專利名稱：17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾體激素類藥物的新的制備方法。
17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚是一種甾體激素類藥物。已有的制備方法是從雌酚酮(Ⅰ)開始，經(jīng)烯醇酯化、環(huán)氧化、重排反應(yīng)，得到3，16α-二乙酰氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-酮(Ⅱ)，(Leeds et al，J.Am，Chem.Soc.76，2943-8，1954)，然后與乙炔溴化鎂反應(yīng)得到17α-乙炔雌三醇(Ⅵ)和17β-乙炔雌三醇異構(gòu)體(Ⅶ)(Englefried et al，Azneim.Forsch.161518-21，1966);用縮丙酮反應(yīng)和層析法分離出17β-乙炔雌三醇異構(gòu)體，將17α-乙炔雌三醇在甲醇鈉中與溴代環(huán)戊烷反應(yīng)得到17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚(Ⅷ)。(Kraay et al，U.S.Pant 3868452，1975)。(見

圖1)已有制備方法的不足之處首先是反應(yīng)步驟多，路線長(zhǎng)，從原料雌酚酮到目標(biāo)化合物須經(jīng)七步反應(yīng)。其次，在乙炔化反應(yīng)一步，由于受反應(yīng)物和試劑空間位阻的影響，在17α位乙炔化的立體選擇性較差，產(chǎn)率低，且用縮丙酮反應(yīng)及層析法分離，操作較為復(fù)雜;另外，最后一步環(huán)戊醚化反應(yīng)因受到16α和17β兩個(gè)羥基活性的影響，副反應(yīng)較多，影響產(chǎn)率。
本發(fā)明的目的是通過(guò)改變合成路線，縮短反應(yīng)步驟，提高在17-α位乙炔化反應(yīng)的立體選擇性及3位羥基環(huán)戊醚化的收率。
本發(fā)明的主要內(nèi)容是提供了一條新的合成路線，四步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。以雌酚酮(Ⅰ)為原料，先以無(wú)水碳酸鉀代替甲醇鈉成鹽，用溴代環(huán)戊烷將3位羥基環(huán)戊醚化，然后與溴化銅反應(yīng)，在16位溴化，在堿性條件下水解，最后用乙炔鋰在17位乙炔化得到產(chǎn)物17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚(Ⅷ)。(見圖2)
本發(fā)明設(shè)計(jì)的新的合成路線，使17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚的制備方法從7步反應(yīng)縮短至4步。同時(shí)使17α-乙炔化的立體選擇性從6∶4(α/β)提高至9∶1(α/β)，使3位羥基環(huán)戊醚化的收率從56%提高到96%。
實(shí)施例1、雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅹ)的制備50克雌酚酮溶于1500ml乙醇，加入75克無(wú)水碳酸鉀，回流3小時(shí)后加入100克溴代環(huán)戊烷，繼續(xù)加熱回流12小時(shí)，趁熱過(guò)濾，減壓濃縮，冷卻，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得60克。
2、16α-溴-雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅺ)的制備80克雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅹ)溶于1600ml干燥甲醇，加入224克溴化銅，于50-65℃反應(yīng)4小時(shí)，倒入4倍量冰水中，過(guò)濾析出的白色固體，用水洗至中性，溶于氯仿中，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，加入甲醇，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得65克。mp163-4℃，質(zhì)譜(M/e)418(M++2)，416(M+)。
3、16α-羥基-雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅻ)的制備50克16α-溴-雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅺ)溶于2000ml二甲基甲酰胺，加入500ml氫氧化鈉溶液(0.3N)，在室溫反應(yīng)1小時(shí)，酸化，加入冰水，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得30克。質(zhì)譜(M/e)354(M+);核磁0.99(18-CH3)，4.41(16βH)，4.71(環(huán)戊氧基)ppm;紅外(KBr)3430，1730，1610，1570，1500cm-14、17α-乙炔-雌三醇-3-環(huán)戊醚(Ⅷ)的制備將20克金屬鋰加入800ml無(wú)水乙醚中，于-20℃滴加200克溴代正丁烷，然后在-5℃通乙炔氣，反應(yīng)3小時(shí)，于0℃加入30克16α-羥基-雌酚酮-3-環(huán)戊醚(Ⅻ)的四氫呋喃溶液，逐漸升溫至30℃反應(yīng)3小時(shí)。用鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，沖入適量石油醚，析出固體，冷卻，過(guò)濾，得粗品，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得16克，mp160-2℃，質(zhì)譜(M/e)380(M+)，核磁0.93(18-CH3)，2.84(-C≡CH)ppm。
權(quán)利要求
1.一種制備17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚的新方法，其特征是以雌酚酮為原料，經(jīng)四步反應(yīng)而得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是先用無(wú)水碳酸鉀使雌酚酮3位羥基成鹽，然后環(huán)戊醚化，制得雌酚酮-3環(huán)戊醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征是將雌酚酮-3環(huán)戊醚16位溴化，制得16α-溴-雌酚酮-3-環(huán)戊醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的方法，其特征是將16α-溴-雌酚酮-3-環(huán)戊醚在堿性條件下水解，制得16α-羥基-雌酚酮-3-環(huán)戊醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的方法，其特征是在16α-羥基-雌酚酮-3-環(huán)戊醚的17位進(jìn)行乙炔化反應(yīng)得到產(chǎn)物17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甾體激素類藥物17α-乙炔雌三醇-3-環(huán)戊醚合成新工藝。已有的制備方法反應(yīng)路線長(zhǎng)，須經(jīng)七步反應(yīng)，且副產(chǎn)物多，分離操作復(fù)雜。本發(fā)明以雌酚酮為原料，經(jīng)四步反應(yīng)即可完成。同時(shí)使17α位乙炔化的立體選擇性和3位羥基環(huán)戊醚化的收率均大大提高。
文檔編號(hào)C07J75/00GK1087644SQ9310739
公開日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1993年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月28日
發(fā)明者王志清, 苗立新, 李庶心 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所