專利名稱：取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物、它們的制備方法和它們在藥物中的應用。
從EP344519(US4970215)和EP339416已知，取代的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物和α-取代的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物是已知的。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽
式中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、鹵素、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或表示具有6-10個碳原子的芳基，它可任意地被鹵素、羥基、硝基或氰基取代，R1表示鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基或具有3-8個碳原子的環(huán)烷基取代，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或苯基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氫，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，R3表示羥基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中，R4、R6和R7相同或不同，表示氫、最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，R5表示三氟甲基或苯基，其中苯基可任意地被鹵素、氰基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基取代或被最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羥基取代或被最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選生理上可接受的鹽。所述的喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、
二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽還有一價金屬如堿金屬的鹽和銨鹽。優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
本發(fā)明化合物以立體異構(gòu)形式(＊)存在，它們互為鏡像(對映體)或不互為鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及各對映體和外消旋形式以及非對映異構(gòu)體混合物，可以按已知方法將外消旋形式及非對映異構(gòu)體混合物分離成立體異構(gòu)均一的組分[參考E.L.Eliel，碳化合物的立體化學，McGraw Hill，1962]。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是這樣一些化合物及其鹽，其中
A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、氟、氯、溴、羥基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代，R1表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基或苯基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氫，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R3表示羥基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R5表示三氟甲基或苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、碘或氰基取代，或被最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被苯基取代，其中的苯基又可以被氟、氯、溴或三氟甲基取代或被最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代。
特別優(yōu)選的是這樣一些通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、氟、氯或溴或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R1表示氟、氯、溴、硝基、疊氮基或三氟甲氧基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基或環(huán)丙基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2表示氫，或表示最多具有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或表示環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，
R3表示羥基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氫或甲基，R5表示三氟甲基或苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基或三氟甲基取代，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特別優(yōu)選的是這樣一些通式(Ⅰ)化合物，其中A、B、D、E、G和L表示氫。其中殘基-CHR2-CO-R3相對于喹啉基甲氧基殘基來說位于4位的那些通式(Ⅰ)化合物也是非常特別優(yōu)選的。
此外，已經(jīng)找到了制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中用通式(Ⅲ)的2-鹵代甲基喹啉對通式(Ⅱ)的酚進行醚化，
式中R1具有上述意義，R2’具有上述R2的意義，但不表示氫，R8表示C1-4烷基，
式中A、B、D、E、G和L具有上述意義，
T表示鹵素，優(yōu)選為氯或溴，或[B]在惰性溶劑中通過與通式(Ⅲ)化合物反應，先將通式(Ⅱa)的酚轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰa)化合物，
式中R1和R8具有上述意義，
式中A、B、D、E、G、L、R1和R8具有上述意義，接著，在惰性溶劑中用通式(Ⅳ)化合物對通式(Ⅰa)化合物進行烷基化，
式中R2’具有上述意義，W表示氯、溴或碘，在酸(R3＝OH)的情況下，水解所述酯，在R3表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團的情況下，用相應的式(Ⅴ)的磺酰胺或式(Ⅵ)的胺或氨對所述酸(R3＝OH)分別進行磺酰胺化或酰胺化，其中所述酸需要時在反應前可先進行活性，
式中R4、R5、R6和R7具有上述意義，在R1表示鏈烯基或炔基的情況下，從相應的通式(Ⅰa)的鹵代化合物(R1＝鹵素，優(yōu)選溴)開始，用通式(Ⅶ)化合物在鈀(0)催化劑，優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下進行反應，
式中R1’表示C1-8-鏈烯基或炔基，在R1表示C1-8烷基的情況下，隨后任意地按常規(guī)方法進行氫化，在對映體的情況下，通過常規(guī)方法分離相應的對映異構(gòu)純的酸(I/R3＝OH)，在上述每一階段，取代基A、B、D、E、G、L和R1都可任意地通過其它常規(guī)方法進行引入或修飾。
本發(fā)明的方法可以通過下述反應式來舉例說明
酯化反應可以在惰性有機溶劑中、任意地在堿存在下進行。酯化反應的溶劑可以是在反應條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。其中優(yōu)選的是醚類如二噁烷、四氫呋喃或乙醚、鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯、烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用所述溶劑的混合物。
可用無機堿或有機堿作為酯化反應的堿。其中優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀、堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀、堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣、或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺、或雜環(huán)如吡啶、甲基哌啶、哌啶或嗎啉。
也可能使用堿金屬如鈉以及它們的氫化物如氫化鈉作為堿。
酯化反應一般在0℃～+150℃、優(yōu)選+10℃～+100℃之間進行。
酯化反應一般在大氣壓力下進行。但是，也可能在減壓或加壓(例如0.5-5巴)下進行。
通常，基于1摩爾另一種反應物使用0.5～5mol、優(yōu)選1～2mol鹵代物(Ⅲ)?；邴u代物，堿的用量通常為0.5～5mol，優(yōu)選1～3mol。
合適的烷基化反應的溶液是常規(guī)的在反應條件下不發(fā)生變化的有機溶劑。其中優(yōu)選的是醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚、或烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分、或鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
烷基化反應在上述溶劑中，在0℃～+150℃、優(yōu)選在室溫至+100℃溫度下，并在大氣壓力下進行。
酰胺化反應和磺酰胺化反應通常在惰性溶劑中在堿和脫水劑存在下進行。
在這種情況下，合適的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。其中包括鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯、烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是二氯甲烷。
合適的用于酰胺化和磺酰胺化的堿是常規(guī)的堿性化合物。其中有例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇、堿金屬氫化物如氫化鈉、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀、或堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀、或有機胺如氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化四丁銨、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化反應和磺酰胺化反應一般在0℃～150℃、優(yōu)選25℃～40℃的溫度下進行。
酰胺化反應和磺酰胺化反應一般在大氣壓力下進行。但是，也可能在減壓或加壓(如0.5～5巴)下進行。
進行酰胺化反應和磺酰胺化反應時，堿的用量基于1mol具體的羧酸通常為1～3mol，優(yōu)選1～1.5mol。
合適的脫水劑有碳化二亞胺如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸鹽、或丙烷膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或二苯基磷酰疊氮或甲磺酰氯，任意地在堿如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺存在下使用。
特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該反應預期可以在稍高的壓力下在氨(R6R7＝H)蒸汽中進行。
按照常規(guī)方法，通過在惰性溶劑中用常規(guī)的堿處理酯，來進行羧酸酯的水解。
合適的用于水解反應的堿是常規(guī)的有機堿。其中優(yōu)選的有例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇、或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選的是使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
合適的用于水解的溶劑有水或常規(guī)的用于水解反應的有機溶劑，其中優(yōu)選的有醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇、或醚類如四氫呋喃或二噁烷、或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選地是使用醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可能使用所述溶劑的混合物。
水解反應一般在0℃～+100℃、優(yōu)選+20℃～+80℃的溫度下進行。通常，水解反應在大氣壓力下進行。但是，也可能使用減壓或加壓(例如0.5-5巴)。
水解時，堿的用量基于1mol酯計算一般為1～3mol，優(yōu)選1～1.5mol。特別優(yōu)選地是使用摩爾量的各反應物。
氫化反應一般在惰性溶劑如醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇、優(yōu)選甲醇中、在貴金屬催化劑如鉑、鈀、鈀/動物炭或阮內(nèi)鎳存在下、在0℃～+150℃、優(yōu)選室溫至+100℃的溫度下和大氣壓力或加壓下進行。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的純對映體可以通過例如下法制備按照常規(guī)方法將相應的酸外消旋體分離成對映體，然后如上所述進一步使對映體進行反應。
通過(Ⅱ)和(Ⅱa)的酚是已知的或是新的，具體講，其中R1表示烷基的情況是具體化合物的代表，這些化合物可以通過例如下法制備在通式(Ⅱ a/R2＝H)的化合物情況下，先通過氫化，優(yōu)選地通過與H2/Pd-C反應，使式(Ⅷ)化合物進行開環(huán)反應，然后通過常規(guī)方法例如與HBr反應釋放出羥基官能團，最后在酸、優(yōu)選硫酸存在下用相應的醇酯化，
式中X表示羥基保護基如芐基或叔丁基或也表示甲基，R9表示最多具有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者，在通式(Ⅱ/R2′≠H)的化合物情況下，先通過用上式(Ⅳ)化合物烷基化，將通式(Ⅷ)化合物轉(zhuǎn)化成通過(Ⅸ)化合物，然后如上所述進行開環(huán)、保護基的除去以及酯化反應，
式中X、R2′和R9具有上述意義。
烷基化反應和氫化反應在上面已經(jīng)描述過的條件下進行。
與H2/Pd-C的反應一般在上述一種溶劑中，優(yōu)選在甲醇中，在0℃～70℃、優(yōu)選10℃～50℃的溫度下和在1巴壓力下進行。
酯化反應一般在酸、優(yōu)選硫酸存在下、在0℃～150℃、優(yōu)選50℃～100℃的溫度下和在大氣壓力下用相應的醇進行。
式(Ⅷ)化合物在一些情況下是已知的或可以通過已知方法制備，例如，從保護的4-羥基芐基二烷基胺開始，在堿、優(yōu)選丁基鋰存在下，在一種上述溶劑、優(yōu)選乙醚中與相應的醛反應，得到相應的取代的2-羥基甲基芐基二烷基化合物，然后用氯甲酸酯、氰化鉀和氫氧化鉀環(huán)化，得到相應的1-取代的異苯并二氫吡喃酮化合物。
通式(Ⅸ)化合物大多數(shù)是新的，可以按照例如上述方法制備。
從相應的醚(Ⅷ)和(Ⅸ)除去保護基的反應按照常規(guī)方法進行，例如，在上述的惰性溶劑中在催化劑存在下用氫氣使芐基醚氫解裂解。
通式(Ⅲ)化合物是已知的或可以按照已知方法制備。
通式(Ⅰa)化合物是新的，可以如上所述那樣制備。
通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物本身是已知的。
本發(fā)明化合物可用作藥物中的活性物質(zhì)。該物質(zhì)可起花生四烯酸代謝、特別是5-脂氧合酶代謝范圍內(nèi)的酶促反應的抑制劑的作用。
令人驚奇地是，通式(Ⅰ)化合物作為白三烯合成的抑制劑顯示出很高的體外活性，口服后具有很強的體內(nèi)作用。
因此，優(yōu)選地，它們適用于治療和預防各種炎癥，特別是呼吸道疾病，例如，過敏/哮喘、支氣管炎、肺氣腫、肺休克和肺高血壓、炎癥/風濕病和浮腫、血栓形成和血栓栓塞、局部缺血(外周血流、心血流和腦血流失調(diào))、心肌梗塞和腦梗塞、心律失常、心絞痛、動脈硬化、用于組織移植、皮膚病如牛皮癬、皮炎如濕疹、皮膚真菌感染、細菌引起的皮膚感染、及轉(zhuǎn)移，以及用于胃腸道細胞保護。
本發(fā)明化合物可用于人體醫(yī)學和獸醫(yī)學。
本發(fā)明化合物的藥理學活性數(shù)據(jù)通過下述方法測定作為體外5-脫氧合酶抑制的一種量度，在用Borgeat，P等人在Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)上的方法通過反相HPLC加入各物質(zhì)和鈣離子載體后測定多形人體白細胞(PMN)中白三烯B4(LTB4)的釋放。
除了惰性無毒的可藥用的輔助劑和賦形劑外還含有一種或多種通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物或由一種或多種式(Ⅰ)的活性物質(zhì)構(gòu)成的藥物組合物以及制備這些組合物的方法也屬于本發(fā)明。
式(Ⅰ)的活性物質(zhì)應該以占整個混合物0.1～99.5%(重量)、優(yōu)選0.5～95%(重量)的濃度存在于組合物中。
除了式(Ⅰ)的活性物質(zhì)外，藥物組合物也可以含有其他藥物活性物質(zhì)。
上述藥物組合物可以按已知方法以常規(guī)方式制備，例如用輔助劑或賦形劑制備。
通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了達到所希望的結(jié)果，有利的是按每24小時大約0.01～大約100mg/kg、優(yōu)選大約1mg/kg/～50mg/kg(體重)的總量任意地以幾個分劑量形式服用式(Ⅰ)的活性物質(zhì)。
然而，適當時，偏離所述量可能是有利的，具體取決于治療主體的性質(zhì)和體重、個體對藥物的響應、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、制劑的性質(zhì)和其給藥方式以及給藥的時間或間隔。
起始化合物實施例Ⅰ2-溴-4-羥基苯乙酸甲酯
將70g(0.303mol)2-溴-4-羥基苯乙酸在560ml甲醇和14ml硫酸中的溶液在80℃攪拌3小時。然后真空濃縮混合物，殘留物溶于二氯甲烷中。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1)純化粗產(chǎn)物，收率54.3g(理論量的73.1%)。
實施例ⅡN-[2-(1-羥基異丁基)-4-甲氧基芐基]二甲基胺
在0℃和氬氣氛下，將140ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液(0.224mol)溶液滴加到12.5g(0.075mol)對甲氧基芐基二甲基胺在60ml分析純的乙醚中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌24小時。然后滴加21.5g(0.298mol)異丁醛使反應混合物沸騰回流。然后將混合物在室溫下攪拌2小時，與150ml水混合，用半濃的鹽酸提取有機相。加入2N NaOH將水相的pH值調(diào)至12后，用乙醚從中提取產(chǎn)物。有機相用硫酸鈉干燥后真空濃縮，殘留物在硅膠60上純化(二氯甲烷/甲醇9∶1)，收率13.7g(理論量的77%)，油狀物。
實施例Ⅲ1-異丙基-7-甲氧基-3-異苯并二氫吡喃酮
在室溫下，將148ml(1.55mol)氯甲酸乙酯在200ml分析純甲苯中的溶液滴加到23.7g(0.1mol)實施例Ⅱ化合物和60g碳酸氫鈉在375ml分析純甲苯中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾，真空下濃縮濾液。殘留物與90ml分析純DMF和20g(0.3mol)氰化鉀混合，將反應混合物在室溫下攪拌6小時。然后加入水，用乙醚提取，有機相用Na2SO4干燥后，真空下濃縮。將殘留物在45ml甲醇、15g氫氧化鉀和100ml水中的混合物加熱回流8小時。真空下蒸餾除去溶劑后，加入水，用乙醚洗滌混合物。用半濃的鹽酸酸化水相，用乙醚提取產(chǎn)物。有機相用硫酸鈉干燥后，真空下濃縮。產(chǎn)物在硅膠60上進行柱層析純化(石油醚/乙醚1∶1)，收率12.3g(理論量的55.8%)，油狀物。
實施例Ⅳ
4-環(huán)庚基-1-異丙基-7-甲氧基-3-異苯并二氫吡喃酮
將5.3g(0.024mol)實施例Ⅲ化合物和8.5g(0.048mol)溴代環(huán)庚烷溶于25ml分析純的DMF中。在0℃和氬氣氛下滴加5.9g(0.053mol)叔丁醇鉀。將反應混合物攪拌20小時，然后與冰-水混合，用半濃的鹽酸酸化至pH5-6。用乙酸乙酯提取混合物，有機相用硫酸鈉干燥，然后真空下濃縮。殘留物在硅膠60上進行層析(石油醚/乙醚1∶1)，收率3.5g(理論量的46%)，油狀物。
實施例Ⅴ2-異丁基-4-甲氧基苯乙酸
將4.6g(0.02mol)實施例Ⅲ化合物在200ml分析純的甲醇中，在加入1g Pd/C(10%)后，于1巴壓力下氫化5小時。濾除催化劑，真空下濃縮濾液。殘留物溶于乙醚中，有機相用3%濃度的氫氧化鈉提取。在冷卻下用濃鹽酸酸化堿水相，用乙醚提取產(chǎn)物。經(jīng)硫酸鈉干燥后，真空下濃縮有機產(chǎn)物相，收率2.8g(理論量的64%)，油狀物。
實施例Ⅵ2-環(huán)庚基-2-(2-異丁基-4-甲氧基苯基)乙酸
按照與實施例Ⅴ相似的方法，在1g Pd/C(10%)存在下通過氫化4.3g(0.014mol)實施例Ⅳ化合物來制備標題化合物。收率1.8g(理論量的41.6%)。m.p.119℃。
實施例Ⅶ4-羥基-2-異丁基苯乙酸
將2.6g(0.012mol)實施例Ⅴ化合物和50ml 8.8N(48%濃度)氫溴酸的混合物加熱回流1小時。冷卻后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。有機相用硫酸鈉干燥后，真空下濃縮。粗產(chǎn)物收率為2.4g，將其直接用于下一步反應中。
實施例Ⅷ2-環(huán)庚基-2-(4-羥基-2-異丁基苯基)乙酸
將3.9g(0.012mol)實施例Ⅵ化合物、25ml 8.8N(48%濃度)氫溴酸和25ml冰乙酸的混合物加熱回流3小時。然后用水稀釋混合物，用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空下濃縮。產(chǎn)物在硅膠60上進行柱層析純化(石油醚/乙醚1∶1)，收率3.4g(理論量的(1.2%)，油狀物。
實施例Ⅸ4-羥基-2-異丁基苯乙酸甲酯
加入30ml分析純甲醇和0.7ml濃硫酸后，將2.4g實施例Ⅶ化合物的粗產(chǎn)物加熱回流3小時。用水稀釋并用乙酸乙酯提取后，干燥有機相，然后真空下濃縮。殘留物在硅膠60上進行層析(二氯甲烷/甲醇50∶1)，收率1.7g(基于實施例Ⅴ化合物，理論量的65.4%)。
實施例Ⅹ2-環(huán)庚基-2-(4-羥基-2-異丁基苯基)乙酸甲酯
按照與實施例Ⅸ相似的方法，從2g(7mmol)實施例Ⅷ化合物制備標題化合物，收率1.8g(理論量的86%)，油狀物。
制備實施例實施例12-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸甲酯
將14.7g(0.06mol)2-溴-4-羥基苯乙酸甲酯和20.7g(0.15mol)碳酸鉀在150ml分析純的DMF中的混合物在100℃攪拌1.5小時。加入12.8g(0.06mol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽后，將混合物在100℃再攪拌8小時。然后于真空下蒸掉大部分溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中，有機相用水提取，經(jīng)硫酸鈉干燥后，于真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(二氯甲烷/甲醇，50∶1)，收率14.8g(理論量的63.9%)。m.p.90℃。
實施例22-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
在0℃和氬氣氛下，將3.77g(0.034mol)叔丁醇鉀溶液滴加到5.9g(0.015mol)實施例1化合物和4.6g(0.031mol)環(huán)戊基溴在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，將混合物在室溫下攪拌10小時。將反應混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯提取，有機相用硫酸鈉干燥后，于真空下濃縮。殘留物在硅膠60上進行層析(石油醚/乙醚，1∶1)，收率5.6g(理論量的80.6%)，油狀物。
實施例3和42-[2-烯丙基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯(實施例3)
2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-環(huán)丙基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯(實施例4)
在120℃、氬氣氛和避光條件下，將16g(0.035mol)2-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯、13.2g(0.039mol)烯丙基三丁基錫和1.6g(1.4mmol)四(三苯膦)鈀(0)在160ml分析純的甲苯中的反應混合物攪拌19小時。然后，濾掉固體物，并于真空下濃縮濾液。通過柱層析(石油醚/乙醚1∶1)純化產(chǎn)物混合物;在此階段沒有被分離。收率11.1g((3)烯丙基和(4)環(huán)丙基，7∶3)，(理論量的73.5%)。
實施例52-烯丙基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基乙酸甲酯
按照與實施例3相似的方法，在1.8g(1.6mmol)四(三苯膦)鈀(0)存在下從15.2g(0.040mol)實施1化合物和14.4g(0.044mol)烯丙基三丁基錫制備標題化合物，收率8.7g(理論量的62.5%)，油狀物。
實施例6和42-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯(實施例6)
2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-環(huán)丙基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯(實施例4)
將11.1g實施例3和4的產(chǎn)物混合物溶于190ml甲醇中，在1.5g Pd/C(10%)存在下于1.5巴下氫化4小時。濾掉催化劑，濾液于真空下濃縮，產(chǎn)物混合物在硅膠60上層析(石油醚/乙酸乙酯，10∶1)。收率5.9g(實施例6)和2.5g(實施例4)。
實施例74-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯乙酸甲酯
按照與實施例6和4相似的方法，在1.3g Pd/C(10%)存在下對實施例5的化合物(8.7g，0.025mol)氫化。收率3.6g(理論量的42.3%)，油狀物。
實施例82-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
按照與實施例2相似的方法，從23.6g(0.061mol)實施例1化合物、21.6g(0.122mol)溴代環(huán)庚烷和15g(0.122mol)叔丁醇鉀制備標題化合物，收率16.4g(理論量的55.6%)。
實施例92-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙烯基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
在氬氣氛和避光條件下，將2.3g(5mmol)實施例2化合物、1.6g(5mmol)三丁基乙烯基錫和223mg(0.2mmol)四(三苯膦)鈀(0)在40ml分析純的甲苯中的混合物加熱回流15小時。然后，濾掉固體物，真空下濃縮濾液。在硅膠60上用石油醚/乙醚(1∶1)洗脫進行柱層析純化。所得產(chǎn)物含有錫鹽，將其直接用于下一步反應。收率2.5g粗產(chǎn)物，油狀物。
實施例102-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
將4g(0.01mol)實施例9化合物溶于10ml二氯甲烷(p.a.)和70ml分析純的甲醇中，在800mg Pd/C(10%)存在下于2巴壓力下氫化6小時。濾掉催化劑，將濾液濃縮至70ml體積，再在800mg Pd/C(10%)存在下于2巴下氫化4小時。過濾除去催化劑后，真空下濃縮混合物，殘留物在硅膠60上層析，收率1.1g(理論量的27.4%)，油狀物。
實施例112-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙烯基苯基]-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
按照與實施例9相似的方法，在670mg(0.006mol)四(三苯膦)鈀(0)存在下從7.2g(0.015mol)實施例8化合物和4.8g(0.015mol)三丁基乙烯基錫制備標題化合物。收率6.8g粗產(chǎn)物(含有錫鹽)。將該粗產(chǎn)物直接用于下一步反應。
實施例122-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-苯基乙炔基苯基]-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
在氬氣氛和避光條件下，將9.8g(0.022mol)實施例2化合物、20g(0.054mol)苯基乙炔基三丁基錫和2.3g(2mmol)四(三苯膦)鈀(0)在80ml分析純的甲苯中的混合物加熱回流36小時。將混合物于真空下濃縮后，殘留物用柱層析純化(石油醚/乙醚1∶1)。收率9.0g(理論量的87.7%)，油狀物。
實施例134-(喹啉-2-基甲氧基)-2-異丁基苯基乙酸甲酯
按照與實施例1相似的方法，從1.7g(7.7mmol)4-羥基-2-異丁基苯基乙酸甲酯、2.64g(0.019mol)碳酸鉀和1.63g(7.7mmol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽制備標題化合物。收率2.17g(理論量的78%)，油狀物。
實施例142-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-異丁基苯基]-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
按照與實施例1相似的方法，從1.59g(5mmol)2-(4-羥基-2-異丁基苯基)-2-環(huán)庚基乙酸甲酯、1.66g(12mmol)碳酸鉀和1.07g(5mmol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽制備標題化合物。收率2g(理論量的89%)，油狀物。
實施例152-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
將50ml甲醇和8ml 1N NaOH加到2.2g(4.8mmol實施例2化合物中。將反應混合物加熱回流20小時，然后真空下濃縮，殘留物溶于水/乙醚中，用乙醚洗滌。用2N鹽酸酸化水相，用乙醚提取。真空下蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物在硅膠60上層析(二氯甲烷/甲醇9∶1)，收率1.85g(理論量的86.8%)，m.p.73-75℃。
實施例162-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-異丁基苯基]-2-環(huán)庚基乙酸
將2g(4.3mmol)實施例14化合物、12ml異丙醇和12ml 1N NaOH的混合物加熱回流12小時。然后，真空下濃縮混合物，加入水和乙醚后，用乙醚提取混合物。真空下濃縮有機相，再次水解回收到的起始化合物。用2N鹽酸酸化合并后的水相，用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鈉干燥，真空下濃縮。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶。進行3次反應循環(huán)以達到完全水解。收率1.45g(理論量的76.7%)。m.p.178-180℃。
表1中所列化合物按照與實施例15和16相似的方法制備表 1
實施例25N-｛2-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙?；谆酋０?
將1.2g(2.64mmol)實施例15化合物、280mg(2.9mmol)甲磺酰胺、0.76g(3.96mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.35g(2.9mmol)4-二甲氨基吡啶在60ml分析純的二氯甲烷中的溶液于室溫下攪拌20小時。然后，用水洗脫有機相，用硫酸鈉干燥，然后于真空下濃縮。殘留物通過在硅膠60上柱層析進行純化(二氯甲烷/甲醇，50∶1)。收率0.9g(理論量的65.9%)，油狀物。
實施例26N-｛2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]乙?；?N-甲基三氟甲磺酰胺
在0℃將0.37ml(48mmol)甲磺酰氯滴加到0.67g(2mmol)2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]乙酸和0.55ml(4mmol)三乙胺在20ml分析純的四氫呋喃中的懸浮液中。15分鐘后，在0℃下滴加0.59g(3.6mmol)N-甲基三氟甲磺酰胺和0.49g(4mmol)4-二甲氨基吡啶在5ml分析純的四氫呋喃中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鈉干燥后，真空下濃縮。在硅膠60上通過柱層析純化殘留物(二氯甲烷/甲醇20∶1)。收率0.73g(理論量的76%)。m.p.111-112℃。
表2所列的化合物按照與實施例25和26相似的方法制備。
表 權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽
式中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、鹵素、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或表示具有6-10個碳原子的芳基，它可任意地被鹵素、羥基、硝基或氰基取代，R1表示鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基或具有3-8個碳原子的環(huán)烷基取代，或表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或苯基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氫，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，R3表示羥基，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中，R4、R6和R7相同或不同，表示氫、最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，R5表示三氟甲基或苯基，其中苯基可任意地被鹵素、氰基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基取代或被最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羥基取代或被最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或表示苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代，R1表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、疊氮基、羥基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基或苯基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氫，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R3表示羥基，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R5表示三氟甲基或苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、碘或氰基取代，或被最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被苯基取代，其中的苯基又可以被氟、氯、溴或三氟甲基取代或被最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氫、羥基、氟、氯或溴或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R1表示氟、氯、溴、硝基、疊氮基或三氟甲基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，它們可任意地被苯基或環(huán)丙基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2表示氫，或表示最多具有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或表示環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R3表示羥基，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氫或甲基，R5表示三氟甲基或苯基，該苯基可任意地被氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基或三氟甲基取代，或表示最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽，其中A、B、D、E、G和L表示氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其鹽，其中殘基-CHR2-CO-R3相對于喹啉基甲氧基殘基來說位于4位。
6.用于治療的權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物。
7.制備權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中用通式(Ⅲ)的2-鹵代甲基喹啉對通式(Ⅱ)的酚進行醚化，
式中R1具有上述意義，R2具有上述R2的意義，但不表示氫，R8表示C1-4烷基，
式中A、B、D、E、G和L具有上述意義，T表示鹵素，優(yōu)選為氯或溴，或[B]在惰性溶劑中通過與通式(Ⅲ)化合物反應，先將通式(Ⅱa)的酚轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰa)化合物，〈
式中R1和R8具有上述意義，
式中A、B、D、E、G、L、R1和R8具有上述意義，接著，在惰性溶劑中用通式(Ⅳ)化合物對通式(Ⅰa)化合物進行烷基化，式中R2’具有上述意義，W表示氯、溴或碘，在酸(R3＝OH)的情況下，水解所述酯，在R3表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基團的情況下，用相應的式(Ⅴ)的磺酰胺或式(Ⅵ)的胺或氨對所述酸(R3＝OH)分別進行磺酰胺化或酰胺化，其中所述酸需要時在反應前可先進行活性，式中R4、R5、R6和R7具有上述意義，在R1表示鏈烯基或炔基的情況下，從相應的通式(Ⅰa)的鹵代化合物(R1＝鹵素，優(yōu)選溴)開始，用通式(Ⅶ)化合物在鈀(0)催化劑，優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下進行反應，式中R1’表示C1-8-鏈烯基或炔基，在R1表示C1-8烷基的情況下，隨后任意地按常規(guī)方法進行氫化，在對映體的情況下，通過常規(guī)方法分離相應的對映異構(gòu)純的酸(I/R3＝OH)，在上述每一階段，取代基A、B、D、E、G、L和R1都可任意地通過其它常規(guī)方法進行引入或修飾。
8.含有至少一種權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的含量為整個混合物的0.1～99.5%(重量)。
10.權(quán)利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物用于制備藥物的應用。
全文摘要
通過使相應取代的酚與喹啉甲基鹵反應，或通過使未取代的酚與喹啉甲基鹵反應，然后烷基化，制備取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物。取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物可以用作藥物中的活性物質(zhì)。
文檔編號C07D215/14GK1087337SQ9310882
公開日1994年6月1日 申請日期1993年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月11日
發(fā)明者M·馬特克, K·-H·莫爾斯, S·拉達茨, R·弗盧特曼, R·米勒-佩丁豪斯, A·黑塞爾曼 申請人:拜爾公司