專利名稱：三環(huán)和四環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)和四環(huán)化合物，主要是通式Ⅰ的化合物及其鹽
式中X是一個(gè)下式的基團(tuán)
Y是氧或硫;
R1是氫或低級(jí)烷氧基;
R2是被護(hù)氨基，氨基或式-NH-R7(c)的一個(gè)殘基;
R3是羧基，官能改性的羧基或式-CO-R8(d)的一個(gè)殘基;
R4是低級(jí)烷基，芳基，芳基-低級(jí)烷基，氫或酰基;
R5和R6各為低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基;
R7和R8各自或一起是一種氨基酸的一個(gè)殘基，或一個(gè)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，由此該氨基酸殘基或各氨基酸殘基能夠被保護(hù)，從而該分子含有總計(jì)最多20個(gè)氨基酸殘基。
該通式Ⅰ的化合物及其鹽是新的。該通式Ⅰ的化合物式中R2是一個(gè)式(c)的殘基，R3是一個(gè)式(d)的殘基，R7和R8一起是某種氨基酸的一個(gè)殘基或者一個(gè)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，即通式Ⅰa的化合物及其鹽
式中X，Y和R1含義如上，Z是某種氨基酸的一個(gè)殘基或者一個(gè)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈。特別是該通式Ⅰa的化合物式中不含保護(hù)基的氨基酸殘基或者氨基酸殘基鏈的化合物在測(cè)定生物活性肽序列方面是重要助手，所以是所謂的“研究手段”;而且它們也很可能適合于用作藥物。其余的式Ⅰ化合物及其鹽是重要的中間體。
本發(fā)明的目的是通式Ⅰ的化合物及其鹽本身，其制造及供其制造用的中間體，通式Ⅰa的化合物及其鹽作為研究手段和作為藥物或用于藥物制造的用途，本發(fā)明的目的此外是通式Ⅰa的化合物及其鹽供作為治療上活性物質(zhì)的用途，和含通式Ⅰa化合物或其鹽的藥物和這類藥物的生產(chǎn)。
名詞“低級(jí)烷基”包括帶有直到7個(gè)，最好是直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。名詞“低級(jí)烷氧基”包括在上述名詞“低級(jí)烷基”意義上的烷氧基。名詞“芳基”包括苯基和取代苯基，特別是單或雙取代苯基，主要?dú)w入考慮的取代基有低級(jí)烷基或烷氧基或鹵原子。名詞“鹵原子”指的是氟，氯，溴，碘四種，除非另有說(shuō)明。名詞“?；卑ㄖ搴头甲弭人岬臍埢?，從一方面說(shuō)主要是諸如乙酰基，丙?；?，丁?；惖牡图?jí)鏈烷?；?，該基能被例如羧基或低級(jí)烷酯基所取代，事實(shí)如4-羧基丁?；?-甲酯基丁?；龋硪环矫嬲f(shuō)是苯甲?；腿〈郊柞；貏e是單或雙取代的苯甲?；?，主要?dú)w入考慮的取代基有低級(jí)烷基或烷氧基或鹵原子。名詞“官能改性羧基”包括式-COOR9(e)的基，式中R9可以是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳?；?低級(jí)烷基或烯丙基;R9最好是甲基，叔丁基，苯甲酰基，三甲基硅烷乙基，三氯乙基，苯基，五氟苯基，芐基，烯丙基等。名詞“被護(hù)氨基”包括從一方面說(shuō)諸如苯二酰亞氨基等基而從另一方面說(shuō)是式-NH-R10(f)基，式中R10可以是芐酯基(“Z”)，叔丁酯基(“BOC”)，9-芴基甲酯基(“Fmoc”)，烯丙酯基(“Alloc”)，三甲基硅烷乙酯基(“Teoc”)，三氯乙酯基(“Tcc”)，鄰硝基苯硫苯基(“Nps”)等。
作為氨基酸殘基主要?dú)w入考慮的是來(lái)自a-氨基酸的那些殘基，特別是來(lái)自天然a-氨基酸的殘基;該氨基酸殘基不但能以L型，而且能以D型存在而且必要時(shí)能被保護(hù)。下文列出一張氨基酸表，這些氨基酸，或其殘基對(duì)本發(fā)明用途來(lái)說(shuō)是合適的，采用的縮寫(xiě)同有關(guān)的IUPAC規(guī)則(Biochemistry 11，1726(1972))和通常的習(xí)慣用法相一致。
AC3C 1-氨基環(huán)丙烷羧酸AC4C 1-氨基環(huán)丁烷羧酸AC5C 1-氨基環(huán)戊烷羧酸AC6C 1-氨基環(huán)己烷羧酸AC7C 1-氨基環(huán)庚烷羧酸Aib 2-氨基-2-甲基丙酸Ala L-丙氨酸D-Ala D-丙氨酸β-Ala β-丙氨酸Arg L-精氨酸D-Arg D-精氨酸Asn L-天冬酰胺D-Asn D-天冬酰胺Asp L-天冬氨酸
D-Asp D-天冬氨酸D-Asp(ONa) D-天冬氨酸鈉C3al L-3-環(huán)丙基丙氨酸C4al L-3-環(huán)丁丙氨酸C5al L-3-環(huán)戊基丙氨酸C6al L-3-環(huán)己基丙氨酸Cys L-半胱氨酸D-Cys D-半胱氨酸Glu L-谷氨酸D-Glu D-谷氨酸Gln L-谷酰胺D-Gly D-谷酰胺Gly 甘氨酸His L-組氨酸D-His D-組氨酸Hyp 4-羥基-L-脯氨酸ue L-異亮氨酸alle L-別異亮氨酸D-lle D-異亮氨酸D-alle D-別異亮氨酸D-ltg D-2-(異噻唑基)甘氨酸
Leu L-亮氨酸D-Leu D-亮氨酸t(yī)ert-Leu L-2-氨基-3，3-二甲基丁酸D-tert-Leu D-2-氨基-3，3-二甲基丁酸Lys L-賴氨酸D-Lys D-賴氨酸Lys(CHO) N6-甲?；?L-賴氨酸MeAla N-甲基-L-丙氨酸MeLeu N-甲基-L-亮氨酸MeMet N-甲基-L-甲硫氨酸Met L-甲硫氨酸D-Met D-甲硫氨酸Met(O) L-甲硫氨酸亞砜D-Met(O) D-甲硫氨酸亞砜Met(O2) L-甲硫氨酸砜D-Met(O2) D-甲硫氨酸砜Nal L-3-(1-萘基丙氨酸)D-Nal D-3-(1-萘基丙氨酸)Nle L-降亮氨酸D-Nle D-降亮氨酸Nva L-降纈氨酸
D-Nva D-降纈氨酸Orn L-鳥(niǎo)氨酸D-Orn D-鳥(niǎo)氨酸Orn(CHO) N5-甲?；?L-鳥(niǎo)氨酸Phe L-苯丙氨酸D-Phe D-苯丙氨酸L-Phg L-苯甘氨酸D-Phg D-苯甘氨酸Pip L-2-哌啶酸D-Pip D-2-哌啶酸Pro L-脯氨酸D-Pro D-脯氨酸Sar 肌氨酸Ser L-絲氨酸D-Ser D-絲氨酸Thr L-蘇氨酸D-Thr D-蘇氨酸Thz L-噻唑烷-4-羧酸D-Thz D-噻唑烷-4-羧酸Trp L-色氨酸D-Trp D-色氨酸
D-Trp(CHO) N
-甲?；?D-色氨酸D-Trp(O) D-3-(2，3-二氫-2-氧代吲哚-3-基)丙氨酸丙氨酸Tyr L-酪氨酸D-Tyr D-酪氨酸Tza L-3-(2-噻唑基)丙氨酸D-Tza D-3-(2-噻唑基)丙氨酸Tzg L-2-(噻唑基)甘氨酸D-Tzg D-2-(噻唑基)甘氨酸Val L-纈氨酸D-Val D-纈氨酸合適的氨基酸及其殘基的保護(hù)基分別是，例如，-用于氨基(存在于例如賴氨酸側(cè)鏈中)Z 芐酯基Boc 叔丁酯基Fmoc 9-芴基甲酯基Alloc 烯丙酯基Teoc 三甲基硅烷乙酯基Tcc 三氯乙酯基Nps 鄰硝基苯硫苯基;
-用于羰基(存在于例如天冬氨酸和谷氨酸側(cè)鏈中)經(jīng)過(guò)用下列醇組分轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯tBu 叔丁基Bzl 芐基Me 甲基Ph 苯基Pac 苯甲酰甲基烯丙基三甲基硅烷乙基三氯乙基;
-用于胍基(存在于例如精氨酸側(cè)鏈中)Pmc 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；鵗s 甲苯磺?；鵝 芐酯基-用于羥基(存在于例如蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈中)tBu 叔丁基Bzl 芐基三苯甲基;
-用于巰基(存在于例如半胱氨酸側(cè)鏈中)tBu 叔丁基
Bzl 芐基三苯甲基2-甲氧基三苯甲基.
當(dāng)X是式Ⅰ或Ⅰa中式(a)的一個(gè)基團(tuán)時(shí)，那么R4最好是甲基，乙基，己基，芐基，氫，4-甲酯基丁酰基或4-羧基丁?；?在R4含有一個(gè)羧基的場(chǎng)合，式Ⅰ中的R3最好不是羧基。當(dāng)式Ⅰ或Ⅰa中的X是式(b)的一個(gè)基團(tuán)時(shí)，那么R5和R6兩者最好都是甲基。
式Ⅰ和Ⅰa中的兩個(gè)符號(hào)R1最好都是甲氧基或都是乙氧基。
式Ⅰa中的符號(hào)Z最好能含有直到14個(gè)氨基酸殘基并能有，例如下列各含義-Arg--Ala--Ala-Ala--Arg-Gln--Arg-Ser--Gln-Arg--Glu-Arg--Lys-Glu--Ser-Arg--Thr-Gly--Tyr-Phe-
-Leu-D-Try-D-Asp--Gly-Arg-Gly--lle-Tyr-Ala--Leu-Tyr-Asp--Ala-Thr-Val-Gly--Arg-Gly-Asp-Val--Gly-Asp-Gly-Gly--Gly-Gly-Ala-Gly--Val-Arg-Lys-Lys--Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro--Glu-Arg-Gly-Asp-Val-Tyr--lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp--Val-Ala-Ala-Phe-Lew-Ala-Lew-Ala--Arg-lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp--Ala-Arg-lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp-Arg-本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選的式Ⅰa的化合物是4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-精氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
4，5-環(huán)[-乙酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;
10-甲基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;
4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并[b，e][1，4]惡嗪;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;和3，7-二甲氧基-10-甲基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪。
其它優(yōu)選的式Ⅰa化合物是(S)-4，12-二甲氧基-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;
(S)-8-(3-胍基丙基)-17-己基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜二氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;
(S)-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜二氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-谷氨酰-L-精氨酰氨甲基-]吩噻嗪;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-谷氨酰氨甲基-]吩噻嗪;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-絲氨酰-L-精氨酰氨甲基-]吩噻嗪;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-絲氨酰氨甲基-]吩噻嗪;
10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-甘氨酰-L-精氨酰-甘氨酰氨甲基-]吩噻嗪。
通式Ⅰ的化合物及其鹽能夠按照本發(fā)明的下列各方法來(lái)制造a)使通式Ⅱ的化合物還原
式中X，Y和R1的含義如上，R31是羧基或官能改性的羧基，b)使通式Ⅲ的化合物水解
式中X，Y和R1的含義如上，R21是被護(hù)氨基或氨基，c)把通式Ⅰb化合物中的氨基轉(zhuǎn)化成被護(hù)氨基
式中X，Y，R1和R31的含義如上，或d)把通式Ⅰc化合物中的羰基轉(zhuǎn)化成官能改性的羧基
式中X，Y，R1和R21的含義如上，或e)把通式Ⅰd化合物中的保護(hù)基斷裂開(kāi)
式中X，Y，R1和R3的含義如上，R22是被護(hù)基f)把通式Ⅰe化合物中的官能改性的羧基轉(zhuǎn)化成羧基
式中X，Y，R1和R2的含義如上，R32是官能改性的羧基，g)從通式Ⅰf化合物中除去可斷裂的基，
式中Y，R1，R2和R3的含義如上，R41是可斷裂的芳烷基，h)把通式Ⅰg的化合物酰化，如果需要，就把該酰基中的羧基酯化
式中Y，R1，R2和R3的含義如上;或i)把通式Ⅰh的化合物與一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸或與一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸的鏈偶合，
式中X，Y，R1和R22的含義如上;或j)把通式Ⅰi的化合物與一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸或與一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸的鏈偶合
式中X，Y，R1和R32的含義如上;或k)把通式Ⅰj的化合物與一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸或與一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸的鏈偶合，只要兩種反應(yīng)組分中存在的氨基酸殘基總數(shù)最多不超過(guò)20
式中X，Y和R1的含義如上，R71是氫，一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基的鏈，R81是氫，一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基的鏈，只要R71和R81當(dāng)中的至少一個(gè)與氫不同;或l)使通式Ⅰk的化合物環(huán)化
式中X，Y和R的含義如上，R72是氫，一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，R82是氫，一種任選被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈;或m)把含至少一種被護(hù)氨基酸殘基的式Ⅰ化合物的保護(hù)基斷裂開(kāi);或n)用一種酸把含堿性中心的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成鹽或者用一種堿把含酸性中心的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成鹽。
按照變形方法a)還原式Ⅱ化合物產(chǎn)生式Ⅰ化合物，式中R2是氨基，R3是羧基或官能改性的羧基，最好采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的氫化方法在有合適的催化劑諸如鈀/活性炭的情況下實(shí)施。
按照變形方法b)使式Ⅲ化合物水解，產(chǎn)生式Ⅰ化合物，式中R2是被護(hù)氨基或氨基，R3是羧基。同樣，采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法實(shí)施，最好在強(qiáng)酸性條件下，例如與濃鹽酸一起加熱，或者在強(qiáng)堿性條件下，例如與約5-7N氫氧化鈉溶液等一起加熱。
按照變形方法c)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R2是被護(hù)氨基，R3是羧基或官能改性的羧基。采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法，用產(chǎn)生所需保護(hù)基的試劑處理式Ⅰb的化合物。于是，例如為了導(dǎo)入一個(gè)叔丁酯基(Boc)可使用二碳酸二叔丁酯，例如為了導(dǎo)入一個(gè)9-芴基甲酯基(Fmoc)可使用N-(9-芴基甲酯基)琥珀酰亞胺，例如為了導(dǎo)入一個(gè)芐酯基(Z)可以使用氯甲酸芐酯等等。
按照變形方法d)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R2是被護(hù)氨基或氨基，R3是官能改性的羧基。在此變形方法中，采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法把式Ⅰc的化合物恰當(dāng)?shù)仵セ?。于是，例如為了制造甲酯可使用重氮甲烷，為了制造芐酯可以在有合適的堿諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的情況下使用芐基溴，或者可以在有合適的脫水劑諸如二環(huán)己基碳化二亞胺和合適的堿諸如4-二甲氨基吡啶的情況下使用芐醇等。
按照變形方法e)制得式Ⅰ的化合物，其中R2是氨基。在此變形方法中，采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法把保護(hù)基從式Ⅰd的化合物斷裂開(kāi)。于是，例如為了斷裂苯二酰亞氨基可使用水合肼，例如為了斷裂叔丁酯基(Boc)可使用三氟乙酸等。
按變形方法f)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R3是羧基并采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的酯類斷裂的方法實(shí)施。于是，低級(jí)烷基酯例如甲酯的斷裂最好用加堿水解法例如用氫氧化鉀或氫氧化鈉的水和相應(yīng)醇的混合物溶液來(lái)實(shí)施，芐酯的斷裂最好用催化氫化法，例如在有鈀/碳等的情況下實(shí)施。
按照變形方法g)制得式Ⅰ的化合物，式中X是一個(gè)式(a)的殘基，R4是氫。采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法使式Ⅰf中的R41基斷裂。該斷裂基最好是一個(gè)芐基，該芐基例如能用催化氫化法，用主要?dú)w入氫化催化劑的鈀/活性炭斷裂開(kāi)。
變形方法h)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中X是一個(gè)式(a)的殘基，R4是?；?。采用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法用產(chǎn)生所需酰殘基的合適的酰化劑處理式Ⅰg的化合物實(shí)施?；Ｓ谑?，例如乙酰氯或乙酐適用于導(dǎo)入一個(gè)乙酰殘基，苯甲酰氯或相應(yīng)取代的苯甲酰氯適用于導(dǎo)入一個(gè)苯甲酰殘基或取代苯甲酰殘基，相應(yīng)的二羧酸酐適用于導(dǎo)入一個(gè)羧基取代的低級(jí)鏈烷酰殘基(即戊二酸酐用于導(dǎo)入一個(gè)4-羧基丁酰殘基)等。
?；窃谟幸环N堿的情況下實(shí)施的，歸結(jié)于考慮用無(wú)機(jī)堿諸如碳酸鈉，氫氧化鈉等和/或有機(jī)堿諸如三乙胺，4-二甲氨基吡啶等取決于被酰化的式Ⅰg化合物的性質(zhì)和?；瘎┑男再|(zhì)。
存在于被導(dǎo)入?；械聂然孽セ砂凑粘Ｒ?guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法，例如使用在有一種堿諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的情況下的甲基碘來(lái)實(shí)現(xiàn)。
變形方法i)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R2是被護(hù)氨基，R3是式(d)的殘基，R8是一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或者一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈;變形方法j)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R3是官能改性羧基，R2是式(c)的殘基，R7是一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或者一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈;變形方法k)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R2是式(c)的殘基，R3是式(d)的殘基，R7和R8各是一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基的鏈，該分子含有的氨基酸殘基總數(shù)不超過(guò)20;變形方法l)產(chǎn)生式Ⅰ的化合物，式中R2是式(c)的殘基，R3是式(d)的殘基，R7和R8一起是一種必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基或者一個(gè)必要時(shí)被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈。
在肽化學(xué)中慣用的和本行業(yè)的人熟悉的方法被用來(lái)實(shí)現(xiàn)上述這些變形方法。這些方法之一是固相合成法，該法能夠用于所需產(chǎn)物中氨基酸殘基之一含一個(gè)端羧基或一個(gè)側(cè)鏈羧基或符號(hào)X表示的基含有一個(gè)羧基的場(chǎng)合;合適的載體是，例如對(duì)羥甲基-苯氧基-聚苯乙烯樹(shù)脂，4-(2′，4′-二甲氧苯酚-羥甲基)苯氧基-聚苯乙烯樹(shù)脂等。
當(dāng)將式Ⅰh的化合物用于變形方法i)時(shí)，這是與在N末端有游離氨基和在C末端有被護(hù)羧基的氨基酸組分的偶合。當(dāng)將式Ⅰi的化合物用于變形方法j)時(shí)，這是與在N末端有被護(hù)氨基和在C末端有游離羧基的氨基酸組分偶合，或與其活性衍生物偶合。取決于殘基R71和R81的性質(zhì)，用作變形方法k)起始產(chǎn)物的式Ⅰj化合物含有一個(gè)游離氨基或一個(gè)游離羧基;在前一種情況下它們與在N末端有被護(hù)氨基和在C末端有游離羧基的氨基酸組分偶合，或與其活性衍生物偶合，在后一種情況下它們與在N末端有游離氨基和在C末端有被護(hù)羧基的氨基酸組分偶合。在式Ⅰk的化合物按照變形方法l)發(fā)生環(huán)化時(shí)，游離羧基或其活性衍生物和游離氨基相互偶合，形成一種酰胺鍵。
各種各樣的肽化學(xué)中慣用的活化劑可用來(lái)實(shí)現(xiàn)這一偶合，諸如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽(TPTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲的四氟硼酸鹽(TBTU)，1-羥基苯并三唑(HOBT)連同N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺等。
當(dāng)式Ⅰh或Ⅰi或Ⅰj的化合物按照變形方法i)或j)或k)與一個(gè)必要時(shí)被護(hù)氨基酸殘基的鏈偶合時(shí)，這一反應(yīng)也可分段實(shí)施。
按照變形方法m)從含至少一種被護(hù)氨基酸殘基的式Ⅰ化合物斷裂開(kāi)保護(hù)基而制得一個(gè)相應(yīng)的式Ⅰ化合物，該化合物含有1-20個(gè)氨基酸殘基，其中該氨基酸殘基不含保護(hù)基。按照常規(guī)和本行業(yè)的人熟悉的方法實(shí)施該保護(hù)基的斷裂，當(dāng)然同時(shí)要考慮到保護(hù)基的性質(zhì)。這樣上述的保護(hù)基能夠例如斷裂如下Z在低級(jí)鏈烷醇(甲醇或乙醇)中有Pd/C的情況下催化氫化。
Boc用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)或者用乙酸乙酯的飽和氯化氫溶液。
Fmoc用二甲基甲酰胺中的哌啶或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
Alloc用四氫呋喃/二甲基亞砜/0.1N鹽酸中的鈀-四-三苯基膦。
Teoc用二甲基甲酰胺等中的氟化銫或者氟化四丁銨。
Tcc用冰醋酸或甲醇中的鋅。
Nps用微酸性介質(zhì)中的硫氰酸鈉或硫氰酸鉀。
tBu用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)。
Bzl在低級(jí)鏈烷醇(甲醇或乙醇)中有Pd/C的情況下催化氫化。
Me用四氫呋喃/甲醇/水(3∶1∶1)中的氫氧化鋰。
Ph用過(guò)氧化鈉，pH10.5。
Pac用冰醋酸或甲醇中的鋅，或者用二甲基甲酰胺中的苯硫酚鈉。
烯丙基用鈀-雙-三苯基膦二氯化物和氫化三丁錫，或者用四氫呋喃/二甲基亞砜/0.5N鹽酸內(nèi)的鈀-四-三苯膦。
三甲基甲硅烷醚用二甲基甲酰胺等中的氟化銫或四丁基氟化銨。
三氯乙基用冰醋酸或甲醇中的鋅。
Pmc用含水三氟乙酸。
Ts用液氨或液態(tài)氟化氫中的鈉。
借助在對(duì)羥甲基苯氧基聚苯乙烯樹(shù)脂或4-(2′，4′-二甲氧苯酚-羥甲基)苯氧基-聚苯乙烯樹(shù)脂等上面固相合成制造的式Ⅰ化合物能夠以類似的方法用Field試劑從載體樹(shù)脂上斷裂開(kāi)。該式Ⅰ的化合物含有帶一個(gè)端羧基或側(cè)鏈羧基的一種氨基酸殘基，或其中符號(hào)X表示的基含有一個(gè)羧基。該Field試劑是一種82.5%三氟乙酸，5%苯酚，5%水，5%苯硫基甲醚和2.5%1，2-乙二硫醇的混合物。
按照變形方法n)，用常規(guī)的和本行業(yè)的人熟悉的方法來(lái)實(shí)施，用一種酸或一種堿把含堿性中心或酸性中心的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成鹽。能夠使用的酸有無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸，硫酸，磷酸等，或者有機(jī)酸諸如三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等;能夠使用的堿有無(wú)機(jī)堿諸如氫氧化鉀，氫氧化鈉等，或者有機(jī)堿諸如三乙胺，二甲氨基吡啶等。
變形方法a)和b)需要的起始產(chǎn)物是新型的，而且也是本發(fā)明的一個(gè)目的。該產(chǎn)物可按照下列反應(yīng)過(guò)程來(lái)制備，其中X1是式(a)的殘基，式中R4是低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基，或式(b)的殘基;兩個(gè)符號(hào)R11各是低級(jí)烷基或者兩者一起是低級(jí)亞烷基;R12是低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基;R13是保護(hù)基諸如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，2-甲氧基乙氧基甲基(Mem)等;R14是氫或保護(hù)基諸如叔丁酯基(Boc)，9-芴基甲酯基(Fmoc)等;Phth是苯二酰亞胺基;Y和R1是含義如上。
式Ⅳ的化合物是已知的或者能夠按照常規(guī)和本行業(yè)的人熟悉的方法以類似于制備已知化合物的方式不費(fèi)力地制得;而且，下文的一些實(shí)施例包含有關(guān)某些式Ⅳ化合物制備的詳情，這些信息迄今未曾報(bào)道過(guò)。
下文將更詳細(xì)地說(shuō)明上述反應(yīng)流程的各個(gè)步驟。
Ⅳ-Ⅴ式Ⅳ的化合物最好與稍多于等摩爾量乙醚/己烷中的丁基鋰反應(yīng)。為了導(dǎo)入甲?；詈檬褂肗-甲?；哙?。
Ⅴ-Ⅵ以通常的方法，最好用原甲酸三乙酯等把甲?；D(zhuǎn)化成乙縮醛基。
Ⅵ-Ⅶ式Ⅵ的化合物最好與稍多于等摩爾量的乙醚/四氫呋喃/己烷中的丁基鋰反應(yīng)。為了導(dǎo)入甲?；詈萌允褂肗-甲?；哙ぁ?br> Ⅶ-Ⅷ式Ⅶ的化合物最好在有一種堿諸如TritonB的情況下與甲基(甲基硫甲基)亞砜反應(yīng)。然后最好用式R12-OH醇中的氯化氫溶液處理所得產(chǎn)物。在所得的化合物中由式Ⅶ化合物的乙?；纬杉柞；Ｓ墒舰骰衔锏募柞；纬甚セ?R12O2C-CH2-)。
Ⅷ-ⅡA
用羥基胺氫氯化物在有乙酸鈉的情況下把式Ⅶ的醛簡(jiǎn)便地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肟。
Ⅴ-Ⅸ最好用四氫呋喃中的硼氫化鋰，實(shí)現(xiàn)甲?；€原成羥甲基。
Ⅸ-Ⅹ用通常的方法來(lái)保護(hù)羥甲基，例如用叔丁基二甲基氯硅烷/咪唑，用叔丁基二苯基甲硅烷基氯/三乙胺/二甲氨基吡啶，用2-甲氧基乙氧基甲基氯/丁基鋰等。
Ⅹ-Ⅺ類似于步驟Ⅵ-Ⅶ所述實(shí)現(xiàn)甲?；?br> Ⅺ-Ⅻ類似于步驟Ⅴ-Ⅸ所述實(shí)現(xiàn)甲?；€原成羥甲基。
Ⅻ-ⅩⅢ最好按照Mitsunobu(Synthesis 1981，1)所述的方法用苯二酰亞胺/三苯基膦/偶氮二羧酸二甲酯來(lái)實(shí)現(xiàn)用苯二酰亞氨基取代羥基。
ⅩⅢ-Ⅲa最好先把式ⅩⅢ的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴甲基化合物;當(dāng)R13是甲氧基乙氧乙基時(shí)，最好用溴化氫來(lái)實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，當(dāng)R13是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基時(shí)，最好用三溴化硼來(lái)實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化。然后最好使溴甲基化合物與氰化鈉反應(yīng)。
Ⅲa-Ⅲb經(jīng)過(guò)使苯二酰亞氨基斷裂，例如用水合肼并接著水解或皂化，得到式Ⅲb的化合物，式中R14是氫。如果需要，就可按照常規(guī)方法把它轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅲb的化合物，式中R14是一個(gè)保護(hù)基諸如Boc，F(xiàn)moc等。
如果需要，在式Ⅶ，Ⅷ，Ⅱa，Ⅺ，ⅩⅢ，Ⅲa或Ⅲb的化合物中(式中Ⅹ是式(a)的殘基，R4是容易斷裂的芳烷基)，這個(gè)基團(tuán)能夠斷裂開(kāi)，而且如果需要，能夠被?；〈诖酥髮?dǎo)入的?；械聂驶绻枰?，能夠酯化。另外，在式Ⅷ或Ⅱa的化合物中能夠?qū)崿F(xiàn)酯斷裂(任選繼之以將所得羧酸與各種醇酯化)或者能夠?qū)崿F(xiàn)酯基轉(zhuǎn)移。
式Ⅴ-ⅩⅢ的各化合物都是新型的，而且也是本發(fā)明的目的。
式Ⅰa的化合物是氨基酸衍生物，其中該氨基酸或該氨基酸序列根據(jù)其構(gòu)象柔性而受到強(qiáng)烈限制。
特別是，在式Ⅰa的化合物中Z是一個(gè)2或4個(gè)氨基酸殘基的鏈，該氨基酸序列最好是以β回轉(zhuǎn)或β回轉(zhuǎn)狀構(gòu)象存在(見(jiàn)G.D.Rose，L.Gierasch，J.A.Smith，Advances in Protein Chemistry 1985，37，1-109和P.Y.Chou，G.D.Fasman，J.Mol.Biol.1977，115，135-175)。
式Ⅰa的化合物，特別是其中氨基酸殘基或氨基酸殘基的鏈不含保護(hù)基的化合物適合于作蛋白質(zhì)暴露區(qū)的模擬物，以便闡明它們對(duì)與其它蛋白質(zhì)(受體，酶等)互相配合的作用。特別是有生物活性的氨基酸序列能夠用式Ⅰa的化合物來(lái)測(cè)定。因此它們適合于作有關(guān)制備生物活性肽序列方面的“研究工具”。由三維結(jié)構(gòu)已知的蛋白質(zhì)開(kāi)始，能夠檢測(cè)出暴露的螺旋狀肽序列。這種肽序列隨后能產(chǎn)生藥理上有價(jià)值的化合物。例如，式Ⅰa的化合物當(dāng)式中Ⅹ或含有-Arg-Gly-Asp-Phe-或Arg-Gly-Asp-Val-序列時(shí)，作纖維蛋白源拮抗藥是有效的，即它們抑制纖維蛋白源結(jié)合到血小板的纖維蛋白源受體上(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)，這一點(diǎn)可實(shí)例說(shuō)明如下從人的血小板的Triton Ⅹ-100提取液取得糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，用外源凝集素親合色譜法(Analytical Biochemistry151，1985，169-177)和Arg-Gly-Asp-Ser親合柱上色譜法(Science231，1986，1559-62)加以提純。把這樣取得的受體蛋白固定到微量滴定板上。借助于一種ELISA系統(tǒng)(“用酶連接的免疫吸著劑試驗(yàn)”)來(lái)測(cè)定纖維蛋白源與固定化受體的特異結(jié)合力。IC50是50%抑制纖維蛋白源結(jié)合到固定化受體所需的試驗(yàn)物質(zhì)的濃度。下表包括，各種滿足上述結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)的式Ⅰ化合物的數(shù)據(jù)，并用它們的IC50(相對(duì)IC50)和共同試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)L-天冬氨酰-L-絲氨酰測(cè)出的IC50的差值(標(biāo)準(zhǔn)物的相對(duì)IC50指定為1.0000)系數(shù)來(lái)表示。
測(cè)試物質(zhì)相對(duì)IC50A 0.0124B 0.0062C 0.0077D 0.1553E 0.0483F 0.68G 1.46測(cè)試物質(zhì)相對(duì)IC50H 0.62I 7.51標(biāo)準(zhǔn) 1.0000
A4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-精氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸B4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸C4，5-環(huán)[-乙酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸D4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸E4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸F4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸G10-甲基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪
H4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并[b，e][1，4]惡嗪I10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪從上面可以證明，式Ⅰa的化合物，特別是其中氨基酸殘基或氨基酸殘基的鏈不含保護(hù)基的化合物不但能用作“研究工具”而且也很可能適合于用作藥物，其各自的治療適用范圍主要取決于分子中存在的氨基酸殘基的性質(zhì)，數(shù)量和序列。這樣，例如上述作為纖維蛋白源拮抗藥有效的化合物A-Ⅰ及其藥物適用的鹽，可用來(lái)防止血小板栓塞的形成，因而控制與防止疾患諸如血栓形成，心臟梗塞，炎癥和動(dòng)脈硬化。
因此，如前所述，含有式Ⅰa化合物或其藥物適用鹽和藥物適用輔藥的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，而且還有這類藥物的制造方法，該法包括把一種或多種式Ⅰa的化合物或其藥物適用的鹽，如果需要，一種或多種其它治療上有用的物質(zhì)連同一種或多種藥物適用的輔藥轉(zhuǎn)化成一種藥劑。該藥物可以腸內(nèi)給藥，例如以片劑，包衣片，糖衣丸，硬和軟膠囊，溶液，乳劑或懸浮劑的形式口服。或者直腸給藥，例如以栓劑的形式，或作為噴霧劑。而給藥也可在腸道外實(shí)現(xiàn)，例如以注射溶液的形式。
為制造片劑，包衣片，糖衣丸和硬膠囊，可把活性物質(zhì)與藥物上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑混合?？捎美缛樘?，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽作為這種片劑，糖衣丸和硬膠囊的賦形劑。合適的軟膠囊賦形劑有例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇;在軟膠囊的情況下，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常不需要賦形劑。制造溶液和糖漿劑合適的賦形劑有，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖;制造注射溶液合適的賦形劑有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油，合適的栓劑賦形劑有，例如天然和硬化油，蠟，脂肪和半固體或液體多元醇。該藥物制劑還可含保存劑，增溶劑，著色劑，矯味矯臭劑，改變滲透壓的鹽，包衣劑或抗氧化劑。
最后，本發(fā)明的各種目的有，用式Ⅰa的化合物及其鹽作為測(cè)定生物活性的肽序列的“研究手段”和用式Ⅰa的化合物及其藥物適用鹽作為藥物或用于藥物的制造，例如用上述作為纖維蛋白源拮抗藥有效的化合物A-Ⅰ，及其藥物適用鹽以防止血小板栓塞的形成，或者用于制造相應(yīng)的藥物。
下列各實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是意味著以任何方式來(lái)限制本發(fā)明，全部溫度單位都是攝氏度。
實(shí)施例1.1.1.a將10.8g(40mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸〔按照Coll，Czech，Chem.Commun.24(1959)，1061制備〕在無(wú)水乙醚中的溶液冷卻到0-5℃。在攪拌的同時(shí)逐滴添加50ml1.6M丁基鋰溶液(在己烷中)。把9.04g(80mmol)N-甲?；哙ぴ?5小時(shí)后逐滴加入，混合物接著在0℃攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，把反應(yīng)混合物傾入酸性(pH＝1)冰水中，隨后用200ml乙醚(每次)提取兩次。用冰水把合并的提取液洗至中性，用Na2SO4干燥并濃縮。殘油用己烷/乙酸乙酯在硅膠上提純，其后用叔丁基甲基醚/己烷結(jié)晶。制得7.1g 3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-醛，熔點(diǎn)84.5-86°;IR2966，1688，1637，1605，1568，1515，1486cm-1。
實(shí)施例1.1.1.b將24.15g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-醛在50ml無(wú)水乙醇中的溶液用50ml原甲酸二乙酯加以處理。在添加100mg對(duì)甲苯磺酸單水合物之后使混合物在回流下沸騰1小時(shí)，然后冷卻并傾入NaHCO3冰水溶液中，隨后用200ml乙醚(每次)提取混合物兩次。用水把合并的提取液洗至中性，用Na2SO4干燥并濃縮。殘油用己烷/乙酸乙酯在硅膠上提純，從而制得19.6g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-醛二甲基縮醛為淡黃色油狀液，并緩緩結(jié)晶;熔點(diǎn)60-62°，IR2972，1606，1572，1490cm-1。
實(shí)施例1.1.1.c把4，46g(12mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-醛二甲基縮醛溶于43ml乙醚和10mlTHF的混合物中。使所得的溶液冷卻到-10℃，用11.25ml(18mmol)1.6M丁基鋰溶液(在己烷中)逐滴處理。6小時(shí)后添加2.17g(19.2mmol)N-甲酰基哌啶。再過(guò)1小時(shí)之后把混合物傾入冰水中，隨后用乙醚提取。提取液用冰水洗滌，用Na2SO4干燥后濃縮。殘余物用己烷/乙醚結(jié)晶，從而制得3，6-二甲氧基呫噸-4，5-二醛-4-二乙基縮醛，熔點(diǎn)144-145°;IR 1685，1624，1603，1568，1465，1390cm-1。
實(shí)施例1.1.1.d將2.15g(5.37mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4，5-二醛-4-二乙基縮醛在15mlTHF中的溶液先用0.8g(6.44mmol)甲基(甲硫甲基)亞砜，再用0.63ml Triton-B溶液(35%甲醇液)處理?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時(shí)，然后冷卻，最后傾入冰水中，隨后用50ml乙醚提取(2次)。提取液用水洗至中性，用MgSO4干燥然后濃縮。剩下的殘余物(2.66g)用30ml鹽酸的乙醇溶液(20%)處理。把混合物在室溫下攪拌3小時(shí)然后傾入冰-冷飽和NaHCO3溶液中，隨后用50ml乙醚提取(2次)，乙醚相同水洗至中性，用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯在硅膠上色層分離，然后用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，從而制得1.05g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-甲酰基占噸-4-乙酸甲酯，熔點(diǎn)142-143.5℃;IR2964，1730，1681，1625，1602，1573cm-1。
實(shí)施例1.1.1.e把5g(13.5mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-甲酰基呫噸-4-乙酸甲酯溶于75ml甲醇，75mlTHF和20ml水的混合物中。添加1.66g乙酸鈉和1.4g羥基胺氫氯化物之后，把混合物在室溫下攪拌過(guò)夜然后用200ml水稀釋。濾除固體沉淀物，水洗并干燥，從而制得4.95g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-〔(肟基)甲基〕呫噸-4-乙酸甲酯，白色粉末，熔點(diǎn)234-236°;IR1743，1629，1604，1582，1498cm-1。
把4g(10.4mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-〔(肟基)甲基〕呫噸-4-乙酸甲酯懸浮在100ml甲醇中，隨后添加60ml20%鹽酸的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵聰R置2小時(shí)，然后用1g鈀/活性炭(10%)處理并在氫氣氛下攪拌20小時(shí)。然后，濾去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。留下作為殘余物的粗制品用甲醇/乙醚重結(jié)晶，從而制得2.95g無(wú)色的5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯氫氯化物，熔點(diǎn)261-262°;IR3233，2967，2838，1724，1606和1495cm-1。
實(shí)施例1.1.2.
把1g(2.45mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯氫氯化物在30ml二惡烷中的溶液用15ml水稀釋并在0°下用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)到pH9。其后，逐滴添加0.8g(3.7mmol)二碳酸二叔丁酯在2ml二惡烷中的溶液?；旌衔镌?°下攪拌2小時(shí)然后傾入冰-水中，隨后用二氯甲烷提取三次。合并的提取液先用水再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用Na2SO4干燥然后濃縮，從而留下1.47g無(wú)色油狀殘余物5-〔(1-叔丁基甲酰氨基)甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯;IR3462，3425，2971，2838，1741，1714，1605，1495cm-1。
實(shí)施例1.1.3.
將4g(8.48mmol)5-〔(1-叔丁基甲酰氨基)甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯在80ml甲醇中的溶液用25ml1N KOH溶液處理?；旌衔锉患訜岬?0°2小時(shí)，然后用另外9ml 1N KOH溶液處理，隨后在50°下攪拌5小時(shí)然后冷卻。用2N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到1，隨后該混合物用180ml(每次)二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)提取液用稀氯化鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥并除去溶劑，從而留下3.3g無(wú)色粉末狀5-〔(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸;IR2970，1714，1629，1606，1494cm-1。
實(shí)施例1.1.4將3g(6.55mmol)5-[(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸在65ml二氯甲烷中的溶液冷卻到20°并用1.1ml(10.62mmol)芐醇處理。添加20mg4-二甲基氨基吡啶之后，逐滴添加一種1.5g(7.27mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺在16ml二氯甲烷中的溶液，隨后把該混合物加熱到室溫并攪拌3小時(shí)。濾去析出的二環(huán)己基脲并用少量二氯甲烷洗滌。濾液用NaHCO3溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，留下的殘余物用己烷/乙酸乙酯在硅膠上色層分離，從而制得2.9g無(wú)色粉末5-[(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯，熔點(diǎn)139-141°;IR3443，2972，2930，1724，1605，1498cm-1。
實(shí)施例1.1.5將2.9g(5.29mmol)5-[(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在0°下溶解在10ml三氟乙酸和5ml水的混合物中。半小時(shí)后除去溶劑，隨后用20ml乙醚處理殘余物。濾出所得固體，用乙醚洗滌然后用MgSO4干燥，從而制得2.25g無(wú)色粉末5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯，熔點(diǎn)169.5-171°;IR1716，1662，1631，1604，1538，1494cm-1。
實(shí)施例1.1.6把2g(3.56mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯在70ml甲醇中的溶液于室溫在氫氣氛下在有200mg鈀/活性炭(10%)的情況下攪拌。30分鐘以后濾出催化劑，使濾液濃縮。殘余物用乙醚洗滌后干燥，從而制得1.6g5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸酯，熔點(diǎn)178-184°(分解);IR1680，1630，1608，1496cm-1吸收。
實(shí)施例1.1.7把1.58g(34.35mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸酯懸浮在7ml二惡烷和7ml水以及1.13g(3.35mmol)N-(9-芴基甲酯基)琥珀酰亞胺的混合物中，隨后在0°下添加0.9ml(5.03mmol)乙基二異丙胺?；旌衔镌?°下攪拌2小時(shí)，其后在室溫下攪拌4小時(shí)。所得固體濾出，用水洗滌，干燥并用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離。把含所要產(chǎn)物的部分合并，用稀KHSO4溶液洗滌隨后用水洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮，從而制得1.17g無(wú)色粉末5-[(9-芴基甲氧基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸，熔點(diǎn)134-136°;IR1727，1703，1606，1495cm-1。
實(shí)施例1.2.1將0.3g(0.534mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯在60ml乙腈中的溶液先用91mg(1.09mmol)固體NaHCO3，再用0.43g(0.64mmol)Na，NG，NG-三(芐酯基)-L-精氨酸N-羥基丁二酰亞胺酯處理。把混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，然后傾入冰-水中，隨后用二氯甲烷提取3次。合并的提取液用水洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯預(yù)洗兩次，然后用上述混合溶劑在硅膠上色層分離，從而制得0.45g無(wú)色非晶形粉末5-[(N2-芐酯基-N5-芐酯基氨基-芐酯基亞氨基甲基)-L-鳥(niǎo)氨酰氨基甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;IR3388，2958，1720，1676，1607，1495cm-1。
實(shí)施例1.2.2
將0.38g5-[(N2-芐酯基-N5-芐酯基氨基-芐酯基亞氨基甲基)-L-鳥(niǎo)氨酰氨基甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在48ml三氟乙醇中的溶液用77mg鈀/活性炭(10%)處理并在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。其后，濾出催化劑，使濾液濃縮。所得的殘余物用乙醚洗滌，從而制得0.2g5-L-精氨酰氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸;IR3380-2830，1656，1604，1557，1492cm-1被吸收。
實(shí)施例1.2.3將0.18g(0.35mmol)5-L-精氨酰氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸在72ml二甲基甲酰胺中的溶液在0°下用48mg干NaHCO3處理，然后用0.26g(0.68mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理。反應(yīng)溶液在0°下攪拌2.5小時(shí)，其后蒸發(fā)至干。殘余物用水洗滌并用氯仿/甲醇/水在硅膠上色層分離，從而制得(S)-8-(3-胍基丙基)-4，12-二甲氧基-17，17-二甲基-1，15-亞甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十二烯-7，10-二酮六氟磷酸酯;IR3405，2963，1661，1535，1493cm-1實(shí)施例1.2.4把0.35g5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯在70ml乙腈中的溶液冷卻到0°并用0.15gN-芐酯基-L-丙氨酸處理。總數(shù)為0.36gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和0.17gNaHCO3分幾批添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物總共攪拌36小時(shí)隨即升溫到室溫，用冰-水稀釋并用二氯甲烷提取。有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離若干次，從而制得0.33g無(wú)色泡沫體5-[(N-芐酯基-L-丙氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;IR1728，1673，1605，1494cm-1。
實(shí)施例1.2.5將0.3g5-[(N-芐酯基-L-丙氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在85ml三氟乙醇中的溶液在氫氣氛和有鈀/活性炭(10%)的情況下攪拌15分鐘。催化劑被濾出并用三氟乙醇漂洗。使濾液和洗滌液干燥，合并的殘余物用氯仿/甲醇/水在硅膠上色層分離，從而制得0.18g無(wú)色泡沫體5-(L-丙氨酰氨甲基)-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸;IR3450-2400，1679，1606，1575，1493cm-1。
實(shí)施例1.2.6將0.15g5-(L-丙氨酰氨甲基)-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸在84ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°并在此溫度下用49mgNaHCO3和用0.26gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理，混合物在0°下攪拌5小時(shí)，接著濃縮。殘余物溶解在乙醚/氯仿中，隨后用水洗滌所得的溶液。除去溶劑之后，該粗制品用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得87mg(S)-4，12-二甲氧基-8，17，17-三甲基-1，15-亞甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十二烯-7，10-二酮;IR3398，3294，2966，1660，1603，1530，1491，1463，1419cm-1。
實(shí)施例1.2.7將0.9g(1.55mmol)(N2-芐酯基-N6-叔丁酯基-L-賴氨酰)-L-谷氨酸鈣在50ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°，隨后先添加0.9g(1.6mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯，再添加0.91g(2.4mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽，后添加0.48g(4.8mmol)N-甲基嗎啉?；旌衔镌?5小時(shí)內(nèi)升溫到室溫，然后濃縮。殘余物溶解在氯仿中，隨后該溶液用3×50ml水洗滌然后用MgSO4干燥。所得溶液用氯仿在硅膠上過(guò)濾，從而制得0.99g5-[(N2-芐酯基-N6-叔丁酯基-L-賴氨酰-5-O-叔丁基-L-谷氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯，熔點(diǎn)132-135°;IR1707，1668，1605，1525，1496cm-1。
實(shí)施例1.2.8將0.5g(0.5mmol)5-[(N2-芐酯基-N6-叔丁酯基-L-賴氨酰-5-O-叔丁基-L-谷氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯溶于40ml甲醇中，隨后添加100mg鈀/活性炭(10%)，混合物在氫氣氛下攪拌4.5小時(shí)，濾出催化劑和濃縮濾液之后，留下0.39g無(wú)色粉末5-[(N6-叔丁酯基-L-賴氨酰-5-O-叔丁基-L-谷氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸，熔點(diǎn)122-125°;IR3395，2973，2935，2600，1713，1682，1606，1521，1494cm-1。
實(shí)施例1.2.9將0.365g5-[(N6-叔丁酯基-L-賴氨酰-5-O-叔丁基-L-谷氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸在500ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°，隨后先添加0.54gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽，再添加0.2gNaHCO3。15小時(shí)后混合物升溫到室溫并濃縮。殘油溶解于氯仿，所得溶液用水洗滌3次，用MgSO4干燥然后濃縮。所得殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離若干次，從而制得非晶形粉末3-[(8S，11S)-11-(4-叔丁酯基氨丁基)-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-7，10，13-三氧代-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜環(huán)十五烯-8-基]丙酸叔丁酯;IR3309，2924，2933，1683，1606，1522，1491cm-1。
實(shí)施例1.2.10將50mg3-[(8S，11S)-11-(4-叔丁酯基氨丁基)-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-7，10，13-三氧代-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜環(huán)十五烯-8-基]丙酸叔丁酯溶解在三氟乙酸和二氯甲烷(1/1)混合物中。把溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘然后濃縮。殘余物用氯仿/甲醇/水在硅膠上提純，從而制得22mg3-[(8S，11S)-11-(4-氨丁基-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-7，10，13-三氧雜-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜十五烯-8-基]丙酸;IR3419，3304，2961，1671，1605，1531，1493cm-1。
實(shí)施例1.2.11將0.55g(1.5mmol)N-[(2S，3R)-2-芐酯基-3-叔丁氧基-丁?；鵠甘氨酸在75ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0-5°，然后先用0.84g(1.5mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯，然后用0.85g(2.25mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽，最后用0.5mlN-甲基嗎啉處理。所得混合物在15小時(shí)時(shí)間攪拌的同時(shí)溫度升至室溫，其后除去溶劑。殘余物溶解在100ml乙酸乙酯中，隨后該溶液用2×50ml水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。作為殘余物的泡沫體用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得0.94g5-[(N-芐酯基-O-叔丁基-L-蘇氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;IR3401，2972，1726，1667，1605，1493cm-1。
實(shí)施例1.2.12將0.67g(0.84mmol)5-[(N-芐酯基-O-叔丁基-L-蘇氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在100ml甲醇中的溶液用140mg鈀/活性炭(10%)處理，并在氫氣氛下攪拌1小時(shí)。其后濾出催化劑并使濾液干燥。制得作為殘余物的0.46g無(wú)色非晶形粉末5-[O-叔丁基-L-蘇氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸;IR3400-2500，1675，1606，1578，1531，1493cm-1。
實(shí)施例1.2.13將50mg5-[O-叔丁基-L-蘇氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸在105ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°，隨后先添加99mgO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽，再添加37mgNaHCO3。所得溶液溫度升至室溫過(guò)夜，然后蒸發(fā)。殘余物溶解在乙酸乙酯/水中。把有機(jī)相分離，用水回洗，用MgSO4干燥然后除去溶劑。留下的殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上過(guò)濾分離，從而制得49mg淺黃色非晶形粉末(11S)-[(R)-11-(1-叔丁氧基乙基)]-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜環(huán)十五烯-7，10，13-三酮;IR3426，3306，2972，1684，1653，1605，1527，1492cm-1。
實(shí)施例1.2.14
將0.27g(0.48mmol)(11S)-[(R)-11-(1-叔丁氧基乙基)]-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜環(huán)十五烯-7，10，13-三酮在4ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0°并用4ml三氯乙酸緩慢處理。把所得溶液的溫度升至室溫，攪拌5小時(shí)并蒸發(fā)至干。殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得0.22g淺黃色泡沫體(11S)-[(R)-11-(1-羥乙基)]-4，15-二甲氧基-20，20-二甲基-1，18-亞甲基-5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫二苯并[b，n][1，5，8，11]氧雜三氮雜環(huán)十五烯-7，10，13-三酮;IR3432，3274，2968，2934，1678，1645，1605，1533，1493cm-1。用乙醇/水重結(jié)晶本物料的試樣，其熔點(diǎn)為194-196°(分解)。
實(shí)施例1.2.15將0.52g(0.8mmol)N-(9H-芴-9-基甲酯基)-L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酸在20ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°然后用0.45g(0.8mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯處理，然后用0.45g(1.2mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理。其后添加0.31g(2.4mmol)乙基二異丙胺，隨后把所得反應(yīng)混合物的溫度在3小時(shí)內(nèi)從0°升至室溫然后濃縮。留下的殘余物溶解在氯仿中，接著將所得的溶液用水洗滌并用MgSO4干燥。在硅膠(氯仿)上色層分離后，制得0.77g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[N-(9H-芴-9-基甲酯基)-L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸芐酯，熔點(diǎn)218-220°;IR1728，1662，1606，1503，1493cm-1。
實(shí)施例1.2.16將0.74g(0.73mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[N-(9H-芴-9-基甲酯基)-L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸芐酯在7ml二甲基甲酰胺中的溶液在0°有0.7ml二甲胺的情況下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物干燥。所得的殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得0.53g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸芐酯;IR3292，2970，1742，1672，1655，1627，1605，1536，1502，1499cm-1。
實(shí)施例1.2.17將0.27g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸芐酯在15ml甲醇中的溶液用50mg鈀/活性炭(10%)處理并在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。濾出催化劑后，除去溶劑然后殘余物用乙醚洗滌。制得0.24g3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸，熔點(diǎn)146-149°;IR1662，1606，1506，1494cm-1。
實(shí)施例1.2.18將0.24g(0.32mmol)3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸在480ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°然后先用0.36g(0.96mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理，再用0.16g(1.90mmol)NaHCO3處理。反應(yīng)混合物在0°攪拌3小時(shí)，溫度升至室溫然后濃縮。殘余物溶解在氯仿中，然后所得溶液用水洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。在硅膠(氯仿/甲醇)上色層分離后，制得0.16g無(wú)色粉末4，5-環(huán)[乙酰-L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰-氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;IR3406，3328，2971，1664，1605，1506cm-1。
實(shí)施例1.2.19將0.1g(0.134mmol)4，5-環(huán)[乙酰-L-異亮氨酰-O-叔丁基-L-酪氨酰-L-丙氨酰-氨乙基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸在4ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0°，用0.5ml三氟乙酸處理然后在0°攪拌5小時(shí)。溫度升至室溫后使該混合物濃縮。留下的殘余物用乙醚洗滌，從而制得91mg4，5-環(huán)[乙酰-L-異亮氨酰-L-酪氨酰-L-丙氨酰-氨乙基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸，熔點(diǎn)193-196°(分解);IR3331，2965，1662，1608，1515，1498cm-1。
實(shí)施例1.2.20將45mgN-芐酯基-L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液用27mg5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯和28mgO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理，然后冷卻到0°。添加16mg乙基二異丙胺之后混合物在溫度升至室溫的同時(shí)攪拌15小時(shí)。留下的殘余物除去溶劑后接連用水和甲醇洗滌然后用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得5-[(N-芐酯基-L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯，熔點(diǎn)287-290°;IR3284，2959，1632，1532，1500cm-1。
實(shí)施例1.2.21將100mg5-[(N-芐酯基-L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯溶解在200ml六氟異丙醇中，用60mg鈀/碳酸鈣(10%)處理并在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。濾出催化劑后濾液濃縮。留下的殘余物用甲醇洗滌若干次，其后用氯仿/甲醇/六氟異丙醇在硅膠上色層分離，從而制得65mg3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸;IR3393，3288，2963，1685，1636，1531cm-1。
實(shí)施例1.2.22將104mg3，6-二甲氧基-9，9-二甲基-5-[(L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰)氨甲基]呫噸-4-乙酸在140ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°，然后用106mgO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理，再用40mgNaHCO3處理。混合物在溫度升至室溫的同時(shí)攪拌25小時(shí)。除去溶劑之后殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離若干次。用氯仿/甲醇結(jié)晶之后，留下17mg無(wú)色的4，5-環(huán)[乙酰-L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;熔點(diǎn)277-280°;IR3322，2958，1650，1523cm-1。
實(shí)施例1.2.23將0.17g5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯和0.14gN-(9-芴基甲酯基)-4-O-叔丁基-D-天冬氨酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.11gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽和用0.11ml二異丙基乙胺處理。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，其后傾入稀NaHCO3溶液中。所得沉淀濾出后用水/KHSO4/K2SO4溶液洗滌，再用水洗滌，然后在40°下真空干燥，從而制得0.25g5-[N-(9-芴基甲酯基)-4-O-叔丁基-D-天冬氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;MS841.5(M+H)+。
實(shí)施例1.2.24將0.21g5-[(N-(9-芴基甲酯基)-4-O-叔丁基-D-天冬氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在8ml二甲基甲酰胺中的溶液用2ml哌啶處理，室溫下擱置30分鐘，接著真空濃縮。留下的殘余物連續(xù)用0.11gN-(9-芴基甲酯基-D-色氨酸，0.08gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽和0.056ml二異丙基乙胺處理?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，其后用稀NaHCO3溶液處理，從而分離出一種沉淀物。濾出沉淀物并使其溶于乙酸乙酯中。溶液連續(xù)用飽和NaHCO3溶液，KHSO4/K2SO4溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥然后濃縮。殘余物用乙醇/水沉淀并在40°下真空干燥，從而制得0.22g5-[(N-(9-芴基甲酯基)-D-色氨酰-4-O-叔丁基-D-天冬氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;MS1027.2(M+H)+。
實(shí)施例1.2.25將0.19g5-[(N-(9-芴基甲酯基)-D-色氨酰-4-O-叔丁基-D-天冬氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在8ml二甲基甲酰胺中的溶液用2ml哌啶處理，隨后使混合物在室溫下擱置30分鐘，然后濃縮。殘余物用己烷外加少量乙醚洗滌然后溶于3ml二甲基甲酰胺中。該溶液用0.09gN-(芐酯基)-L-亮氨酸的N-羥基丁二酰亞胺酯處理并在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后添加稀NaHCO3溶液。把沉淀濾出，用水，KHSO4/K2SO4，再用水洗滌，然后溶解在10ml甲醇中。所得溶液在有16mg鈀/活性炭(10%)的情況下氫氣氛中攪拌4小時(shí)。濾出催化劑后從濾液除去溶劑。把殘余物溶解在10ml二甲基甲酰胺中然后用0.06ml二異丙基乙胺處理。所得溶液在攪拌的同時(shí)30分鐘內(nèi)添加到0.13gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽在50ml二甲基甲酰胺里的溶液中。使該混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)，其后逐滴添加到稀NaHCO3溶液中，把析出的沉淀濾出，用KHSO4/K2SO4溶液洗滌，真空干燥，然后溶解在9.5ml三氟乙酸和0.5ml水的混合物中。把該溶液在室溫下擱置1小時(shí)然后除去溶劑。殘余物用HPLC(高壓液相色譜，C-18相;梯度水/乙醇含1%三氟乙酸)提純，從而制得34mg4，5-環(huán)[乙酰-L-亮氨酰-D-色氨酰-D-天冬氨酰氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;IR3407，2958，1660，1524和1493cm-1;MS754.2(M+H)+。
實(shí)施例1.2.26將0.25g5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸三氟乙酸芐酯在3ml二甲基甲酰胺中的溶液連續(xù)用0.36gNa-芐酯基-NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酸，0.17gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和0.17ml二異丙基乙胺處理。攪拌30分鐘之后把反應(yīng)混合物傾入稀NaHCO3溶液中。所得沉淀濾出后用水洗滌然后真空干燥，從而制得0.5g5[(Na-芐酯基-NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯;MS1331.6(M+H)+。
實(shí)施例1.2.27將0.47g5-[(Na-芐酯基-NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸芐酯在25ml三氟乙醇中的溶液在氫氣氛中在有鈀/活性炭(10%)的情況下攪拌2小時(shí)。其后，把催化劑濾出，使濾液干燥。殘余物溶解在20ml二甲基甲酰胺以及0.34ml二異丙基乙胺中。把所得的溶液在20分鐘內(nèi)逐滴添加到0.66gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽在50ml二甲基甲酰胺中的溶液中，隨后使該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。接著大部分溶劑在真空中除去，隨后把所得的濃縮物傾入稀NaHCO3溶液中。把所得的沉淀濾出，用水洗滌然后干燥。把這一粗制品溶解在20ml三氟乙酸，0.5ml水和0.2ml苯酚的混合物中。將該溶液在室溫下擱置1小時(shí)然后濃縮。留下的殘余物用乙醚溶解然后用冰醋酸冷凍干燥。用HPLC(C-18相;梯度水/乙醇含0.1%三氟乙酸)提純之后制得75mg4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯;IR3364，2965，2841，1664，1577和1497cm-1;MS767(M+H)+。
實(shí)施例1.3.1將0.13g(0.24mmol)N-芐酯基-L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酸和0.11g(0.3mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽在8ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.08g(0.2mmol)5-氨甲基-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯氫氯化物處理?；旌衔锢鋮s到0°，用0.07g(0.54mmol)乙基二異丙胺處理并在0°下攪拌19小時(shí)。溫度升到室溫后加水，隨后把形成的沉淀濾出，用水洗滌然后用氯仿/甲醇在硅膠上提純。所得的產(chǎn)物用乙醚沉淀，從而制得0.16g5-[(N-芐酯基-L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯，熔點(diǎn)181-184°;IR3277，2968，1738，1671，1632，1600，1524，1495cm-1。
實(shí)施例1.3.2將70mg5-[(N-芐酯基-L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯在20ml二惡烷中的溶液用47mg鈀/活性炭(10%)處理并在氫氣氛下攪拌19小時(shí)。把催化劑濾出之后使濾液濃縮，從而制得59mg無(wú)色的5-[(L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯;IR3300，2970，1741，1680，1658，1631，1523，1494cm-1。
實(shí)施例1.3.3將30mg5-[(L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰)氨甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸甲酯在0.6ml吡啶中的溶液冷卻到0°然后用總數(shù)為0.17ml的2NNaOH溶液分若干份處理。把所得的反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，其后使之干燥，殘余物溶解在水中。所得的溶液用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯洗滌然后使之干燥。使無(wú)色的殘余物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，所得的溶液冷卻到0°，在此溫度下用37mgNaHCO3和69mg二苯基磷酰疊氮化物處理并在緩緩升溫到室溫的同時(shí)攪拌14小時(shí)。除去溶劑之后留下的殘余物用戊烷洗滌，其后在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用氯仿/甲醇在硅膠上色層分離，從而制得7mg4，5-環(huán)〔乙酰-L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸;IR3415，3345，2971，2931，1672，1605，1515cm-1。
實(shí)施例1.3.4.
將4mg4，5-環(huán)〔乙酰-L-丙氨酰-O-叔丁基-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰-氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸在0.4ml三氟乙酸中的溶液用兩滴水處理然后在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物干燥，所得的殘余物在硅膠上色層分離接著用乙腈重結(jié)晶。制得3mg4，5-環(huán)〔乙酰-L-丙氨酰-L-蘇氨酰-L-纈氨酰-甘氨酰-氨甲基-〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸，熔點(diǎn)239-242°;IR3395，2965，2933，1672，1608，1531，1494cm-1。
實(shí)施例1.4.1.
將0.46g5-〔(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-乙酸和0.3gO-芐基-L-谷氨酸氫氯化物在10ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0°，然后先用0.45gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽處理，然后用0.37ml二異丙基乙胺處理。使所得溶液的溫度升到室溫，攪拌2小時(shí)，然后傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的沉淀濾出，用水洗滌然后真空干燥，從而制得0.59g5-〔N-(叔丁酯基)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺;MS676(M+H)+。
實(shí)施例1.4.2.
將0.54g5-〔N-(叔丁酯基)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺在10ml三氟乙酸和0.5ml水中的溶液于室溫下擱置10分鐘然后濃縮。把殘余物用甲苯干燥兩次，然后溶解在10ml二甲基甲酰胺中。所得的溶液連續(xù)用0.46gN-(9-芴基甲酯基)-O-叔丁基-L-色氨酸，0.42gO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和0.35ml二異丙基乙胺處理?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)，其后傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的沉淀濾出，干燥然后用己烷/乙酸乙酯再度沉淀，從而制得0.47g5-〔N-(9-芴基甲酯基)-O-叔丁基-L-色氨酰)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺;MS1017.3(M+H)+。
實(shí)施例1.4.3.
將0.39g5-〔N-(9-芴基甲酯基)-O-叔丁基-L-色氨酰)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺在6ml二甲基甲酰胺和4ml哌啶中的溶液在室溫下擱置15分鐘然后使之干燥。留下的殘余物用己烷溶解接著溶解在5ml二甲基甲酰胺中。所得的溶液冷卻到0°，連續(xù)用0.36gNa，NG，NG-三(芐酯基)-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酸，0.06gN-羥基苯并三唑水合物，0.13gO-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽和0.15ml二異丙基乙胺處理。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的沉淀濾出，用水和KHSO4/K2SO4溶液洗滌，然后用己烷/乙酸乙酯再度沉淀，從而制得0.53g5-〔(Na，NG，NG-三(芐酯基)-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-O-叔丁基-L-色氨酰)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺;MS1681.7(M+H)+。
實(shí)施例1.4.4.
將0.47g5-〔(Na，NG，NG-三(芐酯基)-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-O-叔丁基-L-色氨酰)氨甲基〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸(O-芐基-L-谷氨酰)酰胺在20ml三氟乙醇中的溶液在室溫和常壓下添加鈀/活性炭(10%)進(jìn)行氫化。其后濾出催化劑，使濾液濃縮。殘余物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，所得的溶液用0.04gN-羥基苯并三唑水合物處理。將該溶液在20分鐘內(nèi)逐滴添加到0.24gO-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽和0.14ml二異丙基乙胺在80ml二甲基甲酰胺里的溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，其后使之濃縮。殘余物在正丁醇/乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)相，用飽和NaCl溶液回洗，然后除去溶劑。留下的殘余物溶解在25ml三氟乙酸中，溶液在室溫下擱置1小時(shí)，然后使之濃縮。作為殘余物留下的粗制品用HPLC(C-18相;梯度水/乙醇含0.1%三氟乙酸)提純，從而制得79mg4，5-環(huán)〔-乙酰-L-谷氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-色氨酰氨甲基-〕-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯;IR3379，2966，1663，和1516cm-1;MS1058.4(M+H)+。
實(shí)施例1.5.1.
將20g對(duì)羥甲基苯氧基聚苯乙烯樹(shù)脂懸浮在肽合成器里的250mlDMF中，然后連續(xù)用9.88gFmoc-Asp-OAllyl〔A.Trzeciak，W.Bannwarth;Tetrahedron Letters，33，4557-4560(1992)〕，4.45mlDIPEA和317mg4-二甲氨基吡啶處理，隨后混合物在室溫下?lián)u振18小時(shí)。酯化了的樹(shù)脂用二甲基甲酰胺，異丙醇和乙醚洗滌，然后真空干燥，制得23.8g載荷樹(shù)脂(0.4mmol/g)。
使4g載荷樹(shù)脂按照實(shí)施例2.2.2.進(jìn)行合成循環(huán)并與氨基酸衍生物Fmoc-Pro-OH，F(xiàn)moc-Phe-OH，F(xiàn)moc-Asp(OBut)-OH，F(xiàn)moc-Gly-OH，F(xiàn)moc-Arg(Pmc)-OH，F(xiàn)moc-Ala-OH和Fmoc-ue-OH偶合。合成完成之后使該樹(shù)脂干燥;收率6g。
將0.8g所得的樹(shù)脂用10ml20%哌啶在DMF中的溶液處理，隨后與170mg5-[(9-芴基甲氧基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸和103mgTBTU和0.055mlDIPEA偶合。為了使烯丙基酯斷裂，使該樹(shù)脂在氬氣氛下懸浮在10.9mlDMSO，10.9mlTHF，1.85ml甲基苯胺和5.45ml0.5NHCl的混合物中。隨后添加107mgPd°[P(C6H5)3]4，將混合物搖振18小時(shí)[見(jiàn)Williams，P.L.等人，Tetrahedron Lett.1991，32，4207]。樹(shù)脂用DMF洗滌并用哌啶(20%DMF溶液)除去Fmoc保護(hù)基。為了環(huán)化，使樹(shù)脂懸浮在10mlDMF中并用160mgTBU和0.085mlDIPEA處理，隨后將樹(shù)脂搖振3小時(shí)接著用DMF，異丙醇和乙醚洗滌。接著把樹(shù)脂懸浮在40ml一種82.5%三氟乙酸，5%苯酚，5%水，5%苯硫基甲烷和2.5%乙二硫醇的混合物中，然后使混合物搖振2小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾。濾液被真空濃縮，殘余物用乙醚溶解。按類似于實(shí)施例2.2.1.中所述進(jìn)行提純。從而制得44mg4，5-環(huán)[-乙酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯;MS1211.7(MH+)。
實(shí)施例1.5.2按類似于實(shí)施例1.5.1.中所述制造下列各化合物a)4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-精氨酰氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯，F(xiàn)AB-MS1710;
b)4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9′-二甲基呫噸三氟乙酸酯，F(xiàn)AB-MS984;
c)4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯，F(xiàn)AB-MS816;
d)4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯，F(xiàn)AB-MS1482。
實(shí)施例1.5.3.
將0.6g(0.26mmol)Fmoc-Lys(Boc)-SasrinR(Bachem公司，D-1365，見(jiàn)EP0292729A2)按照實(shí)施例2.2.2.從事合成循環(huán)并逐一與Fmoc-Arg(Pmc)-OH，F(xiàn)moc-Val-OH，5-[(9-芴基甲酯基甲酰氨基)甲基]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸-4-乙酸和Fmoc-lle-OH偶合。合成完成之后把該肽樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌若干次接著與50mlTFA在二氯甲烷中的2%溶液搖振2-4次每次2分鐘。把樹(shù)脂濾出，濾液用吡啶中和，然后真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和5%KHSO4/10%K2SO4溶液間進(jìn)行分配，隨后有機(jī)相用蒸餾水充分洗滌至中性然后真空濃縮。將所得的殘余物兩次溶解于甲苯中，每次都真空蒸出甲苯。為了除去Fmoc基，使殘余物溶解于10ml哌啶在DMF中的2%溶液中。隨后把溶液在室溫下擱置20分鐘接著真空濃縮。殘余物用己烷溶解若干次，接著如實(shí)施例2.2.2.C.所述環(huán)化，脫護(hù)和提純。從而制得26mg4，5-環(huán)[-乙酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-賴氨酰-L-異亮氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯(12)，MS(ISP)836.6。
實(shí)施例1.5.4.
按類似于實(shí)施例1.5.3.中所述制造下列各化合物a)4，5-環(huán)[-乙酰-L-異亮氨酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-賴氨酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯(13)，MS(ISP)1061.4;
b)4，5-環(huán)[-乙酰-甘氨酰-D-精氨酰-L-賴氨酰-D-異亮氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯(12)，MS(ISP)794.6;
c)4，5-環(huán)[-乙酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-賴氨酰-L-異亮氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9′-二甲基呫噸三氟乙酸酯(12)，MS(ISP)836.6;
d)4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-賴氨酰-L-異亮氨酰-L-谷氨酰-L-異亮氨酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-賴氨酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-異亮氨酰-L-苯丙氨酰-L-賴氨酰-L-賴氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸三氟乙酸酯(17)，MS(ISP)2105.0。
實(shí)施例2.1.1.a將21.7ml叔丁基鋰溶液(1.4M，戊烷中)在氬氣氛，-78°下逐滴加到5.0g(23.4mmol)10-甲基吩噻嗪在10ml無(wú)水乙醚和7ml新餾出的N，N，N′，N′，-四甲基乙二胺中的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度接著緩緩升至室溫，攪拌18小時(shí)，然后冷卻到0°，隨后用3.90ml(35.1mmol)N-甲?；哙ぬ幚怼７磻?yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后傾入50g冰，50ml0.1N鹽酸和1.50ml乙醚中。水相用100ml乙醚提取兩次，用MgSO4干燥合并的有機(jī)部分，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(13)在500g硅膠上色層分離，此后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，制得4.20g(74.4%)黃色固體10-甲基吩噻嗪-4-醛，熔點(diǎn)103°。
實(shí)施例2.1.1.b將12.0ml硼氫化鋰溶液(2M，四氫呋喃中)在氬氣氛下用冰冷卻的同時(shí)緩緩逐滴添加到10.0g(41.4mmol)10-甲基吩噻嗪-4-醛在135ml無(wú)水四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，然后傾入100ml0.1N鹽酸和200ml乙酸乙酯中。水相用100ml乙酸乙酯提取兩次，合并的有機(jī)部分用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶和高真空干燥之后，制得9.49g(94.2%)米色固體(10-甲基吩噻嗪-4-基)甲醇，熔點(diǎn)113°。
實(shí)施例2.1.1.ca將22.3ml(87.1mmol)叔丁基二苯基硅烷基氯緩緩滴加到17.66g(72.6mmol)(10-甲基吩噻嗪-4-基)甲醇和10.87g(159.7mmol)咪唑在220mlN，N-二甲基甲酰胺里的用冰冷卻的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入100ml0.5N鹽酸、100g冰和200ml乙醚中。水相用乙醚提取，合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶，從而制得27.69g(79.2%)淺黃色固體4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪，熔點(diǎn)127-128°。
實(shí)施例2.1.1.cb將8.05g(53.4mmol)叔丁基二甲基硅烷基氯緩緩滴加到10.0g(41.1mmol)(10-甲基吩噻嗪-4-基)甲醇和6.16g(90.4mmol)咪唑在125mlN，N-二甲基甲酰胺里的用冰冷卻的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入50g冰，50ml0.1N鹽酸和250ml乙醚中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(110)在1kg硅膠上色層分離，從而制得13.0g(88.5%)無(wú)色油狀液4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪。NMR(250MHz，DMSO-d6)7.3-7.15(m，3芳族H);7.1-7.0(m，1芳族H);7.0-6.85(m，3芳族H);4.68(S，CH2O);3.31(S，MeN);0.70(S，OSi(CH3)2C(CH3)3);0.09(S，OSi(CH3)2C(CH3)3)。
實(shí)施例2.1.1.da將41.1ml叔丁基鋰溶液(1.4M，戊烷中)在氬氣氛和-78°下緩緩滴加到20.8g(43.2mmol)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪和6.8mlN，N，N′，N′-四甲基乙二胺在125ml乙醚里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°攪拌4小時(shí)，在室溫下再攪拌2小時(shí)，然后在0°用7.4ml(66.5mmol)N-甲?；哙ぬ幚?。用類似于實(shí)施例2.1.1.db中所述的方法使粗制品6-[(叔丁基二苯基-硅烷氧基)甲基]-10-甲基-10H-吩噻嗪-4-醛還原。用乙醚/己烷(12)在1kg硅膠上色層分離之后，制得除4.0g(19%)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪之外還有7.12g(32.2%)非晶形固體[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]甲醇，MS511(M+;100)，439(52)，316(46)，238(36)，199(48)，139(58)，91(20)。
實(shí)施例2.1.1.db將36.4ml叔丁基鋰溶液(1.4M，戊烷中)在氬氣氛和-78°下緩緩滴加到14.0g(39.2mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基吩噻嗪和6.39mlN，N，N′，N′-四甲基乙二胺在120ml乙醚里的溶液中。反應(yīng)混合物在-78°攪拌30分鐘，溫度緩緩升至室溫，攪拌3小時(shí)，隨后用5.66ml(51.0mmol)N-甲?；哙ぬ幚恚?°下攪拌40分鐘，然后傾入50g冰，50ml0.1N鹽酸和250ml乙醚中。水相用乙醚提取若干次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后濃縮。作為殘余物留下的粗制品6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-醛(約14g)在高真空中干燥，將其溶解在120ml四氫呋喃中，然后在0°下用50ml硼氫化鋰溶液(1N，四氫呋喃中)處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入100ml0.1N鹽酸，100g冰和150ml乙醚中。水相用乙醚提取，合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(14)在1.3kg硅膠上色層分離，從而在高真空干燥后，制得4.57g(30.0%)無(wú)色油狀液[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]甲醇。MS387(M+;100)，238(91)，224(24)，75(97)。
實(shí)施例2.1.1.ea將2.90ml(18.43mmol)偶氮二羧酸二乙酯在氬氣氛和用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到7.1g(14.18mmol)[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]甲醇，3.13g(21.3mmol)苯鄰二甲酰亞胺和4.20g(16.0mmol)三苯基膦在110ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌2.5小時(shí)，然后傾入100g冰，100ml水和200ml乙酸乙酯/己烷(11)中。把有機(jī)相分離，用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用甲苯/乙酸乙酯(201)在1kg硅膠上色層分離。從而在用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，制得6.87g(77.3%)淺黃色固體2-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基-甲基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)182-184°。
實(shí)施例2.1.1.eb將1.62ml(10.34mmol)偶氮二羧酸二乙酯在用冰冷卻和氬氣氛下緩緩滴加到3.09(7.97mmol)[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]甲醇，1.76g(11.9mmol)苯鄰二甲酰亞胺和2.30g(8.75mmol)三苯膦在65ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌3小時(shí)，然后用類似于實(shí)施例2.1.1.ea的方法完成加工。殘余物用甲苯/乙酸乙酯(191)在500g硅膠上色層分離。從而在用乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶后，制得3.22g(78.2%)淺黃色固體2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)195-196°。
實(shí)施例2.1.1.fa將6.53g(10.38mmol)2-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在50ml二氯甲烷中的溶液與11.5ml三溴化硼溶液(1M，二氯甲烷中)和5.1g氰化鈉用類似于實(shí)施例2.1.1.fb中所述的方法反應(yīng)，用類似于實(shí)施例2.1.1.fb中所述的方法用甲苯/乙腈重結(jié)晶后，制得3.82g(89.4%)[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙腈，熔點(diǎn)245-247°。
實(shí)施例2.1.1.fb將4.5ml三溴化硼溶液(1M，二氯甲烷中)在用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到2.1g(4.06mmol)2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在15ml二氯甲烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌10分鐘，使溫度升至室溫，在65°和氬氣氛下攪拌1小時(shí)，然后冷卻并傾入冰，1MNaH2PO4溶液和二氯甲烷中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后濃縮;殘余物在高真空下干燥2小時(shí)，然后溶解在10mlN，N，-二甲基甲酰胺中。把該溶液用2.0g(46.0mmol)氰化鈉處理，反應(yīng)混合物在65°下攪拌1小時(shí)，冷卻并傾入冰-水中。所得的懸浮液攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾;濾渣用水洗滌，在高真空中用P2O5干燥。用甲苯/乙腈重結(jié)晶之后制得2.32g(93.3%)無(wú)色晶體[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙腈，熔點(diǎn)245-247°。
實(shí)施例2.1.1.ga將4.0ml水合肼溶液(1M，甲醇中)逐滴添加到823mg(2.0mmol)[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙腈在10ml二惡烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在80°下攪拌3小時(shí)，冷卻，與50ml10%Na2CO3水溶液和50ml二氯甲烷混合并充分提取。水相用30ml二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后蒸發(fā)，殘余物在高真空下干燥。把所得的6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-乙腈溶解在20ml二惡烷中。將該溶液用20ml發(fā)煙鹽酸處理，在100°加熱2小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)至干，殘余物在高真空干燥。將所得的非晶形6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-乙酸溶解在20ml二惡烷/水(21)中。該溶液用1NNaOH水溶液滴成堿性，在用冰冷卻的同時(shí)用546mg(2.5mmol)二碳酸二叔丁酯在5ml二惡烷中的溶液處理，然后使溫度緩緩升到室溫。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入冰-水和二氯甲烷中，隨后該混合物用1N鹽酸中和使成酸性，水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥然后濃縮，殘余物用氯仿/甲醇(91)在100g硅膠上色層分離，從而制得660mg(82.3%)非晶形固體(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸。IR(KBr)3413w，3060w，2975w，2929w，1708s，1678s，1597s，1563s，1503w，1457s，1426s，1394s，1283m，1249m，1167s，1051w，757w。
實(shí)施例2.1.1.gb1將15.0ml原甲酸三乙酯在室溫下添加到4.90g(20.3mmol)10-甲基吩噻嗪-4-醛和50mg對(duì)甲苯磺酸X1H2O在15ml甲醇里的溶液中。反應(yīng)混合物在回流下沸騰45分鐘，冷卻并傾入30g冰，30ml飽和NaHCO3水溶液和100ml乙醚中。有機(jī)相用50ml飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用乙醚/己烷(14)在300g硅膠上色層分離，從而用乙醚/己烷在冰箱中結(jié)晶之后，制得6.16g(96.2%)白色固體4-二乙氧基甲基-10-甲基-吩噻嗪，熔點(diǎn)44.6-46.2°。
實(shí)施例2.1.1.gb2將7.4ml叔丁基鋰溶液(1.4M，戊烷中)在氬氣氛和-78°緩緩滴加到2.5g(7.93mmol)4-二乙氧基甲基-10-甲基-吩噻嗪和2.4mlN，N，N′，N′-四甲基乙二胺在25ml乙醚里的溶液中。使反應(yīng)混合物溫度緩緩升至室溫，攪拌3.5小時(shí)，然后用1.32ml(11.9mmol)N-甲酰基哌啶處理。反應(yīng)混合物在0°下攪拌1小時(shí)，然后傾入30g冰，30ml0.1鹽酸和70ml乙酸乙酯中，水相用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷(14)在200g硅膠上色層分離，從而制得310mg(12.4%)起始產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到520mg(19%)黃色固體6-二乙氧基甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-醛，熔點(diǎn)154-154.5°。
實(shí)施例2.1.1.gb3500mg(1.46mmol)6-二乙氧基甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-醛在5ml四氫呋喃里的溶液按類似于實(shí)施例1.1.1.d的方法能夠用0.22g(1.75mmol)甲基(甲基硫甲基)亞砜，0.14mlTriton B溶液(35%，甲醇中)將它轉(zhuǎn)化并水解成6-甲酰基-10-甲基-吩噻嗪-4-乙酸甲酯。該化合物可以按類似于實(shí)施例1.1.1.e所述的方法在甲醇，水和四氫呋喃中用乙酸鈉和羥胺氫氯化物轉(zhuǎn)化成6-[(羥亞胺基)甲基]-10-甲基-吩噻嗪-4-乙酸甲酯。這個(gè)化合物按類似于實(shí)施例1.1.1.f的方法能夠在甲醇和氯化氫的甲醇溶液(20%)中用鈀/活性炭氫化，從而制得6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-乙酸甲酯氫氯化物，用類似于實(shí)施例1.1.2的方法能夠在二惡烷和1NNaOH溶液中將該化合物用二碳酸二叔丁酯轉(zhuǎn)化成6-[(1-叔丁基甲酰氨基)甲基]-10-甲基-吩噻嗪-4-乙酸甲酯。所得產(chǎn)物按類似于實(shí)施例1.1.3的方法能夠在甲醇中用1NKOH溶液將它水解得到按實(shí)施例2.1.1.g方法制得的(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸。
實(shí)施例2.1.2將1ml重氮甲烷溶液(～0.3N，乙醚中)在用冰冷卻的同時(shí)滴加到80mg(0.19mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸在4ml二氯甲烷的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，攪拌1.5小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，從而在高真空干燥后制得72mg(91%)白色固體(6-叔丁基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸甲酯。MS414(M+，64)，358(100)，343(15)，314(15)，238(15)，57(16)。
實(shí)施例2.1.3將823mg(2.0mmol)[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙腈的溶液先用4.0ml水合肼溶液(1M，甲醇中)處理，再用20ml發(fā)煙鹽酸按類似于實(shí)施例2.1.1.g的方法處理。殘余物高真空干燥3小時(shí)，然后溶解在20ml二惡烷/水(21)中。該溶液用10%Na2CO3水溶液滴成堿性，然后用650mg(251mmol)氯甲酸芴甲酯在5ml二惡烷中的溶液在用冰冷卻的同時(shí)進(jìn)行處理。使反應(yīng)混合物溫度緩緩升至室溫，攪拌1小時(shí)，用1N鹽酸中和使成酸性，然后傾入冰-水中。混合物用二氯甲烷提取。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用氯仿/甲醇(181)在80g硅膠上色層分離，從而在用乙醇重結(jié)晶后制得784mg(75%)米色固體[6-(芴-9-基甲酯基氨甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙酸，熔點(diǎn)217-219°。
實(shí)施例2.1.4將20mgN，N-二甲基氨基吡啶和455mg(2.2mmol)N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺在5ml二氯甲烷中的溶液在用冰冷卻的同時(shí)添加到801mg(2.0mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸和324.5mg(3.0mmol)芐醇在二氯甲烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌15分鐘，使溫度緩緩升至室溫，攪拌2小時(shí)，然后傾入冰和飽和NaHCO3溶液中，隨后混合物用二氯甲烷提取3次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷(32)在100g硅膠上色層分離，從而制得730mg(24.4%)非晶形固體(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯。MS490(M+，78)，434(100)，416(22)，390(20)，91(60)。
實(shí)施例2.1.5將3ml三氟乙酸在用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到730mg(1.48mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯在3ml二氯甲烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌2小時(shí)，隨后真空除去溶劑，殘余物高真空干燥，殘余物用10ml乙醚處理。懸浮液攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。白色殘余物用乙醚洗滌，然后高真空干燥，從而制得720mg(96.4%)白色固體[6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙酸三氟乙酸芐酯(11)，熔點(diǎn)192°。
實(shí)施例2.1.6.a將38.6ml叔丁基鋰溶液(1.4M，己烷中)在氬氣氛和-78°下在攪拌的同時(shí)緩緩滴加到11.80g(41.6mmol)10-己基-吩噻嗪在125ml無(wú)水乙醚和12.5mlN，N，N′，N′-四甲基乙二胺里的溶液中。反應(yīng)混合物在-75°下攪拌16小時(shí)，使溫度緩緩升到0°，用6.92ml(1.5當(dāng)量)N-甲?；哙ぬ幚?，在0°下攪拌1小時(shí)，然后傾入冰，100ml0.1N鹽酸和250ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在1kg硅膠上色層分離，從而制得6.33g(48.8%)淺黃色油狀物10-己基-吩噻嗪-4-醛。IR(膜)3064w，2927m，2854m，2731w，1689s，1561m，1455s，1388w，1336m，1286m，1259s，1052w，784m，750m，724m。
實(shí)施例2.1.6.b
將6ml硼氫化鋰溶液(2M，四氫呋喃中)在氬氣氛和用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到6.30g(20.2mmol)10-己基-吩噻嗪-4-醛在60ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，然后傾入100g冰，100ml0.1N鹽酸和200ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，然后濃縮;殘余物在冰箱中用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶。經(jīng)過(guò)濾和高真空干燥之后制得5.75g(90.8%)(10-己基-吩噻嗪-4-基)甲醇，熔點(diǎn)73.5-74.5°。
實(shí)施例2.1.6.c將3.4ml(13.27mmol)叔丁基二苯基硅烷基氯逐滴添加到3.20g(10.21mmol)(10-己基-吩噻嗪-4-基)甲醇，1.85ml(13.27mmol)三乙胺和62mg二甲氨基吡啶在35ml二氯甲烷里的冰冷卻溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘再在室溫下攪拌2小時(shí)，然后傾入10ml2NNaH2PO4水溶液，20g冰和30ml乙醚中。水相用乙醚提取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(120)在400g硅膠上色層分離，從而制得5.40g(95.8%)無(wú)色油狀物4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪。MS551(M+，72)，494(100)，296(65)，211(62)，43(38)。
實(shí)施例2.1.6.d將7.4ml叔丁基鋰溶液(1.4M，戊烷中)在氬氣氛和-78°下緩緩滴加到4.40g(7.97mmol)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪和1.3mlN，N，N′，N′-四甲基乙二胺在25ml乙醚里的溶液中。使反應(yīng)混合物溫度升至0°，攪拌4小時(shí)，然后用1.33ml(11.96mmol)N-甲?；哙ぬ幚恚又?°下攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物用類似于實(shí)施例2.1.1.d，b的方法完成加工，并用類似于實(shí)施例2.1.1.d，b的方法使6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]-10-己基-吩噻嗪-4-醛還原。殘余物用乙醚/己烷(13)在400g硅膠上色層分離，從而制得1.95g(42%)淺黃色非晶形泡沫體[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪-4-基]甲醇。MS581(M+，100)，439(51)，386(30)，301(35)，199(40)，139(29)，43(36)。
實(shí)施例2.1.6.e將0.68ml(4.36mmol)偶氮二羧酸二乙酯在氬氣氛和用冰冷卻下緩緩滴加到1.95g(3.35mmol)[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪-4-基]甲醇，876mg(5.03mmol)苯鄰二甲酰亞胺和968mg(3.69mmol)三苯基膦在25ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌20分鐘，然后用類似于實(shí)施例2.1.1.ea的方法完成加工。殘余物用乙醚/己烷(13)在250g硅膠上色層分離，從而在用己烷沉淀之后，制得1.74g(73.1%)淺黃色非晶形固體2-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪-4-基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮。MS710(M+，100)，653(61)，506(16)，370(36)，308(41)，268(40)，224(21)，160(34)，130(45)，43(43)。
實(shí)施例2.1.6.f將1.5g(1.41mmol)2-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-10-己基-吩噻嗪-4-基甲基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在5ml二氯甲烷中的溶液與1.5ml三溴化硼溶液(1M，二氯甲烷中)和與691mg(14.1mmol)氰化鈉按類似于實(shí)施例2.1.1.f，b的方法進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物傾入冰-水和乙酸乙酯中。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，然后濃縮。殘余物用乙醚/己烷(13)在120g硅膠上色層分離，從而制得510mg(75%)淺黃色非晶形泡沫體[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基]-10-己基-吩噻嗪-4-基]乙腈。MS481(M+，100)，410(50)，396(70)，263(15)，140(15)。
實(shí)施例2.1.6.g用類似于實(shí)例2.1.1.ga的方法，將500mg(1.04mmol)[6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-己基-吩噻嗪-4-基]乙腈在5ml二惡烷中的溶液用2ml水合肼溶液(1M，乙醇中)處理，所得的6-氨甲基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙腈用發(fā)煙鹽酸在二惡烷中的溶液轉(zhuǎn)化成6-氨甲基-10-己基-吩噻嗪-4-乙酸，該酸然后與273mg(1.25mmol)二碳酸二叔丁酯在二惡烷中的溶液用類似于實(shí)施例2.1.1.ga的方法進(jìn)行反應(yīng)。用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離之后，制得395mg(85%)非晶形固體6-[(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基]-10-己基-吩噻嗪-4-乙酸。MS(FAB)447(M++1)，446(M+)。
實(shí)施例2.2.1將75mg[6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基]乙酸三氟乙酸芐酯(11)在3mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液用135mgNa，NG，NE三(芐酯基)-L-精氨酸-N-羥基丁二酰亞胺酯處理。用N-甲基嗎啉把pH值調(diào)到8.5，隨后該反應(yīng)混合物在20°下攪拌1小時(shí)，然后傾入稀NaHCO3溶液中。把沉淀產(chǎn)物濾出，用5%KHSO4/10%K2SO4溶液和蒸餾水沖洗，然后溶解在乙醇中。將該結(jié)晶固體溶解在三氟乙醇中，并在有10%Pd-C的情況下進(jìn)行氫化。濾出催化劑然后使濾液蒸發(fā)。殘余物溶解于3mlDMF中然后用20.3mg1-羥基苯并三唑，水和0.05ml二異丙基乙胺處理。把該溶液在攪拌的同時(shí)在10分鐘內(nèi)滴加到89mgO-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽在20mlDMF里的溶液中。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后真空濃縮。作為殘余物留下的粗制品用HPLC在Zorbase ODS C18(8μm)柱上在梯度系統(tǒng)0.1%三氟乙酸-乙醇中提純。制得18.2mg冷凍干燥的(S)-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并〔b，k〕〔1，5，8〕硫雜二氨雜癸烯-7，10-二酮的三氟乙酸酯(11)。MS439(M+，10)，327(25)、237(60)。
實(shí)施例2.2.2
a)將4g-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-羥甲基)苯氧基聚苯乙烯樹(shù)脂(Novabiochem，01-64-0012)裝填在一個(gè)肽合成器(Labortec SPG40)中。使該樹(shù)脂懸浮在40ml DMF中并逐一用3.3g(Fmoc)2O，61mg4-二甲氨基吡啶和0.85ml二異丙基乙胺處理，并在20°下?lián)u振3小時(shí)。然后使酯化了的樹(shù)脂進(jìn)行下列合成循環(huán)。
步驟試劑時(shí)間1DMF2×1分鐘220％哌啶/DMF1×7分鐘3DMF5×1分鐘42.5當(dāng)量Fmoc-或Z-氨基酸/DMF+2.5當(dāng)量1－苯并三唑－1－基－四甲基脲的六氟磷1×90分鐘酸鹽＋2.5當(dāng)量二異丙基乙胺5DMF 3×1分鐘6異丙醇 2×1分鐘在上列各步驟中使用30ml溶劑。將Fmoc-Asp(OBut)-OH，F(xiàn)moc-Gly-OH和Z-Arg(Pmc)-OH按照上述規(guī)則偶合。合成完成之后，把肽樹(shù)脂懸浮在60ml乙酸/二氯甲烷(12)中，并搖振20分鐘，隨后濾出樹(shù)脂，然后使濾液濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥。所得的Z-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OBut)-Val-OH用乙酸乙酯/己烷沉淀出來(lái);產(chǎn)量1.05g，MS902MH+。
b)將133mg1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和0.17ml二異丙基乙胺添加到128mg6-氨甲基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯(11)和270mgZ-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OBut)-Val-OH在5ml DMF里的溶液中。隨后反應(yīng)混合物在20°下攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物溶解在乙醚中，從而制得260mg6-〔(((Na-芐酯基-NG-(2，5，5，7，8)-五甲基-苯并二氫吡喃-6-磺酰基)-L-精氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰)氨甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1274.5MH+。
c)將255mg所得產(chǎn)物溶解在25ml三氟乙醇中并在有10%Pd-c的情況下氫化。濾出催化劑，使濾液蒸發(fā)。殘余物溶解在20mlDMF中并用0.2ml二異丙基乙胺處理。把所得溶液于20分鐘期間在攪拌的同時(shí)滴加到379.2mg1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽在50mlDMF里的溶液中，該混合物在20°下攪拌1小時(shí)，接著真空濃縮，然后傾入稀NaHCO3溶液中，從而析出固體并濾出，用蒸餾水沖洗濾器，然后干燥。把所得非晶形粉末溶解在20ml三氟乙酸/0.2ml苯酚/1ml水中。使該混合物在20°下擱置2小時(shí)，然后真空濃縮，殘余物用乙醚溶解，然后用乙酸冷凍干燥。用實(shí)施例2.2.1的方法提純冷凍干燥物，從而制得15.8mg10-甲基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS710MH+。
實(shí)施例3.1.1.a將12.1ml硫酸二甲酯在室溫下充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)添加到20.0g(85.0mmol)試鹵靈，17.6g新粉化的碳酸鉀和10滴三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺在150ml二惡烷里的懸浮液中，反應(yīng)混合物接著在100°下攪拌2小時(shí)，冷卻然后用150ml水處理。把固體濾出，用水洗滌和用P2O5干燥，制得11.5g(59.5%)試鹵靈甲酯，熔點(diǎn)240-244°(分解)。
將21.2g連二亞硫酸鈉在氬氣氛和室溫下分批添加到-10.0g(44.0mmol)試鹵靈甲酯在60ml水和250ml丙酮的混合物里的懸浮液中。然后該反應(yīng)混合物在氬氣氛下沸騰回流3小時(shí)，冷卻并用100ml5%連二亞硫酸鈉溶液和300ml乙酸乙酯處理。分離出有機(jī)相，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。棕綠色固體經(jīng)真空干燥，溶解在150ml二惡烷中，然后在氬氣氛下用18.4g粉化碳酸鉀，15滴三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺和12.6ml硫酸二甲酯處理。反應(yīng)混合物在氬氣氛下加熱到100°達(dá)2小時(shí)，然后用6.1g碳酸鉀和4.2ml硫酸二乙酯處理，在100°氬氣氛下攪拌18小時(shí)，冷卻，然后傾入100g冰，150ml飽和NaHCO3溶液和300ml乙酸乙酯中。水相用2×150ml乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，殘余物用己烷/乙醚(41)在500g硅膠上色層分離，用乙酸乙酯/己烷(12)重結(jié)晶之后，制得6.25g(55.2%)白色針狀結(jié)晶3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-吩惡嗪，熔點(diǎn)125-127°。
實(shí)施例3.1.1.b將12.63ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°下緩緩滴加到一4.0g(15.55mmol)3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-吩惡嗪在15ml四氫呋喃和60ml乙醚里的懸浮液中。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升至0°，從而在-20°下短期形成一種透明溶液。在-10°下形成一種沉淀，該懸浮液在0°下攪拌2小時(shí)，接著添加2.6ml(1.5當(dāng)量)N-甲?；哙げ⒃?°下攪拌1小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入冰/0.5N鹽酸和乙醚中，水相用乙酸乙酯提取兩次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥然后蒸發(fā)。把橙色固體殘余物溶解在60ml四氫呋喃中，隨后在0°下緩緩添加10ml2M硼氫化鋰溶液(在四氫呋喃中)。該混合物在0°下攪拌1小時(shí)，然后用50ml飽和氯化銨溶液，冰和乙醚處理。水相用乙醚提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯(23)的混合物在180gSiO2上色層分離。經(jīng)高真空干燥和用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶之后，制得3.71g(83，3%)3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇，熔點(diǎn)65-66°。
實(shí)施例3.1.1.c
將8.6ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°下逐滴添加到3.3g(11.49mmol)3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇在33ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中，從而形成一種白色沉淀。使反應(yīng)混合物的溫度升至0°，攪拌30分鐘，在0°下用1.96ml(1.5當(dāng)量)2-(甲氧基乙氧基)甲基氯處理，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰，飽和氯化銨溶液和乙醚中。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷(12)的混合物在硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后制得4.13g(95.75%)無(wú)色油狀物3，7-二甲氧基-4-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪。MS375(M+，100)，360(11)，270(14)，256(21)，226(14)。
實(shí)施例3.1.1.d將8.9ml正丁基鋰溶液在氬氣氛和-78°下添加到4.10g(10.92mmol)3，7-二甲氧基-4-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪在10ml四氫呋喃和40ml乙醚里的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升至0°，攪拌1.5小時(shí)，隨后該懸浮液用1.82ml(1.5當(dāng)量)N-甲?；哙ぬ幚?，在0°下攪拌30分鐘，然后傾入100g冰，100ml0.1N鹽酸和150ml乙醚中。水相用氯仿提取三次，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。把紅色殘余物溶解在50ml四氫呋喃中，在0°和氬氣氛下用5ml硼氫化鋰溶液(2M，四氫呋喃中)處理。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，然后傾入50g冰，50ml飽和氯化銨溶液和乙醚中。水相用乙酸乙酯提取兩次，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷(21)在200g硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后制得3.90g(88.1%)無(wú)色固體3，7-二甲氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇，熔點(diǎn)68-70°。
實(shí)施例3.1.1.e將1.63g(1.5當(dāng)量)苯鄰二甲酰亞胺和2.91g(1.5當(dāng)量)三苯基膦在用冰冷卻的同時(shí)分批添加到3.0g(7.40mmol)3，7-二甲氧基-6-〔〔2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇在40ml四氫呋喃里的溶液中。然后在0°下2小時(shí)期間緩緩滴加2.06g(1.6當(dāng)量)重氮二羧酸二乙酯在10ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌10小時(shí)，然后傾入50ml水，100ml己烷，50ml甲醇和50ml乙酸乙酯中。把有機(jī)相分離，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在200g硅膠上色層分離，從而制得3.61g(93.7%)非晶形泡沫體N-〔〔3，7-二甲氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-1-基〕甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮。MS534(M+，100)，160(8)。
實(shí)施例3.1.1.f
將9.0ml33%的氫溴酸乙酸溶液在氬氣氛下緩緩滴加到5.73g(10.72mmol)N-〔〔3，7-二甲氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-1-基〕甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在60ml二氯甲烷里的用冰冷卻的溶液中。室溫?cái)嚢?5分鐘后，再滴加另外2.5ml33%的氫溴酸乙酸溶液，隨后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入100g冰，100ml飽和NaHCO3溶液和50ml二氯甲烷中。水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物高真空干燥，接著溶解在60mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后用5.26g粉化氰鈉處理。反應(yīng)混合物在60°下攪拌45分鐘，然后冷卻并傾入冰-水中。2小時(shí)后把懸浮液過(guò)濾，用水洗滌濾渣，在高真空下用P2O5干燥，從而制得4.66g(95.3%)淺黃色固體N-〔3，7-二甲氧基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕-惡嗪-4-基〕乙腈，熔點(diǎn)215-217°。
實(shí)施例3.1.1.ga將270mg(0.57mmol)〔3，7-二甲氧基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕-惡嗪-4-基〕乙腈在2ml二惡烷和2ml濃鹽酸中的懸浮液在一個(gè)封管中加熱到100°達(dá)1.5小時(shí)，然后冷卻并傾入冰水中。把析出的沉淀濾出，用水洗滌若干次，用P2O5高真空干燥。用丙酮/甲醇(11)重結(jié)晶之后，制得240mg(88.7%)米色固體〔3，7-二甲氧基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸，熔點(diǎn)＞220°(分解)。
實(shí)施例3.1.1.gb將2.0ml水合肼乙醇溶液(1M)在室溫下添加到280mg〔3，7-二甲氧基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙腈的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱到85°達(dá)4小時(shí)，然后冷卻并傾入二氯甲烷和10%NaHCO3溶液中。水相用氯化乙烯提取，合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物高真空干燥，用叔丁基甲基醚/甲醇重結(jié)晶后，制得180mg(90.1%)米色固體6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-乙腈，熔點(diǎn)167-169°(分解)。
實(shí)施例3.1.1.ha將200mg(0.42mmol)〔3，7-二甲氧基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸在1ml甲醇中的溶液于室溫下用1ml水合肼溶液(1M，乙醇中)處理，反應(yīng)混合物在80°下攪拌4小時(shí)，然后冷卻并蒸發(fā)至干。殘余物懸浮在2ml二惡烷中，懸浮液用1NNaOH溶液中和，用140mg(1.5當(dāng)量)二碳酸二叔丁酯處理并在室溫下攪拌3小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入冰，1N鹽酸和乙酸乙酯中，隨后把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥和蒸發(fā)。殘余物用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離，從而制得121mg(65%)黃色非晶形固體6-〔〔1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基〕-3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-吩惡嗪-4-乙酸。MS445(M+)。
實(shí)施例3.1.1.hb將150mg(0.46mmol)6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-乙腈在2ml甲醇中的溶液用2ml6N NaOH溶液處理，并在一個(gè)封管中加熱到110°達(dá)2小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用2N鹽酸中和。再次蒸發(fā)后，把殘余物溶解在2ml二惡烷中，隨后用1N NaOH溶液把pH調(diào)到8，然后添加151mg(0.69mmol)二碳酸二叔丁酯。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰/2N鹽酸和乙酸乙酯中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離，從而制得160mg(78.3%)黃色非晶形固體6-〔(1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基〕-3，7-二甲氧基-10-甲基-10H-吩惡嗪-4-乙酸;MS445(M+)。
實(shí)施例3.1.2.a將5.0g(21.3mmol)試鹵靈，10滴三〔2-(甲氧基乙氧基)乙基〕胺和3.5ml(1.5當(dāng)量)硫酸二乙酯在70ml二惡烷中的懸浮液在室溫下混合，在100°下攪拌18小時(shí)，然后傾入50克冰和50ml2N鹽酸的混合物中。把沉淀濾出，用水洗滌棕橙色濾渣。殘余物在干燥器中用P2O5真空干燥之后，制得4.15g(80.8%)試鹵靈乙酯。
將3.0g(12.44mmol)該產(chǎn)物在(130ml丙酮和16ml水中的溶液用氮?dú)饬髅摎?小時(shí)，然后用6.0g連二亞硫酸鈉處理，在氮?dú)夥障录訜岬?0°達(dá)2小時(shí)，冷卻并傾入2%連二亞硫酸鈉溶液和乙酸乙酯的混合物中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物真空干燥并在室溫氬氣氛下與7.95g(4.4當(dāng)量)碳酸鉀，6.30ml硫酸二乙酯，20滴三〔2-(甲氧基乙氧基)乙基〕胺和45ml二惡烷混合?；旌衔镌?00℃攪拌48小時(shí)，冷卻并倒入水/乙醚。水相用2×100ml乙醚提取。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙醚/己烷(112)的混合物在300g硅膠上色層分離，從而在重結(jié)晶之后制得2.82g(82.3%)3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-吩惡嗪，熔點(diǎn)69.0-69.5°。
實(shí)施例3.1.2.b將4.2ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°和氬氣氛下緩緩滴加到1.35g(4.51mmol)3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-吩惡嗪在4ml無(wú)水四氫呋喃和16l乙醚里的懸浮液中。反應(yīng)混合物在-78°下攪拌15分鐘，使溫度緩緩升至0°，再在此溫度攪拌4小時(shí)。其后在0°下滴加1.0mlN-甲?；哙?，隨后把該反應(yīng)混合物傾入冰/0.5N鹽酸和乙醚中。水相用乙醚提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物高真空干燥并溶解在20ml無(wú)水四氫呋喃中，隨后在0°下添加2.3ml硼氫化鋰(2M，四氫呋喃中)。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，然后傾入冰，飽和氯化銨溶液和乙醚中。水相用乙醚提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用己烷/乙醚(32)在100g硅膠上色層分離。高真空干燥之后，制得970mg(65.3%)白色固體3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇，熔點(diǎn)71.5-72.5°。
實(shí)施例3.1.2.Ca將2.1ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°下添加到1.0g(3.04mmol)3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-吩惡嗪在10ml無(wú)水四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在-78°下攪拌30分鐘，使溫度緩緩升至0°，用0.45ml2-(甲氧基乙氧基)甲基氯處理，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰，飽和NaHCO3溶液和乙醚中。水相用乙醚提取兩次，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(11)的混合物在100g硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后制得1.13g(89%)無(wú)色油狀物10-乙基-3，7-二乙氧基-4-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪。MS417(M+，100)，388(58)，313(20)，284(44)，254(60)，226(30)。
實(shí)施例3.1.2.Cb將1.92g(1.3當(dāng)量)叔丁基二甲基硅烷基氯在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在用冰冷卻的同時(shí)滴加到3.23g(9.80mmol)3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇和1.47g(2.2當(dāng)量)咪唑在30mlN，N-二甲基甲酰胺里的混合物中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，使溫度升至室溫，攪拌1小時(shí)，然后傾入100ml水，50ml乙醚和50ml己烷中。把有機(jī)相分離，用水提取兩次，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙醚/己烷(110)在250g硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后，制得4.30g(98.9%)無(wú)色固體10-甲基-3，7-二乙氧基-4-〔(叔丁基-二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪，熔點(diǎn)77.5-78.5°。
實(shí)施例3.1.2.da將1.13g(2.70mmol)10-乙基-3，7-二乙氧基-4-〔〔2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪在2ml四氫呋喃和8ml乙醚中的溶液與2.2ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和0.54mlN-甲酰基哌啶用類似于實(shí)施例3.1.1.d的方法反應(yīng)。也按類似于實(shí)施例3.1.1.d的方法用1.5ml硼氫化鋰溶液(2M，四氫呋喃中)進(jìn)行還原反應(yīng)。用乙醚/己烷(31)在80g硅膠上色層分離粗制品和高真空干燥之后，制得880mg(72.8%)無(wú)色固體10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇，熔點(diǎn)60-62°。
實(shí)施例3.1.2.db將7.33ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°和氬氣氛下滴加到4.0g(9.02mmol)10-乙基-3，7-二乙氧基-4-〔(叔丁基二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪在90ml乙醚和10ml四氫呋喃的溶液中。使反應(yīng)混合物溫度升至0°，攪拌3小時(shí);用1.85mlN-甲?；哙ぬ幚恚?°下攪拌30分鐘，然后傾入50g冰，50ml飽和NaH2PO4溶液和100ml乙醚中。水相用乙醚提取兩次，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高真空干燥，溶解在50ml四氫呋喃中，然后在0°下用5ml硼氫化鋰溶液(2M，四氫呋喃中)處理，該混合物在0°下攪拌30分鐘，然后傾入50g冰，50ml飽和NaH2PO4溶液和100ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(1∶2)在250g硅膠上色層分離，從而制得3.90g(91%)無(wú)色油狀物10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(叔丁基二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇。MS473(M+，100)，444(32)，387(24)，238(24)。
實(shí)施例3.1.2.dc700mg(1.56mmol)10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇在四氫呋喃中的溶液用三苯基膦，重氮二羧酸二乙酯和苯鄰二甲酰亞胺按類似于實(shí)施例3.1.1.e的方法，能夠轉(zhuǎn)化成N-〔〔3，7-二乙氧基-6-〔〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕甲基〕-10-己基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-1-基〕甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮。通過(guò)用氫溴酸的乙酸溶液處理，然后用氯化鈉的二甲基甲酰胺溶液處理，按類似于實(shí)施例3.1.1.f的方法能夠制得3，7-二乙氧基-10-乙基-6(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基)-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-乙腈;熔點(diǎn)＞205°(分解)。
實(shí)施例3.1.2.eb1將1.64g(1.2當(dāng)量)偶氮二羧酸二乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液在0°下2小時(shí)期間內(nèi)緩緩滴加到3.73g(7.87mmol)10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(叔丁基二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-甲醇，2.27g(1.5當(dāng)量)三苯基膦和1.74g(1.5當(dāng)量)苯鄰二甲酰亞胺在50ml無(wú)水四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入100g冰，100ml己烷，50ml乙醚和50ml甲醇中。有機(jī)相用水提取兩次，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(23)在300g硅膠上色層分離，制得3.59g(75.7%)N-〔〔10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(叔丁基二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-1-基〕甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)158-159°。
實(shí)施例3.1.2.eb2
將7.0ml33%溴化氫的冰醋酸溶液在用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到2.45g(4.06mmol)N-〔〔10-乙基-3，7-二乙氧基-6-〔〔(叔丁基二甲基硅烷基)氧〕甲基〕-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕-惡嗪-1-基〕甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在20ml二氯甲烷里的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升至室溫，攪拌1.5小時(shí)，然后傾入50g冰，40ml飽和NaHCO3溶液和20ml二氯甲烷中。水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，殘余物經(jīng)高真空干燥，溶解在15mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后用2.64g粉化氰化鈉處理。反應(yīng)混合物在60°下攪拌1小時(shí)，然后冷卻并傾入冰水中。所得的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過(guò)濾。濾渣用水洗滌，用P2O5高真空干燥。用丙酮/乙醇(11)重結(jié)晶之后，制得1.91g(94.9%)〔3，7-二乙氧基-10-乙基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸，熔點(diǎn)＞205°(分解)。
實(shí)施例3.1.2.f將1.0g(2.72mmol)〔3，7-二乙氧基-10-乙基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸在40ml二惡烷和40ml濃鹽酸中的溶液在一個(gè)封管中加熱到100°達(dá)2小時(shí)，然后冷卻并蒸發(fā)至干。殘余物在高真空中干燥過(guò)夜，然后溶解在30ml二惡烷/水(21)中。把該溶液冷卻到0°，用1NNaOH逐滴處理直到pH達(dá)到～8為止。該混合物再用742mg(3.4mmol)二碳酸二叔丁酯分批處理，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰-水和二氯甲烷中，用1M鹽酸中和到略呈酸性。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用氯仿/甲醇(91)在150g硅膠上色層分離，從而在用氯仿/乙腈重結(jié)晶后，制得1.16g(87.6%)米色固體3，7-二乙氧基-10-乙基-6-〔((1-叔丁基甲酰氨基)甲基)-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸，熔點(diǎn)＞230°(分解)。
實(shí)施例3.1.3.
將173mg(1.1當(dāng)量)N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺在1ml二氯甲烷中的溶液緩緩滴加到370mg(0.76mmol)3，7-二乙氧基-10-乙基-6-〔((1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基)-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸，100mg芐醇和20mgN，N-二甲氨基吡啶在2ml二氯甲烷中的用冰冷卻的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌1小時(shí)，然后使溫度緩緩升至室溫，再攪拌3小時(shí)，把沉淀出的固體濾出并用二氯甲烷洗滌，有機(jī)濾液用5ml飽和NaHCO3溶液和5ml1N鹽酸洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而在用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶之后，制得230mg(52.5%)淺黃色固體〔3，7-二乙氧基-10-乙基-6-〔((1-叔丁氧基-甲酰氨基)甲基)-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸芐酯，熔點(diǎn)124-126°。
實(shí)施例3.2.1.
a)將15.83g1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和9mlN-甲基嗎啉添加到13.65gZ-Asp(OBut)-OH·H2O和15.9gVal-OBz·TosOH在250ml DMF里的溶液中。攪拌2小時(shí)之后，把該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用5%KHSO4/10%K2SO4溶液，水，飽和NaHCO3溶液，水和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶，制得17.，5gZ-Asp(OBut)-Val-OBzl，熔點(diǎn)99°;〔a〕20-27.7°(C＝1，MeOH)。
b)將10.25gZ-Asp(OBut)-Val-OBzl在150ml甲醇中的溶液在有10%Pd-C的情況下地行氫化。濾出催化劑，使濾液蒸發(fā)。殘余物溶解在30ml DMF中，隨后添加6.12gZ-Gly-OSu，用N-甲基吧啉調(diào)節(jié)pH到8.5。反應(yīng)混合物在20°下攪拌18小時(shí)，然后用類似于上列段落a)的方法完成加工。將所得的油狀物溶解在甲醇/水中，并用10%Pd-C進(jìn)行氫化，隨后把催化劑濾出。使濾液蒸發(fā)，殘余物用甲醇/二甲醚結(jié)晶，從而制得5.52gGly-Asp(OBut)-Val;MS 346 MH+，c)將3g Gly-Asp(OBut)-Val和5.86gZ3-Arg-OSu在50ml DMF中的懸浮液的pH用N-甲基嗎啉調(diào)到8.5。混合物在20°下攪拌20小時(shí)，然后傾入稀KHSO4/K2SO4中。把析出的產(chǎn)物濾出，用乙酸乙酯重結(jié)晶，從而制得5.3gZ3-Arg-Gly-Asp(OBut)-Val-OH;MS904MH+。
d)將130mg〔3，7-二乙氧基-10-乙基-6-〔((1-叔丁氧基甲酰氨基)甲基)-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸芐酯在3ml三氟乙酸中的溶液在20°下擱置15分鐘，然后真空濃縮。殘余物溶解在3mlDMF中，隨后用二異丙基乙胺把pH調(diào)到8.5，然后在0°下添加207.9mg Z3-Arg-Gly-Asp-(OBut)-Val-OH，34mg1-羥基-苯并三唑·H2O和74.3mgO-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶)-N，N，N′N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽。用二異丙基乙胺把pH調(diào)到8.5，隨后反應(yīng)混合物在20°下攪拌2小時(shí)，接著滴加到稀NaHCO3溶液中。把沉淀出的固體抽濾出，然后用乙醇結(jié)晶，從而制得207mg〔6-(NaNGNE-三芐酯基)-L-粗氨酰-甘氨酰-4-O-叔丁基-L-天冬氨酰-L-纈氨酰)氨甲基)-3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1362.5MH+。
e)將190.5mg所得產(chǎn)物溶解在25ml三氟乙酸中，然后在有10%Pd-c的情況下氫化。把催化劑濾出，濾液真空濃縮。殘余物溶解在20mlDMF中，用18.9mg1-羥基苯并三唑·H2O處理，所得溶液在攪拌的同時(shí)，在20分鐘期間滴加到208mgO-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲的四氟硼酸鹽和0.12ml二異丙基乙胺在50mlDMF里的溶液中，隨后反應(yīng)混合物在20°下攪拌1小時(shí)，然后滴加到稀NaHCO3溶液中。把沉淀出的固體濾出，用水洗滌，然后溶解在10ml三氟乙酸中。1小時(shí)后將該溶液真空蒸發(fā)，殘余物用乙酸冷凍干燥。用實(shí)施例2.2.1.所述的HPLC提純冷凍干燥物并作為冷凍干燥物分離出來(lái)，從而制得99mg4，6-環(huán)〔-乙酰-L-粗氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰氨甲基-〕-3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并〔b，e〕〔1，4〕惡嗪三氟乙酸;MS796MH+。
實(shí)施例4.1.1.a將40.0g(0.174mol)4，4′-二甲氧基二苯胺和11.0g(0.341mol)硫黃的混合物磨成細(xì)粉，在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器的燒瓶中用0.2g(0.78mmol)碘處理。把固體殘余物在攪拌的同時(shí)加熱到185°，使所得的熔體攪拌1小時(shí)，待氣體的放出結(jié)束后加熱到195°達(dá)5分鐘然后冷卻。將該固化的熔體溶解在蒸汽浴上的600ml乙腈中。然后使該混合物趁熱過(guò)濾，隨后使濾液在0°下擱置直到結(jié)晶完成為止。把該沉淀濾出并干燥，從而制得35.2g(78%)淺褐色結(jié)晶3，7-二甲氧基-吩噻嗪，熔點(diǎn)193-194°。
實(shí)施例4.1.1.b將21.75g(83.9mmol)3，7-二甲氧基-吩噻嗪，43.36g(0.34mmol)干燥的粉狀碳酸鉀，25.22g(0.20mol)硫酸二甲酯和1.35g(4.19mmol)三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺在300ml甲苯中的懸浮液在110°攪拌1小時(shí)，然后冷卻并傾入1升冰-水中。該混合物用2N鹽酸輕微酸化，然后用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液提取，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醇/丙酮結(jié)晶，從而在干燥之后制得18.4g(80.2%)白色固體3，7-二甲氧基-10-甲基吩噻嗪，熔點(diǎn)166-167°。
實(shí)施例4.1.1.c將16.25ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)在-78°和氬氣氛下滴加到5.46g(10.0mmol)3，7-二甲氧基-10-甲基吩噻嗪在100ml乙醚/四氫呋喃(41)里的溶液中。反應(yīng)混合物在-70°下攪拌15分鐘，使溫度緩緩升至0°，攪拌2小時(shí)，然后在0°用3.39g(30.0mmol)N-甲?；哙ぬ幚?。在0°下攪拌2小時(shí)之后把該混合物傾入500ml冰-水中，隨后用0.5N鹽酸輕微酸化并用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液提取，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用丙酮結(jié)晶，從而在干燥之后制得5.42g(90%)紅色固體3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-醛，熔點(diǎn)150°。
實(shí)施例4.1.1.da將20.0ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)在氬氣氛下和用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到5.42g(18.0mmol)3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-醛在90ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌15分鐘，使溫度緩緩升至室溫，攪拌1小時(shí)，然后傾入冰-水中。該混合物用0.5N鹽酸酸化至pH＝4，并用乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物高真空干燥。
將所得的粗制品3，7-二甲氧基-10-甲基吩噻嗪-4-甲醇溶解于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，該溶液在用冰冷卻的同時(shí)被用2.45g(36.0mmol)咪唑和3.26g(21.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液處理。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，攪拌4小時(shí)，然后傾入冰-水中，隨后把該混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)相用水和飽和NaCl溶液提取，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物高真空干燥。用己烷重結(jié)晶之后制得5.0g(66.2%)紅色結(jié)晶4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪，熔點(diǎn)110-111°。
實(shí)施例4.1.1.db將1.90g(6.32mmol)3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-醛在30ml四氫呋喃中的溶液用7.6ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)按類似于實(shí)施例4.1.1.da方法地行還原。把所得的3，7-二甲氧基-10-甲基吩噻嗪-4-甲醇溶解在20ml四氫呋喃中，隨后在-78°下添加入4.36ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)。使反應(yīng)混合物溫度緩緩升至0°，然后用1.02g(8.19mmol)2-甲氧基-乙氧基-甲基氯處理，在室溫下攪拌2小時(shí)，最后傾入冰-水/飽和NaHCO3溶液中。在用乙醚三次提取之后，用NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(32)在硅膠上色層分離，從而制得2.09g(84.6%)無(wú)色油狀物3，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪MS391(M+，100)，376(40)，288(12)，272(17)，256(13)，242(13)，128(10)。
實(shí)施例4.1.1.ea將4.56g(10.9mmol)4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪在50ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法與7.5ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和1.89g(16.84mmol)N-甲?；哙し磻?yīng)。把所得的3，7-二甲氧基-4-(叔丁基二甲基硅烷基甲氧基)-10-甲基吩噻嗪-4-醛溶解在50ml四氫呋喃中，并按類似于實(shí)施例4.1.8.b的方法用12.0ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)進(jìn)行還原。反應(yīng)混合物傾入冰/1MNaH2PO4溶液中，隨后該混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有相機(jī)用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而在用乙酸乙酯/己烷(11)重結(jié)晶和干燥之后，制得3.30g(67.6%)白色固體〔6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕甲醇，熔點(diǎn)46-47°。
實(shí)施例4.1.1.ea將8.31g(21.73mmol)3，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪在100ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法，與17.6ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和3.68g(32.6mmol)N-甲?；哙し磻?yīng)。把所得的3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-10-甲基吩噻嗪-4-醛溶解在100ml四氫呋喃中并按類似于實(shí)施例4.1.8.b的方法，用22ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)進(jìn)行還原。粗制品用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后，制得6.44g(70.3%)淺黃色油狀物〔3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕甲醇。
MS421(M+，100)，406(24)，316(10)。
實(shí)施例4.1.1.fa將1.44g(3.21mmol)〔6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕甲醇，0.70g(4.75mmol)苯鄰二甲酰亞胺和0.92g(3.5mmol)三苯基膦在15ml四氫呋喃中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法與0.67g(3.84mmol)偶氮二羧酸二甲酯在3ml四氫呋喃中的溶液反應(yīng)。同樣用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法來(lái)完成加工和色層分離。在用乙醇/甲苯重結(jié)晶之后，制得0.60g(32.3%)白色固體2-〔6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮。
MS576(M+，100)，561(12)，505(19)，504(57)，489(19)，444(9)，298(14)，160(9)，75(13)。
實(shí)施例4.1.1.fb
將3.19g(18.32mmol)偶氮二羧酸二甲酯在10ml四氫呋喃中的溶液在氬氣氛和用冰冷卻的同時(shí)在4小時(shí)期間添加到6.49g(15.24mmol)〔3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基-甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕甲醇，2.68g(18.11mmol)苯鄰二甲酰亞胺和4.40g(16.77mmol)三苯基膦在75ml四氫呋喃里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下再攪拌2小時(shí)，使溫度緩緩升至室溫，然后傾入冰-水和乙酸乙酯中。把該混合物用己烷和乙醇處理，隨后劇烈搖振。把有機(jī)相分離，用飽和NaCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥然后蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離。用甲醇重結(jié)晶之后，制得6.83g(81.2%)白色固體2-〔3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)135-137°。
實(shí)施例4.1.1.ga按類似于實(shí)施例4.1.8.f的方法，將500mg(0.77mmol)2-〔6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在二氯甲烷中的溶液與三溴化硼溶液(1M，二氯甲烷中)反應(yīng)，所得產(chǎn)物與N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的氰化鈉反應(yīng)，從而制得317mg(92%)黃色固體〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙腈;熔點(diǎn)159-160°。
實(shí)施例4.1.1.gb將12.5ml氫溴酸(33%，冰醋酸中)在氬氣氛和用冰冷卻的同時(shí)緩緩滴加到6.81g(12.36mmol)2-〔3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-10-甲基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫1H-異吲哚-1，3-二酮在80ml二氯甲烷里的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，攪拌1小時(shí)，用6ml氫溴酸(33%，冰醋酸中)處理，再攪拌1小時(shí)，然后傾入300ml用冰冷卻的飽和NaCHO3溶液中。該混合物用二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物高真空干燥1小時(shí)，然后溶解在80mlN，N-二甲基甲酰胺中，隨后添加5.8g(120mmol)氰化鈉。反應(yīng)混合物在60°下攪拌30分鐘，冷卻并傾入350ml冰-水中。把沉淀出的產(chǎn)物濾出，用水洗滌，用P2O5干燥，然后用甲醇/丙酮重結(jié)晶。干燥之后，制得4.92g(84.5%)黃色固體〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙腈，熔點(diǎn)159-160°。
實(shí)施例4.1.1.h將8.0ml水合肼溶液(1M，乙醇中)在室溫下添加到1.0g(2.12mmol)〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙腈在10ml二惡烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在80°下攪拌3小時(shí)，冷卻，用200ml10%Na2CO3溶液處理并充分?jǐn)嚢?。該混合物用二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物經(jīng)高真空干燥后溶解在30ml二惡烷中，隨后添加30ml濃鹽酸。反應(yīng)混合物在一個(gè)封管中加熱到100°達(dá)2小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)高真空干燥后溶解在10ml二惡烷/水(21)中。通過(guò)滴加1N NaOH水溶液把溶液的pH調(diào)至8，在用冰冷卻的同時(shí)用600mg(2.74mmol)二碳酸二叔丁酯在5ml二惡烷中的溶液處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰-水中。把該混合物用0.5N鹽酸輕微酸化，然后用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用甲醇/氯仿(91)在硅膠上色層分離，從而在干燥之后制得580mg(59.5%)非晶形固體(6-叔丁酯基-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基乙酸。MS460(M+，65)，404(36)，386(100)，341(68)，360(17)，284(32)，269(12)，256(20)，149(12)，59(42)，57(30)，41(50)。
實(shí)施例4.1.2.
將510mg(1.081mmol)〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙腈在20ml二惡烷和20ml發(fā)煙鹽酸中的溶液在一個(gè)封管中加熱到100°達(dá)1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并傾入250ml冰-水中。把固體濾出，用水洗滌，用P2O5干燥，從而制得400mg(75.4%)米色固體〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基吩噻嗪-4-基〕乙酸。
IR(KBr)3357w(br.)，3092w，2938w，2834w，1772w，1715w，1584w，1463w，1436w，1391w，1346w，1259w，1181w，1048m，801w，719m。
實(shí)施例4.1.3.
將158mg(0.77mmol)N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的溶液逐滴添加到3.20mg(0.695mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸，90.2mg(0.84mmol)芐醇和20mgN，N-二甲基氨基吡啶在2.5ml二氯甲烷里的用冰冷卻的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜然后過(guò)濾，濾渣用二氯甲烷洗滌。合并的濾液用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(14)在硅膠上色層分離，從而在用乙醇結(jié)晶和干燥之后，制得280mg(73.3%)白色結(jié)晶(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯，熔點(diǎn)131-132°。
實(shí)施例4.1.4.
將4ml三氟乙酸在用冰冷卻的同時(shí)添加到275mg(0.5mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯在1.5ml二氯甲烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干，殘余物懸浮在乙醚/己烷中，把該懸浮液過(guò)濾，濾渣高真空干燥，從而制得260mg(92%)白色固體(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯(11)，熔點(diǎn)196°。
MS450(M+-CF3COOH，100)，435(50)，91(24)。
實(shí)施例4.1.5.a將15.0g(57.8mmol)3，7-二甲氧基吩噻嗪，31.9g(0.231mmol)粉狀碳酸鉀，61.29g(0.289mol)1-碘己烷和1.6g(5.0mmol)三〔2-(2-甲氧基甲氧基)乙基〕胺加熱到110°達(dá)64小時(shí)。用類似于實(shí)施例4.1.1.b的方法完成加工。在用乙酸乙酯/己烷(14)在硅膠上色層分離之后，制得18.33g(91.8%)棕色油狀物10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪。
MS371(M+，39)，300(11)，286(100)，243(7)。
實(shí)施例4.1.5.b將3.42g(10.0mmol)10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪在50ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法，與8.12ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和3.35g(29.6mmol)N-甲?；哙みM(jìn)行反應(yīng)，該產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(14)在硅膠上色層分離，從而制得2.39g(64.4%)紅色油狀物10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-醛。
MS371(M+，39)，300(11)，286(100)，243(7)。
實(shí)施例4.1.5.c
將2.39g(6.43mmol)10-己基-3，7-二甲氧基吩噻嗪-4-醛在30ml四氫呋喃中的溶液按類似于實(shí)施例4.1.1.da的方法，用7.0ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)進(jìn)行還原。所得的10-己基-3，7-二甲氧基吩噻嗪-4-甲醇用實(shí)施例4.1.1.db的方法與4.0ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和1.0g(8.0mmol)2-甲氧基乙氧基甲基氯反應(yīng)。用乙醚/己烷(32)在硅膠上色層分離之后，制得2.33g(78.5%)淺黃色油狀物10-己基-3，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪。
MS461(M+，83)，376(100)，356(16)，256(23)，242(27)，241(13)，228(9)，59(15)，45(17)，43(26)。
實(shí)施例4.1.5.d將8.0g(17.33mmol)10-己基-3，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪在100ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法與12.0ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和2.94g(26.0mmol)N-甲酰基哌啶反應(yīng)。把所得的3，7-二甲氧基-10-己基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)吩噻嗪-4-醛溶解在100ml四氫呋喃中，并按類似于實(shí)施例4.1.8.b的方法，用22ml硼氫化鋰(1M，四氫呋喃中)進(jìn)行還原。該產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而在高真空干燥之后，制得4.41g(51.7%)淺黃色油狀物〔10-己基-3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪-4-基〕甲醇。
MS491(M+，100)，407(24)，406(90)，386(9)。
實(shí)施例4.1.5.e將11.38g(24.65mmol)〔10-己基-3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪-4-基〕甲醇，5.44g(37.0mmol)苯鄰二甲酰亞胺和7.11g(27.1mmol)三苯基膦在100ml四氫呋喃中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法，與5.15g(29.6mmol)偶氮二羧酸二甲酯反應(yīng)。也用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法完成加工和色層分離。用乙醇重結(jié)晶之后，制得14.13g(92.3%)白色固體2-〔10-己基-3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)86-87°。
實(shí)施例4.1.5.f用類似于實(shí)施例4.1.1.gb的方法，將13.32g(21.24mmol)2-〔10-己基-3，7-二甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在70ml二氯甲烷中的溶液用總量為30ml的氫溴酸(33%，冰醋酸中)處理，使該產(chǎn)物與10.4g(0.212mol)氰化鈉在70mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)。用乙醇/叔丁基甲基醚重結(jié)晶之后，制得9.45g(81.3%)黃色固體〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙腈，熔點(diǎn)186-187°。
實(shí)施例4.1.5.g用類似于實(shí)施例4.1.1.h的方法，從2.16g(4.0mmol)〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙腈在20ml二惡烷中的溶液開(kāi)始，使用8.0ml水合肼溶液(1M，乙醇中)，40ml濃鹽酸和1.09g(5.0mmol)二碳酸二叔丁酯在二惡烷中的溶液反應(yīng)，制得1.25g(58.9%)非晶形固體(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸。
MS531(M++1，38)，530(M+，100)，475(10)，474(10)，429(15)，414(55)，389(75)，345(12)。
實(shí)施例4.1.6.
將610mg(1.15mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸，150mg(1.38mmol)芐醇和30mgN，N-二甲氨基吡啶在5ml二氯甲烷中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.3.的方法，與261mg(1.26mmol)N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的溶液反應(yīng)。同樣用類似于實(shí)施例4.1.3.的方法來(lái)完成加工和色層分離。用乙醇重結(jié)晶和干燥之后，制得370mg(51.8%)白色固體(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯。
MS(FAB)620(M+，100)，564(16)，521(12)，479(22)。
實(shí)施例4.1.7.
用類似于實(shí)施例4.1.4.的方法把(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯轉(zhuǎn)化成(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯(11)。
實(shí)施例4.1.8.a將10.0g(38.56mmol)3，7-二甲氧基-吩噻嗪，21.3g(0.154mol)粉狀碳酸鉀，33.0g(0.193mol)芐基溴和1.3g(4.0mmol)三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺加熱到110°達(dá)2小時(shí)，用類似于實(shí)施例4.1.1.b的方法完成加工。用乙酸乙酯/己烷(14)在硅膠上色層分離和用乙醇/水(91)重結(jié)晶之后，制得12.06g(89.5%)白色結(jié)晶10-芐基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪，熔點(diǎn)110°。
實(shí)施例4.1.8.b將10.0g(28.6mmol)1-芐基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪在150ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法，與21.5ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)和4.9g(42.9mmol)N-甲?；哙し磻?yīng)。
把所得的粗制品10-芐基-3，7-二甲氧基吩噻嗪-4-醛溶解在150ml無(wú)水四氫呋喃中，隨后該溶液在0°下用31.5ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)處理。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升至室溫，攪拌1小時(shí)，然后傾入冰-水中，用0.5N鹽酸把pH調(diào)到3-4。該混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥然后蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷(12)在硅膠上色層分離之后，制得8.0g(73.7%)白色非晶形固體(10-芐基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)甲醇。
MS379(M+，8)，289(19)，288(100)，91(27)，65(11)。
實(shí)施例4.1.8.c將21.9g(57.7mmol)(10-芐基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)甲醇和8.57g(0.126mol)咪唑在300mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.da的方法，與10.47g(69.4mmol)叔丁基二甲基氯硅烷在25mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)。用己烷/叔丁基甲基醚重結(jié)晶之后，制得22.2g(77.9%)白色固體10-芐基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基甲氧基〕-3，7-二甲氧基-吩噻嗪，熔點(diǎn)55°。
實(shí)施例4.1.8.d將4.93g(10.0mmol)10-芐基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪在50ml乙醚/四氫呋喃(41)中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.c的方法，與7.5ml正丁基鋰溶液(1.6M，己烷中)和1.47g(13.0mmol)N-甲酰基哌啶反應(yīng)，把所得的10-芐基-3，7-二甲氧基-6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)吩噻嗪-4-醛溶解在50ml四氫呋喃中，并按類似于實(shí)施例4.1.8.b的方法，用10.0ml硼氫化鋰溶液(1M，四氫呋喃中)還原。用類似于實(shí)施例4.1.1.ea的方法使該反應(yīng)混合物完全加工和色層分離。經(jīng)高真空干燥之后，制得3.72g(71.9%)非晶形白色固體10-芐基-6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基甲醇。
MS523(M+，8)，434(14)，433(33)，432(100)，360(11)，91(22)，75(7)。
實(shí)施例4.1.8.e將3.19g(6.09mmol)10-芐基-6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基甲醇，1.34g(9.10mmol)苯鄰二甲酰亞胺和1.75g(6.67mmol)三苯基膦在30ml四氫呋喃中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法，與1.27g(7.29mmol)偶氮二羧酸二甲酯的溶液反應(yīng)。同樣用類似于實(shí)施例4.1.1.fb的方法完成加工和色層分離。用乙醇重結(jié)晶之后，制得3.27g(82.2%)淺黃色固體2-〔10-芐基-6-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮。
MS652(M+，8)，563(26)，562(56)，561(100)，490(18)，489(10)，91(16)。
實(shí)施例4.1.8.f將5.0ml三溴化硼溶液(1M，二氯甲烷中)在用冰冷卻的同時(shí)在氬氣氛下緩緩滴加到3.25g(4.97mmol)2-〔10-芐基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基甲基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1，3-二酮在25ml二氯甲烷里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)，用類似于實(shí)施例4.1.1.gb的方法完成加工并使產(chǎn)物與3.25g(50.0mmol)氰化鈉反應(yīng)。用乙酸乙酯結(jié)晶之后，制得2.71g(99%)黃色固體〔10-芐基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙腈，熔點(diǎn)230°。
實(shí)施例4.1.8.g將1.09g(2.0mmol)〔10-芐基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙腈在10ml二惡烷中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.h的方法，與10.0ml水合肼溶液(1M，乙醇中)反應(yīng)。所得的產(chǎn)物溶解在20ml乙醇中并用20ml6N NaOH水溶液處理，隨后該混合物在110°下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物用2N鹽酸中和，然后使溶液濃縮。殘余物高真空干燥，接著與654mg(3.0mmol)二碳酸二叔丁酯在二惡烷中的溶液用類似于實(shí)施例4.1.1.h的方法反應(yīng)。用類似于實(shí)施例4.1.1.h的方法完成加工和色層分離。干燥以后，制得650mg(60.5%)非晶形固體(10-芐基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸。
MS536(M+，5)，445(27)，389(42)，371(33)，345(71)，97(29)，83(34)，71(45)，69(65)，57(82)，41(100)。
實(shí)施例4.1.9.
將776mg(1.44mmol)(10-芐基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基乙酸和100mg鈀/活性炭在4ml甲醇中的懸浮液用0.5ml乙酸處理，并在周末期間于1.5巴氫氣下進(jìn)行氫化。把該混合物過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物高真空干燥。用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離和干燥之后，制得585mg(91%)淺褐色非晶形泡沫體〔6-(1-叔丁酯基氨甲基)-3，7-二甲氧基吩噻嗪-4-基〕乙酸。FAB(MS)446(M+，20)將0.34g(1.97mmol)芐基溴滴加到585mg(1.31mmol)上面制得的化合物在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的用冰冷卻的溶液中，然后在1小時(shí)期間滴加0.50ml(1.97mmol)二氮雜二環(huán)十一烷(DMU)。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，使溫度緩緩升至室溫，再攪拌2小時(shí)，然后傾入水中，隨后該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水和用0.5N鹽酸提取兩次，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而制得532mg(75%)米色固體(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯。FAB(MS)536(M+，100)，480(20)，390(65)。
實(shí)施例4.1.10.
將360mg(0.67mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯，91.7mg(0.80mmol)戊二酸酐和63.7mg(0.80mmol)吡啶在5ml甲苯中的混合物用10mgN，N-二甲氨基吡啶處理。該混合物在氬氣氛下加熱到110°達(dá)48小時(shí)，然后傾入冰-水中，隨后該混合物用1N鹽酸酸化并用二氯甲烷充分提取。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后濃縮，殘余物用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離，從而制得310mg(71%)白色固體5-(4-芐酯基甲基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基吩噻嗪-10-基)-5-氧代-戊酸，熔點(diǎn)65-68°。
MS(FAB)651(M++H，20)，595(20)，536(20)，389(25)，217(80)，91(100)。
實(shí)施例4.2.1.
將364mg(0.74mmol)〔6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕乙酸，309mg(0.815mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)和253.2mg(0.815mmol)Gly-Gly-Ala-Gly甲酯氫氯化物在3mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在用冰冷卻的同時(shí)用187.3mg(1.85mmol)N-甲基嗎啉處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水和理，最后過(guò)濾。殘余物用水洗滌，用P2O5干燥，然后在甲醇中短暫沸騰。把固體濾出然后干燥，從而制得450mg(81.5%)淺綠色固體〔3，7-二甲氧基-10-甲基-6-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基甲基)-吩噻嗪-4-基〕-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-1)-丙氨酰-甘氨酰甲酯。熔點(diǎn)＞210°，MS(FAB);
747(M+，10)，367(19)，318(10)，223(20)，185(45)，156(60)，119(100)。
實(shí)施例4.2.2.
往390mg(0.522mmol)實(shí)施例4.2.1.產(chǎn)物在10ml甲醇里的溶液中添加1ml水合肼。反應(yīng)混合物在50°下攪拌6小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾。濾渣用甲醇洗滌，干燥并溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中。該溶液冷卻到0°，隨后滴加1ml發(fā)煙鹽酸，然后添加0.5ml 14%NaNO2溶液。該混合物在-10°下攪拌45分鐘，然后用1ml N-甲基嗎啉逐滴處理。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物用氯仿/甲醇(41)在硅膠上色層分離，從而制得75mg(24.6%)白色固體3，7-二甲氧基-10-甲基-4，6-環(huán)〔-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-甘氨酰-氨甲基〕吩噻嗪。熔點(diǎn)＞260°。MS(FAB)585(M++H，60)，318(10)，253(10)，200(10)，136(25)，110(25)，87(100)。
實(shí)施例4.3.1.
將25mg干燥的NaHCO3，接著是在0°下的238.2mg(0.35mmol)三芐酯基-精氨酸羥基丁二酰亞胺酯添加到150mg(0.265mmol)(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯在30ml乙腈里的溶液中。反應(yīng)混合物在0°下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過(guò)夜，然后傾入冰-水和二氯甲烷中，隨后有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥然后濃縮。殘余物經(jīng)高真空干燥，溶解在20ml2，2，2-三氟乙醇中，然后在常壓下用150mg鈀/活性炭(10%)氫化2小時(shí)。濾去催化劑，使濾液濃縮。用乙醚把殘余物沉淀出，經(jīng)過(guò)濾，在高真空干燥，并溶解于5mlN，N-二甲基甲酰胺中。將該混合物用136.4mg(0.36mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)處理，然后在0°下用91.0mg(0.9mmol)N-甲基嗎啉處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，隨后蒸出溶劑。殘余物懸浮在水和氯仿中，濾出并高真空干燥，從而制得80mg(50%)灰色固體(S)-4，12-二甲氧基-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7.8.9.10.11-六氫-5H-二苯并〔b，k〕〔1，5，8〕硫雜二氮雜環(huán)十二烯-7，10-二酮三氟乙酸酯(11)。
MS(FAB)499(M+(游離堿)+H，35)，431(10)，239(20)，217(100)，131(65)，126(50)，109(95)。
實(shí)施例4.3.2.
由112mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯和270mgZ-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OBut)-Val-OH用類似于實(shí)施例2.2.2.的方法制得24mg 3，7-二甲氧基-10-甲基-4，6-環(huán)〔乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11)。
MS770M+。
實(shí)施例4.4.1.
將82.5mg(0.82mmol)4-甲基嗎啉在0°下添加到150mg(0.33mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸，65.02mg(0.36mmol)L-丙氨酸叔丁基酯氫氯化物和135.8mg(0.36mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)在5mlN，N-二甲基甲酰胺里的溶液中。使反應(yīng)混合物的溫度緩緩升至室溫，攪拌1小時(shí)，然后傾入冰-水中。把析出的沉淀濾出，用水洗滌，用P2O5干燥，并在0°下于5ml冷三氟乙酸中攪拌1小時(shí)，隨后該混合物在高真空中蒸發(fā)至干。非晶形殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中。把該溶液在用冰冷卻的同時(shí)添加到152mgNaHCO3(粉狀干燥的)和142.8mg(0.537mmol)二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)中。反應(yīng)混合物在0°攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物溶解于水和氯仿中，把有機(jī)相分離，水相用氯仿提取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用甲醇/六氟異丙醇結(jié)晶，然后干燥，從而制得110mg(74.6%)白色固體(S)-4，12-二甲氧基-8，17-二甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并〔b，k〕〔1，5，8〕硫雜二氮雜環(huán)十二烯-7，10-二酮。
MS(FAB)414(M++H，33)，413(M+，20)，325(33)，217(100)，126(75)，109(90)。
實(shí)施例4.4.2.
a)將184mg6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基)乙酸在3mlDMF中的溶液逐一用236.7mg Gly-Gly-OBzl·ToSOH，379mg HBTU和0.34ml DIPEA處理。把反應(yīng)混合物傾入稀NaHCO3溶液中，把析出的沉淀濾出，在濾紙上用KHSO4/K2SO4溶液洗滌，然后溶解在10mlN HCl/乙酸中。10分鐘后添加入乙醚，從而析出一產(chǎn)物，把產(chǎn)物分離并溶解在5mlDMF中。該溶液用175mg Boc-Gly-OH，379mg HBTU和0.34ml DIPEA處理，隨后反應(yīng)混合物傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的沉淀濾出，用乙醇結(jié)晶，從而制得195mg〔6-(叔丁酯基甘氨酰)氨甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕-乙酰-甘氨酰-甘氨酸芐酯;
MS722MH+。
b)把所得產(chǎn)物溶解在10ml 1NHCl/乙酸中，10分鐘后添加入乙醚。把析出的沉淀濾出，溶解在10ml DMF中，隨后該溶液用210mg Z-Asp(OBut)-OSu和0.17ml DIPEA處理。攪拌18小時(shí)之后將反應(yīng)混合物傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的沉淀濾出，用KHSO4/K2SO4溶液和水洗滌，然后真空干燥，從而制得202mg〔6-(N-芐酯基-O-叔丁基-L-天冬氨酰)-甘氨酰-氨甲基)-3，7-二甲氧基-10-甲基-吩噻嗪-4-基〕-乙酰-甘氨酰-甘氨酸芐酯;MS927MH+。
c)將190mg該化合物用類似于實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)行氫化和環(huán)化。用1N HCl/乙酸從環(huán)化產(chǎn)物上把保護(hù)基斷裂開(kāi)，所得產(chǎn)物用乙酸冷凍干燥，從而制得78mg3，7-二甲氧基-10-甲基-4，6-環(huán)〔-乙酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-甘氨酰-甘氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪;MS629MH+。
實(shí)施例4.5.1.
將150mg(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸在5ml三氟乙酸中的溶液在20°下擱置1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶解在5ml DMF中，隨后用DIPEA把pH調(diào)到8.5，然后在0°下添加入269mg Z3-Arg-OSu。反應(yīng)混合物在20°下攪拌1小時(shí)，然后傾入KHSO4/10%K2SO4溶液中。把析出的固體濾出并用乙醇結(jié)晶。把晶體溶解在20ml三氟乙醇中并在有10%Pd-C的情況下氫化。用類似于實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，從而制得91mg(s)-8-(3-胍基丙基)-17-己基-4，12-二甲氧基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并〔b，k〕〔1，5，8，〕硫雜二氮雜環(huán)十二烯-7，10-二酮三氟乙酸酯(11)。MS569MH+。
實(shí)施例4.5.2.
a)用類似于實(shí)施例4.8.3.的方法加工700mg(1.31mmol)(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸，547mg(1.44mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)和488.1mg(1.44mmol)Gly-Gly-Ala-Gly甲酯氫氯化物在5ml DMF中的溶液，從而在用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離之后，制得800mg(77.6%)非晶形泡沫體(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基吩噻嗪-4-基)-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-甘氨酸甲酯。
MS(FAB)786(M+，85)，687(100)。
IR(KBr)3298m，2932w，1740w，1700s，1656s，1634s，1518s，1462s，1365m，1256s，1166m，1049m。
b)將58.5mg(0.074mmol)上述化合物的溶液用類似于實(shí)施例4.8.3.的方法，用2ml 2NNaOH水溶液，接著用27.5mg(0.1mmol)二苯基磷酰疊氮化物和31mg(0.37mmol)NaHCO3在5mlN，N-二甲基甲酰胺中處理。殘余物用制備性高壓液相色譜(RP18，乙腈/水/0.04%三氟乙酸)提純，從而在冷凍干燥之后，制得20mg(41.2%)非晶形泡沫體10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪。
MS(FAB)655(M++H，100)，654(M+，69)。
實(shí)施例4.6.1.
a)用類似于實(shí)施例2.2.2.的方法通過(guò)固相合成法制備Z-Gly-Arg(Pmc)-Gly-OH;MS689MH+。
b)將217mg(6-叔丁酯基氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯在10ml三氟乙酸中的溶液在20°下擱置1小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物類于實(shí)施例2.2.1.的方法用276mgZ-Gly-Arg(Pmc)-Gly-OH進(jìn)一步加工。制得40mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-甘氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS683MH+。
實(shí)施例4.7.1.
a)將285.7mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基〕乙酸三氟乙酸芐酯和298mg Fmoc-Arg(Pmc)-OH(在5ml DMF中)在0°下用160.6mg TBTU和0.17ml DIPEA處理，反應(yīng)混合物在20°攪拌30分鐘，然后傾入稀NaHCO3溶液中。把析出的固體濾出，用KHSO4/K2SO4溶液和水洗滌，然后真空干燥，制得460mg〔6-(((Na(9H-芴-9-基甲酯基)-N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;
MS1165MH+。
b)將232mg所得化合物在2ml哌啶和8mlDMF中的溶液在20°下擱置1小時(shí)，接著真空蒸發(fā)。殘余物用己烷浸漬，溶解在5ml DMF中并用95.5mg Z-Glu(OBut)-OSu處理。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，隨后該殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶。制得165mg〔6-(((Na-芐酯基-O-叔丁基-L-谷氨酰)-(N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1262.5MH+。
c)將139mg所得的化合物用實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，只是用三氟乙酸/水進(jìn)行色層分離提純。制得2.5mg3，7-二甲氧基-10-己基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-a-谷氨酰-L-精氨酰-氨甲基〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS698.3MH+。
實(shí)施例4.7.2.
a)將280mg〔6-((Na-(9H-芴-9-基甲酯基)-N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基)-L-精氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯溶解在2ml哌啶和8mlDMF中，該溶液在20°下擱置1小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物用己烷浸漬并溶解在5mlDMF中，隨后用類似于實(shí)施例4.7.1.段落b)的方法，用157mgZ-Gln(Trt)-OH，97mgTBTU和0.1mlDIPEA完成加工。制得280mg〔6-(((Na-芐酯基-N6-三苯甲基)-L-谷氨酰)-(N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1447.6MH。
b)將275mg所得的化合物用實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，只是用三氟乙酸/水進(jìn)行色層分離提純。制得46mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-谷氨酰-L-精氨酰氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯;MS697.2MH。
實(shí)施例4.7.3.
a)用類似于實(shí)施例2.2.2.的方法，通過(guò)固相合成法制備被護(hù)四肽Z-Val-Arg(Pmc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH.MS1130.6MH+。
b)將260mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯和572mgZ-Val-Arg(Pmc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH按類似于實(shí)施例2.2.2.的方法，用TBTU處理。制得735mg〔6-(((((N-芐酯基-L-纈氨酰-(N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基)-L-精氨酰-(N6-(叔丁酯基)-L-賴氨酰)-(N6(叔丁酯基)-L-賴氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1334MH+。
c)將650mg所得的化合物用類似于實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，該產(chǎn)物在一個(gè)Dowex44柱(乙酸鹽型)中脫鹽。制得20mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-賴氨酰-L-賴氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪乙酸酯(13);
MS924.8MH+。
實(shí)施例4.7.4.
用類似于實(shí)施例2.2.2.的方法，由222mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯和362mgZ3-Arg-Gly-Asp(OBut)-Val-OH制得28mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS840MH+。
實(shí)施例4.7.5.
a)將280mg6-(Fmoc-Arg(Pmc)-氨甲基)-3，7-二甲氧基-10-己基吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯用類似于實(shí)施例4.7.1.段落b)的方法，用哌啶處理，隨后按類似于實(shí)施例4.7.1.段落b)的方法，用89mgZ-Ser(But)-OH，97mgTBTU和0.1mlDIPEA進(jìn)一步加工。制得240mg〔6-(((N-叔丁酯基-O-叔丁基)-L-絲氨酰-(N6-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-L-精氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS1220.6MH+。
b)將220mg所得的化合物用實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，從而制得57mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-絲氨酰-L-精氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS656.6MH+。
實(shí)施例4.7.6.
a)將250mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯(11)與153mgFmoc-Ser(But)-OH，141mgTBTU和0.15mlDIPEA用類似于實(shí)施例4.7.1.的方法發(fā)生反應(yīng)。制得20mg〔6-((N-(9H-芴-9-基甲酯基)-O-叔丁基-L-絲氨酰-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯;MS886.6MH+。
b)將195mg所得的化合物用類似于實(shí)施例4.7.1.的方法與126mgZ-Arg(Pmoc)-OH，80mgTBTU和0.087mlDIPEA反應(yīng)。制得167mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-精氨酰-L-絲氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS;1220.5MH+。
實(shí)施例4.7.7.
將250mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸三氟乙酸芐酯用類似于實(shí)施例4.7.1.的方法，與244mg Fmoc-Gln(Trt)-OH，141mgTBTU和0.152mlDIPEA反應(yīng)。所得的〔6-((Na(9H-芴-9-基甲酯基)-N5-三苯甲基-L-谷氨酰)-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯按類似于實(shí)施例4.7.1.的方法用哌啶處理和與184mgZ-Arg(Pmc)-OH，113mgTBTU和0.121mlDIPEA反應(yīng)，從而制得22mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-精氨酰-L-谷氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪三氟乙酸酯(11);MS697.2MH+。
實(shí)施例4.7.8.
將72.8mg(6-氨甲基-3，7-二甲氧基-10-己基-吩噻嗪-4-基)乙酸芐酯用類似于實(shí)施例4.7.1.的方法，與39.7mg Boc-Phe-OH反應(yīng)。所得結(jié)晶〔6-((N-叔丁酯基-L-苯丙?；?-氨甲基)-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯溶解在三氟乙酸中，隨后該溶液在20°下擱置10分鐘，然后真空濃縮。殘余物溶解在3mlDMF中，隨后添加84.3mgZ-Tyr(Bzl)-ONP，用DIPEA把pH值調(diào)到8.5。3小時(shí)后反應(yīng)混合物按實(shí)施例4.7.1.的方法完成加工。所得結(jié)晶〔6-(N，O-二芐酯基-L-酪氨酰)-L-苯丙氨酰-氨甲基-10-己基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基〕乙酸芐酯用類似于實(shí)施例2.2.1.的方法進(jìn)一步加工，隨后粗制品用乙醇結(jié)晶。制得21.3mg10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪;MS723.5MH+。
實(shí)施例4.8.1.
將170.6mg(0.45mmol)1-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)和103.4mg(1.02mmol)N-甲基嗎啉在用冰冷卻的同時(shí)添加到220mg(0.409mmol)(10-芐基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸和94.5g(0.45mmol)丙氨酰-丙氨酸甲酯氫氯化物在10mlN，N-二甲基甲酰胺里的溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰-水和二氯甲烷中。反有機(jī)相分離，用飽和NaCl溶液提取，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶解在10ml四氫呋喃/甲醇/水(311)中。隨后該溶液在0°下用50mg氫氧化鋰處理并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把該混合物傾入冰-水中，隨后用鹽酸酸化并用二氯甲烷提取。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶解在2ml二氯甲烷中，隨后該溶液在0°下用2ml冷三氟乙酸處理，攪拌30分鐘然后蒸發(fā)至干。殘余物干燥后溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺中，隨后該溶液在0°下用132.5mg(0.48mmol)二苯基磷?；B氮化物(DPPA)和134.4mg(1.60mmol)NaHCO3處理。反應(yīng)混合物在0°下攪拌1小時(shí)，蒸出溶劑之后，傾入水和氯仿中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離，從而制得180mg(78%)無(wú)色固體10-芐基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰氨甲基〕吩噻嗪。
MS(FAB)561(M++H，20)，560(M+，8)，469(30)，327(30)，276(30)，365(30)，250(100)，221(20)，197(20)，181(20)，149(20)。
實(shí)施例4.8.2.
用類似于實(shí)施例2.2.2.的方法在4-(4-羥甲基-3-甲氧基苯氧基)-丁?；?氨芐基-聚苯乙烯樹(shù)脂上制備H-Leu-DTrp-DAsp(OBzl)的肽樹(shù)脂衍生物。將250mg該肽樹(shù)脂在有96mgTBTU和0.1ml DIPEA的情況下與80mg(10-芐基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸偶合。把所得的改性樹(shù)脂懸浮在8ml乙酸/2ml水中，隨后該懸浮液在60°下擱置3小時(shí)，然后過(guò)濾。濾液冷凍干燥，將所得產(chǎn)物(49mg)溶解在5ml三氟乙酸/0.5ml水中，隨后該溶液在20°下擱置15分鐘，然后蒸發(fā)。殘余物按類似于實(shí)施例2.2.1.的方法用HBTU和DIPEA在N，N-二甲基甲酰胺中環(huán)化。產(chǎn)物溶解在4ml四氫呋喃/甲醇(11)中;將該溶液用0.4ml1N LiOH處理以便皂化，然后用稀硫酸酸化，最后用乙酸乙酯提取。把有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物用HPLC提純。制得8mg10-芐基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-L-亮氨酰-D-色氨酰-D-天冬氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪;MS833.2MH+。
實(shí)施例4.8.3.
a)將306mg(3.02mmol)4-甲基嗎啉在0°下添加到650mg(1.21mmol)(10-芐基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)乙酸，413.5mg(1.37mmol)Gly-Gly-Ala-Gly-甲酯氫氯化物和504.5mg(1.33mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽(HBTU)在12mlN，N-二甲基甲酰胺里的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后真空蒸出溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液中。水相用二氯甲烷提取兩次;合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用氯仿/甲醇(91)在硅膠上色層分離，制得790mg(82.9%)非晶形泡沫體(10-芐基-6-叔丁酯基-氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-4-基)-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-甘氨酸甲酯。
MS(FAB)792(M++H，20)，791(M+，20)，701(25)，692(100)。
IR(KBr)3294m，3086w，3084w，2975w，1742w，1698m，1664s，1632s，1519s，1463s，1366m，1259s，1166m，1049m，801w。
b)將20ml2N NaOH水溶液在用冰冷卻的同時(shí)逐滴添加到710mg(0.895mmol)上述化合物在20ml甲醇里的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰-水中，隨后該混合物用鹽酸酸化到pH＝3，然后用二氯甲烷充分提取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶解在8ml冷三氟乙酸中，隨后該溶液在0°下攪拌30分鐘，然后高真空濃縮。殘余物懸浮在乙醚中，把該懸浮液過(guò)濾，殘余物干燥后溶解在100mlN，N-二甲基甲酰胺中。該溶液用295mg(3.5mmol)干燥的粉狀NaHCO3處理，然后在0°下用212mg(0.77mmol)二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)處理。反應(yīng)混合物在0°下攪拌過(guò)夜，把N，N-二甲基甲酰胺蒸出，殘余物溶解在25ml甲醇中，該產(chǎn)物用添加150ml水沉淀出。把沉淀濾出并干燥，從而制得380mg(81.4%)米色固體10-芐基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)〔-乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-甘氨酰-氨甲基-〕吩噻嗪。
MS(FAB)661(M++H，12)，569(20)，251(45)，197(90)，181(70)，165(55)，147(70)，105(100)。
實(shí)施例4.9.1.
a)將103mg(0，726mmol)甲基碘和110mg(0.726mmol)1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0.〕十一-7-烯在用冰冷卻的同時(shí)添加到430mg(0.66mmol)5-(4-芐酯基甲基-6-叔丁酯基-氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-10-基)-5-氧代-戊酸在15mlN，N-二甲基甲酰胺里的溶液中。反應(yīng)混合物先在室溫下攪拌，再在40°下攪拌，然后冷卻，最后傾入水和乙酸乙酯中。有機(jī)相用水提取兩次，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷(11)在硅膠上色層分離，從而干燥之后，制得390mg(88%)白色非晶形泡沫體5-(4-芐酯基甲基-6-叔丁酯基氨甲基-3，7-二甲氧基-吩噻嗪-10-基)-5-氧代-戊酸甲酯。
MS(FAB)664(M+)。
b)將310mg(0.466mmol)所得的化合物溶解在5ml二氯甲烷中。該溶液在0°下用5ml三氟乙酸處理并攪拌30分鐘，隨后蒸出溶劑。殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶解在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，隨后該溶液用256.1mg(0，699mmol)N-α-芐酯基-N-δ-叔丁酯基-L-鳥(niǎo)氨酸，125.9mg(0.932mmol)N-羥基苯并三唑和185mg(0.652mmol)N-二甲氨基丙基-N′-乙基碳化二亞胺氫氯化物處理。反應(yīng)混合物用0.36g(1.78mmol)N-乙基二異丙胺在用冰冷卻的同時(shí)處理，并在0°下攪拌18小時(shí)，隨后高真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺，殘余物溶解在二氯甲烷和水中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高真空干燥，然后溶解在15ml三氟乙醇中，隨后添加200mg鈀/活性炭(10%)，把該混合物在1.8巴氫壓下氫化3小時(shí)。懸浮液用Celite過(guò)濾，把濾液蒸發(fā)。殘余物干燥后溶解在180ml N，N-二甲基甲酰胺中。將該溶液在0°氬氣氛下用353mg(0.932mmol)1-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲的六氟磷酸鹽和196ml(2.33mmol)NaHCO3(干燥和粉狀的)處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，隨后真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺，殘余物溶解在水/二氯甲烷中。把有機(jī)相分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用氯仿/甲醇(181)在硅膠上色層分離，從而制得234mg(75%)非晶形泡沫體5-〔(S)-8-(3-叔丁酯基-氨丙基)-4，12-二甲氧基-7.10-二氧代-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并〔b，e〕〔1，5，8〕硫雜二氮雜環(huán)癸烯-17-基〕-5-氧代-戊酸甲酯。
MS(FAB)671(M++H，70)，571(100)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其鹽
式中X是一個(gè)下式的基團(tuán)
Y是氧或硫；R1是氫或低級(jí)烷氧基；R2是被護(hù)氨基，氨基或式-NH-R7(c)的一個(gè)殘基；R3是羧基，官能改性的羧基或式-CO-R8(d)的一個(gè)殘基；R4是低級(jí)烷基，芳基，芳基-低級(jí)烷基，氫或酰基；和R5和R6各是低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基；R7和R8各自或一起是一種氨基酸的一個(gè)殘基，或一個(gè)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，由此該氨基酸殘基或各氨基酸殘基能夠被保護(hù)，從而該分子含有總計(jì)最多20個(gè)氨基酸殘基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是一個(gè)式(a)的基，R4是甲基，乙基，己基，芐基，氫，4-甲酯基丁酰基或4-羧基丁?；?。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R4是4-羧基丁?；?，R3不是羧基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是一個(gè)式(b)的基，R5和R6都是甲基。
5.按照權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)R1符號(hào)都是甲氧基或者都是乙氧基。
6.按照權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是一個(gè)式(c)的殘基，R3是一個(gè)式(d)的殘基，R7和R8一起是一種氨基酸的一個(gè)殘基或者一個(gè)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R7和R8一起是一種氨基酸的一個(gè)殘基或者一個(gè)直到14個(gè)氨基酸殘基的鏈。
8.按照權(quán)利要求6或7的化合物，其中氨基酸殘基或者氨基酸殘基的鏈不含保護(hù)基。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，該化合物含有下列氨基酸序列成為氨基酸殘基或成為氨基酸殘基的鏈-Arg--Ala--Ala-Ala--Arg-Gln--Arg-Ser--Gln-Arg--Glu-Arg--Lys-Glu--Ser-Arg--Thr-Gly--Thr-Phe--Leu-D-Tyr-D-Asp--Gly-Arg-Gly--lle-Tyr-Ala--Leu-Tyr-Asp--Ala-Thr-Val-Gly--Arg-Gly-Asp-Val--Gly-Asp-Gly-Gly--Gly-Gly-Ala-Gly-Val-Arg-Lys-Lys--Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro--Glu-Arg-Gly-Asp-Val-Tyr--lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp--Val-Ala-Ala-Phe-Leu-Ala-Leu-Ala--Arg-lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp--Ala-Arg-lle-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp-Arg-。
10.4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-精氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸。
11.4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬氨酰-L-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸。
12.4，5-環(huán)[-乙酰-L-異亮氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-天冬氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基占噸。
13.4，5-環(huán)[-乙酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸。
14.4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸。
15.4，5-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，6-二甲氧基-9，9-二甲基呫噸。
16.10-甲基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪。
17.4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]-3，7-二乙氧基-10-乙基-10H-二苯并[b，e][1，4]惡嗪。
18.10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪。
19.3，7-二甲氧基-10-甲基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-氨甲基-]吩噻嗪。
20.(S)-4，12-二甲氧基-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜二氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;(S)-8-(3-胍基丙基)-17-己基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜二氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;(S)-8-(3-胍基丙基)-17-甲基-1，15-亞氨基-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-二苯并[b，k][1，5，8]硫雜二氮雜環(huán)癸烯-7，10-二酮;10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-谷氨酰-L-精氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-谷氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-絲氨酰-L-精氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-L-精氨酰-L-絲氨酰-氨甲基-]吩噻嗪;和10-己基-3，7-二甲氧基-4，6-環(huán)[-乙酰-甘氨酰-L-精氨酰-甘氨酰-氨甲基-]吩噻嗪。
21.下列各式的化合物
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1;X1是權(quán)利要求1中式(a)的一個(gè)殘基，式中R4是低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基或者是權(quán)利要求1中式(b)的一個(gè)殘基;兩個(gè)R11符號(hào)各是低級(jí)烷基或一起是低級(jí)亞烷基;R12是低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基;R13是一個(gè)保護(hù)基;Phth是苯二酰亞氨基;R21是被護(hù)氨基或氨基;R31是羧基或官能改性的羧基。
22.按照權(quán)利要求21的化合物，其中R13是叔丁基二甲硅烷基，叔丁基二苯硅烷基或2-甲氧基乙氧基甲基。
23.按照權(quán)利要求6-20任何一項(xiàng)的化合物或其藥物適用的鹽供用作治療上的活性物質(zhì)。
24.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的制造方法，該方法包括a)使通式Ⅱ的化合物還原，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R31是羧基或官能改性的羧基;b)使通式Ⅲ的化合物水解，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R21是被護(hù)氨基或氨基;c)把通式Ⅰb化合物中的氨基轉(zhuǎn)化成被護(hù)氨基，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R31的含義如上;d)把通式Ⅰc化合物中的羧基轉(zhuǎn)化成官能改性的羧基，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R21的含義如上;e)把通式Ⅰd化合物中的保護(hù)基斷裂開(kāi)，
式中X，Y，R1和R3的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R22是被護(hù)基;f)把通式Ⅰe化合物中的官能改性的羧基轉(zhuǎn)化成羧基，
式中X，Y，R1和R2的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R32是官能改性的羧基;g)從通式Ⅰf化合物中除去可斷裂的基，
式中Y，R1，R2和R3的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R41是一個(gè)可斷裂的芳烷基;h)把通式Ⅰg的化合物酰化，如果需要，就把該酰基中的羧基酯化，
式中Y，R1，R2和R3的含義見(jiàn)權(quán)利要求1;i)把通式Ⅰh的化合物與一種任選被護(hù)氨基酸或與一個(gè)任選被護(hù)直到20個(gè)氨基酸的鏈偶合，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R22的含義如上;j)把通式Ⅰi的化合物與一種任選被護(hù)氨基酸或與一個(gè)任選被護(hù)直到20個(gè)氨基酸的鏈偶合，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R32的含義如上;k)把通式Ⅰj的化合物與一種任選被護(hù)氨基酸或與一個(gè)任選被護(hù)氨基酸的鏈偶合，只要兩種反應(yīng)組分中存在的氨基酸殘基總數(shù)最多不超過(guò)20，
式中X，Y和R1的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R71是氫，一種任選被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)任選被護(hù)氨基酸殘基的鏈，R81是氫，一種任選被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)任選被護(hù)氨基酸殘基的鏈，只要R71和R81當(dāng)中的至少一個(gè)與氫不同;或者l)使通式Ⅰk的化合物環(huán)化，
式中X，Y和R的含義見(jiàn)權(quán)利要求1，R72是氫，一種任選被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)任選被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，R82是氫，一種任選被護(hù)氨基酸殘基或一個(gè)任選被護(hù)直到20個(gè)氨基酸殘基的鏈，只要分子中至少含有一個(gè)氨基酸殘基，而且氨基酸殘基總數(shù)最多不超過(guò)20;m)把含至少一個(gè)被護(hù)氨基酸殘基的式Ⅰ化合物的保護(hù)基斷裂開(kāi);或n)用一種酸把含堿性中心的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成鹽，或者用一種堿把含酸性中心的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成鹽。
25.按照權(quán)利要求6-20任何一項(xiàng)的化合物或其藥物適用的鹽和藥物適用的輔助劑組成的藥物。
26.按照權(quán)利要求6-20任何一項(xiàng)的化合物或其鹽用作測(cè)定生物活性肽序列的“研究手段”的用途。
27.按照權(quán)利要求6-20任何一項(xiàng)的化合物或其藥物適用的鹽用作藥物或用于藥物制造的用途。
28.按照權(quán)利要求10-18任何一項(xiàng)的化合物用于防止血小板栓塞的形成或者用于制造相應(yīng)藥物的用途。
全文摘要
描述了式I的化合物及其鹽(式中符號(hào)見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。當(dāng)式中R
文檔編號(hào)C07K14/75GK1086825SQ9311707
公開(kāi)日1994年5月18日 申請(qǐng)日期1993年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月31日
發(fā)明者W·班瓦思, F·戈伯, A·格里德, A·克尼辛戈, K·穆勒, D·奧博列西特, A·策茨克 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司