專利名稱：新型n-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有這種化合物的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的新型N-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2CH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
以下面結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所表示的N-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸，其一般名稱為1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)，現(xiàn)在作為消炎鎮(zhèn)痛劑來使用。但是，象消炎痛，1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸那樣的吲哚系列的消炎鎮(zhèn)痛劑，由于象形成胃潰瘍等那樣的胃腸障礙過甚，所以，是存在問題的，由于這樣的副作用，因而，在使用上受到了限制。
因此，為了減輕吲哚乙酸消炎鎮(zhèn)痛劑所形成的胃腸障礙，人們不斷地進(jìn)行了很多的研究工作。
本發(fā)明者們，為了解決這樣的問題，通過長期研究的結(jié)果，開發(fā)了藥效與1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸沒有什么大的差異，而胃腸障礙大幅度減輕的上述一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，從而完成了本發(fā)明。
因而，本發(fā)明的目的，是提供上述一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明的其它目的，是提供上述一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的制造方法。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的，是提供含有以上述一般式(Ⅰ)的化合物為有效成分的藥物學(xué)制劑。
本發(fā)明的上述一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，是使下面的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的N-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其衍生物，與以下面的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造的，其反應(yīng)式如下。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
本發(fā)明的化合物1，化合物2及化合物3的合成反應(yīng)式如下所示。
對(duì)于以結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所表示的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的反應(yīng)衍生物來說，可以舉出的有酰(基)氯、酸酐、混合酐、活性酯、活性酰胺等物質(zhì)。
對(duì)于酰(基)氯來說，是象酰(基)氯、酰(基)溴、酰(基)碘化物等那樣的通常的酰(基)鹵化物。
對(duì)于酸酐來說，可以舉出的有象乙酸酐那樣的低級(jí)脂肪酸的酐。
對(duì)于活性酰胺來說，可以舉出的有象羥基苯并三唑那樣的酰胺。
本發(fā)明最好是在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生影響的下面所列出的普通惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑包括象二甲基酯、二乙基酯等那樣的低級(jí)酯，象四氫呋喃、二噁烷等那樣的環(huán)狀酯，象苯、甲苯、二甲苯等那樣的芳香屬烴，象三氯甲烷、二氯甲烷等那樣的鹵代烴。
在與結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)的場合，也可以使其在象環(huán)己基碳二酰亞胺等那樣的普通的縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
在與象結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物的酰(基)氯那樣的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)的場合，為了去除所產(chǎn)生的副產(chǎn)物鹵化氫，作為酸性溶體，最好使其在象堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽那樣的無機(jī)堿類或象三甲基胺、吡啶等那樣脂肪族或芳香族有機(jī)胺的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)在攝氏10至100度溫度下進(jìn)行，最好是在低于所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)后，用化學(xué)合成方法，采用通常所用的中和、萃取、洗滌、干燥、濃縮以及必要時(shí)通過色譜法的精制來進(jìn)行處理。
本發(fā)明的化合物，所以制成普通的制劑形態(tài)來進(jìn)行投藥、這些形態(tài)包括片劑、膠囊劑、糖漿劑、水劑、注射劑、濕布劑、軟膏劑等那樣的普通制劑形態(tài)，而這些劑形是通過與使用于普通藥劑學(xué)的普通賦形劑或輔助劑一起來形成的、通常使用于藥物學(xué)上的劑形。
本發(fā)明的化合物，根據(jù)患者的狀態(tài)、年令、性別等情況的不同，其使用量也有所不同，但一般來說，可以將50-2000毫克的量，每天分成1次至數(shù)次來用。
另外，本發(fā)明的化合物，也可以與其它各種有效藥物同時(shí)使用。
下面，通過實(shí)施例來詳細(xì)地說明本發(fā)明。在本說明書及實(shí)施例中，全部溫度均為攝氏溫度。
實(shí)施例1O-(4-羥基-2-丁烯)-N-肉桂酰棋-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成將28克1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，使其溶解后，再添加22毫升草酰氯化物，然后再經(jīng)過三個(gè)小時(shí)回流后使溶劑蒸發(fā)，來制造1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸的氯化物。將所制得的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，然后滴加12.8毫升1，4-丁烯二醇。加入11毫升吡啶后，去除所生成的沉淀物，放置一天后進(jìn)行濃縮，從而完全去除吡啶。將經(jīng)濃縮的濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后，用三氯甲烷反復(fù)進(jìn)行萃取3次，將萃取液合在一起進(jìn)行濃縮。再將濃縮液用硅膠柱色譜法(醚/己烷＝10/1)進(jìn)行精制，再將所得的生成物用醚/己烷使其進(jìn)行再結(jié)晶，從而得到25克微黃色的結(jié)晶(收率89%，熔點(diǎn)75-76度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)2.58(3H，s，-CH3)，3.67(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，4.19(2H，d，-CH2-)，4.68(2H，d，-CH2＝)，5.71(2H，m，-CH＝CH-)6.77-8.0(10H，m)IR(KBr，cm-1)3300(O-H)，2920(C-H)，1730(C＝O)，1680(C＝O)，1620(C＝C)，(C＝C)，1090(C＝C).
實(shí)施例2O-(3-羥基-2-丁基)-肉?；?5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物2)的合成將28克1-內(nèi)桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)溶解到苯中，再添加22毫升草酰氯化物，然后再經(jīng)過3個(gè)小時(shí)的回流，蒸發(fā)溶劑。將這樣所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，然后滴加6.6毫升2，3-二羥基丁烷。加入11毫升吡啶，將所生成的沉淀物過濾，去除，再將溶液放置一天，進(jìn)行濃縮，以便完全去除殘留的吡啶。將濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調(diào)節(jié)到pH值為2后，用三氯甲烷萃取三次。將萃取液合起來進(jìn)行濃縮，去除溶劑，然后將所得到的濃縮液，用硅膠柱色譜法(醚/己烷＝10/1)進(jìn)行精制，再將所得的生成物用醚/己烷進(jìn)行再結(jié)晶，從而得到22克微黃色結(jié)晶(收率78%，熔點(diǎn)74-77度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.04-1.26(6H，m)，2.60(3H，s，CH3)，3.47(1H，s，-O-CH)，3.68(2H，m，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，6.78-8.0(10H，m)
IR(KBr，cm-1)3450(O-H)，2950(CH)，1690(C＝O)，1680(C＝O)，1610(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-C)，1090(C-O).
實(shí)施例3O-(2-吡喃基甲基)-N-肉桂?；?5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物3)的合成將28克1-內(nèi)桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，使其溶解，添加22毫升草酰氯化物，然后，使其經(jīng)過三個(gè)小時(shí)的回流，蒸發(fā)溶液。將這樣所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，再加入4.5毫升吡喃-2-甲醇，滴加9毫升吡啶后進(jìn)行攪拌。將所生成的沉淀物進(jìn)行過濾，去除，將溶液放置一天，進(jìn)行濃縮，從而完全去除吡啶，將濃縮后所得到的濃縮液，用硅膠柱色譜法進(jìn)行精制，再將所得到的生成物用乙醇進(jìn)行再結(jié)晶，從而得到24克微黃色的結(jié)晶(收率97-99%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.44-1.57(6H，m)，2.61(3H，s，-CH3)，3.72(2H，s，-CH2-)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.05-4.13(5H，m，)，6.0-7.77(10H，m).
IR(KBr，cm-1)2930(C-H)，2830(C-H)，1720(C＝O)，1660(C＝O，1600(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-O)，1080(C-O).
實(shí)施例4O-(4-羥基-2-丁烯)-N-肉桂?；?5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成將28克1-內(nèi)桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，在其中再加入多量的二環(huán)己基碳二酰亞胺。在加入12.8毫升1，4-丁烯二醇后，在回流下攪拌3個(gè)小時(shí)。過濾并去掉所生成的沉淀物后，將其進(jìn)行濃縮，去掉大部分溶劑，再將所得到的濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2后，再用三氯甲烷萃取三次。將萃取液合起來進(jìn)行濃縮，再將所得到的濃縮液用硅膠色譜法(醚/己烷＝10/1)進(jìn)行精制，將所得到的生成物用醚/己烷進(jìn)行再結(jié)晶，從而得到微黃色的結(jié)晶。
這樣得到的生成物的物理特性，與在實(shí)施例1中所得到的化合物的相同。
實(shí)施例急性毒性實(shí)驗(yàn)
為了探求用藥后小鼠的半數(shù)致死量(LD50)，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前，將由傍晚開始進(jìn)行絕食有10只成熟的ICR系雄性小鼠(體重20±2克)作為一群，將藥物口服或腹腔注射，然后觀察其行動(dòng)無異常，由72小時(shí)后的死亡率，按照里齊菲爾德，J及威爾科庫森，F(xiàn).(J.pharmacol.，96，99-113，1949)的方法，計(jì)算LD50的量。
其結(jié)果如表1所示。
表1急性毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
如由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)的那樣，證實(shí)了本發(fā)明的化合物，與眾所周知的化合物相比較，其急性毒性極低。
實(shí)驗(yàn)例2抗炎活性實(shí)驗(yàn)采用根據(jù)溫特法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962)的カラギ一ナン誘導(dǎo)浮腫法，將8只成熟的雄性大白鼠(體重170±20克)作為一群，在進(jìn)行用藥前，測量腳的尺寸的大小，在口服藥物一小時(shí)后，以0.1毫升/只的劑量，將1%カラギ一ナン生理鹽水液注射到后腳底板的皮膚內(nèi)，在第3小時(shí)和第5小時(shí)測定所誘導(dǎo)的浮腫，從而計(jì)算出浮腫率和抑制率。
其結(jié)果如表2所示。
表2 抗炎活性數(shù)據(jù)
如由上述表2所證實(shí)的那樣，本發(fā)明的化合物合物1及2，與從所周的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸相比，具有大體上相類似的浮腫抑制效果，化合物3具有類似的抗炎作用。
實(shí)驗(yàn)例3鎮(zhèn)痛活性試驗(yàn)根據(jù)菲德爾的抗上浮方法(Brit.J.Pharmacol.，22，246，1964)，將經(jīng)絕食一天的10只成熟的ICR系雄性的小鼠(體重20±2克)作為一群，口服藥物60分鐘后，把第10分鐘時(shí)的擴(kuò)張作為痛覺指標(biāo)，測定其次數(shù)?？股仙男Ч蟮孟鄬?duì)于對(duì)照群的上升數(shù)量的服用藥物群的抑制率，再由這個(gè)抑制率，根據(jù)里齊菲爾德及威爾科庫森法(J.Pharmacol.，96，99，1949)，計(jì)算出50%有效量(ED50)。
其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下面表3所示。
如由上述表3所證實(shí)的那樣，本發(fā)明的化合物中的化合物2，具有與1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)相同的鎮(zhèn)痛活性，化合物1和化合物3具有注意性的鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)驗(yàn)例4胃腸障礙實(shí)驗(yàn)將經(jīng)過絕食24小時(shí)的8只雄性SD系大白鼠(體重130±20克)作為一群，口服藥物4小時(shí)后，用顯微鏡觀察其胃的內(nèi)部。把具有1毫米以上的出血的定為陽性，根據(jù)里齊菲爾德及威爾科庫森法J.Pharmacol.，96，99，1949)，計(jì)算出引起50%大白鼠出血的溶量(UD50)。
如由上述表4所證實(shí)的那樣，本發(fā)明的化合物在一次最大100-230毫克/千克的范圍內(nèi)，約50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起潰瘍或出血。這一實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的化合物的用量相當(dāng)于1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的用量的的5-13倍，大大減少了作為1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的主要副作用的胃腸障礙，是優(yōu)選的化合物。
制劑實(shí)驗(yàn)例1片劑的制造實(shí)施例1的化合物100毫克玉米淀粉50毫克乳糖50毫克鈉淀粉-乙醇酸酯40毫克H.P.C(羥基原卟啉鈉制劑纖維素)5毫克硬脂酸鎂5毫克將上述成分按一般片劑的制造方法，加工壓制成50毫克的片劑，從而制成片劑。
制劑實(shí)驗(yàn)例2膠囊劑的制造實(shí)施例2的化合物100毫克乳糖80毫克磷酸氫鈣100毫克H.P.C(羥基原卟啉鈉制劑纖維素)5毫克硬脂酸15毫克將上述成分按一般的制造方法，充填到50毫克的硬膠囊中，從而制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1.以下面一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的化合物
式中，R為-OCH2CH=CH-CH2OH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
2.使發(fā)下面結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所表示的化合物或其活性衍生物，與以下面一般結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來制造以下面一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的化合物的方法。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
3.含有以下面一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物為主要成分，并且與通常使用于藥物學(xué)的普通的賦形劑或者輔助劑一起，采用制造一般藥物學(xué)制劑的方法所制造的制劑。
式中，R為-OCH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(CH)CH3或者
全文摘要
本發(fā)明是涉及上面一般結(jié)構(gòu)式(I)的新型N-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯，它由N-肉桂?；?2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其活性衍生物，與ROH化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造。本發(fā)明的化合物是能夠具有與現(xiàn)有的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥相同程度的消炎鎮(zhèn)痛藥效，同時(shí)，大大減少胃潰瘍和腸潰瘍致命的副作用的優(yōu)秀的化合物。
文檔編號(hào)C07D209/26GK1084163SQ9310854
公開日1994年3月23日 申請(qǐng)日期1993年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月16日
發(fā)明者曹義煥, 李揆興, 樸時(shí)卿, 鄭淳侃 申請(qǐng)人:三進(jìn)制藥株式會(huì)社