專利名稱：稠合雙-(3，4-二氫-1-吡啶基)甲烷及其在藥物制劑制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合雙-(3，4-二氫-1-吡啶基)甲烷及其在制備對(duì)治療慢性炎癥病變、潰瘍性結(jié)腸炎與節(jié)段性回腸炎用的藥物制劑及有抗增生作用制劑中的應(yīng)用。
所述化合物有下列通式Ⅰ
式中，A為苯并基或噻吩并基;
R2及R3分別各為氫或(C1-C5)烷基，或者與其所連碳原子一起構(gòu)成5節(jié)或6節(jié)碳環(huán);
R11為(C1-C4)烷基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的R11取代基共同構(gòu)成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
當(dāng)A為苯并基時(shí)，m為0、1、2或3，而當(dāng)A為噻吩并基時(shí)，則為0、1或2;
而且D為式Ⅰa所示的一個(gè)基團(tuán)
其中，B為一個(gè)苯并基或噻吩并基;
R1為氫、(C1-C10)烷基、苯基、苯基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基)，R5為氫、(C1-C4)烷基或羥甲基;
R6及R7分別各為氫或(C1-C5)烷基，或者共同與其所連碳原子一起構(gòu)成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán);
R12為(C1-C4)烷基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的R12取代基共同構(gòu)成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
以及當(dāng)B為苯并基時(shí)，n為0、1、2或3，而當(dāng)B為噻吩并基時(shí)，則為0、1或2;
本發(fā)明還涉及該化合物的藥物學(xué)可接受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
對(duì)于由R2與R3同其所連碳原子所構(gòu)成的碳環(huán)，或由R6與R7同其所連碳原子所構(gòu)成的碳環(huán)，須首先理解為5節(jié)或6節(jié)飽和碳環(huán)。
下面將其中D為式Ⅰa所示基團(tuán)的式Ⅰ所示化合物，作為式Ⅷ所示的化合物。
其中R5為氫的式Ⅷ化合物，形成式Ⅷa及Ⅷb的互變異構(gòu)體，
其中R5同樣為氫。式Ⅰ或式Ⅷ的定義也包括所述的互變異構(gòu)體。
Kober，Jeno在SzegediTonarkepzoFoiskolaTud.Kozl.1975，第145-153頁中(參見Chem.Abstr.87;134980Z)記述了通式Ⅷ的化合物及其制備方法。
其中R1、R2、R3、R5、R6及R7為氫，且取代基A與B為
基團(tuán)。但該論著中未說明這種化合物的生理作用。在歐洲專利申請(qǐng)288048中，通式Ⅰ所示的化合物被描述為具有保護(hù)心臟及/或腦的作用。
按本發(fā)明，式Ⅷ中的下列化合物尤為重要;
-)化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基)，R11及R12分別各為(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的R11或R12共同構(gòu)成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
-)化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C10)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基);
R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3和/或R6與R7同各自所連的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán);
R11及R12分別各為羥基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
-)尤其是那些化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C6)烷基或-NHCOCH3及/或R5為氫、甲基或羥甲基及/或R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3和/或R6與R7同各自所連的碳原子一起成為一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán)及/或R11及R12分別各為羥基、甲氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-。
尤其強(qiáng)調(diào)的化合物是;
-)其中R1與R5為氫，及/或其中R2、R3、R6及R7為氫，或者其中R2與R3或R6與R7各共同為-(CH2)4-;尤其是化合物，其中A及B分別各為一個(gè)噻吩并基，首先是2，3-噻吩并基，尤其是未取代的噻吩并基，或者是化合物-)其中A及/或B為一個(gè)苯并基，其中m或n為2，優(yōu)先的是苯并基上的兩個(gè)取代基R11及/或R12處于基團(tuán)A或B各連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ簧希鴥?yōu)選地這些取代基R11及R12各自分別為羥基、(C1-C4)烷氧基(首先為甲氧基)或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-。
須強(qiáng)調(diào)的化合物是，其中R11和R12為甲氧基。
本發(fā)明有效化合物的實(shí)例列于下面各表中，主要的是化合物A
及其藥物學(xué)可接受的鹽。
該化合物可按本身已知的方法(例如按EP288048)來制備。
形成鹽的合適的酸，例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、肉桂酸、抗壞血酸、甲磺酸。
本發(fā)明的主題是所述化合物在制造供治療慢性炎癥病變、潰瘍性結(jié)腸炎與節(jié)段性回腸炎的藥劑和具抗增生作用藥劑中的應(yīng)用。該化合物的作用可用它對(duì)非選擇性陽離子通道(UKK)的阻斷來解釋。
慢性支氣管性哮喘的病理學(xué)，是以活化炎性細(xì)胞所促成的炎癥病變?yōu)榛A(chǔ)(BARNES，1987;SEIFERTundSCHULTZ，1991)。
受體調(diào)節(jié)的活化炎性細(xì)胞(例如嗜中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞或其恒久細(xì)胞譜系HL-60細(xì)胞或者易致敏的，也即負(fù)荷γ-球蛋白E的RBL-細(xì)胞)，不受刺激興奮劑(例如內(nèi)皮素(Endothelin)、PAF、白三烯(Leukotriene)、化學(xué)趨動(dòng)性的肽fMLP或抗致敏肥大細(xì)胞的抗原)，通過非選擇性陽離子通道(UKK)的阻斷劑而抑制(RINK，1990)。細(xì)胞外的鈣經(jīng)這些通道到達(dá)細(xì)胞內(nèi)，這對(duì)受體參與細(xì)胞活化持續(xù)進(jìn)行所必需的(PUTNEY，1990)。如果這種鈣供給中斷，則炎性細(xì)胞的活化受阻抑。
常用的二氫吡啶類或苯烷基胺類鈣拮抗藥既不阻滯UKK，也不抑制炎癥病變(WELLS等，1986)。用GRYNKIEWICZ等(1985)所述的方法，熒光定量在負(fù)荷Fura-2的細(xì)胞中胞質(zhì)的鈣離子濃度動(dòng)力學(xué)，作為細(xì)胞活化的量度或以UKK阻斷劑對(duì)細(xì)胞活化阻抑的量度。這種現(xiàn)有方法已證明是本發(fā)明范圍內(nèi)尋找UKK阻斷劑的可靠篩選方法。
所謂的官能性THAPSIGARGIN抑制，適于用來特異表征非選擇性陽離子通道阻斷劑。THAPSIGARGIN是一種由THASTRUP等(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)所述的促腫瘤生長物質(zhì)，它有選擇地而不可逆地阻抑細(xì)胞間的Ca2+-ATPase的，IP3-敏感的Ca2+-貯存庫。所以，Ca2+貯存庫迅速排空。正如J.PUTNEY(Calcium，11，611-624，1990)所述，該代謝庫的排空，表明了在細(xì)胞膜中對(duì)開放非選擇性陽離子通道的生理刺激。其結(jié)果是，Na+和Ca2+大量流入細(xì)胞中?；谶@些性質(zhì)，Thapsigargin適宜于作為與促進(jìn)劑和IP3-無關(guān)的，非選擇性陽離子通道開啟的間接的激化劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，成功地在HL60細(xì)胞(人白血病細(xì)胞)、海馬及皮層神精元細(xì)胞上，以及在RBL-細(xì)胞(大鼠嗜堿性淋巴瘤細(xì)胞)上進(jìn)行過非選擇性陽離子通道的Thapsigargin刺激，從而證實(shí)了在上述各細(xì)胞中，有這些通道存在。
在細(xì)胞增殖和腫瘤生長時(shí)，胞質(zhì)的Ca2+濃度([Ca2+]i)起著重要作用(概要見L.R.ZACHARSKI，Journal of Medicine 19;145-177，1988)。尤其是那種經(jīng)以連續(xù)的肌醇三磷酸鹽(IP3)-調(diào)節(jié)使受體活化而刺激的Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流入，這應(yīng)當(dāng)對(duì)致腫瘤基因細(xì)胞的增殖具有決定性意義(U.KIKKAWA及Y.NISHIZUKA，Ann.REV.CELL.BIOL.2;149-178，1986)。此機(jī)理對(duì)形成轉(zhuǎn)移灶和“多重抗藥性(Multi-Drug-Resistance)”也起一定作用。(概要見上述L.R.ZACHARSKI的論著。)J.Med.19;145-177，1980。
這一假說由下列事實(shí)所支持;Thapsigargin作為非選擇性陽離子通道(UKK)的間接刺激物，既導(dǎo)致細(xì)胞中Ca2+超負(fù)荷，也是一種高度有效的促腫瘤生長物質(zhì)。(V.THASTRUP等，Proceedings of the NATL.Acad.Sci(USA)87∶2466-2470，1990.)阻斷Ca2+經(jīng)由UKK流入，導(dǎo)致細(xì)胞間Ca離子濃度的正?；瑥亩鴮?dǎo)致對(duì)腫瘤生長等的阻抑。
常規(guī)的鈣拮抗劑，并不阻斷這種UKK?，F(xiàn)已意外地確證的是，本發(fā)明化合物能阻斷鈣經(jīng)由UKK向細(xì)胞內(nèi)流入。
正如S.H.MURCH等(Lancet339;381-385，1992.2.15.)所指出的那樣，內(nèi)皮素(Endothelin)I對(duì)諸如潰瘍性結(jié)腸炎與節(jié)段性回腸炎之類炎性腸道疾病起著重要作用。借助免疫組織化學(xué)法可以確定，在粘膜下層區(qū)域患節(jié)段性回腸炎的病人，在大腸上皮系膜固有層區(qū)域內(nèi)患潰瘍性結(jié)腸炎的病人，有著比正常健康人明顯大大提高的內(nèi)皮素I濃度。假定Endothelin的局部堆積，引起大量的血管痙攣，隨之引起并發(fā)微梗塞和連續(xù)擴(kuò)散性局部缺血，這些都被認(rèn)為是上述疾病的真正原因。內(nèi)皮素的致血管痙攣效應(yīng)以脈管肌細(xì)胞中Ca2+超負(fù)荷來解釋。在此情況下，內(nèi)皮素起初因IP3所促成的細(xì)胞內(nèi)使游離Ca2+釋放，之后大量透膜Ca2+通過二氫吡啶不敏感的通道而進(jìn)入。(M.S.Simonson等，Clin.Invest.Med.14;499-507，1991;T.Masakai，J.Cardiovasc.Pharmacol.13;Suppl.5，第1-4頁，1989;D.W.Hay，R.J.Pharmacol.100;383-392，1990)至于這些通道，所涉及的是非選擇性陽離子通道，這些通道也存在于結(jié)腸粘膜細(xì)胞中，不久前已有記載。(Chr.Siemer及H.Gogelein，Europ.J.Physiol.420;319-328，1992)。
內(nèi)皮素刺激的、活化負(fù)荷Fura-2的人白血病細(xì)胞(HL 60細(xì)胞)，已證明是尋找功能性內(nèi)皮素拮抗藥的適宜篩選模型。按照G.GRYNK-IEWITCZ等(J.Biol.Chem.260;340-3450，1985)，可用分光熒光法來測(cè)定HL 60細(xì)胞(懸浮液)胞質(zhì)中胞內(nèi)Ca2+濃度，并通過內(nèi)皮素定量細(xì)胞活化的程度。刺激經(jīng)添加0.1μM內(nèi)皮素來進(jìn)行，用本發(fā)明物質(zhì)可以受劑量影響地抑制這種刺激。
本發(fā)明物質(zhì)的功能性內(nèi)皮素拮抗作用，通過阻斷非選擇性陽離子通道而促成。因此，證明RBL-hml細(xì)胞上功能性Thapsigargin拮抗作用的方法，也適合用作篩選功能性內(nèi)皮素拮抗藥的方法。
試驗(yàn)的進(jìn)行;
為篩選起見，在不含Ca2+的培養(yǎng)基中，用0.1μM Thapsigargin刺激負(fù)荷Fura-2的粘著RBL-hm 1-細(xì)胞。4分鐘后，將細(xì)胞外的Ca2+加到1.5mM，并根據(jù)Fura-2-熒光，紀(jì)錄胞質(zhì)的Ca2+濃度因大量透膜Ca2+經(jīng)非選擇性陽離子通道進(jìn)入而導(dǎo)致過度增多。
這種進(jìn)入是專有的而且依賴劑量地借助非選擇性陽離子通道的阻斷來抑制。不論是常規(guī)的鈣拮抗藥，還是刺激IP3-更新的特異拮抗藥阻斷劑，不能阻抑由Thapsigargin間接引起的透膜Ca2+的進(jìn)入。本發(fā)明的化合物以阻抑UKK而超群。
各個(gè)粘著RBL-hml-細(xì)胞胞質(zhì)中鈣的熒光測(cè)定，按照相似于KUDO及OGURA(1986)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞所記述的方法來進(jìn)行。使用的是ZEISS公司產(chǎn)的AXIOVERT35熒光顯微鏡并結(jié)合HAMAMATSU公司產(chǎn)的圖象系統(tǒng)，該系統(tǒng)由ICMS圖象處理系統(tǒng)、帶控制單元的余光攝影機(jī)及圖象放大器DVS3000組成。
胞質(zhì)Ca2+濃度的動(dòng)力學(xué)，在經(jīng)Thapsigargin(0.1μM)刺激的細(xì)胞活化后，以濃度-時(shí)間曲線形式連續(xù)記錄下來。將兩份活化細(xì)胞培養(yǎng)物在有和沒有10μM待試物質(zhì)存在時(shí)所得曲線加以比較。對(duì)曲線下的面積(AUC)進(jìn)行積分，并作為細(xì)胞活化的量度記錄下來。被試UKK阻斷劑的抑制作用強(qiáng)度，按下列關(guān)系式算出;
％H＝100－ (AUC抑制×100)/(AUC對(duì)照)%H＝鈣經(jīng)由被刺激并為10μM被試物質(zhì)抑制的非選擇性陽離子通道進(jìn)入的百分阻抑率。
AUC抑制＝在刺激劑和10μM起抑制作用的被試物質(zhì)存在下，所記錄的曲線下的面積。
AUC對(duì)照＝僅在添加刺激劑后所記錄的曲線下的面積。
上面闡述所引用的文獻(xiàn)資料BARNESP.J.，I.W.RODGERundN.C.THOMSONPathogenesisofasthma，in"ASTHMA，basicmechanismsandclinicalmanagement"EDbyP.J.BARNES;ACADEMICPRESS，LONDON，1988GRYNKIEWICZG.，M.POENIEundR.Y.TSIENA new generation of Ca2+-indicators with greatlyimprovedfluorescencepropertiesJ.BIOL.CHEM.260;3440-3450，1985HIDE，M.undM.A.BEAVENCalciuminfluxinaratmastcell(RBL-2H3)lineJ.BIOL.CHEM.26615221-15229，1991
KUDO，Y.undA.OGURAGlutamate-inducedincreaseinintracellularCa2+-concentration in isolated hippocampal neuronesBR.J.PHARMACOL.89;191-198，1986PUTNEY，J.W.jr.
CapacitativeCalciumentryrevisedCELLCALCIUM11;611-624，1990RINK，T.J.
Receptor-mediatedcalciumentryFEBSLETT.268;381-385，1990SEIFERT，R.undG.SCHULTZThesuperoxideformingNADPHoxidaseofphagocytes;AnenzymsystemregulatedbymultiplemechanismREV.PHYSIOL.BIOCHEM.PHARMACOL.，Vol.117，SPRINGERVERL.，1991WELLS，E.，C.G.JACKSON，S.T.HARPER，J.MANNandR.P.EAOYCharacterization of primate bronchoalveolar mast cells Ⅱ，inhibition of histamine LTC4and PGF2αreleasefromprimatebronchoalveolarmastcellsandacomparisonwithratperitonealmastcellsJ.IMMUNOL.137;3941-3945，1986.
測(cè)量結(jié)果給出了在RBL-hm 1細(xì)胞中用Thapsigargin刺激(0.1μM Thapsigargin)后，對(duì)UKK的百分阻抑率。被試物質(zhì)的單位濃度為10-5Mol)。
RBL-hm1細(xì)胞-Thapsigargin(0.1μM)-刺激化合物A
%H;44.59化合物B
%H;75.75化合物C
%H;73.01
化合物D
IC50;9.1.10-7M根據(jù)下列各試驗(yàn)，可證明功能性抗炎效應(yīng);
使用了粘著有RBL-2H3細(xì)胞(一種肥大細(xì)胞同族的腫瘤細(xì)胞系)的玻璃板。
RBL-2H3細(xì)胞的培養(yǎng)和粘著，用HIDE與BEAVEN(1991)所述的方法來進(jìn)行。為使粘著的RBL-2H3細(xì)胞致敏，將細(xì)胞用1;2000稀釋的市購γ-球蛋白E溶液，在室溫下對(duì)二硝基酚-牛血清清蛋白復(fù)合物(DNP-BSA-抗原)保溫2小時(shí)。接著，洗滌細(xì)胞。經(jīng)添加0.1mlDNP-BSA溶液(10μg/ml)，進(jìn)行因胞質(zhì)Ca2+過負(fù)荷引起的大量免疫學(xué)細(xì)胞活化。以相似于KUDO與OGURA(1986)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞所述的方法，在各個(gè)粘著的RBL-2H3細(xì)胞胞質(zhì)中進(jìn)行熒光法鈣測(cè)定，該方法在本說明書上文中已予述及。
在這些試驗(yàn)中，對(duì)比物質(zhì)使用(10μM)chromoglycat，對(duì)抗原誘導(dǎo)的細(xì)胞活化約有50%的阻抑率。
在該試驗(yàn)中，表明了上面提及的各化合物呈現(xiàn)可與上述各值相比的%H值。
借助于四唑測(cè)定法，對(duì)各種不同人腫瘤細(xì)胞微量培養(yǎng)物進(jìn)行測(cè)試，以確定本發(fā)明物質(zhì)的抗增殖效應(yīng)，出乎意料之外地表明，所試化合物較對(duì)比較物質(zhì)戊脈安(Verapamil)的作用強(qiáng)5至100倍。
基團(tuán)。但該論著中未說明這種化合物的生理作用。在歐洲專利申請(qǐng)288048中，通式Ⅰ所示的化合物被描述為具有保護(hù)心臟及/或腦的作用。
按本發(fā)明，式Ⅷ中的下列化合物尤為重要;
-)化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基)，R11及R12分別各為(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的R11或R12共同構(gòu)成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
-)化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C10)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基);
R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3和/或R6與R7同各自所連的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán);
R11及R12分別各為羥基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;
-)尤其是那些化合物Ⅷ，其中R1為氫、(C1-C6)烷基或-NHCOCH3及/或R5為氫、甲基或羥甲基及/或R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3和/或R6與R7同各自所連展情況。如果以100nM內(nèi)皮素濃度進(jìn)行灌注，則冠動(dòng)脈灌注流量從11ml/min降到5ml/min。該灌注量縮減可因本發(fā)明物質(zhì)而消除。
關(guān)于Thapsigargin對(duì)負(fù)荷Fura-2的RBL-hm1細(xì)胞的抑制作用或內(nèi)皮素對(duì)負(fù)荷Fura-2的HL60細(xì)胞的抑制效率，本發(fā)明化合物的作用強(qiáng)度明確與Langendorff制劑上所證明的被試物質(zhì)的血管痙攣效率相關(guān)。由此可以得出結(jié)論;非選擇性陽離子通道的阻斷，是基于被試物質(zhì)的血管解痙攣性內(nèi)皮素拮抗作用。
這些化合物既可腸內(nèi)給藥，也可非腸道給藥?？诜幍膭┝繛槊看?.1-500mg有效物質(zhì)，靜脈內(nèi)用藥劑量為每次0.05-150mg劑量。所需的治療性劑量取決于癥狀和給藥途徑，可經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。
有效化合物的實(shí)例，概括于下列各表表1
表2
表3
藥物學(xué)應(yīng)用的實(shí)施例a)糖錠劑一粒糖衣丸含;
通式Ⅰ所示有效物質(zhì)30.0mg乳糖100.0mg玉米淀粉75.0mg明膠3.0mg硬脂酸鎂2.0mg210.0mg制法將有效物質(zhì)與乳糖和玉米淀粉的混合物，用10%明膠水溶液通過1mm篩孔的篩子制成顆粒，40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒和硬脂酸鎂混合并壓制。將所得藥心以常規(guī)方法包上一層由蔗糖、二氧化鈦、滑石及阿拉伯樹膠在水中的懸浮液的糖衣外殼。制成的糖衣丸用蜂蠟加以拋光。
b)片劑通式Ⅰ所示的有效物質(zhì)30.0mg乳糖100.0mg玉米淀粉70.0mg可溶性淀粉7.0mg硬脂酸鎂3.0mg210.0mg
制法用可溶性淀粉的水溶液使有效物質(zhì)和硬脂酸鎂成粒，干燥顆粒，并使之與乳糖及玉米淀粉充分混合。然后，將混合物壓制成重量為210mg的片劑。
c)膠囊劑權(quán)利要求1所述的有效物質(zhì)20.0mg乳糖230.0mg玉米淀粉40.0mg滑石10.0mg300.0mg制法將有效物質(zhì)、乳糖及玉米淀粉先在混合機(jī)中混合，再在破碎機(jī)中混合。將混合物再裝入混合機(jī)中，使之與滑石徹底混合，并用機(jī)械將之灌入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ所示化合物或其藥物學(xué)可接受無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽在制造用于治療慢性炎癥病變、潰瘍性結(jié)腸炎及節(jié)段性回腸炎的藥劑及具抗增殖作用藥劑中的應(yīng)用，所述通式Ⅰ為
式中，A為一個(gè)苯并基或噻吩并基；R2及R3分別各為氫或(C1-C5)烷基，或者兩者與其所連碳原子共同構(gòu)成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán)；R11為(C1-C4)烷基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的R11取代基共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；當(dāng)A為一個(gè)苯并基時(shí)，m為0、1、2或3，而當(dāng)A為噻吩并基時(shí)，則為0、1或2；以及D為式Ⅰa所示的一個(gè)基團(tuán)
而且，在式Ⅰa所示基團(tuán)中，B為一個(gè)苯并基或噻吩并基；R1為氫、(C1-C10)烷基、苯基、苯基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基；R5為氫、(C1-C4)烷基或羥甲基；R6及R7分別各為氫或(C1-C5)烷基，或者二者與其所連碳原子共同構(gòu)成5節(jié)或6節(jié)碳環(huán)；R12為(C1-C4)烷基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或兩個(gè)相鄰的取代基R12共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；當(dāng)B為一個(gè)苯并基時(shí)，n為0、1、2或3，當(dāng)B為一個(gè)噻吩并基時(shí)，n為0、1或2。
2.按權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1為氫、(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基);R11及R12分別各為(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;其中R1優(yōu)先為氫、(C1-C10)烷基或-NHCOX(其中X為(C1-C5)烷基);R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3及/或R6與R7可以與和其相連的碳原子形成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán);R11及R12分別各為羥基、(C1-C4)烷氧基、甲基磺酰氧基或甲基磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;其中R1尤其為氫、(C1-C6)烷基或-NHCOCH3及/或R5為氫、甲基或羥甲基及/或R2、R3、R6及R7分別各為氫，或者R2與R3和/或R6與R7與和其相連的碳原子成為一個(gè)5節(jié)或6節(jié)碳環(huán)及/或R11及R12分別各為羥基、甲氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者兩個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同為-O-CH2-O-。
3.權(quán)利要求1或2所述的任一種化合物的應(yīng)用，其中R1及R5為氫。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的任何一種化合物的應(yīng)用，其中，R2、R3、R6及R7為氫。
5.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的任何一種化合物的應(yīng)用，其中R2與R3或者R6與R7各共同為-(CH2)4-。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的任何一種化合物的應(yīng)用，其中A及B分別各為一個(gè)噻吩并基，優(yōu)先為2，3-噻吩并基。
7.權(quán)利要求6所述的任一種化合物，其中A及B為一個(gè)未取代的噻吩并基。
8.權(quán)利要求1至5中任一頂所述任一種化合物的應(yīng)用，其中A和/或B為一個(gè)苯并基，其中m或n為2。
9.權(quán)利要求8所述任一種化合物的應(yīng)用，其中，當(dāng)A和/或B為一個(gè)苯并基時(shí)，苯并基上的兩個(gè)取代基R11和/或R12位于基團(tuán)A或B連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ簧稀?br> 10.權(quán)利要求1至5、8及9中任何一頂所述任一種化合物的應(yīng)用，其中R11及R12分別各為羥基、(C1-C4)烷氧基(優(yōu)先為甲基)，或者2個(gè)相鄰的取代基R11或R12共同成為-O-CH2-O-。
11.權(quán)利要求1所述任一種化合物或其生理上可用鹽的應(yīng)用，所述化合物為
全文摘要
通式I所示的苯并和噻唑并-3，4-二氫吡啶衍生物及其藥物學(xué)可接受鹽在制造用于治療慢性炎癥病變、潰瘍性結(jié)腸炎及節(jié)段性回腸炎的藥劑及具抗增殖作用藥劑中的應(yīng)用，式中D為式Ia所示的一種基團(tuán)。而且A及B為一個(gè)苯并基或噻吩并基；R
文檔編號(hào)C07D221/16GK1082536SQ9310761
公開日1994年2月23日 申請(qǐng)日期1993年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月22日
發(fā)明者迪特里?！ぐ⒍魈厮? 沃爾特·洛斯?fàn)? 奧托·魯斯 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司