專利名稱：新的異丁基取代的甲磺?；?喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異丁基取代的甲磺?；?喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺，其制備方法以及其在藥物中的用途。
取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物和α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物已在歐洲專利第344519(US4970215)和歐洲專利第339416中公開。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)異丁基取代的甲磺酰基-喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺及其鹽，通式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1代表環(huán)己基，為外消旋體和對(duì)映體的形式;本發(fā)明還涉及通式(Ⅰ)化合物的兩個(gè)對(duì)映體化合物及其鹽，其中R1代表環(huán)戊基或環(huán)庚基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選生理上可接受的鹽。按照本發(fā)明的化合物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽例如是與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
另外本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽是金屬鹽，最好是一價(jià)金屬鹽和銨鹽。優(yōu)選的堿金屬鹽是諸如鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
按照本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物由通式(Ⅱ)羧酸在惰性溶劑中及在堿和/或酸催化劑存在下與式(Ⅲ)甲磺酰胺反應(yīng)制得，必要時(shí)可將通式(Ⅱ)羧酸預(yù)先活化，通式(Ⅱ)羧酸結(jié)構(gòu)如下
式中R1的定義同上，式(Ⅲ)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)如下
若要得到對(duì)映體，或者直接利用對(duì)映異構(gòu)純的酸(Ⅱ)或者按常規(guī)方法拆分外消旋體(Ⅰ)。
對(duì)映異構(gòu)體最好用柱層析拆分。
本發(fā)明方法可用下列反應(yīng)方程式舉例說明
磺酰胺化一般在惰性溶劑中并在堿和脫水劑存在下進(jìn)行。
在這方面適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑，包括囟代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷或礦物油餾分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈或六甲基磷酰胺。也可以用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷。
磺酰胺化適用的堿是常規(guī)的堿性化合物，最好包括堿金屬和堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，堿金屬氫化物例如氫化鈉，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇鹽例如甲醇鈉或乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺類例如氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化四丁基銨、二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
適宜的脫水劑是諸如碳化二亞胺類例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或羰基化合物例如碳酰二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯，必要時(shí)在下述堿存在下例如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺。
在進(jìn)行磺酰胺化時(shí)，堿的用量一般相對(duì)于1mol羥酸(Ⅱ)為1-3mol，1-1.5mol為佳。
如果是用混合酐的反應(yīng)，最好用二甲氨基吡啶作催化劑。
催化劑的用量一般為催化量至等摩爾量，等摩爾量為佳。
磺酰胺化一般在0℃-150℃、最好在25℃-40℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
磺酰胺化一般在常壓下進(jìn)行，然而也可以在減壓或加壓的條件下(例如在0.5-5巴范圍內(nèi))進(jìn)行。
除R1是環(huán)庚基這種情況外，作為實(shí)際物質(zhì)的代表，具體講是對(duì)是對(duì)映異構(gòu)純形式的通式(Ⅱ)羧酸是新的并可用下述方法制得例如將或者通式(Ⅳ)化合物或者通式(Ⅳa)化合物用式(Ⅴ)2-囟代甲基喹啉除去保護(hù)基后，在惰性溶劑中通過醚化轉(zhuǎn)化成通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物，如果要得到通式(Ⅵa)化合物，則將它們?cè)诘诙街杏猛ㄊ?Ⅶ)化合物在惰性溶劑中進(jìn)行烷基化;然后用常規(guī)方法水解醚;若要得到對(duì)映體，則按常規(guī)方法用手性酸柱層析法拆分外消旋酸。通式(Ⅳ)和通式(Ⅳa)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1定義同上，T和T′相同或不同，代表羥基保護(hù)基例如芐基或叔丁基且R2和R2′相同或不同，表示C1-C4烷基;式(Ⅴ)2-囟代甲基喹啉的結(jié)構(gòu)式如下
式中Ⅴ代表囟素，氯或溴為佳;通式(Ⅵ)和通式(Ⅵa)結(jié)構(gòu)如下
通式(Ⅶ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1定義同上，W代表氯、溴或碘。
將保護(hù)基團(tuán)用常規(guī)方法從相應(yīng)的醚(Ⅳ)和(Ⅳa)中除去，所述常規(guī)方法為例如在上述惰性溶劑中并在催化劑存在下用氫氣氫解芐醚。
醚化可在惰性有機(jī)溶劑中，必要時(shí)可在堿存在下進(jìn)行。醚化用溶劑可以是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的惰性有機(jī)溶劑，最好包括諸如醚類例如二噁烷、四氫呋喃或乙醚，囟代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酰胺。也可以使用這些溶劑的混合物。
用于醚化的堿可以是無機(jī)或有機(jī)堿，最好包括諸如堿金屬氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或有機(jī)胺類(三烷基(C1-C6)胺類)例如三乙胺，或雜環(huán)類例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或嗎啉。
也可以使用堿金屬如鈉和其氫化物如氫化鈉作為堿。
醚化一般在0℃～+150℃、最好在+10℃～+100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
醚化一般在常壓下進(jìn)行，然而也可以在減壓或加壓條件下(例如在0.5-5巴范圍內(nèi))進(jìn)行。
相對(duì)于1mol反應(yīng)物，囟化物(Ⅴ)的用量一般為0.5-5mol，1-2mol為佳;堿的用量相對(duì)于囟化物一般為0.5-5mol，最好為1-3mol。
通式(Ⅳ)和通式(Ⅳa)化合物本身是已知的，或可按常規(guī)方法制備。
通式(Ⅴ)化合物及其制備也是已知的。
適宜于本發(fā)明方法和烷基化的溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常規(guī)有機(jī)溶劑，最好包括醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，或囟代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺，吡啶，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
烷基化在上述溶劑中于0℃-+150℃、最好于室溫至+100℃并在常壓下進(jìn)行。
通式(Ⅲ)化合物本身是已知的。
作為實(shí)際物質(zhì)的代表，通式(Ⅵ)化合物在某些情況下是新的并可按上述方法制備。
外消旋體一般通過手性HPLC柱諸如溶劑混合物例如正庚烷/2-丙醇柱層析或用非對(duì)映酯進(jìn)行拆分。
本發(fā)明新的N-甲磺酰基-2-[3-異丁基-3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)烷基乙酰胺可以作為活性化合物用在藥物中。該物質(zhì)在花生四烯酸代謝過程中可起到酶反應(yīng)、具體講是脂氧合酶的抑制劑作用。
因此它們尤其適于治療和預(yù)防導(dǎo)氣管疾病，例如過敏/氣喘、支氣管炎、肺氣腫、肺性休克、肺動(dòng)脈高血壓癥、炎癥/風(fēng)濕病以及水腫，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血(外周、心臟和腦循環(huán)障礙)，心腦梗塞，心絞痛，動(dòng)脈硬化，用在組織移植方面，皮膚病例如牛皮癬、皮炎和用于胃腸道中的細(xì)胞保護(hù)。
本發(fā)明的苯基取代的喹啉既能用在人用藥中也能用在獸用藥中。
本發(fā)明物質(zhì)的藥理作用用下述方法測定作為脂氧合酶抑制測定，是按Borgeat，P.等人在Proc.Acad.Sci.，76，2148-2152頁(1979)中所述方法，在加入本發(fā)明物質(zhì)和Ca離子載體后用反相HPLC測定多核形人類白細(xì)胞(PMN)中白三烯B4(LTB4)的釋放。
脂氧合酶抑制作用(人類PMNL)實(shí)施例序號(hào)IC50[mol/l]1 5.2×10-86 5.8×10-87 7.0×10-8本發(fā)明也包括藥用制劑及其制備方法，所述藥用制劑除含惰性、無毒、藥學(xué)上適宜的助劑和賦形劑外，還含一種或一種以上通式(Ⅰ)化合物，即含一種或一種以上式(Ⅰ)活性化合物。
式(Ⅰ)活性化合物在這些制劑中的濃度應(yīng)該為混合物總重量的0.1-99.5%，0.5-95%為佳。
除式(Ⅰ)活性化合物外，該藥用制劑還可以含其它藥用活性化合物。
上述藥用制劑可以按常規(guī)方法例如用助劑或賦形劑來制備。
業(yè)已證明，式(Ⅰ)活性化合物每24小時(shí)的服用總量為約0.01-100mg/Kg體重、最好為約1mg/Kg體重-50mg/Kg體重，必要時(shí)可以若干單劑的形式服用有利于達(dá)到需要的效果。
然而，有時(shí)偏離上述劑量也是有益的，這主要取決于患者的類型和體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制備和使用方法以及服用的時(shí)間和間隔。
原料化合物實(shí)施例Ⅰ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基-乙酸甲酯
將12g(0.033mol)2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸甲酯和6.52g(0.04mol)＝4.9ml環(huán)己基溴溶于36ml DMF中并在氬氣氛下冷卻至0℃。將4.88g(0.04mol)叔丁醇鉀溶于80ml DMF的溶液攪拌下滴加到該混合物中。反應(yīng)約2小時(shí)后，將溫度升至室溫并將混合物用2N鹽酸酸化并在真空條件下濃縮至干。殘留物用100ml二氯甲烷和50ml水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空條件下濃縮至體積很小。將該殘留物用柱層析分離(硅膠60，洗脫劑∶二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶2)。
產(chǎn)量13g(收率為88.4%)，略帶黃色的油狀物。
實(shí)施例Ⅱ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基-乙酸
將10.2g(0.0236mol)得自實(shí)施例Ⅰ的化合物溶于70ml 2-丙醇中并與50ml 1N氫氧化鈉溶液一起加熱至沸過夜。冷卻后，該混合物用50ml 1N鹽酸中和。吸濾出得到的沉淀，洗滌并干燥，然后用二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量9.5g(收率為96.3%)，無色晶體。
M.P.130℃。
實(shí)施例Ⅲ和實(shí)施例Ⅳ(+)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基乙酸(實(shí)施例Ⅲ)
(-)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基乙酸(實(shí)施例Ⅳ)
用手性柱層析法拆分外消旋體(實(shí)施例Ⅱ)，得標(biāo)題化合物。
(+)-對(duì)映體spec.rotn17.96°(CHCl3)(實(shí)施例Ⅲ)mol.rotn77.41°(-)-對(duì)映體spec.rotn-18.86°(CHCl3)(實(shí)施例Ⅳ)mol.rotn-81.28°實(shí)施例Ⅴ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
用與實(shí)施例Ⅰ類似的方法使10g(0.0275mol)2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸甲酯與10.04g(0.055mol)環(huán)庚基溴和6.17g(0.055mol)叔丁醇鉀反應(yīng)，得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量定量的棕黃色油狀物。
實(shí)施例Ⅵ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸
用類似于實(shí)施例Ⅱ的方法，由實(shí)施例Ⅴ化合物和30ml 1N氫氧化鈉溶液并隨后酸化，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量11.3g(收率為92.3%)，無色晶體M.P.112℃實(shí)施例Ⅶ和實(shí)施例Ⅷ(+)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸(實(shí)施例Ⅶ)(-)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸(實(shí)施例Ⅷ)
用層析拆分法拆分外消旋體(實(shí)施例Ⅵ)制得標(biāo)題化合物。所述拆分的條件為HPLC-H1050Chiralpak AS柱，洗脫劑為96%正庚烷和4%含1%水和0.2%三氟乙酸的2-丙醇混合物的溶劑混合物。
(+)-對(duì)映體spec.rotn15.72°溶劑CHCl3，實(shí)施例Ⅶmol.rotn.69.96°(-)-對(duì)映體spec.rotn-18.7°溶劑CHCl3實(shí)施例Ⅷmol.rotn-81.28°實(shí)施例Ⅸ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
用與實(shí)施例Ⅰ和Ⅴ類似的方法，由10g(0.0275mol)2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-乙酸甲酯、8.2g(0.055mol)環(huán)戊基溴和6.17g(0.055mol)叔丁醇鉀制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量定量的棕黃色油狀物。
實(shí)施例Ⅹ2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
用類似于實(shí)施例Ⅱ和Ⅵ的方法，由30ml氫氧化鈉溶液水解實(shí)施例Ⅸ化合物并隨后酸化制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量10.5g(收率91.5%)，略帶黃色的晶體，M.P.120℃
實(shí)施例Ⅺ和Ⅻ(+)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸(實(shí)施例Ⅺ)(-)-2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸(實(shí)施例Ⅻ)
按與實(shí)施例Ⅶ和Ⅷ類似的方法，將實(shí)施例Ⅹ化合物層析拆分，得到標(biāo)題化合物。
(+)-對(duì)映體spec.rotn44.56°(THF)，實(shí)施例Ⅺmol.rotn.185.84°(-)-對(duì)映體spec.rotn-41.07°(THF)，實(shí)施例Ⅻmol.rotn.-171.28°實(shí)施例ⅩⅢN-甲磺?；?2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基乙酰胺
通氬氣條件下將2g(0.0045mol)得自實(shí)施例Ⅵ的化合物懸浮于20ml無水THF中并用1.82g(0.018mol)三乙胺(d＝0.73)處理，得澄清液。在冰浴冷卻下向該混合物中滴加1.14g(0.01mol)甲磺酰氯(d＝1.48)并在該溫度下攪拌該混合物15分鐘。然后攪拌下滴加1.52g(0.016mol)甲磺酰胺和1.1g(0.009mol)二甲氨基吡啶溶于10ml無水THF的溶液，使該混合物反應(yīng)過夜，這期間溫度開至室溫。將混合物倒入甲苯中并用水和稀乙酸提取。將有機(jī)相分出，用硫酸鈉干燥并真空濃縮至小體積。將淡棕色油狀殘留物(2.42g)用柱層析分離(硅膠60，洗脫劑，甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝8∶2∶1)，得1.75g(收率為74.6%)無色產(chǎn)物(無定形)。
制備實(shí)施例 實(shí)施例1N-甲磺?；?2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-環(huán)己基乙酰胺
用與實(shí)施例ⅩⅢ類似的方法，由3.5g(0.008mol)得自實(shí)施例Ⅱ的化合物、1g(0.008mol)甲磺酰氯、0.912g甲磺酰胺、1.62g(0.016mol)三乙胺和0.98g(0.008mol)二甲氨基吡啶制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.48g(收率為84.9%)，無色無定形粉末M.P.163-170℃實(shí)施例2和實(shí)施例3(+)-N-甲磺?；?2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺(實(shí)施例2)(-)-N-甲磺?；?2-[3-異丁基-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺(實(shí)施例3)
得自實(shí)施例1的化合物經(jīng)柱層析拆分得到兩個(gè)對(duì)映體。所述柱層析分條件為HPLC-HP1050 Chiralcel OD柱，洗脫劑為86%正庚烷和14%含1%水和0.2%三氟乙酸的2-丙醇混合物的混合溶劑。
(+)-對(duì)映體spec.rotn.+32.15°(CHCl3)實(shí)施例2mol.rotn.+163.32°(-)-對(duì)映體spec.rotn.-28.96°(CHCl3)實(shí)施例3mol.rotn.-147.12°表1所示的純對(duì)映體或者可按與實(shí)施例2和3類似的方法經(jīng)外消旋體的拆分制得，或者可使用相應(yīng)的對(duì)映純的羧酸來制備。
權(quán)利要求
1.下式新的異丁基取代的甲磺?；?喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺及其鹽
式中R1代表環(huán)已基，為外消旋體和對(duì)映體形式，若R1代表環(huán)戊基或環(huán)庚基，則為對(duì)映體形式。
2.下式化合物的外消旋體，(+)-對(duì)映體和(-)-對(duì)映體及其鹽
7.按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于該對(duì)映體用柱層析法拆分。
8.含至少一種按照權(quán)利要求1的異丁基取代的甲磺酰基-喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺的藥物。
9.按照權(quán)利要求1的異丁基取代的甲磺酰基-喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺在藥物生產(chǎn)中的用途。
10.按照權(quán)利要求9在生產(chǎn)抑制脂氧合酶的藥物中的用途。
全文摘要
新的異丁基取代的甲磺?；?喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺可以通過相應(yīng)的外消旋或?qū)τ车乃崤c甲磺酰胺反應(yīng)制得，可按常規(guī)方法將外消旋的最終產(chǎn)物拆分成對(duì)映體。異丁基取代的甲磺?；?喹啉基甲氧基苯基-環(huán)烷基乙酰胺可作為活性化合物用于藥物中。
文檔編號(hào)C07D215/14GK1087084SQ9311650
公開日1994年5月25日 申請(qǐng)日期1993年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月12日
發(fā)明者S·拉達(dá)茨, K·H莫爾斯, M·馬特茨克, R·弗盧特曼, R·米勒-佩丁豪斯, A·赫策爾曼 申請(qǐng)人:拜爾公司