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[[(氨基甲基)羥基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
Y是CH2OR2。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物是8-[[(4-嗎啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是CH2OR2，X是
Y是-CH3。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物是8-甲基-12-[[(4-嗎啉代乙?；?氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮鹽酸化物。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R7，R9和R11為-H，其條件是R10不是-H。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R10是-OR，-CN，-COR12或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙?；?氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R10是-(CH2)nCH2V，X是
R6是CH2CH3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R11分別為-H;其條件是R9和R10均不為-H。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R9是-(CH2)nCH2V;R10是-OR;X是-CHR3R4其中R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
Y是-CH3或CH2OR2。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R9，R10和R11分別為-H;其條件是R7不是-H。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R7是低級(jí)烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R4是-H或低級(jí)烷基，或X是
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R7，R10和R11分別為-H;其條件是R9不是-H。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R9是-OR，X是-CHR3R4其中R4是-H或低級(jí)烷基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R7，R9和R10分別為-H;其條件是R11不是-H。
29.一種制劑，它包括權(quán)利要求1的化合物以及與其混合的載體或賦形劑。
30.權(quán)利要求29的制劑，其中載體是藥物上可接受的載體或賦形劑。
31.一種治療病毒感染的方法，它包括給需要的感染宿主施用單獨(dú)的或與載體混合的有效量的權(quán)利要求1-28的任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，或權(quán)利要求29或30的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供用抗病毒的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮化合物治療病毒感染的方法，抗病毒的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮化合物及其藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1083064SQ93105930
公開(kāi)日1994年3月2日 申請(qǐng)日期1993年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月17日
發(fā)明者D·A·堡吉斯, R·P·赫茨堡, R·K·約翰遜, W·D·金斯伯里 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司