專利名稱：2-取代的5-烷基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過氨亞甲基化的(aminomethylenated)2-戊烯酸衍生物與酸或胺反應(yīng)制備2-取代的5-烷基吡啶的方法。本發(fā)明還涉及所述的氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物的制備方法。
2-取代的5-甲基吡啶是制備除莠劑(EP483)、殺蟲劑(EP235725)和藥物(CA1189509)的重要的中間體。
合成2-取代的5-甲基吡啶的最簡單的方法原則上可視作β-甲基吡啶的直接的官能化。然而按照齊齊巴賓(Tschitschibabin)提出的方法，在液氨中與氨基鈉反應(yīng)除所需的異構(gòu)體外也得到大量的2-氨基-3-甲基吡啶(US4386209)。將β-甲基吡啶-N-氧化物用特殊的氯化劑氯化可制得高收率的2-氯-5-甲基吡啶;但該反應(yīng)非常難進行[DE-OS(德國公開說明書)3800179和DE-OS3839332]。迄今為止，羥基化僅報道用于制備6-羥基煙酸(EP152949);但用于該目的所必需的羧基的還原卻很復(fù)雜。另一方面，2-氨基或2-羥基吡啶轉(zhuǎn)化成氯代衍生物據(jù)報道非常容易進行(GB1215387;EP72777)。
在雜環(huán)合成中，環(huán)的結(jié)構(gòu)常常優(yōu)于該基本結(jié)構(gòu)上的取代作用。EP108483中報道了有意義的3+3連接;但通過嗎啉代丙烯與丙烯酸衍生物反應(yīng)僅獲得了相應(yīng)的二氫吡啶，然后須再另行芳化。按照EP162462用α-氯-丙烯腈可直接得到2-氯-5-甲基吡啶，但收率低。
5+1連接，即亞丙基氰基乙酸酯與醛縮二甲基甲酰胺(DMF)(DMF aetal)反應(yīng)并隨后用溴化氫環(huán)化根據(jù)報道是制備5-取代的2-溴吡啶(J.Org.Chem.43，2529(1978))和2-氯吡啶(JP55/76863(1980))的簡便可行的方法，但在3-或5-位需要有吸電子的1取代基。
鑒于該先有技術(shù)，令人驚訝的是將未取代的且氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物環(huán)化可制得2-取代的5-烷基吡啶。
由于分子結(jié)構(gòu)的原因，預(yù)計氨亞甲基化在期望的γ-位和不期望的α-位相同，因此由下述類型的未氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物和原酰胺(ortho-amides)制備所述的作為中間體的氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物也令人驚訝地容易進行。此外，預(yù)計2-戊烯酸衍生物本身很可能發(fā)生異構(gòu)化、二聚和聚合;因此J.Org.Chem.46(1981)，3795頁報道了取代的丙烯酸酯的加堿二聚;Coll.Czech.Chem.Commun.35卷(1970)，1224頁報道了不飽和腈的異構(gòu)化和二聚并且J.Org.Chem.47(1982)，163頁報道了優(yōu)選的共軛丙烯酸酯在α位與雙鍵置換的反應(yīng)。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶的制備方法，其特征在于按2-戊烯酸衍生物計，在1-10mol HCl、HBr、濃的強無機或有機非氧化性含氧酸或者在基于丁烯衍生物計的1-10mol NH3存在下并且在-10℃-+25℃的溫度范圍內(nèi)以及在極性溶劑存在或不存在的條件下，將式(Ⅱ)氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物環(huán)化;所述式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶結(jié)構(gòu)如下
式中R代表氫或者直鏈或支鏈的C1-C4烷基，以及X代表氯，溴，羥基或氨基;以及所述式(Ⅱ)氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物結(jié)構(gòu)如下
式中R1和R2彼此各代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C12芳基，C7-C10芳烷基或5-8元飽和或不飽和的雜環(huán)，其1或2個雜原子來自N、O和S，R1及R2和它們所取代的N原子一起還可以形成一個5-8元環(huán)，該環(huán)可以含有另外的雜原子N、O和S，以及Z代表CN或COOR3，其中R3表示直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基鏈烯基或C3-C8環(huán)烷基。
此外，本發(fā)明優(yōu)先涉及2-取代的5-烷基吡啶的制備方法，其特征在于所用的氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物在下述反應(yīng)中制得在酸性小于2-戊烯酸衍生物的C-H酸性的溶劑存在或不存在、50-200℃、0.01-10巴并且2-戊烯酸衍生物與原酰胺的摩爾比為1-50∶1的條件下，式(Ⅲ)或式(Ⅳ)未氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物與式(Ⅴ)原酰胺反應(yīng);所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)及式(Ⅴ)化合物的結(jié)構(gòu)分別如下
式中R、Z、R1和R2的定義同上，以及A和B彼此各代表OR4、OR5、N(R6，R7)或N(R8，R9)，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自的定義同R1或R2。
直鏈或支鏈的C1-C8烷基是例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或者異構(gòu)的戊基、己基或辛基;優(yōu)選C1-C4烷基基團。
直鏈或支鏈的C2-C8鏈烯基是例如乙烯基，丙烯基，烯丙基或異構(gòu)的丁烯基、戊烯基、己烯基或辛烯基;優(yōu)選C3-C4鏈烯基基團。
直鏈或支鏈的C2-C8烷氧基烷基是例如甲氧基甲基，乙氧基甲基或其它的選自C3-C9烷基的基團，其中的一個CH2基團被0原子所代替。
直鏈或支鏈的C3-C8烷氧基鏈烯基是例如甲氧基乙烯基，乙氧基乙烯基，甲氧基烯丙基，2-甲氧基丙烯基或其它的選自C4-C9鏈烯基的基團，其中的一個CH2基團被0原子所代替。
C3-C8環(huán)烷基是例如環(huán)丙基，甲基環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基;優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基及它們的甲基或二甲基衍生物。
C6-C12芳基是例如苯基、萘基或聯(lián)苯基;優(yōu)選苯基。
C7-C10芳烷基是例如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的這類基團;優(yōu)選芐基。
可提及的具1或2個選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和的雜環(huán)有吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯啉、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哌嗪、嗎啉、吡喃、吖庚因、吖辛因、異噁唑、異噻唑、噠嗪和吡嗪，它們可在N原子上被C1-C4烷基或羥基-C1-C4烷基取代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，不飽和的雜環(huán)可具有或多或少的芳香性?？商峒暗膬?yōu)選的這類雜環(huán)有嗎啉、吡咯烷和哌啶，它們可被C1-C4烷基或羥基-C1-C4烷基取代。
此外，R1及R2和它們所取代的N原子一起可以形成一個5-8元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可含有另外的選自N、O和S的雜原子。這類環(huán)是例如上述的雜環(huán)。
R最好是氫。
取代基R11和R12彼此各表示直鏈或支鏈的C1-C8烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基或芐基;而且，取代基R11和R12最好代替R1和R2;此外，R11和R12可以和它們所取代的N原子一起形成一個5-6元環(huán)，該環(huán)可含有另外的選自N、O和S的雜原子。
取代基R21和R22彼此各表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基，最好代替R11和R12;此外，R21和R22可以和它們所取代的N原子一起表示嗎啉、吡咯烷或哌啶，它們可以被C1-C4烷基或羥基-C1-C4烷基取代。
本發(fā)明可用的原酰胺包括下式醛縮DMF、胺酯(aminal esters)和三氨基甲烷
本發(fā)明反應(yīng)可用以下反應(yīng)路線舉例說明
實驗說明，環(huán)化要助以氨、氯化氫、溴化氫或硫酸。若用羧酸酯基團代替氰基基團(對Z而言)，并用氨來環(huán)化，則可用以下反應(yīng)路線來表示
氨亞甲基化可在酸性小于待反應(yīng)的2-戊烯酸衍生物(Ⅲ)或(Ⅳ)的所有溶劑中進行。用醛縮DMF的氨亞甲基化也可以在溶劑醇中進行，但沒有溶劑更為有利。
2-戊烯酸衍生物的用量，按原酰胺計，至少為等摩爾比率。但最好使用摩爾過量的2-戊烯酸衍生物以使昂貴的原酰胺盡可能地完全用完。當(dāng)該反應(yīng)在沒有溶劑的條件下進行時，該反應(yīng)在摩爾大大過量的2-戊烯酸衍生物中進行，氨亞甲基化后可將該衍生物回收。因此，摩爾比率一般為每摩爾原酰胺1-50摩爾2-戊烯酸衍生物。
氨亞甲基化在50-200℃的溫度范圍內(nèi)并且在0.01-10巴的壓力下進行，壓力在0.1-3巴為佳，1巴為最好。例如，在2-戊烯酸衍生物的沸點進行氨亞甲基化。業(yè)已證明按下述方法操作較為有利先引入2-戊烯酸衍生物，達到所需的反應(yīng)溫度后，按原酰胺的消耗的速度加原酰胺;結(jié)果，總是只存在低濃度的原酰胺而且只在很小的程度上產(chǎn)生副反應(yīng)。在反應(yīng)中生成的易揮發(fā)的產(chǎn)物(胺類，醇類)同時用蒸餾法除去，當(dāng)所用的2-戊烯酸衍生物和原酰胺的沸點彼此接近時，例如可將原酰胺裝入填充柱的中部，它位于底部沸騰的2-戊烯酸衍生物之上。在這類方法中，原酰胺與2-戊烯酸衍生物在該柱中反應(yīng);可能出現(xiàn)的2-戊烯酸衍生物的自綜合產(chǎn)物留在柱底部而且不能與原酰胺反應(yīng)，結(jié)果使副產(chǎn)物的生成進一步降低。令人驚訝的是，與不需要的α-取代的衍生物相比較，該方法更有利于優(yōu)選的γ-取代的丙烯衍生物。
反應(yīng)結(jié)束后，通過將反應(yīng)器底部物料真空蒸餾回收所需的氨亞甲基化的反應(yīng)產(chǎn)物。對于隨后的環(huán)化，該產(chǎn)物可不必進行進一步純化。
γ-氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物最好以粗品形式環(huán)化。就該環(huán)化而言，用過量如1-10mol的下述物質(zhì)之一進行環(huán)化氯化氫、溴化氫、濃的強無機或有機非氧化性含氧酸或NH3。為此，可以使用極性溶劑如乙酸、甲酸、氯仿、甲酰胺類或醇類。環(huán)化最好在-10℃-+25℃、特別是在0℃-10℃范圍內(nèi)進行。例如，將固體形式或溶于上述溶劑中的氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物滴加至HCl或HBr的冰乙酸溶液中。也可以反向滴加。也可以將HCl或HBr氣體通入氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物中，這有利于溶于上述溶劑之一中。HCl和HBr的用量最好是摩爾過量的1.5-5。通過類似的利用無機或有機系列的非氧化性含氧酸，羥基基團可作為上述反應(yīng)路線中的X取代基被引入。同樣，用NH3，則導(dǎo)致作為X取代基的氨基的引入。適宜于該目的的含氧酸有例如硫酸、磷酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含氧酸。用NH3制備2-氨基吡啶的反應(yīng)最好在醇類如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中進行。加入醇鹽如甲醇鈉能增強NH3的反應(yīng)性。
實施例1將50ml自濃度為80%工業(yè)純的順式-2-戊烯腈蒸餾得到的濃度為98.7%的順式-2-戊烯腈(含1.1%2-甲基丁烯-2-腈)在三頸燒瓶中加熱至回流。然后緩慢滴加12.8g濃度為97.3%的胺甲酯(methyl aminal ester)(其余為DMF)。將混合物再加熱回流2小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸出易揮發(fā)的組分，用殘留物進行球管蒸餾。
將餾出液(19.7g)溶于100ml冰乙酸中，于11℃通入干HCl氣。于5℃1小時后，讓混合物升至室溫并靜置過夜。濃縮并加入甲苯和水后，將混合物調(diào)至PH7-8。分出有機相并濃縮，將殘留物進行蒸餾，得純度為98.6%的2-氯-5-甲基吡啶，收率為27.6%。通過比較產(chǎn)物與標(biāo)準(zhǔn)品的GC(保留時間)和GC-MS鑒定產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)2.3d(CH3)，7.22(H3)，7.48(H4)，8.62(H6)ppm.
實施例2用與實施例1類似的方法，將23g反式-2-戊烯酸甲酯用0.1mol胺甲酯氨亞甲基化并將球管蒸餾的殘留物溶于100ml甲醇中。再加入20ml濃度為30%的甲醇鈉溶液，通入15g氨氣并將該混合物加熱回流20小時。然后將其用100ml水稀釋并用濃鹽酸調(diào)至PH4。HPLC分析表明生成了2-羥基-5-甲基吡啶，收率為42.6%。
實施例3先將120g反式-3-戊烯腈和0.3g氫醌-甲酯穩(wěn)定劑導(dǎo)入500ml裝有1m填充柱的一頸燒瓶中，柱頂為100ml異十二烷。再將混合物加熱回流。用計量泵將30g胺乙酯用2小時的時間加在該柱的中部。在柱頂蒸出易揮發(fā)的組分。將底部物料濃縮，回收過量的戊烯腈，并進行球管蒸餾。“二聚”的戊烯腈的比例比實施例1中的高，而氨亞甲基化的“二聚物”的收率從12.3%降至3.3%(按胺酯計)。
與實施例1類似，與HCl/冰乙酸反應(yīng)，得38.9%2-氯-5-甲基吡啶。
實施例4按與實施例3類似的方法，用胺甲酯使順式-2-戊烯腈氨亞甲基化。將球管蒸餾的殘留物用20ml冰乙酸稀釋并滴加至300ml濃度為30%的HBr的冰乙酸溶液中。經(jīng)處理后，得2-溴-5-甲基吡啶，收率為43.3%。
實施例5類似于實施例4，殘留物用20ml濃硫酸處理，將混合物倒入水中，經(jīng)處理后，得2-羥基-5-甲基吡啶，經(jīng)鑒定為主產(chǎn)物。
實施例6類似于實施例1，將順式-2-戊烯腈用醛縮DMF氨亞甲基化。與HCl/冰乙酸反應(yīng)后，2-氯-5-甲基吡啶被鑒定為主產(chǎn)物。
實施例7類似于實施例3，將順式-2-戊烯腈用三(二甲氨基)甲烷氨亞甲基化，所述三(二甲氨基)甲烷被泵送至柱上部三分之一處。
將濃縮的殘留物用冰乙酸稀釋并于5℃滴加至HCl的冰乙酸飽和溶液中。按常規(guī)處理后，得產(chǎn)物，收率為43.6%。
實施例8將得自實施例7的氨亞甲基化的順式-2-戊烯腈粗品溶于THF中，并將該溶液于0℃用濃度為30%的氨水溶液處理。沸騰回流6小時后，生成2-氨基-5-甲基吡啶。
實施例9將得自實施例7的氨亞甲基化的順式-2-戊烯腈粗品于-10℃滴加至HCl氣體的氯仿/冰乙酸飽和溶液中。通過用內(nèi)標(biāo)進行GC分析表明生成了2-氯-5-甲基吡啶，收率為48.7%(相對于三(二甲氨基)甲烷)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶的制備方法，其特征在于按2-戊烯酸衍生物計，在1-10molHCl、HBr、濃的強無機或有機非氧化性含氧酸或者在基于丁烯衍生物計的1-10molNH3存在下并且在-10℃-+25℃的溫度范圍內(nèi)以及在極性溶劑存在或不存在的條件下，將式(Ⅱ)氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物環(huán)化；所述式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶結(jié)構(gòu)如下
式中R代表氫或者直鏈或支鏈的C1-C4烷基，以及X代表氯，溴，羥基或氨基；以及所述式(Ⅱ)氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物結(jié)構(gòu)如下
式中R1和R2彼此各代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C12芳基，C7-C10芳烷基或5-8元飽和或不飽和的雜環(huán)，其1或2個雜原子來自N、O和S，R1及R2和它們所取代的N原子一起還可以形成一個5-8元環(huán)，該環(huán)可以含有另外的雜原子N、O和S，以及Z代表CN或COOR3，其中R3表示直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷氧基鏈烯基或C3-C8環(huán)烷基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物在下述反應(yīng)中制得在酸性小于2-戊烯酸衍生物的C-H酸性的溶劑存在或不存在、50-200℃、0.01-10巴并且2-戊烯酸衍生物與原酰胺的摩爾比為1-50∶1的條件下，式(Ⅲ)或式(Ⅳ)未氨亞甲基化的2-戊烯酸衍生物與式(Ⅴ)原酰胺反應(yīng);所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)及式(Ⅴ)化合物的結(jié)構(gòu)分別如下
式中R、Z、R1和R2的定義同權(quán)利要求1所述的范圍，以及A和B彼此各代表OR4、OR5、N(R6，R7)或N(R8，R9)，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自的定義同R1或R2。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于R為氫。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于彼此各表示直鏈或支鏈的C1-C8烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或芐基的取代基R11和R12代替R1和R2，此外，R11和R12可以和它們所取代的N原子一起形成一個5-8元環(huán)，該環(huán)可含有另外的選自N、O和S的雜原子。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于彼此各表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基的取代基R21和R22代替R11和R12，此外，R21和R22可以和它們所取代的N原子一起表示嗎啉、吡咯烷或哌啶，它們可以被C1-C4烷基或羥基-C1-C4烷基取代。
6.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于它在2-戊烯酸衍生物的沸點進行，并且該反應(yīng)是通過向所連接的柱中送入原酰胺而在柱中進行的。
7.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于將氨亞甲基化粗產(chǎn)物用于環(huán)化。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物可通過在酸或氨存在下將氨亞甲基化的式(Ⅱ)2-戊烯酸衍生物環(huán)化來制備。最好使用氨亞甲基化的戊烯酸衍生物，它可由式(Ⅲ)或式(Ⅳ)戊烯酸衍生物與式(Ⅴ)原酰胺反應(yīng)制得。所述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)化合物的結(jié)構(gòu)，式中取代基的定義同說明書。
文檔編號C07D213/64GK1086514SQ9311913
公開日1994年5月11日 申請日期1993年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月14日
發(fā)明者H·克勞斯, A·克勞森納, H·福爾斯滕沃思 申請人:拜爾公司