專利名稱：聯(lián)苯衍生物，它們的制備以及它們在治療高血壓和心臟病方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的具有抑制血管緊張肽Ⅱ(以下簡稱作AⅡ)作用能力的聯(lián)苯衍生物，因而所述化合物可被用于治療和預(yù)防高血壓和心臟病。本發(fā)明還提供了利用這些新化合物的方法和組合物以及它們的制備方法。
已知腎素-血管緊張肽系統(tǒng)提供了一種維持活體動物內(nèi)血壓體內(nèi)平衡的重要機理。當血壓降低或體液中鈉離子濃度降低時，該系統(tǒng)被激活。結(jié)果高血壓蛋白原酶和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(在下文中通常簡寫作“ACE”)被激活并對血管緊張肽原起作用，血管緊張肽原首先被腎素分解產(chǎn)生血管緊張肽Ⅰ(以下簡寫作“AⅠ”)。然后所述AⅠ被ACE轉(zhuǎn)化成AⅡ。由于AⅡ能誘導(dǎo)血管強烈收縮并加快醛固酮(一種便于體液和鈉離子積蓄的激素)分泌，上述系統(tǒng)的活化導(dǎo)致了血壓升高。腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的抑制劑或抑制藥如腎素抑制劑，ACE抑制劑和AⅡ拮抗藥能擴張血管，引起血壓降低并改善循環(huán)功能，其中改善循環(huán)功能是這些因素在治療心臟病方面應(yīng)用的基礎(chǔ)。
目前僅有ACE抑制劑被臨床應(yīng)用，但腎素抑制劑和AⅡ拮抗劑正在被廣泛研究用于這些應(yīng)用。其中，一些肽類AⅡ拮抗劑，如肌丙抗增壓素，已經(jīng)被知道多年，但某些非肽類拮抗劑最近才被發(fā)現(xiàn)(例如，如歐洲專利公開號28833，28834，245637，253310和323841以及日本專利申請公開昭57-98270和平3-63264中所公開的那些)。大部分已發(fā)現(xiàn)具有較強活性的AⅡ拮抗劑在其分子中具有(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基基團或[2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]甲基基團，例如，見歐洲專利公開號253310和324377，以及日本專利申請公開號平3-58942，平3-63264和平3-95181中所公開的那些。
然而，最接近的現(xiàn)有技術(shù)被認為是已轉(zhuǎn)讓給本受讓人的歐洲專利公開號545912，該文獻描述了一系列具有優(yōu)良AⅡ拮抗活性的1-聯(lián)苯甲基咪唑衍生物，但這些化合物在幾方面與本發(fā)明化合物不同，主要是未與甲基咪唑基團連結(jié)的聯(lián)苯基部分的苯環(huán)上的取代基的性質(zhì)不同。
但是這些現(xiàn)有技術(shù)化合物的活性仍然不夠，因而需要一種具有更強活性的AⅡ拮抗劑供治療應(yīng)用。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有限系列聯(lián)苯甲基衍生物具有優(yōu)良的AⅡ受體拮抗活性，因此這些化合物可用作抗高血壓藥物并用于治療和預(yù)防心臟病。
為此，本發(fā)明的目的是提供了一系列新的聯(lián)苯甲基衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供了具有AⅡ抑制活性的這類化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點隨著下面描述將十分清楚。
因此，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯
其中A代表基團(Ⅱa)，(Ⅱb)或(Ⅱc)
R1代表含有1至6個碳原子的烷基，含有2至6個碳原子的鏈烯基，含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基或式R4-Y-R5-基團，其中R4代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，或含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基，R5代表單鍵或含有1至4碳原子的亞烷基，和Y代表氧原子，硫原子或亞氨基(＞NH);
R2代表氫原子，鹵原子，含有1至6碳原子的未取代烷基，含有2至6碳原子的未取代的鏈烯基，含有3至8碳原子的未取代環(huán)烷基，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有1至6個碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有2至6碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代鏈烯基，或含有3至8碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代環(huán)烷基;R3代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，羧基，被保護羧基，氨基甲?；蛩倪?5-基;
X代表式-CH＝，-N＝或-C(COOR6)＝基團，其中R6表示氫原子或羧基保護基;
Z代表單鍵，含有1至4碳原子的亞烷基或1，2-亞乙烯基;以及B代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
所述取代基α選自鹵原子，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲?；?，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基和硝基。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防高血壓或心血管疾病的藥物組合物，該組合物包含有效量抗高血壓劑和與其混合的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中所述抗高血壓劑選自式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明進一步提供了用于治療或預(yù)防哺乳動物，如人高血壓或心血管疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量抗高血壓劑，其中所述抗高血壓劑選自式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還進一步提供了制備式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯的方法，該方法在下文中更詳細描述。
當R1，R2，R3或R4代表烷基時，它們可以是含有1至6碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，異丁基，戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優(yōu)選R1代表含有2至5碳原子的烷基，尤其是乙基，丙基或丁基;R2和R3各自代表甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基或3，3-二甲基丁基;以及R4代表含有1至4碳原子烷基，尤其是甲基或乙基。
當R2或取代基α代表烷基氨基，二烷基氨基，烷基羰基，烷氧基，烷硫基或取代烷基時，這些烷基或各烷基部分可以是上述R1中所述的那些含有1至6個碳原子的烷基的任一基團，并優(yōu)選含有1至4碳原子的烷基。特別優(yōu)選甲基和乙基。
這類單一和二-烷基氨基的具體實例包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基，二異丁氨基，二叔丁氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N-甲基-N-異丙氨基，N-甲基-N-丁氨基和N-甲基-N-叔丁氨基。
這類含有2至7個碳原子的烷基羰基的具體實例包括乙?；?，丙酰基，丁?；?，異丁酰基，戊?；?，異戊?；?，新戊?；?，己酰基和庚?；渲袃?yōu)選乙?；捅；?。
這類含有1至6碳原子的烷氧基的具體實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，異丁氧基，戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2-二甲基丙氧基，己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基，其中優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
這類含有1至6碳原子的烷硫基的具體實例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異丁硫基，戊硫基，2-甲基丁硫基，3-甲基丁硫基，2，2-二甲基丙硫基，己硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，4-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中優(yōu)選甲硫基和乙硫基。
當R2代表取代烷基時，烷基本身含有1至6個碳原子且被至少一個選自定義如上的取代基α的取代基所取代。取代基的數(shù)量沒有嚴格限制，它們只是受可取代碳原子數(shù)量和可能的有限空間限制;優(yōu)選的取代基數(shù)量依賴于取代基的性質(zhì)。例如，當取代基為鹵原子時，優(yōu)選的數(shù)量為1至5(在取代的甲基情況下為1至3)，較優(yōu)選2至5(在取代的甲基情況下為2或3)。在其它取代基情況下，優(yōu)選單取代基。當具有兩個或多個取代基時，它們可以相同或不同。這類取代基的實例包括鹵原子，如氟，氯，溴和碘原子，其中優(yōu)選氟和氯原子，最優(yōu)選氟原子;羥基;氨基;烷基氨基和二烷氨基，如上述R2所例舉的基團;甲?；?烷基羰基，烷氧基和烷硫基，如上述R2所例舉的那些基團;氰基以及硝基。這類被取代的烷基的實例包括三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基，羥甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-1-甲基丙基，1-羥基-2-甲基丙基，1-乙基-1-羥基丙基，1-羥基-2，2-二甲基丙基，2-乙基-1-羥基丁基，2-乙基-1-羥基戊基，氨甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-氨基-1-甲基乙基，1-氨基丙基，1-氨基-1-甲基丙基，1-氨基-2-甲基丙基，1-氨基-1-乙基丙基，N-甲基氨基甲基，N-乙基氨甲基，N，N-二甲基氨甲基，N，N-二乙氨基甲基，甲?；谆?，甲?；一阴；谆阴；一?，丙酰甲基，丁酰甲基，異丁酰甲基，甲氧甲基，1-甲氧乙基，2-甲氧乙基，1-甲氧基-1-甲基乙基，1-甲氧基丙基，1-甲氧基-1-甲基丙基，1-甲氧基-2-甲基丙基，1-乙基-1-甲氧基丙基，1-甲氧基-2，2-二甲基丙基，2-乙基-1-甲氧基丁基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，1-甲硫基乙基，2-甲硫基乙基，氰基甲基，1-氰基乙基，2-氰基乙基，硝基甲基，1-硝基乙基和2-硝基乙基，其中我們優(yōu)選三氟甲基，五氟乙基，羥甲基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-2-甲基丙基，1-羥基-2，2-二甲基丙基，氨甲基，N-甲氨基甲基，N，N-二甲氨基甲基，N，N-二乙氨基甲基，乙酰甲基，丙酰甲基，甲氧甲基和1-甲氧基-1-甲基乙基。
當R1或R2代表未取代的鏈烯基或R2代表取代的鏈烯基時，該鏈烯基可以是任何含有2至6個碳原子的鏈烯基并可以是直鏈或支鏈基團。這類基團的實例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基和1-己烯基，其中優(yōu)選那些含有2至4碳原子的鏈烯基，較優(yōu)選那些含有3或4碳原子的鏈烯基。對于R1，我們優(yōu)選含有3或4碳原子的鏈烯基，特別是1-丙烯基和1-丁烯基。對于R2，我們優(yōu)選含有3或4碳原子的鏈烯基，特別是異丙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
當R2代表被取代的鏈烯基時，所述一個或多個取代基可選自如上定義和例舉的取代基α。如前所述，對這類取代基的數(shù)量沒有嚴格限制，它們只是受可取代碳原子的數(shù)量和可能的有限空間限制，并且優(yōu)選的取代基數(shù)量依賴于取代基的性質(zhì)。在這種情況下，當取代基為鹵原子時，優(yōu)選的數(shù)量為1至3。對于其它取代基，優(yōu)選單個取代基。當具有兩個或多個取代基時，它們可以相同或不同。這類取代基的實例包括2，2-二氟乙烯基，2，2-二氯乙烯基，3-羥基-1-丙烯基，3-羥基-2-甲基-1-丙烯基，3-氨基-1-丙烯基，3-氨基-2-甲基-1-丙烯基，3-甲氨基-1-丙烯基，3-甲氨基-2-甲基-1-丙烯基，3-(N，N-二甲氨基)-1-丙烯基，3-(N，N-二甲氨基)-2-甲基-1-丙烯基，3-甲?；?1-丙烯基，3-甲?；?2-甲基-1-丙烯基，2-乙?；蚁┗?，2-丙酰乙烯基，3-甲氧基-1-丙烯基，3-甲氧基-2-甲基-1-丙烯基，3-甲硫基-1-丙烯基，3-甲硫基-2-甲基-1-丙烯基，3-氰基-1-丙烯基，3-氰基-2-甲基-1-丙烯基，3-硝基-1-丙烯基和2-甲基-3-硝基-1-丙烯基，其中我們優(yōu)選2，2-二氟乙烯基，2，2-二氯乙烯基，3-羥基-2-丙烯基，3-羥基-2-甲基-1-丙烯基，3-甲氧基-1-丙烯基和3-甲氧基-2-甲基-1-丙烯基。
當R1，R2或R4代表環(huán)烷基或R2代表被取代的環(huán)烷基時，所述環(huán)烷基含有3至8，優(yōu)選3至6碳原子，其實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，其中優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。對于R1和R4，優(yōu)選環(huán)丙基。對于R2，優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
當R2代表被取代的環(huán)烷基時，其可以是上面例舉的任何環(huán)烷基，優(yōu)選含有3至6環(huán)碳原子并可被至少一個選自如上定義和例舉的取代基α的取代基所取代。如前所述，這類取代基的數(shù)量并沒有特別限制，它們只是受可取代碳原子的數(shù)量以及可能的有限空間限制，并且優(yōu)選的取代基的數(shù)量依賴于取代基的性質(zhì)。在這種情況下，當取代基為鹵原子時，優(yōu)選的數(shù)量為1至3。對于其它取代基，優(yōu)選單個取代基。當存在兩個或多個取代基時，它們可以相同或不同。這類取代基的實例包括1-氯環(huán)戊基，1-氯環(huán)己基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，3-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，4-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，1-氨基環(huán)戊基，1-氨基環(huán)己基，1-(甲氨基)環(huán)戊基，1-(甲氨基)環(huán)己基，1-(N，N-二甲氨基)環(huán)戊基，1-(N，N-二甲氨基)環(huán)己基，1-甲?；h(huán)戊基，1-甲?；h(huán)己基，1-乙酰基環(huán)戊基，1-乙酰基環(huán)己基，1-甲氧基環(huán)丙基，1-甲氧基環(huán)丁基，1-甲氧基環(huán)戊基，1-甲氧基環(huán)己基，1-甲硫基環(huán)戊基，1-甲硫基環(huán)己基，1-氰基環(huán)戊基，1-氰基環(huán)己基，1-硝基環(huán)戊基和1-硝基環(huán)己基。其中我們優(yōu)選1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-甲氧基環(huán)戊基和1-甲氧基環(huán)己基。
當R2或取代基α表示鹵原子時，它們可以是，例如，氟，氯，溴或碘原子，優(yōu)選氟，氯或溴原子，較優(yōu)選氟或氯原子。
當R5或Z表示亞烷基時，它們可以是含有1至4，優(yōu)選1或2碳原子的直鏈或支鏈基團。當“自由”價存在于同一碳原子上時，這類基團有時被稱作1，1-亞烷基”(“alkylidene”)，不過其中“自由”價存在于同一碳原子上的亞烷基以及那些“自由”價存在于不同碳原子上的亞烷基在本文中共同稱作“亞烷基”(“alkylene”)，這也更符合常規(guī)。這類基團的實例包括亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，1-亞乙基，1，1-亞丙基，1，1-亞丁基和1，1-亞異丁基，優(yōu)選亞甲基和1，2-亞乙基，最優(yōu)選亞甲基。
當R3或B代表被保護羧基，或R6代表羧基保護基時，該羧基保護基可以是任一有機合成化學領(lǐng)域中廣泛知道的那些羧基保護基或是在生命體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的酯基。這類保護基的實例包括含有1至6碳原子的烷基，如上述R1所代表的烷基中所例舉的那些烷基，尤其是甲基，乙基和叔丁基;
含有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子的鹵代烷基，如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-碘乙基，3-氯丙基，4-氟丁基和6-碘己基，優(yōu)選2，2，2-三氟乙基和2-氯乙基;
含有1至6個，優(yōu)選2至4個碳原子并具有一或多個，優(yōu)選1或2個羥基的羥烷基，如羥甲基，2-羥乙基，2，3-二羥基丙基，3-羥基丙基，3，4-二羥基丁基，4-羥基丁基，5-羥基戊基和6-羥基己基，優(yōu)選2-羥基乙基;
烷氧烷基和烷氧基烷氧烷基，其中烷氧基或各烷氧基以及各烷基含有1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子，較優(yōu)選1或2個碳原子，如甲氧甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和2-甲氧基乙氧基甲基，優(yōu)選甲氧甲基;
苯甲酰甲基;
烷氧羰基烷基，其中烷氧基和烷基各含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個，碳原子，如甲氧羰基甲基;
氰基烷基，其中烷基部分含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個，碳原子，如氰甲基和2-氰基乙基;
烷硫甲基，其中烷基部分含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子，如甲硫甲基和乙硫甲基;
芳硫基甲基，其中芳基部分含有6至10個，優(yōu)選6或10個碳原子，如苯硫甲基和萘硫基甲基;
烷磺酰烷基，其中各烷基部分含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子，并且其中烷磺酰部分的烷基可以是未取代的或被一個或多個，優(yōu)選1至3個鹵原子取代，如2-甲磺酰乙基和2-三氟甲磺酰乙基;
芳基磺酰烷基，其中芳基部分含有6至10個，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子且烷基部分含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子，如2-苯磺酰乙基和2-甲苯磺酰乙基;
芳烷基，其中烷基被一個或多個(優(yōu)選1至3個，較優(yōu)選1或2個)芳基取代，所述芳基各自含有6至10個，優(yōu)選6或10個碳原子并被一個或多個烷基，烷氧基或鹵素取代基任意取代;烷基部分含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子且芳烷基本身總計芳基和烷基部分優(yōu)選含有7至13個碳原子，如芐基，苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，二苯甲基和萘甲基;
含有6至10碳原子的芳基，如苯基和萘基;
烷酰氧基烷基，其中烷?；?至6個，優(yōu)選2至5個碳原子以及烷基含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子。如甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，異戊酰氧基甲基，己酰氧基甲基，1-甲酰氧基乙基，1-乙酰氧基乙基，1-丙酰氧基乙基，1-丁酰氧基乙基，1-新戊酰氧基乙基，1-戊酰氧基乙基，1-異戊酰氧基乙基，1-己酰氧基乙基，2-甲酰氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，2-丙酰氧基乙基，2-丁酰氧基乙基，2-新戊酰氧基乙基，2-戊酰氧基乙基，2-異戊酰氧基乙基，2-己酰氧基乙基，1-甲酰氧基丙基，1-乙酰氧基丙基，1-丙酰氧基丙基，1-丁酰氧基丙基，1-新戊酰氧基丙基，1-戊酰氧基丙基，1-異戊酰氧基丙基，1-己酰氧基丙基，1-乙酰氧基丁基，1-丙酰氧基丁基，1-丁酰氧基丁基，1-新戊酰氧基丁基，1-乙酰氧基戊基，1-丙酰氧基戊基，1-丁酰氧基戊基，1-新戊酰氧基戊基和1-新戊酰氧基己基，其中我們優(yōu)選甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-甲酰氧基乙基，1-乙酰氧基乙基，1-丙酰氧基乙基，1-丁酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基，較優(yōu)選乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，1-丙酰氧基乙基，1-丁酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基，且最優(yōu)選新戊酰氧基甲基和1-新戊酰氧基乙基;
其中環(huán)烷基含有5或6碳原子以及烷基含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子的環(huán)烷羰氧基烷基，如環(huán)戊烷羰氧基甲基，環(huán)己烷羰氧基甲基，1-環(huán)戊烷羰氧基乙基，1-環(huán)己烷羰氧基乙基，1-環(huán)戊烷羰氧基丙基，1-環(huán)己烷羰氧基丙基，1-環(huán)戊烷羰氧基丁基和1-環(huán)己烷羰氧基丁基，其中我們優(yōu)選環(huán)戊烷羰氧基甲基，環(huán)己烷羰氧基甲基，1-環(huán)戊烷羰氧基乙基和1-環(huán)己烷羰氧基乙基;
烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基各含有1至6個碳原子，烷基部分優(yōu)選含有1至5個，較優(yōu)選1或2個碳原子，且烷氧基部分優(yōu)選含有1至4個碳原子，如甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，丙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，丁氧羰氧基甲基，異丁氧羰氧基甲基，戊氧羰氧基甲基，己氧羰氧基甲基，1-甲氧羰氧基乙基，1-乙氧羰氧基乙基，1-丙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，1-丁氧羰氧基乙基，1-異丁氧羰氧基乙基，1-戊氧羰氧基乙基，1-己氧羰氧基乙基，2-甲氧羰氧基乙基，2-乙氧羰氧基乙基，2-丙氧羰氧基乙基，2-異丙氧羰氧基乙基，2-丁氧羰氧基乙基，2-異丁氧羰氧基乙基，2-戊氧羰氧基乙基，2-己氧羰氧基乙基，1-甲氧羰氧基丙基，1-乙氧羰氧基丙基，1-丙氧羰氧基丙基，1-異丙氧羰氧基丙基，1-丁氧羰氧基丙基，1-異丁氧羰氧基丙基，1-戊氧羰氧基丙基，1-己氧羰氧基丙基，1-甲氧羰氧基丁基，1-乙氧羰氧基丁基，1-丙氧羰氧基丁基，1-異丙氧羰氧基丁基，1-丁氧羰氧基丁基，1-異丁氧羰氧基丁基，1-甲氧羰氧基戊基，1-乙氧羰氧基戊基，1-甲氧羰氧基己基和1-乙氧羰氧基己基，其中我們優(yōu)選甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，丙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，丁氧羰氧基甲基，異丁氧羰氧基甲基，1-甲氧羰氧基乙基，1-乙氧羰氧基乙基，1-丙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，1-丁氧羰氧基乙基，1-異丁氧羰氧基乙基，1-甲氧羰氧基丙基，1-乙氧羰氧基丙基，1-丙氧羰氧基丙基，1-異丙氧羰氧基丙基，1-丁氧羰氧基丙基，1-異丁氧羰氧基丙基，1-甲氧羰氧基丁基，1-乙氧羰氧基丁基，1-丙氧羰氧基丁基，1-異丙氧羰氧基丁基，1-丁氧羰氧基丁基和1-異丁氧羰氧基丁基，較優(yōu)選甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，丙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，丁氧羰氧基甲基，異丁氧羰氧基甲基，1-甲氧羰氧基乙基，1-乙氧羰氧基乙基，1-丙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，1-丁氧羰氧基乙基和1-異丁氧羰氧基乙基，且最優(yōu)選甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，1-甲氧羰氧基乙基，1-乙氧羰氧基乙基和1-異丙氧羰氧基乙基;其中環(huán)烷基含有5或6個碳原子以及烷基含有1至6個，優(yōu)選1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子的環(huán)烷氧基羰氧基烷基，如環(huán)戊氧基羰氧基甲基，環(huán)己氧基羰氧基甲基，1-環(huán)戊氧基羰氧基乙基，1-環(huán)己氧基羰氧基乙基，1-環(huán)戊氧基羰氧基丙基，1-環(huán)己氧基羰氧基丙基，1-環(huán)戊氧基羰氧基丁基和1-環(huán)己氧基羰氧基丁基，其中我們優(yōu)選環(huán)戊氧基羰氧基甲基，環(huán)己氧基羰氧基甲基，1-環(huán)戊氧基羰氧基乙基和1-環(huán)己氧基羰氧基乙基;
其中芳基部分含有6至10個，優(yōu)選6或10個碳原子并被一個或多個烷基，烷氧基或鹵素取代基任意取代，且烷基部分含有1至6個，優(yōu)選含有1至4個，較優(yōu)選1或2個碳原子的(5-芳基-或5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，其中我們優(yōu)選(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，最優(yōu)選(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基;以及2-苯并[C]呋喃酮基。
上述那些其中含有芳基環(huán)的保護基可以是取代的或未取代的，并且，當為被取代的時，可以含有一個或多個具有1至6碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，或鹵原子，所有這些基團可以是如上文中所各自例舉的基團。
優(yōu)選的保護基包括含有1至4碳原子的烷基;苯基;萘基;芐基;具有至少一個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的取代基的芐基;二苯甲基;萘甲基;烷酰氧基烷基，其中烷?；糠趾?至5個碳原子且烷基部分含有1至4個碳原子;環(huán)烷烴羰氧基烷基，其中環(huán)烷烴部分含有5或6個碳原子且烷基部分包含1至4個碳原子;烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分均含有1至4個碳原子;環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷烴部分含有5或6個碳原子且烷基部分含有1至4個碳原子;(5-苯基-或5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，其中烷基部分含有1至4個碳原子，以及2-苯并[C]呋喃酮基。
較優(yōu)選的保護基包括含有1至4碳原子的烷基;芐基;烷酰氧基烷基，其中烷?；糠趾?至5個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子;環(huán)烷基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含有5或6個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子;烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基部分含有1至4個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子;環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個碳原子且烷基部分含1或2個碳原子;(5-苯基-或5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，其中烷基部分含有1或2個碳原子;以及2-苯并[C]呋喃酮基。
更優(yōu)選的保護基包括烷酰氧基烷基，其中烷?；糠趾?至5個碳原子且烷基部分含1或2個碳原子;烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基部分含1至4個碳原子且烷基部分含1或2個碳原子;環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷烴部分含有5或6個碳原子且烷基部分含1或2個碳原子;以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
最優(yōu)選的保護基包括乙酰氧基甲基;新戊酰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，1-(乙氧羰氧基)乙基，異丙氧羰氧基甲基，1-(異丙氧羰氧基)乙基，環(huán)己氧基羰氧基甲基，1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基和(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
本發(fā)明化合物可以形成鹽。對這類鹽的性質(zhì)沒有特別限制，只是當它們用于治療應(yīng)用時，它們應(yīng)是藥學上可接受的，即眾所周知，它們應(yīng)不低于母體化合物的活性(或不是不能接受的低活性)或不高于母體化合物的毒性(或不能接受的高毒性)。因而由于本發(fā)明化合物的分子內(nèi)含有至少一個堿性基團，故可以形成酸加成鹽。這類酸加成鹽的實例包括與無機酸，尤其是與氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或鹽酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的鹽;與低級烷磺酸形成的鹽，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸;與芳基磺酸如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸所形成的鹽;以及與有機羧酸形成的鹽，如乙酸，甲酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸或檸檬酸。這類酸加成鹽可通過使式(Ⅰ)化合物與酸在常規(guī)條件下反應(yīng)制得。
同樣，當本發(fā)明化合物為其中R3和/或B代表羧基或四唑基和/或X代表式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子的化合物時，該化合物與堿反應(yīng)將產(chǎn)生鹽。這類鹽的實例包括與堿金屬如鈉，鉀或鋰形成的鹽;與堿土金屬如鋇或鈣形成的鹽;與其它金屬如鎂或鋁形成的鹽;銨鹽;以及有機堿鹽，如與三乙胺，二異丙胺，環(huán)己胺，胍或二環(huán)己基胺。
本發(fā)明化合物的分子中可以含有一個或多個不對稱碳原子并因此可形成旋光異構(gòu)體。盡管這些化合物在本文中均以單一分子式表示，但本發(fā)明既包括單一離析出的異構(gòu)體又包括包含其外消旋體的混合物。當應(yīng)用立體有擇合成技術(shù)或利用光學活性化合物作起始原料時，可直接制得單一異構(gòu)體;反之，如果已制得異構(gòu)體的混合物，則可通過常規(guī)拆分技術(shù)得到單一異構(gòu)體。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物組是下述那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中1(ⅰ).A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表含有2至4個碳原子的烷基，含有3至5個碳原子的鏈烯基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧烷基，其中烷硫基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷硫基烷基，或含有1至3碳原子的烷硫基;
1(ⅱ).A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氫原子，鹵原子，含有1至6個碳原子的烷基，含有3至6個碳原子的鏈烯基或含有1至6個碳原子且被鹵原子或羥基取代的取代烷基;
1(ⅲ).A代表式(Ⅱa)基團，R3代表羧基，被保護羧基，氨基甲酰基或四唑-5-基;
1(ⅳ).A代表式(Ⅱa)基團，且Z代表一單鍵，亞甲基或1，2-亞乙烯基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1的定義如1(ⅰ)，R2的定義如1(ⅱ)，R3的定義如1(ⅲ)以及Z的定義如(ⅳ)的化合物。
2(ⅰ).A代表式(Ⅱb)基團，且R1代表含有2至4個碳原子的烷基，環(huán)丙基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧烷基，其中烷硫基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷硫基烷基，含有1至3個碳原子的烷氧基或含有1至3個碳原子的烷硫基;
2(ⅱ).A代表式(Ⅱb)基團，R2代表氫原子，鹵原子或含有1至4個碳原子的烷基;
2(ⅲ).A代表式(Ⅱb)基團，R3代表氫原子，含有1至4個碳原子的烷基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
2(ⅳ).A代表式(Ⅱb)基團，X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基;
2(ⅴ).A代表式(Ⅱb)基團，Z代表一單健，亞甲基或1，2-亞乙烯基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱb)基團，且R1的定義如2(ⅰ)，R2的定義如2(ⅱ)，R3定義如2(ⅲ)X定義如2(ⅳ)以及Z的定義如2(ⅴ)的化合物。
3(ⅰ).A代表式(Ⅱc)基團，R1代表含有2至4碳原子的烷基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子的烷氧乙基或其中烷硫基部分含有1至3個碳原子的烷硫乙基;
3(ⅱ).A代表式(Ⅱc)基團，R2代表氫原子，鹵原子或含有1至4個碳原子的烷基;
3(ⅲ).A代表式(Ⅱc)基團，R3代表氫原子，含有1至4個碳原子的烷基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
3(ⅳ).A代表式(Ⅱc)基團，X代表式-CH＝基團或式-N＝基團;
3(ⅴ).A代表式(Ⅱc)基團，Z代表一單鍵，亞甲基或1，2-亞乙烯基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱc)基團，且R1定義如3(ⅰ)，R2定義如3(ⅱ)，R3定義如3(ⅲ)，X定義如3(ⅳ)以及Z的定義如3(ⅴ)的化合物。
4.當R3或B代表被保護羧基或R6代表羧基保護基時，此保護基為其中烷?；糠趾?至5個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷酰氧基烷基，其中烷氧基部分含有1至4個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷烴部分含有5或6碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的環(huán)烷氧基羰氧基烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
5.B代表羧基或四唑-5-基。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物組是下述那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中6(ⅰ).A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表乙基，丙基，丁基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，甲氧甲基，乙氧基甲基，甲硫甲基，乙硫基甲基，甲硫基或乙硫基;
6(ⅱ).A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氯原子，溴原子，或甲基，乙基，異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟甲基，羥甲基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-1-甲基丙基，1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基;
6(ⅲ).A代表式(Ⅱa)基團，且R3代表羧基，被保護羧基，氨基甲?；蛩倪?5-基;
6(ⅳ).A代表式(Ⅱa)基團，且Z代表一單鍵或亞甲基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1的定義如6(ⅰ)，R2的定義如6(ⅱ)，R3的定義如6(ⅲ)以及Z的定義如6(ⅳ)的化合物。
7(ⅰ).A代表式(Ⅱb)基團，且R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲硫基或乙硫基;
7(ⅱ).A代表式(Ⅱb)基團，以及R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或甲基，乙基或異丙基;
7(ⅲ).A代表式(Ⅱb)基團，R3代表氫原子或甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
7(ⅳ).A代表式(Ⅱb)基團，且X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基;
7(ⅴ).A代表式(Ⅱb)基團，且Z代表一單鍵或亞甲基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱb)基團，且R1的定義如7(ⅰ)，R2的定義如7(ⅱ)，R3的定義如7(ⅲ)，X的定義如7(ⅳ)以及Z的定義如7(ⅴ)的化合物。
8(ⅰ).A代表式(Ⅱc)基團，且R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基或2-甲硫基乙基;
8(ⅱ).A代表式(Ⅱc)基團，且R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或甲基，乙基或異丙基;
8(ⅲ).A代表式(Ⅱc)基團，且R3代表氫原子，或甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
8(ⅳ).A代表式(Ⅱc)基團，且X代表式-CH＝基團或式-N＝基團;
8(ⅴ).A代表式(Ⅱc)基團，且Z代表一單鍵或亞甲基;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱc)基團，且R1的定義如8(ⅰ)，R2的定義如8(ⅱ)，R3的定義如8(ⅲ)，X的定義如8(ⅳ)以及Z的定義如8(ⅴ)的化合物。
9.當R3或B代表被保護羧基或R6代表羧基保護基時，所述保護基為乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，1-乙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，環(huán)己氧羰氧基甲基，1-環(huán)己氧基羰氧基乙基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物組是下述那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中10(ⅰ).A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表乙基，丙基或丁基;
10(ⅱ).A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氯原子，或代表異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟乙基，1-羥基乙基或1-羥基-1-甲基乙基;以及R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
10(ⅲ).A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基，以及R3代表氨基甲酰基;
10(ⅳ).A代表式(Ⅱa)基團，且Z代表一單鍵;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1的定義如10(ⅰ)，R2和R3的定義如10(ⅱ)或10(ⅲ)且Z的定義如10(ⅳ)的化合物。
11(ⅰ).A代表式(Ⅱb)基團，且R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，乙氧基，甲硫基或乙硫基;
11(ⅱ).A代表式(Ⅱb)基團，且R2代表氫原子或甲基;
11(ⅲ).A代表式(Ⅱb)基團，且R3代表氫原子，或甲基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
11(ⅳ).A代表式(Ⅱb)基團，且X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基;
11(ⅴ).A代表式(Ⅱb)基團，且Z代表一單鍵;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱb)基團，且R1的定義如11(ⅰ)，R2的定義如11(ⅱ)，R3的定義如11(ⅲ)，X的定義如11(ⅳ)且Z的定義如11(ⅴ)的化合物。
12(ⅰ).A代表式(Ⅱc)基團，且R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基或2-甲硫基乙基;
12(ⅱ).A代表式(Ⅱc)基團，且R2代表氫原子或甲基;
12(ⅲ).A代表式(Ⅱc)基團，且R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基;
12(ⅳ).A代表式(Ⅱc)基團，且X代表式-CH＝基團;
12(ⅴ).A代表式(Ⅱc)基團，且Z代表一單鍵;
并且特別是那些其中A代表式(Ⅱc)基團，且R1的定義如12(ⅰ)，R2的定義如12(ⅱ)，R3的定義如12(ⅲ)，X的定義如12(ⅳ)以及Z的定義如12(ⅴ)的化合物。
13.當R3或B代表被保護羧基或R6代表羧基保護基時，所述保護基為乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，1-乙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，環(huán)己氧基羰氧基甲基，1-環(huán)己氧羰氧基乙基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
本發(fā)明的單一化合物的具體實例由下式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-3)給出。其中所用各種符號如相應(yīng)表1至3之一的定義，即表1涉及式(Ⅰ-1)，表2涉及式(Ⅰ-2)，以及表3涉及式(Ⅰ-3)。為避免產(chǎn)生疑問，式(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)中已給出了用于確定雜環(huán)上取代基位置的外部位置編號系統(tǒng)。應(yīng)當注意的是，為了方便和清楚起見，當式(Ⅰ-2)中X代表式-N＝基團時，用于確定式(Ⅰ-2)中雜環(huán)上取代基位置的外部位置編號系統(tǒng)在部分結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-2a)中說明，同時當式(Ⅰ-2)中X代表式-CH＝或-C(COOR6)＝基團時用于確定式(Ⅰ-2)中雜環(huán)上取代基位置的外部位置編號系統(tǒng)分別在部分結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-2b)和(Ⅰ-2c)中給出。下文化合物的命名中使用相同的根據(jù)國際純粹化學和應(yīng)用聯(lián)合會建議的編號系統(tǒng)。在下述表中一些基團用下列縮寫表示Bu 丁基tBu 叔丁基Et 乙基cHx 環(huán)己基Me 甲基Mod (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基Pom 新戊酰氧基甲基Pr 丙基cPr 環(huán)丙基iPr 異丙基Tz 四唑-5-基
表1化合物 R1R2Z-R3- B編號1-1 Et C(Me2)OH COOH COOH1-2 Pr C(Me2)OH COOH COOH1-3 Bu C(Me2)OH COOH COOH1-4 Pr CH2OH COOH COOH1-5 Bu CH2OH COOH COOH1-6 Pr CH(Me)OH COOH COOH1-7 Bu CH(Me)OH COOH COOH1-8 Pr CH(Me2) COOH COOH1-9 Bu CH(Me2) COOH COOH1-10 Pr C(=CH2)Me COOH COOH1-11 Bu C(=CH2)Me COOH COOH1-12 Pr Et COOH COOH1-13 Bu Et COOH COOH1-14 Pr Me COOH COOH1-15 Bu Me COOH COOH1-16 Pr Cl COOH COOH1-17 Bu Cl COOH COOH1-18 Pr CF3COOH COOH1-19 Bu CF3COOH COOH1-20 Pr C2F5COOH COOH1-21 Bu C2F5COOH COOH1-22 Pr CH(iPr)OH CONH2COOH1-23 Bu CH(iPr)OH CONH2COOH1-24 Pr CH(tBu)OH CONH2COOH1-25 Bu CH(tBu)OH CONH2COOH1-26 Pr C(Me2)OH COOEt COOH1-27 Pr C(Me2)OH COOPom COOH
表1(續(xù))化合物 R1R2Z-R3- B編號1-28 Pr C(Me2)OH COOMod COOH1-29 Pr C(Me2)OH COOCH2OCOOEt COOH1-30 Pr C(Me2)OH COOCH2OCOOiPr COOH1-31 Pr C(Me2)OH COOCH(Me)OCOOEt COOH1-32 Pr C(Me2)OH COOCH(Me)OCOOiPr COOH1-33 MeCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH1-34 EtCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH1-35 MeCH=CHCH2- C(Me2)OH COOH COOH1-36 MeOCH2C(Me2)OH COOH COOH1-37 EtOCH2C(Me2)OH COOH COOH1-38 MeSCH2C(Me2)OH COOH COOH1-39 EtSCH2C(Me2)OH COOH COOH1-40 Pr C(Me2)OH Tz COOH1-41 Bu C(Me2)OH Tz COOH1-42 Pr C(Me2)OH COOH Tz1-43 Bu C(Me2)OH COOH Tz1-44 Pr C(Me2)OH CH2COOH COOH1-45 Pr iPr CH2COOH COOH1-46 Pr C(Me2)OH CH=CHCOOH COOH1-47 Pr iPr CH=CHCOOH COOH1-48 MeNHCH2C(Me2)OH COOH COOH1-49 EtNHCH2C(Me2)OH COOH COOH1-50 Pr C(Me2)OH COOEt Tz
表2化合物 R1R2-Z-R3- X B編號2-1 Et 7-Me 5-Me =N- COOH2-2 Pr 7-Me 5-Me =N- COOH2-3 Bu 7-Me 5-Me =N- COOH2-4 cPr 7-Me 5-Me =N- COOH2-5 Et 7-Me H =N- COOH2-6 Pr 7-Me H =N- COOH2-7 cPr 7-Me H =N- COOH2-8 Et 5-Me H =N- COOH2-9 Pr 5-Me H =N- COOH2-10 cPr 5-Me H =N- COOH2-11 Et 7-Me 5-Et =N- COOH2-12 Et H H =N- COOH2-13 Pr H H =N- COOH2-14 Et H 5-COOH =N- COOH2-15 Pr H 5-COOH =N- COOH2-16 Et 7-Me 5-COOH =N- COOH2-17 Pr 7-Me 5-COOH =N- COOH2-18 Et H 5-CH2COOH =N- COOH2-19 Pr H 5-CH2COOH =N- COOH2-20 Et H 5-CH=CHCOOH =N- COOH2-21 Pr H 5-CH=CHCOOH =N- COOH2-22 Et H 6-COOH =CH- COOH2-23 Pr H 6-COOH =CH- COOH2-24 Et 7-Me 6-COOH =CH- COOH2-25 Pr 7-Me 6-COOH =CH- COOH2-26 Et H H =C(COOH)- COOH2-27 Pr H H =C(COOH)- COOH2-28 Et H H =C(COOPom)- COOH
表2(續(xù))化合物 R1R2-Z-R3- X B編號2-29 Pr H H =C(COOPom)- COOH2-30 Et H H =C(COOMod)- COOH2-31 Pr H H =C(COOMod)- COOH2-32 Et H H =C(COOCH2OCOOEt)- COOH2-33 Pr H H =C(COOCH2OCOOEt)- COOH2-34 Et H H =C(COOCH2OCOOcHx)- COOH2-35 Pr H H =C(COOCH2OCOOcHx)- COOH2-36 Et H H =C[COOCH(Me)OCOOEt]- COOH2-37 Pr H H =C[COOCH(Me)OCOOEt]- COOH2-38 Et H H =C[COOCH(Me)OCOOcHx]- COOH2-39 Pr H H =C[COOCH(Me)OCOOcHx]- COOH2-40 EtO 7-Me 5-Me =N- COOH2-41 PrO 7-Me 5-Me =N- COOH2-42 MeS 7-Me 5-Me =N- COOH2-43 EtS 7-Me 5-Me =N- COOH2-44 EtO H H =C(COOH)- COOH2-45 EtO H H =C(COOPom)- COOH2-46 EtO H H =C(COOMod)- COOH2-47 EtO H H =C(COOCH2OCOOEt)- COOH2-48 EtO H H =C(COOCH2OCOOcHx)- COOH2-49 EtO H H =C[COOCH(Me)OCOOEt]- COOH2-50 EtO H H =C[COOCH(Me)OCOOcHx]- COOH2-51 Et 7-Me 5-Me =N- Tz2-52 Et H H =C(COOH)- Tz2-53 Bu H 5-COOH =CH- COOH2-54 Bu H 6-COOH =CH- COOH
表3化合物 R1R2-Z-R3X B編號3-1 Et H 5-COOH =CH- COOH3-2 Pr H 5-COOH =CH- COOH3-3 Bu H 5-COOH =CH- COOH3-4 Et H 5-Tz =CH- COOH3-5 Pr H 5-Tz =CH- COOH3-6 Bu H 5-Tz =CH- COOH3-7 Et 4-Me 5-COOH =CH- COOH3-8 Pr 4-Me 5-COOH =CH- COOH3-9 Bu 4-Me 5-COOH =CH- COOH3-10 Pr 4-Et 5-COOH =CH- COOH3-11 Pr 4-iPr 5-COOH =CH- COOH3-12 Pr 4-CH2OH 5-COOH =CH- COOH3-13 Pr 4-CH(Me)OH 5-COOH =CH- COOH3-14 Pr 4-C(Me2)OH 5-COOH =CH- COOH3-15 Pr H 5-COOH =N- COOH3-16 Pr 2-Me 5-COOH =N- COOH3-17 Pr 4-Me 5-COOH =N- COOH3-18 cPr H 5-COOH =CH- COOH3-19 MeOCH2CH2H 5-COOH =CH- COOH3-20 Pr H 5-COOH =CH- Tz3-21 Pr H 5-CH2COOH =CH- COOH3-22 Pr H 5-CH=CHCOOH =CH- COOH3-23 Pr H 5-COOPom =CH- COOH3-24 Pr H 5-COOMod =CH- COOH3-25 Pr H 5-COOEt =CH- Tz3-26 Bu H 4-COOH =CH- COOH
上述化合物中，優(yōu)選下列化合物，即所說化合物編號為1-1，1-2，1-3，1-4，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-27，1-28，1-29，1-30，1-31，1-32，1-36，1-37，1-38，1-39，1-40，1-41，2-1，2-2，2-3，2-4，2-8，2-9，2-10，2-12，2-13，2-14，2-15，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-33，2-34，2-35，2-36，2-37，2-38，2-39，2-40，2-44，2-45，2-46，2-47，2-48，2-49，2-50，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-8，3-11，3-12，3-13，3-14，3-16，2-23和3-24。
較優(yōu)選的化合物為下述編號的化合物1-2，1-3，1-6，1-7，1-8，1-9，1-22，1-23，1-24，1-25，1-27，1-28，1-29，1-30，1-31，1-32，1-40，1-41，2-1，2-2，2-3，2-4，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-33，2-34，2-35，2-40，2-44，2-45，2-46，2-47，2-48，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5和3-6。
最優(yōu)選的化合物為下述編號的化合物1-2.4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-[(2′-乙二酸-酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;
1-6.4-(1-羥基乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;
1-8.4-異丙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;
1-22.4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺;
1-24.4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-甲酰胺;
1-27.4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸-?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯;
1-28.4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;
1-40.｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝-乙醛酸;
2-1.2-乙基-5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
2-2.5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
2-26.2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)-甲基]苯并咪唑-7-羧酸;
2-28.2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸新戊酰氧基甲酯;
2-30.2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;
2-44.2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸;
2-45.2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸新戊酰氧基甲酯;
2-46.2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;
3-2.2-｛N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-N-丙基氨基｝煙酸;和3-5.(N-丙基-N-｛4′-[3-(四唑-5-基)吡啶-2-基]氨基甲基｝聯(lián)苯-2-基)乙醛酸;
以及它們的藥學上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明化合物可通過各種已知的此類化合物的制備方法制備。例如，一般它們的制備按下述方式進行使式(Ⅲ)化合物
(其中Ax代表任一由A代表的基團或其中任何反應(yīng)性基團或原子被保護或為A所代表的基團的前體)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
(其中B1代表被保護羧基或被保護的四唑-5-基且Ⅴ代表鹵原子，優(yōu)選氯，溴或碘原子)，并且，如果需要，除去任何保護基和/或?qū)x所代表的任何前體轉(zhuǎn)化成定義如上的A所代表的基團，并任意地將所得產(chǎn)物成鹽，酯化或脫酯化。
更詳細地說，本發(fā)明化合物可按下列反應(yīng)圖A，B和C所述方法制備。
反應(yīng)圖A在本反應(yīng)圖中，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)
(其中A1，在下文中更完全定義，代表其中適當基團被保護的基團A)，然后，如果需要，脫去保護基。
反應(yīng)圖A
在上述各式中A，B，V和B1的定義同上;
A1代表式(Ⅺa)，(Ⅺb)或(Ⅺc)基團
其中R1a，R2a，R3a和X1的定義分別同上R1，R2，R3和X，但其中任何伯或仲氨基，任何羧基或任何四唑-5-基被保護，且Z的定義同上。
對用于R1a或R2a所表示的伯氨基和仲氨基的保護基的性質(zhì)沒有特別限制，本領(lǐng)域中通常用于該目的任何保護基在這里都可同樣使用。這類保護基的實例包括芳烷基，如芐基，二苯甲基和三苯甲基;脂?；?，如甲?；腿阴；?芳烷氧基羰基，如芐氧羰基和對-溴芐氧羰基;以及烷氧羰基，如叔丁氧羰基。其中，我們優(yōu)選芐基，三苯甲基，三氟乙?；?，芐氧羰基和叔丁氧羰基，較優(yōu)選芐基，芐氧羰基和叔丁氧羰基。
同樣對用于R3a和B1所代表的四唑-5-基的保護基的性質(zhì)沒有特別限制，而且常規(guī)用于該目的任何基團均可使用。其實例包括芳烷基，如芐基，二苯甲基和三苯甲基，優(yōu)選三苯甲基。
R3a，X1和B1所代表的或包括它們的羧基保護基可以是那些上述R3和B所定義的例舉的任何基團。
步驟A1在步驟A1中，式(Ⅴ)化合物通過使式(Ⅲa)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)制得。
該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行，對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶解的實例包括烴，尤其是芳香烴，如苯或甲苯;醚，如四氫呋喃或二噁烷;醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇;酰胺，如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺;酮，如丙酮，甲乙酮;腈，如乙腈;以及亞砜，如二甲亞砜?？墒褂眠@些溶劑的單獨一種或任何兩種或多種它們的混合物。其中，我們優(yōu)選醚，酰胺，酮，腈和亞砜。
此反應(yīng)在堿存在下進行，所用堿的性質(zhì)對本發(fā)明并不十分重要，只要其對試劑沒有不利影響即可。適宜堿的實例包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀或甲醇鋰;烷基鋰，如甲基鋰或丁基鋰;氨化鋰，如二乙基氨化鋰，二異丙基氨化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰;以及堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。其中，我們優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物，氨基化鋰和堿金屬醇鹽。
反應(yīng)可以在較寬溫度范圍內(nèi)進行，且確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要。通常，我們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)所用式(Ⅲa)和(Ⅳ)原料化合物，所用溶劑和所用堿的性質(zhì)，反應(yīng)適宜在-10℃至100℃溫度下，較優(yōu)選0℃至80℃溫度下進行。反應(yīng)所需時間也在較寬范圍內(nèi)變化，這依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當反應(yīng)在上述的優(yōu)選條件下進行，通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至16小時的時間就足夠了。
反應(yīng)完成后，利用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集所要的式(Ⅴ)化合物。例如，它可通過下述步驟得到減壓蒸發(fā)除去溶劑;向殘留物中加入水;用與水不混溶溶劑萃取殘留物，所述溶劑如乙酸乙酯;干燥萃取液，例如用無水硫酸鎂干燥;并除去溶劑，例如通過蒸發(fā)。如果需要，所得產(chǎn)物可進一步通過常規(guī)方法純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜技術(shù)。
步驟A2如果需要可以進行A2步，該步包括任何一步或多步下述反應(yīng)反應(yīng)(a)在該反應(yīng)中有選擇或非選擇性地除去R3a，X1和B1中羧基的保護基反應(yīng)(b)在該反應(yīng)中除去R3a和B1中四唑基的保護基;以及反應(yīng)(c)在該反應(yīng)中除去包括R1a和R2a中伯氨基和仲氨基的保護基。
這些反應(yīng)可以以任何適當次序進行。
反應(yīng)(a)用于消除羧基保護基的反應(yīng)依據(jù)保護基的種類而不同，并可按有機合成化學中周知的方法進行。
例如，當保護基為芳烷基如芐基時，保護基可通過在適宜溶劑中以及催化還原催化劑(優(yōu)選鈀-碳或氧化鉑)存在下和氫存在下，優(yōu)選在大氣壓至5大氣壓的壓力下催化還原除去。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不良影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。合適溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;和羧酸，如乙酸。
當羧基保護基為叔丁基或二苯甲基時，其可通過在適宜溶劑中與酸反應(yīng)被除去(所用酸優(yōu)選無機酸，如鹽酸或硫酸，或有機酸，如三氟乙酸，甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸)，所用溶劑的性質(zhì)并不重要，只要對反應(yīng)或所用試劑不產(chǎn)生不利影響且能夠溶解所用試劑，至少在一定程度上溶解即可。合適溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;水;或水與一種或多種上述有機溶劑的混合物。
同樣，當羧基保護基為一酯基時，它可通過在適宜溶劑中與堿反應(yīng)水解除去(所用堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用試劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。合適溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;水;或水與一種或多種上述有機溶劑的混合物。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵，不過優(yōu)選的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間將依據(jù)所采用的消除方法，溶劑和其它因素而改變。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至100℃，優(yōu)選室溫至80℃的溫度下進行。反應(yīng)所需時間也不同，它依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行，通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至20小時的時間就足夠了。
如果脫保護是通過催化還原進行的，最好在反應(yīng)完成之后濾除催化劑，并蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。反之，如果脫保護是通過用酸處理進行的，則產(chǎn)物可通過收集反應(yīng)體系中的晶體沉淀得到或通過濃縮反應(yīng)混合物而得到。此外，如果脫保護作用通過用堿水解來進行，則產(chǎn)物可通過蒸去有機溶劑得到，或通過用酸中和所得體系并過濾收集由此在含水溶劑中所得沉淀的晶體而得到，或通過酸化反應(yīng)混合物，用水不混溶的有機溶劑萃取并蒸去溶劑而得到。如果需要，所得產(chǎn)物可按常規(guī)方法進一步純化，所述方法如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
通過適當選擇反應(yīng)條件和脫除反應(yīng)，有可能有選擇性或非選擇性脫去包含在R3a，X1和B1中的羧基保護基。
反應(yīng)(b)盡管根據(jù)保護基的種類不同而用于消除包含在R3a和B1中的四唑基保護基的反應(yīng)的性質(zhì)不同，但可采用有機合成化學中周知的方法來進行脫保護。
例如，當保護基為三苯甲基時，脫保護作用可通過在溶劑中用酸處理來完成。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能溶解試劑，至少在一定程度溶解即可。適宜溶劑的實例包括水;有機酸，如甲酸或乙酸;醚，如四氫呋喃或二噁烷;醇，如甲醇或乙醇;或這些溶劑的任何兩種或多種的混合物?？墒褂盟岬膶嵗ㄓ袡C羧酸或有機磺酸，如甲酸，乙酸，草酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸及三氟乙酸;以及無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸。其中我們優(yōu)選乙酸，三氟乙酸或鹽酸。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至120℃，較優(yōu)選10℃至100℃的溫度下進行。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至16小時的時間就足夠了。
當保護基為芐基或二苯甲基時，它們可通過采用鈀，氧化鉑，或類似催化劑，按反應(yīng)圖A步驟A2中的反應(yīng)(a)中當羧基保護基被芳烷基保護時的保護基消去方法采用催化還原除去。
反應(yīng)完成之后，按常規(guī)方法，例如，與反應(yīng)圖A，步驟A2中的反應(yīng)(a)中所述的相同方法從反應(yīng)混合物中回收所要化合物。
反應(yīng)(c)盡管用于消除包含在R1a和R2a中的伯和仲氨基的保護基的反應(yīng)依據(jù)保護基的性質(zhì)而不同，但此反應(yīng)可按有機合成化學中周知的方法來進行。
例如，當保護基為芳烷基如芐基或為芳烷氧羰基如芐氧羰基時，它們可通過在適宜溶劑中及催化還原催化劑(優(yōu)選鈀-碳或氧化鉑)存在下和氫氣存在下，優(yōu)選在大氣壓至5大氣壓下催化還原而消去。對所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。合適溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;和羧酸，如乙酸。該反應(yīng)有時可通過加入鹽酸，例如以每摩爾被保護化合物加入1至5摩爾鹽酸而被加速。
當保護基為叔丁氧羰基時，它可通過在適宜溶劑中與酸(優(yōu)選無機酸，如氫氯酸或硫酸;或有機酸，如三氟乙酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，甲酸或乙酸)反應(yīng)而被除去。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能溶解試劑，至少在一定程度溶解即可。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿;水;以及水與這些有機溶劑的一種或多種的混合物。
當保護基為脂?；缂柞；蛉阴；鶗r，其可通過與堿(優(yōu)選堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)在適宜溶劑中進行水解而被除去。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能溶解所用試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;水;以及水與這些有機溶劑的一種或多種的混合物。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至100℃，較優(yōu)選室溫至80℃的范圍下進行。反應(yīng)所需的時間也變化較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)，但是，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，則通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至16小時的時間就足夠了。
然后將所要產(chǎn)物按常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收。例如，當脫保護作用是通過催化還原進行時，在還原完成之后最好先濾除催化劑，并蒸發(fā)溶劑得到所要產(chǎn)物。反之，當脫保護作用是通過用酸處理進行時，通過收集反應(yīng)體系中所沉淀的鹽或通過濃縮反應(yīng)混合物可以得到所要產(chǎn)物的鹽。此外，當脫保護是通過堿水解而進行時，產(chǎn)物可通過收集反應(yīng)體系中的沉淀或通過用與水不混溶的有機萃取并蒸發(fā)溶劑而得到。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)圖B反應(yīng)圖B說明了式(Ⅰa)化合物的制備，式(Ⅰa)化合物對應(yīng)于其中R3代表氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。
反應(yīng)圖B
在上述各結(jié)構(gòu)式中V和B1的定義同上;
A2代表式(Ⅻa)，(Ⅻb)或(Ⅻc)基團
其中R1a，R2a，X1和Z的定義同上;
以及A3代表式(ⅩⅢa)，(ⅩⅢb)或(ⅩⅢc)基團
其中R1，R2，X和Z的定義同上。
步驟B1在步驟B1中，式(Ⅴa)化合物通過式(Ⅲb)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)制得。該步與所述反應(yīng)圖A步驟A1基本相同并可采用相同試劑和反應(yīng)條件來進行。
步驟B2步驟B2不是必需的，該步可包括下列反應(yīng)反應(yīng)(a)在此反應(yīng)中將A2中所包含的氰基轉(zhuǎn)換成氨基甲?；?
反應(yīng)(b)在此反應(yīng)中包含在B1和X1中的羧基保護基被除去;
反應(yīng)(c)在此反應(yīng)中包含在B1中的四唑基保護基被除去;和反應(yīng)(d)在此反應(yīng)中包含在R1a和R2a中的伯氨基和仲氨基的保護基被除去。
這些反應(yīng)可以任何適當次序進行。
反應(yīng)(a)在反應(yīng)(a)中可通過使式(Ⅴa)化合物與堿反應(yīng)而將氰基轉(zhuǎn)換成氨基甲酰基。
此反應(yīng)中所用堿的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對試劑沒有不利影響即可，并且通常用于此類反應(yīng)的任何堿都可在這里同樣使用。適宜堿的實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀。
反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能溶解所用試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇，醚，如四氫呋喃或二噁烷;水;以及水與這些有機溶劑的一種或多種的混合物。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至100℃，較優(yōu)選室溫至80℃的范圍下進行。反應(yīng)所需的時間也變化較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)，但是，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，則通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至16小時的時間就足夠了。
反應(yīng)完成之后，可通過常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收所要產(chǎn)物。例如，在一合適的方法中，將反應(yīng)混合物中和并過濾收集由此所沉淀的產(chǎn)物，或?qū)⒅泻瓦^的反應(yīng)混合物用與水不混溶有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取，并蒸去溶劑得到所要產(chǎn)物。如果需要，可按常規(guī)方法將所得產(chǎn)物進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。反應(yīng)(b)，(c)和(d)本步中的反應(yīng)(b)，(c)和(d)各自對應(yīng)于反應(yīng)圖A的步驟A2中的反應(yīng)(a)，(b)和(c)，并可采用相同的試劑和反應(yīng)條件。
反應(yīng)圖C反應(yīng)圖C說明了式(Ⅰb)化合物的制備，該式(Ⅰb)相應(yīng)于其中A代表式(Ⅱb)基團的式(Ⅰ)化合物。
反應(yīng)圖C
在上述各式中R1，R2，R3，R1a，R2a，R3a，X，X1，Z，B，B1和V的定義同上;和R7代表氨基保護基。
R7所代表的氨基保護基可以是任何上面R1a和R2a所定義和例舉的那些基團。
步驟C1在步驟C1中，式(Ⅶ)化合物通過式(Ⅳ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制得。該步基本上與反應(yīng)圖A的步驟A1所述相同并可采用相同的試劑和反應(yīng)條件來進行。
步驟C2在步驟C2中，將氨基保護基R7脫保護制得式(Ⅷ)化合物。此步可按與反應(yīng)圖A步驟A2中的反應(yīng)(c)所述的相同方式進行。如果需要，氨基保護基R7可以與包含在R2a中的伯氨基和仲氨基的保護基區(qū)分開并可通過選擇適當?shù)拿摫Ｗo反應(yīng)或反應(yīng)條件選擇性被除去。
步驟C3在步驟C3中，式(Ⅸ)化合物可通過還原式(Ⅷ)化合物的硝基而制得。此步可采用有機合成化學中周知的方法進行。
例如，此步可通過催化還原完成。該反應(yīng)在催化還原催化劑，如鉑，鉑-碳或阮內(nèi)鎳存在下和氫氣存在下，優(yōu)選在大氣壓至5大氣壓氫氣下進行。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯;以及羧酸，如乙酸，最優(yōu)選醇。
該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至60℃，較優(yōu)選10℃至40℃范圍內(nèi)進行。反應(yīng)所需的時間也變化較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，則通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至8小時的反應(yīng)時間就足夠了。
反應(yīng)完成之后通過過濾除去催化劑，并減壓蒸發(fā)溶劑得到所要產(chǎn)物。如果需要，可用常規(guī)方法將所得產(chǎn)物進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
當使用二氯化錫作還原劑時，該方法可通過在惰性溶劑中使式(Ⅷ)硝基化合物與還原劑反應(yīng)來進行(其中所述溶劑優(yōu)選醇，如甲醇和乙醇)。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在室溫至150℃，較優(yōu)選50℃至100℃范圍內(nèi)進行。反應(yīng)所需的時間也變化較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，則通常1小時至24小時，較優(yōu)選2至8小時的反應(yīng)時間就足夠了。
反應(yīng)完成之后，可通過常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收所要產(chǎn)物。例如，在一合適的回收方法中，通過將反應(yīng)混合物濃縮;向所得殘留物中加入與水不混溶的有機溶劑，如乙酸乙酯，和堿水溶液，如氫氧化鈉水溶液，并攪拌所形成的混合物;過濾除去由此形成的氧化錫不溶物;分離有機溶液;并減壓蒸去溶劑可得到所要產(chǎn)物。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
同樣也可以在步驟C1之后進行步驟C3的還原反應(yīng)，接著進行步驟C2的氨基脫保護反應(yīng)。
步驟C4在步驟C4中，式(Ⅹ)化合物通過式(Ⅸ)化合物與式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)制得，
其中R1a的定義同上;且R8代表含有1至6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括烴，如己烷，苯，甲苯和二甲苯;鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;醚，如四氫呋喃和二噁烷;和酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。其中，我們優(yōu)選烴和鹵代烴。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至120℃，較優(yōu)選20℃至100℃的范圍內(nèi)進行，不過優(yōu)選的反應(yīng)溫度依據(jù)式(Ⅸ)和(ⅩⅣ)原料化合物，所用溶劑和堿的性質(zhì)而改變。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至8小時的反應(yīng)時間就足夠了。此反應(yīng)有時可通過加入催化量酸，如鹽酸，對-甲磺酸或乙酸而加速。
反應(yīng)完成之后，可采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集所要的式(Ⅹ)化合物。例如，在一合適的回收方法中通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物，或通過減壓蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入水，并用與水不混溶的有機溶劑，如乙酸乙酯萃取所形成的混合物，然后將其干燥，例如用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到所要產(chǎn)物。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)手段進一步純化，如采用結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
當式(ⅩⅣ)化合物被允許存在于步驟C3的反應(yīng)體系中時，有時步驟C4的反應(yīng)可與步驟C3的反應(yīng)同時進行。
步驟C5步驟C5不是必需的，該步可包含下列反應(yīng)反應(yīng)(a)在此反應(yīng)中包含在R3a，X1和B1中的羧基保護基被選擇性或非選擇性除去;
反應(yīng)(b)在此反應(yīng)中包含在R3a和B1中的四唑基保護基被除去;和反應(yīng)(c)在此反應(yīng)中包含在R1a和R2a中的伯氨基和仲氨基的保護基被除去。
這些反應(yīng)可按與步驟A2中相應(yīng)反應(yīng)的相同方式進行。
反應(yīng)圖A至C中所用的式(Ⅲ)，(Ⅲa)和(Ⅳ)原料化合物本身是已知的或可通過已知方法制備[如參見歐洲專利公開號503785和459136號，J.Med.Chem.，34，2525(1991)，ibid 34，P.2919(1991)，和ibid 35，P.3714(1992)中所述]。式(Ⅳ)原料化合物可按，例如，下述反應(yīng)圖D或反應(yīng)圖E中所述制備。
反應(yīng)圖D
反應(yīng)圖E
在上述各式中，V的定義同前;R9代表羧基保護基;且R10代表四唑基保護基。羧基保護基R9包括R3a和B1中所述的那些羧基保護基，四唑基保護基R10包括R3a和B1中所述的那些四唑基保護基。
反應(yīng)圖D反應(yīng)圖D說明了式(Ⅳa)化合物的制備，該化合物相應(yīng)于其中B1代表被保護羧基的式(Ⅳ)化合物。
步驟D1在步驟D1中，式(ⅩⅥ)化合物的制備按下述方式進行在惰性溶劑中(優(yōu)選芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯，或醚，如四氫呋喃和二噁烷)用適當量，優(yōu)選1至3當量，較優(yōu)選1.5至2當量的還原劑(例如金屬氫化物，如二異丁基氫化鋁或三乙氧基氫化鋁鋰;阮氏鎳-甲酸;或氯化亞錫，優(yōu)選二異丁基氫化鋁)與式(ⅩⅤ)化合物反應(yīng)。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-80℃至60℃，較優(yōu)選-30℃至室溫的范圍進行。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，則通常10分鐘至8小時，較優(yōu)選30分鐘至4小時的反應(yīng)時間就足夠了。
反應(yīng)結(jié)束后，如果需要，加入醇以分解任何過量的還原劑，并向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸和與水不混溶的有機溶劑(如乙酸乙酯)，攪拌混合物，分出有機溶劑，并蒸發(fā)除去溶劑得到反應(yīng)產(chǎn)物。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)手段進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
步驟D2在步驟D2中，式(ⅩⅦ)化合物按下述方法制備在惰性溶劑中使式(ⅩⅥ)化合物與氰基化合物反應(yīng)(所述氰基化合物優(yōu)選堿金屬氰化物，如氰化鈉或氰化鉀，或三烷基甲硅烷基氰化物，其中烷基部分含有1至6個碳原子，如氰化三甲基甲硅烷)。當使用氰化三烷基甲硅烷時，然后用酸處理，由此得到O-三烷基甲硅烷基衍生物。
當使用堿金屬氰化物時，每摩爾式(ⅩⅥ)化合物最好使用1至3當量，較優(yōu)選1.2至2當量的堿金屬氰化物。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿;醇，如甲醇或乙醇;水;或水與這些有機溶劑中一種或多種的混合物。反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-10℃至80℃，較優(yōu)選0℃至30℃范圍內(nèi)進行。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行，通常1至24小時，較優(yōu)選2至16小時的反應(yīng)時間就足夠了。如果必要，此反應(yīng)可通過加入亞硫酸氫鈉而被加速。反應(yīng)完成之后，可用常規(guī)方法回收產(chǎn)物，例如用與水不混溶的有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取反應(yīng)混合物并蒸除萃取液中的溶劑。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
如果使用三烷基甲硅烷基氰化物，則其用量優(yōu)選為每摩爾式(ⅩⅥ)化合物使用1至2當量，較優(yōu)選1.05至1.2當量，且反應(yīng)優(yōu)選在催化量碘化鋅存在下進行。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;和鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-10℃至80℃，較優(yōu)選在10℃至40℃范圍內(nèi)進行。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行，通常30分鐘至24小時，較優(yōu)選1至16小時的反應(yīng)時間就足夠了。反應(yīng)完成之后，所要的式(ⅩⅦ)產(chǎn)物(以其O-三烷基甲硅烷基衍生物形式存在)可通過濃縮反應(yīng)混合物，并用與水不混溶的有機溶劑萃取濃縮物，用弱堿水溶液洗滌萃取液，所述堿如碳酸氫鈉水溶液，并蒸除溶劑而得到。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
然后除去O-三烷基甲硅烷基。該反應(yīng)可通過用催化量酸(例如對-甲苯磺酸，甲磺酸或鹽酸)在適宜溶劑中處理而完成，所用溶劑的性質(zhì)并不關(guān)鍵，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響且能夠溶解所用試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇。反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，并且確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至60℃，較優(yōu)選室溫左右進行。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行，通常10分鐘至5小時，較優(yōu)選30分鐘至2小時的反應(yīng)時間就足夠了。
反應(yīng)完成之后，可通過常規(guī)方法將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物回收，例如通過濃縮反應(yīng)混合物，用與水不混溶的有機溶劑如乙酸乙酯萃取濃縮物，用弱堿水溶液如碳酸氫鈉水溶液洗滌，并蒸除溶劑來回收產(chǎn)物。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
但是，如果必要，O-三烷基甲硅烷基衍生物也可用作步驟D3的起始原料。
步驟D3在步驟D3中，式(ⅩⅧ)化合物可通過在合適溶劑中用酸(優(yōu)選濃硫酸或濃鹽酸)處理式(ⅩⅦ)化合物的O-三烷基甲硅烷基衍生物而制得，其中所用溶劑的性質(zhì)并不關(guān)鍵，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。合適溶劑的實例包括脂肪酸，如乙酸或丙酸;醚如二噁烷;和水。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)在50℃至120℃，較優(yōu)選80℃至100℃下進行反應(yīng)是十分適宜的。反應(yīng)所需時間變化也較大，這依賴于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進行時，通常8小時至3天，較優(yōu)選16至40小時的反應(yīng)時間就足夠了。
反應(yīng)產(chǎn)物可采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收，例如通過濃縮反應(yīng)混合物，用堿水溶液萃取濃縮物，如用氫氧化鈉水溶液，并用酸如鹽酸酸化含水萃取液，將混合物用與水不混溶的有機溶劑萃取，如用乙酸乙酯，并蒸除溶劑來回收。如果需要，所得產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如采用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
步驟D4在步驟D4中，式(ⅩⅨ)化合物可通過酯化式(ⅩⅧ)化合物而制得。此反應(yīng)可采用有機合成化學專業(yè)中公知的技術(shù)來進行。
例如，該酯化作用可通過式(ⅩⅧ)的羧酸與式(ⅩⅩⅣ)化合物反應(yīng)來完成
其中R9的定義同上;且W代表鹵原子，如氯原子，溴原子或碘原子，或代表式-OSO3R9基團(其中R9的定義同上)。此反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響并且能夠溶解試劑，至少在一定程度上溶解即可。適宜溶劑的實例包括酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;鹵代烴，如二氯甲烷;酮，如丙酮或甲乙酮;以及腈，如乙腈。其中，我們優(yōu)選酰胺或酮。反應(yīng)在堿存在下進行，所述堿如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬氫化物，如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀;或叔胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺。其中，優(yōu)選金屬碳酸鹽或叔胺。
可以使用與反應(yīng)圖A的步驟A1中所用的那些相同的反應(yīng)條件，包括反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，以及反應(yīng)產(chǎn)物的回收方法。
當酯殘基是含有1-6個碳原子的烷基時，式(ⅩⅧ)的羧酸可在含有1-6碳原子的醇如甲醇，乙醇，丙醇或己醇中，在酸催化劑存在下如氯化氫或硫酸，在適宜溫度，例如0℃-100℃，反應(yīng)適當時間，例如1-24小時。用反應(yīng)圖A的步驟A1的相同方法可回收所需化合物。
步驟D5在步驟D5中，制備式(ⅩⅩ)化合物可將式(ⅩⅨ)化合物與氧化劑[優(yōu)選金屬氧化物，如二氧化錳或氧化銀;吡啶-三氧化硫復(fù)合物與二甲亞砜的混合物;酸酐(如三氟乙酸酐或草酰氯二甲亞砜)或?；?二甲亞砜]在適宜溶劑中反應(yīng)，所用溶劑性質(zhì)沒有限制，條件是它不影響反應(yīng)或所用溶劑而且至少在某種程度上可溶解試劑。
當使用金屬氧化物時，優(yōu)選使用溶劑為鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿;烴，如己烷，苯，甲苯或二甲苯;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯;或酮，如丙酮或甲乙酮。反應(yīng)溫度優(yōu)選從0℃-100℃，更優(yōu)選10℃-60℃，反應(yīng)時間優(yōu)選30分鐘到24小時，更優(yōu)選1-20小時。完成反應(yīng)后，濾出不溶物質(zhì)，蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)品。如果需要，將所得產(chǎn)品用常規(guī)方法進一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
當使用吡啶-三氧化硫復(fù)合物與二甲亞砜的混合物，酸酐-二甲亞砜或酰氯-二甲亞砜時，反應(yīng)優(yōu)選在堿(優(yōu)選有機胺，如三乙胺或N-甲基嗎啉)的存在下進行。該反應(yīng)也通常及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它不影響反應(yīng)和所用溶劑并且至少在某種程度上可溶解試劑。適宜溶劑的例子包括鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿;烴，如己烷，苯，甲苯或二甲苯;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯;和酮，如丙酮或甲乙酮。該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，本發(fā)明不限定精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)在溫度為-70℃-60℃，更優(yōu)選在-50℃-30℃下進行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時間也可在很寬范圍，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度，所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進行30分鐘到16小時，更優(yōu)選1-8小時通常就足夠了。完成反應(yīng)之后，經(jīng)濃縮反應(yīng)混合物，用與水不混溶有機溶劑如乙酸乙酯萃取濃縮液，用水洗滌萃取液并蒸除溶劑可回收產(chǎn)品。如果需要，可通過常規(guī)技術(shù)，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法將所得產(chǎn)品進一步純化。
如果羧酸的保護基R9要被置換，可根據(jù)反應(yīng)圖A的步驟A2中的反應(yīng)(a)方法除去式(ⅩⅩ)化合物的保護基，然后根據(jù)反應(yīng)圖D的步驟D4方法或下列方法將式(ⅩⅩ)化合物再保護。
將在反應(yīng)圖A的步驟A2中反應(yīng)(a)得到的羧酸與鹵化試劑(例如五氯化磷，亞硫酰氯或草酰氯)在惰性溶劑(優(yōu)選鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿，醚，如四氫呋喃或二噁烷，或芳烴，如苯或甲苯)中，在適當溫度，例如-10℃-100℃，更優(yōu)選0℃-80℃，反應(yīng)適當時間，例如30分鐘到5小時，得到相應(yīng)的酰鹵，然后將酰鹵與相應(yīng)醇化合物(例如，當需要制備叔丁酯時，所需的叔丁醇鉀)在堿(例如有機胺，如三乙胺)存在下，在適當溫度，例如大約室溫，反應(yīng)適當?shù)臅r間，例如30分鐘到10小時。然后通過常規(guī)方法，例如反應(yīng)圖A的步驟A1所述相同方法回收所需產(chǎn)品。
步驟D6在步驟D6中，制備式(Ⅳa)化合物通過式(ⅩⅩ)化合物與鹵化試劑(優(yōu)選N-氯代琥珀酰亞胺，N-溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲)在惰性溶劑(優(yōu)選鹵代烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或四氯化碳)中，在催化劑(優(yōu)選過氧化苯甲?；蚺嫉惗‰?存在下進行反應(yīng)。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，本發(fā)明不限制精確的反應(yīng)溫度。一般地，在溫度0℃-100℃，更優(yōu)選20℃-80℃進行反應(yīng)是很方便的。反應(yīng)所需時間也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進行，通常10分鐘到24小時，更優(yōu)選30分鐘到16小時就足夠了。有時該反應(yīng)可通過照射如用鎢燈照射而被加速。
反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物優(yōu)選用水洗并干燥，例如用無水硫酸鎂，之后蒸發(fā)除去溶劑得到所需產(chǎn)品。如果需要，用常規(guī)技術(shù)，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化所得產(chǎn)品。
反應(yīng)圖E反應(yīng)圖E說明了式(Ⅳb)化合物的制備，它相當于其中B1代表受保護的四唑基的式(Ⅳ)化合物。
步驟E1在步驟E1中，制備式(ⅩⅪ)化合物通過將式(ⅩⅦ)化合物中氰基轉(zhuǎn)化為四唑基。這個步驟可用任何下列三個反應(yīng)進行。
反應(yīng)(a)與堿金屬疊氮化物反應(yīng)該反應(yīng)可用相應(yīng)式(ⅩⅦ)氰基化合物與適當當量，例如1-5當量，更優(yōu)選1-3當量的堿金屬疊氮化物，如疊氮化鋰，疊氮化鈉或疊氮化鉀，優(yōu)選疊氮化鈉，在鹵化銨存在下進行反應(yīng)。該反應(yīng)通常并且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要它不影響反應(yīng)和所用試劑的性質(zhì)并在至少在某種程度上可溶解試劑。適當溶劑例子包括醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷;醇，如甲醇或乙醇;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和亞砜，如二甲亞砜。鹵化銨的量優(yōu)選為每摩爾式(ⅩⅦ)化合物0.5-2當量，更優(yōu)選1-1.2當量。適當鹵化銨的例子包括氟化銨，氯化銨和溴化銨，優(yōu)選氯化銨。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，本發(fā)明不限制精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)在溫度70℃-150℃，更優(yōu)選90℃-120℃下進行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時間也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進行10小時到7天，更優(yōu)選進行1-5天通常足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收產(chǎn)品。例如，將水和與水不混溶有機溶劑如乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，并分離有機溶劑相，之后，蒸除溶劑，得到產(chǎn)品。如果需要，可用常規(guī)方法，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法將所得產(chǎn)品進一步純化。
反應(yīng)(b)與三烷基或三芳基疊氮化錫反應(yīng)該反應(yīng)可用式(ⅩⅦ)氰基化合物與適當量，例如1-3當量，更優(yōu)選1-2當量的三烷基疊氮化錫或三芳基疊氮化錫進行反應(yīng)。三烷基疊氮化錫的例子包括其中每個烷基含有1-6碳原子的那些，如三甲基疊氮化錫，三乙基疊氮化錫或三丁基疊氮化錫。三芳基疊氮化錫的例子包括三苯基疊氮化錫和三甲苯基疊氮化錫。該反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑性質(zhì)沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)或所用試劑并且至少在某種程度上可溶解試劑。適當?shù)娜軇┑睦影N，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷;鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿;醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯;酰胺，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和亞砜，如二甲亞砜。然后將錫加合物用酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)，堿(優(yōu)選堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或堿金屬氟化物(優(yōu)選氟化鈉或氟化鉀)處理。該反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑性質(zhì)沒有特別的限制，只要它不影響反應(yīng)或所用試劑并且至少在某種程度上可溶解試劑。適當溶劑例子包括上述那些溶劑;醇，如甲醇或乙醇;水;和醇水溶液。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，本發(fā)明不限制精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)在溫度60℃-150℃，更優(yōu)選80℃-120℃與錫化合物進行反應(yīng)并且用酸，堿或氟化物在約室溫處理是方便的。反應(yīng)所需時間也很寬，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下與錫化合物進行8小時到7天，更優(yōu)選進行1-5天反應(yīng)就足夠了，同時用酸，堿或氟化物處理通常需30分鐘到24小時，更優(yōu)選1-6小時。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中可回收產(chǎn)品。例如，將水和與水不混溶有機溶劑，如乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，分離有機溶劑相，之后蒸除溶劑，得到產(chǎn)品。如果需要，用常規(guī)方法，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法將所得產(chǎn)品進一步純化。
反應(yīng)(C)與三烷基或三芳基鹵化錫和堿金屬疊氮化物反應(yīng)用與反應(yīng)(b)的相同方法進行該反應(yīng)，只是用適當量，例如1-3當量，更優(yōu)選1-2當量的三烷基或三芳基鹵化錫(例如三甲基氯化錫，三乙基氯化錫，三丁基氯化錫或三苯基氯化錫)和適當量，例如1-3當量，更優(yōu)選1-2當量的堿金屬疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉或疊氮化鉀)代替三烷基或三芳基疊氮化錫。
步驟E2在步驟E2中，制備式(ⅩⅫ)化合物通過保護式(ⅩⅪ)中所含的四唑基進行。進行該步驟通過式(ⅩⅪ)化合物與式(ⅩⅩⅤ)化合物反應(yīng)其中R10和W如上定義。該反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在下進行。對溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要它不影響反應(yīng)或所用試劑并且至少在某種程度上可溶解試劑。適當溶劑的例子包括酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;鹵代烴如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;酮，如丙酮或甲乙酮;和腈，如乙腈。其中，我們優(yōu)選酰胺和酮。該反應(yīng)在堿存在下進行，所述堿例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬氫化物，如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀;吡啶或其衍生物，如吡啶或1，6-二甲基吡啶;或叔胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺。所有這些堿，我們優(yōu)選使用金屬碳酸鹽，吡啶或其衍生物(其中，如果使用大大過量，它們也可作為反應(yīng)溶劑)或叔胺。
可以使用那些與反應(yīng)圖A的步驟A1中所用的相同的反應(yīng)條件，包括反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，以及反應(yīng)產(chǎn)物的回收方法。
步驟E3在步驟E3中，制備式(ⅩⅩⅢ)化合物是通過氧化式(ⅩⅫ)化合物進行的。該步驟涉及與反應(yīng)圖D步驟D5基本相同的反應(yīng)并且可用相同試劑和反應(yīng)條件進行該步驟。然后用上述步驟中所述方法回收反應(yīng)產(chǎn)品。
步驟E4在步驟E4中，制備式(Ⅳb)化合物通過鹵化式(ⅩⅩⅢ)化合物進行。該步驟包括如反應(yīng)圖D步驟D6基本相同的反應(yīng)并且可用相同試劑和反應(yīng)條件進行該步驟。然后用上述步驟中所述方法回收反應(yīng)產(chǎn)物。
生物活性本發(fā)明化合物對由血管緊張肽Ⅱ誘發(fā)的血壓升高顯示出優(yōu)良的抑制效果并且可用作預(yù)防或治療循環(huán)疾病的降壓藥或作為心血管疾病的治療藥。
用下列實驗測定它們的生物活性。
通過抑制血管緊張肽Ⅱ加壓應(yīng)答來評價AⅡ受體阻斷活性各化合物的生物活性通過測定抑制50%鼠靜脈內(nèi)血管緊張肽Ⅱ加壓應(yīng)答所需劑量(ID50)來評估。將雄性Wister-Imamichi鼠，每個體重300-400g，通過腹膜注射100mg/Kg仲丁硫巴比妥鈉[Inactin(商品名)]使它們麻醉并且插入二個插管，一個插入骨股動脈用于測量血壓，另一個插入骨股靜脈用于注射藥物。將50ng/Kg血管緊張肽Ⅱ在10分鐘內(nèi)靜脈給藥，并觀察血壓的升高(通常約50mmHg)。當獲得血管緊張肽Ⅱ恒定加壓應(yīng)答后，將試驗化合物靜脈給藥。兩分鐘后，再注射血管緊張肽Ⅱ，并估計試驗化合物的抑制效果。通過測定遞增試驗化合物對血管緊張肽Ⅱ加壓應(yīng)答的百分抑制來計算ID50值。該試驗中所用的血管緊張肽Ⅱ溶解在0.5%牛血清白蛋白(BSA)中，并且將試驗化合物溶于100%二甲亞砜(DMSO)中。表4列出這樣測定出的ID50值。
本發(fā)明化合物在下文中用用于說明制備它們的下述實施例的編號標志。
表4試驗化合物 ID50(mg/Kg,i.v.)(化合物的實施例號)1 0.00652 0.0266 0.0207 0.0218 0.0609 0.05310 0.02211 0.01712 0.04213 0.04814 0.009616 0.02420 0.026本發(fā)明化合物可單獨給藥或以常規(guī)藥物制劑形式給藥，當然，藥物制劑形式將取決于所選擇的給藥途徑。例如，對于口服，可制成片劑，膠囊，粒劑，粉劑，糖漿等，對于非腸道給藥，可制成注射液，懸浮劑等。這些藥物制劑可用常規(guī)方法用本領(lǐng)域通常已知輔劑制成，如賦形劑，粘結(jié)劑，分散劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，矯味劑等。盡管劑量可根據(jù)患者的癥狀和年齡，疾病或失調(diào)的性質(zhì)和程度及給藥途徑和方式不同而變化，但是對于成年人患者口服，通常本發(fā)明化合物以總?cè)談┝?-1000mg，優(yōu)選5-300mg，即可單劑量，也可分劑量給藥，例如，每天1-3次;對于靜脈注射，可以每天1-3次給用劑量0.1-100mg，優(yōu)選0.5-30mg。
用下列實施例進一步說明本發(fā)明，它說明了本發(fā)明各種化合物的制備。這些實施例中所用某些起始原料的制備在后面的制備例中說明。在這些實施例和制備例的式中，使用了某些縮寫，它們?nèi)绫?-3中定義。
實施例14-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(化合物號1-2)
1(a) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在冰冷卻下，將140mg叔丁醇鉀加到288g 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的3ml二甲基乙酰胺溶液中，并將所得混合物攪拌5分鐘。然后將溶在5ml二甲基乙酰胺中的433mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)的溶液加到上述混合物中，將其在室溫攪拌4小時。之后，將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥。然后用減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法分離，用體積比為1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得到447mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz);
1.26(3H，t，J＝7Hz);
1.64(6H，s);
1.75(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.65(2H，t，J＝7.5Hz);
3.31(3H，s);
4.27(2H，q，J＝7Hz);
5.51(2H，s);
5.68(1H，s);
6.99(2H，d，J＝8.5Hz);
7.27(2H，d，J＝8.5Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.51(1H，t，J＝7Hz);
7.65(1H，t，J＝7Hz);
7.81(1H，d，J＝7Hz).
1(b) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸將溶在3ml水中的247mg氫氧化鋰單水合物的溶液加到溶在5ml二噁烷中的447mg 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]的溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌5小時。之后，減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)混合物中的二噁烷，并將5.9ml 1N鹽酸水溶液加到上述殘余物中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并在空氣中干燥，得到310mg標題化合物，軟化點163℃，熔點183-185℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)，δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz);
1.56(6H，s);
1.59(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.61(2H，t，J＝7.5Hz);
5.71(2H，s);
7.07(2H，d，J＝8Hz);
7.25(2H，d，J＝8Hz);
7.46(1H，d，J＝7Hz)7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.66-7.72(2H，m).
實施例22-丁基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸(化合物1-3)
2(a) 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸乙酯按照類似實施例1(a)所述方法，只是用509mg 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，247mg叔丁醇鉀和733mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)，得到漿狀878mg標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz);
1.27(3H，t，J＝7Hz);
1.39(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.64(6H，s);
1.62-1.75(2H，m);
2.67(2H，t，J＝7.5Hz);
3.31(3H，s);
4.27(2H，q，J＝7Hz);
5.51(2H，s);
5.69(1H，s);
6.99(2H，d，J＝8Hz);
7.27(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.51(1H，t，J＝7Hz);
7.65(1H，t，J＝7Hz);
7.81(1H，d，J＝&Hz).
2(b) 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸按照類似實施例1(b)所述方法，只是用878mg 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]和364mg氫氧化鋰單水合物，得到571mg粉末狀標題化合物，軟化點140℃及熔點165-170℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.82(3H，t，J＝7.5Hz);
1.28(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.47-1.60(2H，m);
1.55(6H，s);
2.63(2H，t，J＝7.5Hz);
6.71(2H，s);
7.08(2H，d，J＝8Hz);
7.26(2H，d，J＝8Hz);
7.46(1H，d，J＝7Hz);
7.55(1H，t，J＝7Hz);
7.67-7.72(2H，m).
實施例34-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸化合物(化合物號1-26的鹽酸化物)
3(a) 1-[(2′-叔丁氧乙二?；?lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯按照類似實施例1(a)所述方法，只是用2.18g 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，1.12g叔丁醇鉀和3.75g(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸叔丁酯(其制備如制備例9所述)，得到3.73g膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz);
1.16(9H，s);
1.23(2H，t，J＝7Hz);
1.64(6H，s);
1.76(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.63(2H，t，J＝7.5Hz);
4.25(2H，q，J＝7Hz);
5.50(2H，s);
5.73(1H，s);
7.00(2H，d，J＝8Hz);
7.30(2H，d，J＝8Hz);
7.40(1H，d，J＝7Hz);
7.48(1H，t，J＝7Hz);
7.60(1H，t，J＝7Hz);
7.71(1H，d，J＝7Hz).
3(b) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸化物將570mg 1-[(2′-叔丁氧乙二?；?lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]溶解在6ml 4N氯化氫的二噁烷溶液中，并將所得溶液在室溫下攪拌4小時。之后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘余物在乙醚中研磨，得到結(jié)晶粉末狀448mg標題化合物，熔點156-158℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz);
1.17(3H，t，J＝7Hz);
1.50-1.65(2H，m);
1.61(6H，s);
2.96(2H，t，J＝7.5Hz);
4.24(2H，q，J＝7Hz);
5.65(2H，s);
7.17(1H，d，J＝8Hz);
7.29(2H，d，J＝8Hz);
7.46(1H，d，J＝7Hz);
7.57(1H，t，J＝7Hz);
7.68-7.74(2H，m).
實施例44-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯鹽酸化物(化合物號1-27的鹽酸化物)
4(a) 1-[(2′-叔丁氧基乙二?；?lián)苯-4-基)-甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯按照類似實施例1(a)所述方法，只是用1.64g 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯，617mg叔丁醇鉀和2.25g(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-乙醛酸叔丁酯(其制備如制備例9所述)，得到936mg膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.00(3H，t，J＝7.5Hz);
1.15(9H，s);
1.17(3H，s);
1.62(6H，s);
1.82(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.64(2H，t，J＝7.5Hz);
5.37(1H，s);
5.48(2H，s);
5.84(2H，s);
7.03(2H，d，J＝8Hz);
7.30(2H，d，J＝8Hz);
7.39(1H，d，J＝7Hz);
7.48(1H，t，J＝7Hz);
7.60(1H，t，J＝7Hz);
7.71(1H，d，J＝7Hz).
4(b) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯鹽酸化物用實施例3(b)中所述相同方法，將936mg 1-[(2′-叔丁氧草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-[1-羥基1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯[其制備如上述步驟(a)所述]用10ml 4N氯化氫的二噁烷溶液處理，得到655mg非晶形粉末狀標題化合物，軟化點85℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz);
1.10(9H，s);
1.48-1.62(2H，m);
1.58(6H，s);
2.90(2H，t，J＝7.5Hz);
5.64(2H，s);
5.88(2H，s);
7.17(2H，d，J＝8Hz);
7.28(2H，d，J＝8Hz);
7.46(1H，d，J＝7Hz);
7.57(1H，t，J＝7Hz);
7.68-7.74(2H，m).
實施例54-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯鹽酸鹽(化合物號1-28的鹽酸鹽)
5(a) 1-[2′-叔丁氧草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將溶在10ml二甲基乙酰胺中的315mg 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯和364mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸叔丁酯溶液在攪拌下滴加到3ml含有268mg粉狀碳酸鉀的二甲基乙酰胺中，將其加熱至60℃。滴加完之后，將所得混合物在60℃攪拌1.5小時。之后，將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中，分離有機溶劑相，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法分離，用體積比為1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，得到結(jié)晶化合物。然后用二異丙醚洗滌該產(chǎn)品，得到195mg標題化合物，熔點154-156℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.00(3H，t，J＝7.5Hz);
1.18(9H，s);
1.62(6H，s);
1.78(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.08(3H，s);
2.66(2H，t，J＝7.5Hz);
4.92(2H，s);
5.43(2H，s);
5.55(1H，s);
6.96(2H，d，J＝8Hz);
7.30(2H，d，J＝8Hz);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.49(1H，t，J＝7Hz);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.71(1H，d，J＝7Hz).
5(b) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯鹽酸鹽用實施例3(b)所述相同方法，將360mg 1-[2′-叔丁氧草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯[制備如上述步驟(a)所述]用5ml 4N氯化氫的二噁烷溶液處理，得到308mg非晶形粉末狀標題化合物，軟化點80℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz);
1.50-1.62(2H，m);
1.59(9H，s);
2.12(6H，s);
2.95(2H，t，J＝7.5Hz);
5.15(2H，s);
5.63(2H，s);
7.15(2H，d，J＝8Hz);
7.27(2H，d，J＝8Hz);
7.48(1H，d，J＝7Hz);
7.57(1H，t，J＝7Hz);
7.68-7.76(2H，m).
實施例64-羥甲基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(化合物號1-4)
6(a) 4-乙酰氧甲基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯將210mg碳酸鉀和583mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)依次加到5ml溶有387mg4-乙酰氧甲基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的二甲基乙酰胺溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌16小時。之后，將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中，分離有機溶劑相，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法分離，用體積比為2∶1的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，從首先洗脫液中得到696mg膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz);
1.31(3H，t，J＝7Hz);
1.77(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.12(3H，s);
2.65(2H，t，J＝7.5Hz);
3.30(3H，s);
4.26(2H，q，J＝7Hz);
5.33(2H，s);
5.61(2H，s);
7.04(2H，d，J＝8Hz);
7.27(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.51(1H，t，J＝7Hz);
7.64(1H，t，J＝7Hz);
7.82(1H，d，J＝7Hz).
從后面的洗脫液中得到156mg 5-乙酰氧甲基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4-羧酸乙酯，它為標題化合物的異構(gòu)體。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.96(3H，t，J＝7.5Hz);
1.41(3H，t，J＝7Hz);
1.75(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.92(3H，s);
2.63(2H，t，J＝7.5Hz);
3.41(3H，s);
4.42(2H，q，J＝7Hz);
5.25(2H，s);
5.43(2H，s);
6.99(2H，d，J＝8Hz);
7.29(2H，d，J＝8Hz);
7.40(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，t，J＝7Hz);
7.64(1H，t，J＝7Hz);
7.80(1H，d，J＝7Hz).
6(b) 4-羥甲基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸將8.2ml 1N氫氧化鈉水溶液加到溶有696mg 4-乙酰氧甲基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]的8.9ml二噁烷溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌16小時。之后，減壓蒸餾除去二噁烷，并將8.2ml 1N鹽酸水溶液加到剩余水溶液液中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到428mg標題化合物，熔點223-225℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz);
1.61(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.64(2H，t，J＝7.5Hz);
4.66(2H，s);
5.68(2H，s);
7.09(2H，d，J＝8Hz);
7.27(2H，d，J＝8Hz);
7.45(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.65-7.73(2H，m).
實施例7｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝乙醛酸(化合物號1-40)
7(a) ｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(2-三苯甲基四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝乙醛酸甲酯按照類似實施例1(a)所述方法，只是用479mg 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基)咪唑，123mg叔丁醇鉀和366mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)，得到527mg膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.97(3H，t，J＝7.5Hz);
1.57(9H，s);
1.74(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.65(2H，t，J＝7.5Hz);
3.14(3H，s);
5.32(1H，s);
5.43(2H，s);
6.74(2H，d，J＝8Hz);
7.00-7.03(6H，m);
7.12(2H，d，J＝8Hz);
7.26-7.37(10H，m);
7.51(1H，t，J＝7Hz);
7.64(1H，t，J＝7Hz);
7.81(1H，d，J＝7Hz).
7(b) ｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝-乙醛酸甲酯將1.5ml水加到溶有527mg｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(2-三苯甲基四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝乙醛酸甲酯[其制備如步驟(a)]的3.5ml乙酸溶液中，并將所得混合物在70℃攪拌1.5小時。之后，將2ml水加到混合物中。用冰冷卻所得混合物，然后過濾除去沉淀。減壓蒸發(fā)濃縮濾液，通過與甲苯共沸蒸餾除去剩余的乙酸，得到結(jié)晶狀206mg標題化合物，熔點131-132℃(從乙醚和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶后)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.90(3H，t，J＝7.5Hz);
1.47(6H，s);
1.59(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.80(2H，t，J＝7.5Hz);
3.16(3H，s);
5.67(2H，s);
7.08(2H，d，J＝8Hz);
7.21(2H，d，J＝8Hz);
7.47(1H，d，J＝7Hz);
7.58(1H，t，J＝7Hz);
7.70-7.77(2H，m).
7(c) ｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝乙醛酸按照類似實施例1(b)的方法，只是用180mg｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝乙醛酸甲酯[其制備如上述步驟(b)所述]和77mg氫氧化鋰單水合物，得95mg標題化合物，熔點169-170℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.43(6H，s);
1.53(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.81(2H，t，J＝7.5Hz);
5.55(2H，s);
7.12(2H，d，J＝8Hz);
7.22(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.56(1H，t，J＝7Hz);
7.66-7.75(2H，m).
實施例84-異丙烯基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸 (化合物號1-10)
8(a) 4-異丙烯基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯按照類似實施例1(a)所述方法，只是用445mg 4-異丙烯基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，247mg叔丁醇鉀和733mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)，得到570mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.00(3H，t，J＝7.5Hz);
1.29(3H，t，J＝7Hz);
1.78(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.16(3H，s);
2.66(2H，t，J＝7.5Hz);
3.32(3H，s);
4.23(2H，q，J＝7Hz);
5.29(2H，s);
5.57(2H，s);
7.07(2H，d，J＝8Hz);
7.29(2H，d，J＝8Hz);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，t，J＝7Hz);
7.66(1H，t，J＝7Hz);
7.84(1H，d，J＝7Hz).
8(b) 4-異丙烯基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸將溶有279mg 4-異丙烯基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基-咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)]的3ml二噁烷溶液與溶有123mg氫氧化鋰單水合物的3ml水溶液混合，并將所得混合物在80℃攪拌5小時。之后，減壓蒸餾除去二噁烷，并將2.94ml 1N鹽酸水溶液加到剩余水溶液中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到214mg標題化合物，熔點150-151℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.90(3H，t，J＝7.5Hz);
1.63(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.07(6H，s);
2.60(2H，t，J＝7.5Hz);
5.21(1H，s);
5.30(1H，s);
5.58(2H，s);
7.10(2H，d，J＝8Hz);
7.26(2H，d，J＝8Hz);
7.46(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.66-7.72(2H，m).
實施例94-異丙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸 (化合物號1-8)
9(a) 4-異丙基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯按照類似實施例1(a)所述方法，但是用448mg 4-異丙基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，247mg叔丁醇鉀和733mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)，得到760mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.96(3H，t，J＝7.5Hz);
1.29(6H，d，J＝7Hz);
1.31(3H，t，J＝7Hz);
1.67(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.65(2H，t，J＝6.5Hz);
3.29(3H，s);
3.61(1H，sep，J＝7.5Hz);
4.24(2H，1，J＝7Hz);
5.56(2H，s);
7.01(2H，d，J＝8Hz);
7.25(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.50(1H，t，J＝7Hz);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.81(1H，d，J＝7Hz).
9(b) 4-異丙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸按照類似實施例8(b)所述方法，但是用760mg 4-異丙基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]和335g氫氧化鋰單水物，得到527mg粉末狀標題化合物，熔點177-178℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz);
1.21(6H，d，J＝7.5Hz);
1.60(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.60(2H，t，J＝7.5Hz);
3.64(1H，sep，J＝7.5Hz);
5.62(2H，s);
7.06(2H，d，J＝8Hz);
7.26(2H，d，J＝8Hz);
7.45(1H，d，J＝7Hz);
7.53(1H，t，J＝7Hz);
7.65-7.72(2H，m).
實施例104-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺(化合物號1-22)
10(a) 4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-腈將107mg碳酸鉀和309mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)加到溶有160mg 4-(1-羥基-2-甲丙基)-2-丙基咪唑-5-腈的3.5mg二甲基乙酰胺溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌3小時。之后，將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中。分離乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法分離，用體積比為2∶1乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得到180mg結(jié)晶狀標題化合物，熔點113℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.94(3H，d，J＝6.5Hz);
0.97(3H，t，J＝7.5Hz);
1.00(3H，d，J＝6.5Hz);
1.75(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.07-2.20(1H，m);
2.64(2H，t，J＝7.5Hz);
3.36(3H，s);
4.55(1H，d，J＝6Hz);
5.24(2H，s);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
7.33(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，t，J＝7Hz);
7.65(1H，d，J＝7Hz);
7.82(1H，d，J＝7Hz).
10(b) 4-(1-羥基-2-甲丙基)-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺將4ml 1N氫氧化鈉水溶液加到溶有170mg 4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-腈[其制備如上述步驟(a)所述]的3ml熱乙醇的溶液中，并將所得混合物在回流下攪拌2.5小時。之后，減壓蒸發(fā)除去乙醇，將乙酸乙酯加到剩余水溶液中。將4ml 1N鹽酸水溶液加到混合物中后，分離乙酸乙酯相。然后用無水硫酸鎂干燥萃取液，并減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到140mg結(jié)晶狀標題化合物，軟化點150℃，熔點165-170℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.69(3H，d，J＝6.5Hz);
0.85(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝6.5Hz);
1.58(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.01-2.16(2H，m);
2.54(2H，t，J＝7.5Hz);
4.32(1H，d，J＝8.5Hz);
5.54(1H，d，J＝16.5Hz);
5.79(1H，d，J＝16.5Hz);
6.21(1H，寬單峰);
7.06(2H，d，J＝8Hz);
7.25(2H，d，J＝8Hz);
7.41(1H，寬單峰);
7.45(1H，d，J＝7Hz);
7.53(1H，t，J＝7Hz);
7.64-7.71(2H，m);
8.49(1H，寬單峰).
實施例114-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺(化合物號1-24)
11(a) 4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-腈按照類似實施例10(a)所述方法，但是用170mg 4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-2-丙基咪唑-5-腈，307mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和106mg碳酸鉀，得到257mg結(jié)晶狀標題化合物，熔點128-130℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.97(3H，t，J＝7.5Hz);
0.99(9H，s);
1.75(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.64(2H，t，J＝7.5Hz);
2.76(1H，d，J＝7Hz);
3.35(3H，s);
4.45(1H，d，J＝7Hz);
5.23(2H，s);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
7.33(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.53(1H，t，J＝7Hz);
7.66(1H，t，J＝7Hz);
7.82(1H，d，J＝7Hz).
11(b) 4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺用實施例10(b)所述相同方法，將246mg 4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-腈[其制備如上述步驟(a)所述]用6ml 1N氫氧化鈉水溶液進行水解，得到182mg結(jié)晶狀標題化合物，熔點198-200℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.85(3H，t，J＝7.5Hz);
0.89(9H，s);
1.58(2H，sex，J＝7.5Hz);
2.56(2H，t，J＝7.5Hz);
4.51(1H，s);
5.48(1H，d，J＝16.5Hz);
5.81(1H，d，J＝16.5Hz);
6.22(1H，寬單峰);
7.05(2H，d，J＝8Hz);
7.26(2H，d，J＝8Hz);
7.39(1H，寬單峰);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，d，J＝7Hz);
7.64-7.71(2H，m);
8.68(1H，寬單峰).
實施例122-丁基-4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酰胺 (化合物號1-23)
12(a) 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-腈按照類似實施例10(a)所述方法，但是用178mg 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲丙基)咪唑-5-腈，322mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和111mg碳酸鉀，得到245mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz);
0.94(3H，d，J＝6.5Hz);
1.00(3H，d，J＝6.5Hz);
1.37(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.70(2H，quin，J＝8Hz);
2.07-2.19(1H，m);
2.66(2H，t，J＝8Hz);
3.36(3H，s);
4.54(1H，d，J＝6Hz);
5.23(2H，s);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
7.33(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，t，J＝7Hz);
7.66(1H，t，J＝7Hz);
7.82(1H，d，J＝7Hz).
12(b) 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酰胺用實施例10(b)所述相同方法，將245mg 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-腈[其制備如上述步驟(a)所述]用6ml 1N氫氧化鈉水溶液進行水解，得到187mg粉末狀標題化合物，軟化點144-146℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.69(3H，d，J＝6.5Hz);
0.81(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝6.5Hz);
1.26(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.52(2H，quin，J＝7.5Hz);
1.99-2.16(1H，m);
2.57(2H，t，J＝7.5Hz);
4.33(1H，d，J＝8.5Hz);
5.55(1H，d，J＝16.5Hz);
5.78(1H，d，J＝16.5Hz);
6.22(1H，寬單峰);
7.07(2H，d，J＝8Hz);
7.25(2H，d，J＝8Hz);
7.45(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.50(1H，寬單峰);
7.64-7.72(2H，m);
8.50(1H，寬單峰).
實施例132-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酰胺 (化合物No.1-25)
13(a) 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-腈按照類似實施例10(a)所述方法，但是用340mg 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)咪唑-5-腈，340mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和117mg碳酸鉀，得到335mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz);
0.99(9H，s);
1.36(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.69(2H，quin，J＝7.5Hz);
2.66(2H，t，J＝7.5Hz);
3.36(3H，s);
4.46(1H，s);
5.23(2H，s);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
7.33(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.52(1H，t，J＝7Hz);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.82(1H，d，J＝7Hz).
13(b) 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酰胺用實施例10(b)所述相同方法，將335mg 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲丙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-腈(其制備如上述步驟(a)所述)用7ml 1N氫氧化鈉水溶液進行水解，得到256mg結(jié)晶粉末狀標題化合物，熔點192-194℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.81(3H，t，J＝7.5Hz);
1.26(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.51(2H，quin，J＝7.5Hz);
2.59(2H，t，J＝7.5Hz);
4.51(1H，s);
5.48(1H，d，J＝16.5Hz);
5.80(1H，d，J＝16.5Hz);
6.22(1H，寬單峰);
7.06(2H，d，J＝8Hz);
7.26(2H，d，J＝8Hz);
7.42(1H，寬單峰);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.53(1H，t，J＝7Hz);
7.64-7.72(2H，m);
8.69(1H，寬單峰).
實施例142-乙氧甲基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸 (化合物號1-37).
14(a) 2-乙氧甲基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸乙酯按照實施例1(a)所述方法，但是用400mg 2-乙氧甲基-4-(1-羥基-1-甲乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，546mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和184mg叔丁醇鉀，得到680mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.16(3H，t，J＝7Hz);
1.28(3H，t，J＝7Hz);
1.64(6H，s);
3.31(3H，s);
3.54(2H，q，J＝7Hz);
4.29(3H，q，J＝7Hz);
4.57(2H，s);
5.55(1H，s);
5.66(2H，s);
7.02(2H，d，J＝8.0Hz);
7.26(2H，d，J＝8.0Hz);
7.41(1H，d，J＝7.5Hz);
7.51(1H，t，J＝7.5Hz);
7.64(1H，t，J＝7.5Hz);
7.81(1H，d，J＝7.5Hz).
14(b) 2-乙氧甲基-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸用實施例1(b)所述相同方法，將680mg 2-乙氧甲基-4-(1-羥基-1-甲乙基]-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]用224mg氫氧化鋰單水合物進行水解，得到423mg粉末狀標題化合物，熔點138-140℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.04(3H，t，J＝7.0Hz);
1.56(6H，s);
3.45(2H，q，J＝7.0Hz);
4.47(2H，s);
5.71(2H，s);
7.09(2H，d，J＝8.0Hz);
7.24(2H，d，J＝8.0Hz);
7.47(1H，d，J＝7.5Hz);
7.55(1H，t，J＝8.0Hz);
7.66-7.73(2H，m).
實施例154-(1-羥基-1-甲乙基)-2-(甲氨基甲基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸鹽酸化物(化合物號1-48的鹽酸化物)
15(a) 2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸甲酯按照類似實施例1(a)所述方法，但是用265mg 2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-4-(1-羥基-1-甲乙基)咪唑-5-羧酸乙酯，310mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和92mg叔丁醇鉀，得到380mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.28(3H，t，J＝7.5Hz);
1.34(9H，s);
1.63(6H，s);
2.85(3H，s);
3.32(3H，s);
4.27(2H，q，J＝7.5Hz);
4.56(2H，寬單峰);
5.60(1H，寬單峰);
5.63(2H，寬單峰);
6.93(2H，d，J＝8.0Hz);
7.25(2H，d，J＝8.0Hz);
7.39(1H，d，J＝8.0Hz);
7.50(1H，t，J＝8.0Hz);
7.64(1H，t，J＝8.0Hz);
7.80(1H，d，J＝8.0Hz).
15(b) 2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸將溶有81mg氫氧化鋰單水合物的5ml水溶液加到溶有380mg2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸甲酯[其制備如上述步驟(a)]的5mg二噁烷溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌2.5小時。之后，減壓蒸餾除去二噁烷，然后將1.93ml 1N鹽酸水溶液加到殘余物中。過濾收集沉淀出的物質(zhì)得到339mg非晶形粉末狀標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.31(9H，寬單峰);
1.55(6H，s);
2.77(3H，寬單峰);
4.43(2H，寬單峰);
5.69(2H，寬單峰);
7.03(2H，d，J＝8.0Hz);
7.25(2H，d，J＝8.0Hz);
7.44(1H，d，J＝8.0Hz);
7.55(1H，t，J＝7.0Hz);
7.66-7.72(2H，m).
15(c) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-(甲氨基甲基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸鹽酸鹽用實施例3(b)所述相同方法，將339mg 2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-羧酸[其制備如上述步驟(b)所述]用3ml 4N氯化氫的二噁烷溶液進行脫叔丁氧羰基化作用，得到260mg標題化合物，熔點172-175℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.60(6H，s);
2.66(3H，寬單峰);
4.27(2H，寬單峰);
5.75(2H，s);
7.12(2H，d，J＝8.0Hz);
7.28(2H，d，J＝8.0Hz);
7.48(1H，d，J＝7.5Hz);
7.57(1H，t，J＝7.5Hz);
7.68-7.74(2H，m).
實施例162-乙基-5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 (化合物號2-1)
16(a) 2-乙基-3-(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照類似實施例1(a)的方法，但是用350mg 2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，828mg(4′-溴甲基聯(lián)苯-4-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和247mg叔丁醇鉀，得到684mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.37(3H，t，J＝7.5Hz);
2.57(3H，s);
2.64(3H，s);
2.84(2H，q，J＝7.5Hz);
3.24(3H，s);
5.50(2H，s);
6.90(1H，s);
7.18(2H，d，J＝8Hz);
7.24(2H，d，J＝8Hz);
7.41(1H，d，J＝7Hz);
7.50(1H，t，J＝7Hz);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.80(1H，d，J＝7Hz).
16(b) 2-乙基-5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用實施例1(b)所述相同方法，將684mg 2-乙基-3-(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[其制備如上述步驟(a)所述]用201mg氫氧化鋰單水合物進行水解，得到460mg粉末狀標題化合物，熔點209-210℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.28(3H，t，J＝7.5Hz);
2.55(6H，s);
2.83(2H，q，J＝7.5Hz);
5.53(2H，s);
6.99(1H，s);
7.19-7.26(4H，m);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.61-7.71(2H，m).
實施例172-｛N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-N-丙氨基｝煙酸 (化合物號3-2)
17(a) 2-｛N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-丙氨基｝煙酸乙酯將4.65ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液在-5-0℃及氮氧氣下加到溶有0.80g 2-(丙氨基)煙酸乙酯的6ml四氫呋喃溶液和2ml六甲基磷酸三酰胺的混合溶液中，并將所得混合物在-5-0℃攪拌10分鐘。然后將溶有1.28g(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)的8ml四氫呋喃溶液加到所得溶液中，并將該混合物在10-15℃攪拌4小時。之后，將乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，用水洗滌所得乙酸乙酯溶液，并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為1∶4的乙酸乙酯和己烷混合液作洗脫劑，得到0.70g膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.80(3H，t，J＝7.5Hz);
1.39(3H，t，J＝7.5Hz);
1.60(2H，sex，J＝7.5Hz);
3.24(3H，s);
3.26(2H，t，J＝7.5Hz);
4.35(2H，q，J＝7.5Hz);
4.76(2H，s);
6.70(1H，dd，J＝5&7.5Hz);
7.24(2H，d，J＝8Hz);
7.38(2H，d，J＝8Hz);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.48(1H，t，J＝7Hz);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.91(1H，dd，J＝1.5&7.5Hz);
8.23(1H，dd，J＝1.5&5Hz).
17(b) 2-｛N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-N-丙基氨基｝煙酸將溶有350mg氫氧化鋰單水合物的10ml水溶液加到溶有0.70g 2-｛N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-丙氨基｝煙酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]的5ml二噁烷溶液中，并將所得混合物在70℃攪拌4小時。之后，減壓蒸餾除去二噁烷，并將8.33ml 1N鹽酸水溶液加到殘余水溶液中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到0.57g標題化合物，熔點179-180℃。核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.76(3H，t，J＝7.5Hz);
1.53(2H，sex，J＝7.5Hz);
3.26(2H，t，J＝7.5Hz);
4.73(2H，s);
6.81(1H，dd，J＝4.5&8Hz);
7.21(2H，d，J＝8Hz);
7.34(2H，d，J＝8Hz);
7.48(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.66-7.72(2H，m);
7.90(1H，dd，J＝2&8Hz);
8.25(1H，dd，J＝2&4.5Hz).
實施例182-｛N-(2-甲氧乙基)-N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]氨基｝煙酸 (化合物號3-19)
18(a) 2-｛N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-(2-甲氧乙基)氨基｝煙酸乙酯按照類似實施例17(a)所述方法，但是用750mg 2-[(2-甲氧乙基)氨基]煙酸乙酯，1.17g(4′-溴甲基聯(lián)苯-4-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和4ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液，得到535mg漿狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.38(3H，t，J＝7.5Hz);
3.25(3H，s);
3.27(3H，s);
3.52-3.61(4H，m);
4.33(2H，q，J＝7.5Hz);
4.81(2H，s);
6.73(1H，dd，J＝4.5&8Hz);
7.24(2H，d，J＝8Hz);
7.38(2H，d，J＝8Hz);
7.44(1H，d，J＝7Hz);
7.48(1H，t，J＝7Hz);
7.62(1H，t，J＝7Hz);
7.81(1H，d，J＝7Hz);
7.92(1H，dd，J＝2&8Hz);
8.24(1H，dd，J＝2&4.5Hz).
18(b) 2-｛N-(2-甲氧乙基)-N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]氨基｝煙酸將溶有535mg 2-｛N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-(2-甲氧乙基)氨基｝煙酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]的4.5ml二噁烷溶液與1N氫氧化鈉水溶液混合，將所得混合物在50℃攪拌19小時。之后，減壓蒸餾除去二噁烷，并將4.5ml 1N鹽酸水溶液加到剩余水溶液中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到306mg標題化合物，熔點173℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞化砜，270MHz)，δppm3.16(3H，s);
3.40-3.52(4H，m);
4.78(2H，s);
6.83(1H，dd，J＝4.5&7.5Hz);
7.21(2H，d，J＝8Hz);
7.34(2H，d，J＝8Hz);
7.48(1H，d，J＝7Hz);
7.54(1H，t，J＝7Hz);
7.66-7.72(2H，m);
7.90(1H，dd，J＝1.5&7.5Hz);
8.24(1H，dd，J＝1.5&4.5Hz).
實施例194-(1-羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯 (化合物號1-50)
19(a) 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧基乙酯按照類似實施例1(a)的方法，但是用190mg 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，93mg叔丁醇鉀和470mg 4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯(其制備如制備例13所述)，得218mg非晶形粉末狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz);
1.12(3H，t，J＝7.0Hz);
1.63(6H，s);
1.60-1.70(2H，m);
2.52(2H，t，J＝8.0Hz);
4.14(2H，q，J＝7.0Hz);
5.35(2H，s);
5.74(1H，s);
6.76(2H，d，J＝8.5Hz);
6.92(5H，d，J＝7.5Hz);
7.07(2H，d，J＝8.5Hz);
7.25-7.38(11H，m);
7.45(1H，t，J＝7.0Hz);
7.59(1H，t，J＝7.5Hz);
7.70(1H，d，J＝8.5Hz).
19(b) 4-(羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]-甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯用實施例7(b)所述相同方法，將216mg 4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]進行脫三苯甲基化作用，得到151mg非晶形粉末狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.86(3H，t，J＝7.5Hz);
1.20(3H，t，J＝7.5Hz);
1.53-1.65(2H，m);
1.65(6H，s);
2.68(2H，t，J＝8.0Hz);
4.26(2H，q，J＝7.5Hz);
5.41(2H，s);
6.80(2H，d，J＝8.0Hz);
7.24(2H，d，J＝8.0Hz);
7.41-7.49(2H，m);
7.58(1H，t，J＝7.0Hz);
7.77(1H，d，J＝6.5Hz).
實施例204-(1-羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧酸 (化合物號1-42)
按照類似實施例1(b)的方法，但是用151mg 4-(羥基-1-甲乙基)-1-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和36mg氫氧化鋰單水合物，得到97mg結(jié)晶粉末狀標題化合物，熔點166-169℃(分解)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.45-1.56(2H，m);
1.56(6H，s);
2.58(2H，t，J＝7.5Hz);
5.61(2H，s);
6.94(2H，d，J＝8.5Hz);
7.19(2H，d，J＝8.5Hz);
7.49-7.58(2H，m);
7.67-7.75(2H，m).
實施例212-乙基-5，7-二甲基-3-[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 (化合物號2-51)
21(a) 2-乙基-5，7-二甲基-3-[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照類似實施例1(a)所述方法，但是用130mg 2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，522mg 4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯(其制備如制備13所述)和87mg叔丁醇鉀，得到144mg非晶形粉末狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.23(3H，t，J＝7.5Hz);
2.56(3H，s);
2.63(3H，s);
2.66(2H，q，J＝7.5Hz);
5.34(2H，s);
6.87-6.95(7H，m);
6.96(2H，d，J＝8Hz);
7.23-7.40(10H，m);
7.37(1H，d，J＝7Hz);
7.46(1H，t，J＝7Hz);
7.58(1H，t，J＝7Hz);
7.71(1H，d，J＝7Hz).
21(b) 2-乙基-5，7-二甲基-3-[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用實施例7(b)所述相同方法，將137mg 2-乙基-5，7-二甲基-3-[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(其制備如上述步驟(a)所述)進行脫三苯甲基化作用，得到68mg粉末狀標題化合物，熔點174-177℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.20(3H，t，J＝7.5Hz);
2.52(6H，s);
2.73(2H，q，J＝7.5Hz);
5.44(2H，s);
7.03(1H，s);
7.04(2H，d，J＝8Hz);
7.17(2H，d，J＝8Hz);
7.49-7.58(2H，m);
7.67-7.75(2H，m);
8.31(1H，s).
實施例222-丁基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-5-羧酸(化合物號2-53)和2-丁基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-6-羧酸(化合物號2-54)
22(a) 2-丁基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-5-和6-羧酸甲酯按照類似實施例1(a)所述的方法，但是用404mg 2-丁基苯并咪唑-5-羧酸甲酯，637mg 4′-溴甲基聯(lián)苯-2-乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和200mg叔-丁醇鉀，得到620mg膠狀標題化合物。用核磁共振譜發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品為在苯并咪唑環(huán)的5-和6-位上具有甲氧羰基化合物的1∶1混合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.96(3H，t，J＝7.5Hz);
1.47(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.88(2H，quin，J＝7.5Hz);
2.89(2H，t，J＝7.5Hz);
3.24&3.76(總3H，各為單峰);
3.90&3.93(總3H，各為單峰);
5.41&5.45(總2H，各為單峰);
7.08-7.49(10.5H，m);
8.48(0.5H，s).
22(b) 2-丁基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-5-和6-羧酸用實施例1(b)所述相同方法，將620mg 2-丁基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-5-和6-羧酸甲酯的混合物[其制備如上述步驟(a)]用269mg氫氧化鋰水合物進行水解，得到511mg粉末狀標題化合物，熔點160-180℃。用核磁共振譜發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品為在苯并咪唑環(huán)5-和6-位上具有羧基化合物的1∶1混合物。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz);
1.39(2H，sex，J＝7.5Hz);
1.75(2H，quin，J＝7.5Hz);
2.91(2H，t，J＝7.5Hz);
5.62&5.67(總2H，各為單峰);
7.14-7.87(10H，m);
8.16-8.20(1H，m).
實施例232-乙基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸 (化合物2-26)
23(a) 2-｛N-叔丁氧羰基-N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基｝-3-硝基苯甲酸乙酯按照實施例1(a)所述相同方法，但是用1.01g 2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯，1.2g(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例8所述)和155mg 55%W/W氫化鈉的礦物油分散體，得到1.43g膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.35(9H，s);
1.36(3H，t，J＝7Hz);
3.31(3H，s);
4.26(2H，q，J＝7Hz);
4.45(1H，q，J＝14.5Hz);
4.93(1H，d，J＝14.5Hz);
7.15-7.27(4H，m);
7.41-7.51(3H，m);
7.63(1H，t，J＝7Hz);
7.79(1H，d，J＝7Hz);
7.88(1H，d，J＝8Hz);
8.07(1H，d，J＝7Hz).
23(b) 2-乙基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯將1.06g 2-｛N-叔丁氧羰基-N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基｝-3-硝基苯甲酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]溶在10ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，并將所得溶液在室溫放置4小時。之后，用減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并將所得膠狀殘余物溶在20ml乙醇和10ml原丙酸三乙酯中。將150mg 5%W/W鉑-炭加到所得溶液中。將混合物在氫氣氛中，大氣壓和室溫下攪拌2小時后，在室溫放置過夜。之后，過濾除去催化劑，然后用減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中并振搖。分離乙酸乙酯相并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將所得殘余物進行柱色譜法分離，用體積比為1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，得到343mg結(jié)晶狀標題化合物。熔點118-119℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.28(3H，t，J＝7.5Hz);
1.48(3H，t，J＝7Hz);
2.91(2H，q，J＝7.5Hz);
3.17(3H，s);
4.26(2H，q，J＝7Hz);
5.84(2H，s);
6.93(2H，d，J＝8.5Hz);
7.18(2H，d，J＝8.5Hz);
7.22-7.98(7H，m).
23(c) 2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸用實施例17(b)的相同方法，將300mg 2-乙基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(b)所述]用134mg氫氧化鋰單水合物進行水解，得到粉末狀264mg標題化合物，熔點278-281℃。核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.33(3H，t，J＝7.5Hz);
2.87(2H，q，J＝7.5Hz);
5.90(2H，s);
6.92(2H，d，J＝8Hz);
7.19(2H，d，J＝8Hz);
7.27(1H，t，J＝7Hz);
7.42(1H，d，J＝7Hz);
7.53(1H，t，J＝7Hz);
7.64-7.70(3H，m);
7.86(1H，d，J＝8Hz).
實施例242-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸 (化合物號2-44)
24(a) 2-乙氧基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯按照類似實施例23(b)所述方法，但是用1.48g 2-｛N-叔丁氧羰基-N-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基｝-3-硝基苯甲酸乙酯[其制備如實施例23(a)所述]及用7ml原碳酸四乙酯代替原丙酸三乙酯，得到膠狀252mg標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.32(3H，t，J＝7.5Hz);
1.50(3H，t，J＝7Hz);
3.06(3H，s);
4.31(2H，q，J＝7Hz);
4.67(2H，q，J＝7.5Hz);
5.71(2H，s);
7.08(2H，d，J＝8Hz);
7.18(2H，d，J＝8Hz);
7.29-8.19(7H，m).
24(b) 2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸用實施例17(b)所述相同方法，將252mg 2-乙氧基-1-[(2′-甲草酰聯(lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]用136mg氫氧化鋰單水合物進行水解，得到186mg粉末狀標題化合物，熔點158-161℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm1.42(3H，t，J＝7.5Hz);
4.61(2H，q，J＝7.5Hz);
5.67(2H，s);
7.04(2H，d，J＝8Hz);
7.10-7.97(9H，m).
實施例252-(N-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙基氨基)煙酸乙酯(化合物號3-25)
25(a) 2-(N-｛[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙氨基)煙酸乙酯按照類似實施例18(a)所述方法，但是用640mg 2-丙氨基煙酸乙酯，1.8g 4′-溴甲基-2-(三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯(其制備如制備例13所述)和3.69ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液，得到483mg泡沫固體狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.73(3H，t，J＝7Hz);
1.33(3H，t，J＝7Hz);
1.48(2H，sex，J＝7Hz);
3.13(2H，t，J＝7Hz);
4.30(2H，q，J＝7Hz);
4.63(2H，s);
6.68(1H，dd，J＝4.5&7.5Hz);
6.83-6.92(5H，m);
6.96(2H，d，J＝8.5Hz);
7.05(2H，d，J＝8.5Hz);
7.23-7.44(12H，m);
7.58(1H，t，J＝7.5Hz);
7.71(1H，d，J＝6.5Hz);
7.91(1H，dd，J＝2&8Hz);
8.20(1H，dd，J＝2&4.5Hz).
25(b) 2-(N-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙氨基)煙酸乙酯用實施例7(b)所述相同方法，將483mg 2-(N-｛[2′-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙氨基)煙酸乙酯[其制備如上述步驟(a)所述]進行脫三苯甲基化作用，得到320mg膠狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.79(3H，t，J＝7Hz);
1.39(3H，t，J＝7Hz);
1.54(2H，sex，J＝7Hz);
3.15(2H，t，J＝7Hz);
4.37(2H，q，J＝7Hz);
4.58(2H，s);
6.80(1H，dd，J＝5.5&7.5Hz);
7.06(2H，d，J＝8.5Hz);
7.16(2H，d，J＝8.5Hz);
7.44-7.52(2H，m);
7.61(1H，t，J＝7Hz);
7.85(1H，d，J＝7Hz);
8.03(1H，dd，J＝2&7.5Hz);
8.25(1H，dd，J＝2&5Hz).
實施例262-(N-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙氨基)煙酸 (化合物號3-20)
將310mg 2-(N-｛[2′-(四唑-5-基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝-N-丙氨基)煙酸乙酯[其制備如實施例25(b)所述]用6ml 1N氫氧化鈉水溶液進行水解，得到128mg非晶形粉末狀標題化合物，軟化點107-109℃。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，270MHz)，δppm0.74(3H，t，J＝7Hz);
1.44(2H，sex，J＝7Hz);
3.12(2H，t，J＝7Hz);
4.59(2H，s);
7.81(1H，dd，J＝4.5&8Hz);
7.13(2H，d，J＝8.5Hz);
7.19(2H，d，J＝8.5Hz);
7.54-7.61(2H，m);
7.74(1H，t，J＝7.5Hz);
7.80(1H，d，J＝8Hz);
7.89(1H，dd，J＝2&8Hz);
8.22(1H，dd，J＝2&5Hz).
制備例14′-甲基聯(lián)苯-2-甲醛
將118ml 1.5M溶有二異丁基氫化鋁的甲苯溶液在-30℃-20℃間及氮氣氛下滴加到溶有22.8g 4′-甲基聯(lián)苯-2-腈的200ml甲苯溶液中，然后將混合物在室溫攪拌2小時。之后，用冰冷卻反應(yīng)混合物，然后將200ml乙酸乙酯和60ml 6N鹽酸水溶液依次加到該混合物中。分離乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到23.1g油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，60MHz)，δppm2.39(3H，s);
7.2-7.7(7H，m);
7.95-8.15(1H，m);
10.07(1H，s).
制備例2α-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙腈
將18ml氰化三甲基甲硅烷滴加到溶有23.1g 4′-甲基聯(lián)苯-2-甲醛(其制備如制備例1所述)的250ml二氯甲烷溶液中，之后，將0.2g碘化鋅加到該混合物中。將所得反應(yīng)混合物在30℃攪拌3小時然后在50℃攪拌2小時，之后，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中，先后用碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到35.0g油狀標題化合物的O-三甲基甲硅烷基衍生物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm0.09(9H，s);
2.43(3H，s);
5.47(1H，s);
7.20(2H，d，J＝7.5Hz);
7.26(2H，d，J＝7.5Hz);
7.11-7.50(3H，m);
7.79-7.82(1H，m).
將得到的所有標題化合物的O-三甲基甲硅烷基衍生物溶在300ml甲醇中，然后將1.5g對-甲苯磺酸單水合物加到所得溶液中，之后，將混合物在室溫攪拌30分鐘。之后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物溶在乙酸乙酯中，先后用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到26.1g油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.41(3H，s);
2.89(1H，d，J＝6Hz);
5.49(1H，d，J＝6Hz);
7.25(4H，s);
7.26-7.33(1H，m);
7.42-7.49(2H，m);
7.78-7.81(1H，m).
制備例3α-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙腈在0-5℃，將溶有6.0g氰化鉀的6ml水溶液和溶有14g亞硫酸氫鈉的35ml水溶液滴加到溶有8.00g 4′-甲基聯(lián)苯-2-甲醛(其制備如制備例1所述)的10ml乙醚溶液中，將所得混合物在5-10℃攪拌3小時然后在20℃攪拌30分鐘。之后，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)品。用水洗滌萃取液并用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法分離，用體積比為1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，得到7.7g油狀標題化合物。
該化合物的核磁共振譜與制備例2獲得的化合物的核磁共振譜一致。
制備例4α-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙酸甲酯
在攪拌的同時，將26.1gα-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙腈(其制備如制備例2所述)加到150ml乙酸和150ml濃鹽酸的混合物中，并將該混合物在油浴中于120℃攪拌16小時。之后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。通過與甲苯共沸蒸餾盡量除去殘余的乙酸，然后用12g氫氧化鈉的200ml水溶液萃取該產(chǎn)品。用乙醚洗滌所得水溶液，然后將濃鹽酸水溶液加到堿性水溶液中直到成為酸性。用乙酸乙酯萃取沉淀出的α-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙酸并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物溶解在300ml甲醇中并將13ml濃硫酸水溶液在冰冷卻下加到該溶液中。將溶液在室溫放置16小時。之后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物溶在乙酸乙酯和水中。分離有機溶劑相，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜法分離，用體積比為1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得到19.5g結(jié)晶狀標題化合物，熔點74-76℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.40(3H，s);
3.38(1H，d，J＝4Hz);
3.69(3H，s);
5.26(1H，d，J＝4Hz);
7.23(2H，d，J＝7Hz);
7.31-7.37(6H，m).
制備例5(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯
將40g二氧化錳加到溶有10.6gα-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙酸甲酯(其制備如制備例4所述)的200ml二氯甲烷溶液中。將所得混合物在室溫攪拌16小時后，過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓蒸發(fā)濃縮濾液，得到9.16g結(jié)晶狀標題化合物，熔點81-84℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.46(3H，s);
3.39(3H，s);
7.24-7.32(4H，m);
7.50-7.58(2H，m);
7.70(1H，t，J＝8Hz);
7.89(1H，d，J＝8Hz).
制備例6(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸
將溶有1.73g氫氧化鈉的90ml水溶液加到溶有9.16g(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯(其制備如制備例5所述)的90ml甲醇溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌2小時。之后，減壓蒸發(fā)除去甲醇，并將14.4ml 3N鹽酸水溶液加到剩余的水溶液中以便將混合物PH調(diào)節(jié)為2。用乙酸乙酯萃取沉淀出的標題化合物，并用無水硫酸鎂干燥萃取液。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到8.75g結(jié)晶狀標題化合物，熔點111-112℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.36(3H，s);
7.13-7.22(4H，m);
7.46-7.52(2H，m);
7.65(1H，t，J＝7Hz);
7.80(1H，d，J＝7Hz).
制備例7(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸叔丁酯
將2滴二甲基甲酰胺加到溶有6.35g(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸(其制備如制備例6所述)的40ml二氯甲烷溶液中，之后，在室溫滴加15ml草酰氯。將所得混合物在室溫攪拌1小時然后在35℃攪拌3小時，之后減壓蒸發(fā)將混合物濃縮。將殘余物與苯混合，然后減壓蒸發(fā)濃縮該混合物。將該過程重復(fù)多次，然后將結(jié)晶的殘余物溶在30ml四氫呋喃中。將溶有4.00g叔丁醇鉀的60ml四氫呋喃溶液在-40-30℃滴加到所得溶液中，并將混合物在室溫攪拌2小時。之后，將水和體積比為2∶1的乙醚和己烷混合物加到反應(yīng)混合物中，并分離有機溶劑相。用水洗滌該萃取液并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜法分離，用體積比為1∶9的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得到5.06g油狀標題化合物。當在室溫放置時結(jié)晶出所得產(chǎn)品，得到標題化合物的結(jié)晶，熔點50-51℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.16(9H，s);
2.38(3H，s);
7.20-7.26(4H，m);
7.39-7.45(2H，m);
7.47-7.61(1H，m);
7.73-7.68(1H，m).
制備例8(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯
將3.66g(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸甲酯，(其制備如制備例5所述)，2.56g N-溴代琥珀酰亞胺和0.1g過氧化苯甲酰的100ml四氯化碳懸浮液在200W鎢燈照射下回流3小時。之后，依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌上述反應(yīng)混合物，并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，用二異丙醚洗滌結(jié)晶殘余物，得到3.68g標題化合物，熔點93-96℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm3.36(3H，s);
4.53(2H，s);
7.29(2H，d，J＝7Hz);
7.44-7.55(4H，m);
7.62-7.68(1H，m);
7.84(1H，d，J＝6.5Hz).
制備例9(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)乙醛酸叔丁酯
將1.78g(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙酸醛叔丁酯(其制備如制備例7所述)，1.12g N-溴代琥珀酰亞胺和50mg過氧化苯甲酰的50ml四氯化碳懸浮液用制備例8所述相同方法進行處理，得到2.25g漿狀標題化合物。當在室溫放置時結(jié)晶出所得產(chǎn)品，得到標題化合物的結(jié)晶，熔點100-102℃。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.18(3H，s);
4.52(2H，s);
7.27(1H，d，J＝7Hz);
7.32(1H，d，J＝7Hz);
7.41-7.52(4H，m);
7.62(1H，t，J＝7Hz);
7.73(1H，d，J＝7Hz).
制備例104′-甲基-2-｛α-羥基(四唑-5-基)]甲基｝聯(lián)苯
將4.73g α-羥基-(4′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙腈(其制備如制備例2所述)和20.8g三丁基疊氮化錫的60ml甲苯溶液在100℃攪拌20小時。之后，將4.05g氫氧化鈉的200ml水溶液加到反應(yīng)混合物中，并將所得混合物在室溫攪拌1小時。用己烷洗滌三次。將8.5ml濃鹽酸水溶液加到堿性水溶液中使混合物成為酸性。用乙酸乙酯萃取沉淀出的化合物。用無水硫酸鈉干燥萃取液，并減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到3.57g非晶形固體狀標題化合物。將所得化合物用于下面反應(yīng)步驟(制備例11)無需進一步純化。
制備例11
4′-甲基-2-[α-羥基-(2-三苯甲基四唑-5-基)甲基]聯(lián)苯將5.62g 4′-甲基-2-｛α-羥基-(四唑-5-基)甲基｝聯(lián)苯(其制備如制備例10)和3.92g三苯甲基氯的100ml吡啶溶液在100℃加熱4.5小時。之后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并將所得殘余物溶在乙酸乙酯中。依次用水，0.5%W/V碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，之后，用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物進行硅膠柱色譜法分離，用體積比為2∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到2.68g非晶形固體狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.37(3H，s);
6.20(1H，s);
7.05-7.38(22H，m);
7.55-7.59(1H，m).
制備例12
4′-甲基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯將8g二氧化錳加到溶有2.48g 4′-甲基-2-[α-羥基-(2-三苯甲基四唑-5-基)甲基]聯(lián)苯(其制備如制備例11所述)的50ml二氯甲烷溶液中，并將所得混合物在室溫攪拌16小時。之后，過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓蒸發(fā)濃縮濾液。將所得殘余物進行硅膠柱色譜法分離，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1.20g結(jié)晶狀標題化合物，熔點145-147℃(分解)。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm2.25(3H，s);
6.82-6.92(9H，m);
7.24-7.40(11H，m);
7.46(1H，t，J＝7.5Hz);
7.59(1H，t，J＝7.5Hz);
7.74(1H，d，J＝8.5Hz).
制備例13
4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基)聯(lián)苯將400mg 4′-甲基-2-(2-三苯甲基四唑-5-基羰基聯(lián)苯(其制備如制備例12所述)，150mg N-溴代琥珀酰亞胺和20mg過氧化苯甲酰用制備例8所述相同方法處理，得到465mg結(jié)晶粉末狀標題化合物，熔點161-163℃(分解)。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm4.34(2H，s);
6.84-6.87(5H，m);
6.98(2H，d，J＝8.0Hz);
7.10(2H，d，J＝8.0Hz);
7.24-7.39(11H，m);
7.48(1H，t，J＝7.5Hz);
7.61(1H，t，J＝7.5Hz);
7.74(1H，d，J＝6.0Hz).
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯
其中A代表式(Ⅱa)，(Ⅱb)或(Ⅱc)基團
R1代表含有1至6個碳原子的烷基，含有2至6個碳原子的鏈烯基，含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基或式R4-Y-R5-基團，其中R4代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，或含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基，R5代表單鍵或含有1至4碳原子的亞烷基，和Y代表氧原子，硫原子或亞氨基(＞NH)；R2代表氫原子，鹵原子，含有1至6碳原子的未取代烷基，含有2至6碳原子的未取代的鏈烯基，含有3至8碳原子的未取代環(huán)烷基，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有1至6個碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有2至6碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代鏈烯基，或含有3至8碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代環(huán)烷基；R3代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，羧基，被保護羧基，氨基甲酰基或四唑-5-基；X代表式-CH=，-N=或-C(COOR6)=基團，其中R6表示氫原子或羧基保護基；Z代表單鍵，含有1至4碳原子的亞烷基或1，2-亞乙烯基；以及B代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基；所述取代基α選自鹵原子，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷烷基氨基，甲?；?，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基和硝基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表含有2至4個碳原子的烷基，含有3至5個碳原子的鏈烯基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧烷基，其中烷硫基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷硫基烷基，或含有1至3個碳原子的烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氫原子，鹵原子，含有1至6個碳原子的烷基，含有3至6個碳原子的鏈烯基或含有1至6個碳原子且被鹵原子或羥基取代的取代烷基。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，R3代表羧基，被保護羧基，氨基甲?；蛩倪?5-基;
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且Z代表單鍵，亞甲基或1，2-亞乙烯基。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表乙基，丙基，丁基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，甲氧甲基，乙氧基甲基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，甲硫基或乙硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，R1代表乙基，丙基或丁基。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氯原子，溴原子，或甲基，乙基，異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟乙基，羥甲基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-1-甲基丙基，1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表氯原子，或代表異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟乙基，1-羥基乙基或1-羥基-1-甲基乙基;以及R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R2代表1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基，以及R3代表氨基甲酰基。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，Z代表單鍵或亞甲基。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，Z代表單鍵。
13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，以及R1代表乙基，丙基，丁基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，甲氧甲基，乙氧甲基，甲硫甲基，乙硫甲基，甲硫基或乙硫基;R2代表氯原子，溴原子，或甲基，乙基，異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟乙基，羥甲基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-1-甲基丙基，1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基;R3代表羧基，被保護羧基，氨基甲?；蛩倪?5-基;和Z代表-單鍵或亞甲基。
14.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，以及R1代表乙基，丙基或丁基;R2代表氯原子，或代表異丙基，異丙烯基，三氟甲基，五氟乙基，1-羥基乙基或1-羥基-1-甲基乙基;R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基;和Z代表一單鍵。
15.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，以及R1代表乙基，丙基或丁基;R2代表1-羥基-2-甲基丙基或1-羥基-2，2-二甲基丙基;R3代表氨基甲?；?和Z代表單鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(Ⅱa)基團，且R1代表含有2至4個碳原子的烷基，環(huán)丙基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧烷基，其中烷硫基部分含有1至3個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷硫基烷基，含有1至3個碳原子的烷氧基或含有1-3個碳原子的烷硫基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或16的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R2代表氫原子，鹵原子或含有1至4個碳原子的烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1，16或17的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R3代表氫原子，含有1至4個碳原子的烷基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1，16，17或18的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，Z代表單鍵，亞甲基或1，2-亞乙烯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或16至19任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1或16至20任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲硫基或乙硫基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或16至21任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，乙氧基，甲硫基或乙硫基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或16至22任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或代表甲基，乙基或異丙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或16至23任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R2代表氫原子或甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或16至24任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R3代表氫原子，或代表甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1或16至25任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，R3代表氫原子，或代表甲基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或16至26任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，Z代表單鍵。
28.根據(jù)權(quán)利要求1或16至27任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，以及R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲硫基或乙硫基;R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或代表甲基，乙基或異丙基;R3代表氫原子，或代表甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基;和Z代表單鍵或亞甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或16至28任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱb)基團，以及R1代表乙基，丙基，環(huán)丙基，乙氧基，甲硫基或乙硫基;R2代表氫原子或甲基;R3代表氫原子，或代表甲基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;X代表式-CH＝基團，式-N＝基團或式-C(COOR6)＝基團，其中R6代表氫原子或羧基保護基;和Z代表單鍵。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R1代表含有2至4碳原子的烷基，其中烷氧基部分含有1至3個碳原子的烷氧乙基或其中烷硫基部分含有1至3個碳原子的烷硫乙基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1或30的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R2代表氫原子，鹵原子或含有1至4碳原子的烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1，30或31所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R3代表氫原子，含有1至4個碳原子的烷基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1或30至32任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，X代表式-CH＝基團或式-N＝基團。
34.根據(jù)權(quán)利要求1或30至33任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，Z代表單鍵，亞甲基或1，2-亞乙烯基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1或30至34任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基或2-甲硫基乙基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或30至35任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基或2-甲硫基乙基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1或30至36任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或代表甲基，乙基或異丙基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1或30至37任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R2代表氫原子或甲基。
39.根據(jù)權(quán)利要求1或30至38任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R3代表氫原子，或代表甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1或30至39任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1或30至40任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，X代表-CH＝基團。
42.根據(jù)權(quán)利要求1或30至41任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，以及R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧乙基或2-甲硫基乙基;R2代表氫原子，氟原子，氯原子，或代表甲基，乙基或異丙基;R3代表氫原子，或甲基，乙基，羧基，被保護羧基或四唑-5-基;X代表式-CH＝基團或式-N＝基團;和Z代表單鍵或亞甲基。
43.根據(jù)權(quán)利要求1或30至42任一所述的化合物，其中A代表式(Ⅱc)基團，以及R1代表乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基或2-甲硫基乙基;R2代表氫原子或甲基;R3代表羧基，被保護羧基或四唑-5-基;X代表式-CH＝基團;和Z代表一單鍵。
44.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3或B代表被保護羧基或R6代表羧基保護基，所述保護基為其中烷酰基部分含有2至5個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷酰氧基烷基;其中烷氧基部分含有1至4個碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的烷氧羰氧基烷基;其中環(huán)烷烴部分含有5或6碳原子且烷基部分含有1或2個碳原子的環(huán)烷氧基羰氧基烷基;或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
45.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中B代表羧基或四唑-5-基。
46.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R3或B代表被保護羧基或R6代表羧基保護基，所述保護基為乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，異丙氧羰氧基甲基，1-乙氧羰氧基乙基，1-異丙氧羰氧基乙基，環(huán)己氧羰氧基甲基，1-環(huán)己氧基羰氧基乙基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;4-(1-羥基乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;4-異丙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸;4-(1-羥基-2-甲丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-甲酰胺;4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-甲酰胺;4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯;4-(1-羥基-1-甲乙基)-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;｛4′-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-5-(四唑-5-基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-基｝-乙醛酸;2-乙基-5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;5，7-二甲基-3-(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-1-[(2′-乙二酸一酰基聯(lián)苯-4-基)-甲基]苯并咪唑-7-羧酸;2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸新戊酰氧基甲酯;2-乙基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸;2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸新戊酰氧基甲酯;2-乙氧基-1-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯;2-｛N-[(2′-乙二酸一?；?lián)苯-4-基)甲基]-N-丙基氨基｝煙酸;和(N-丙基-N-｛4′-[3-(四唑-5-基)吡啶-2-基]氨基甲基｝聯(lián)苯-2-基)乙醛酸;以及它們的藥學上可接受的鹽和酯。
48.一種藥物組合物，包括任一前述權(quán)利要求中所定義的化合物以及與其混合的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的藥物組合物用于治療或預(yù)防高血壓或心血管疾病。
50.權(quán)利要求1至47任一權(quán)利要求所定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防高心壓或心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
51.制備權(quán)利要求1至47任一權(quán)利要求所述化合物的方法，該方法包括式(Ⅲ)化合物(其中Ax代表如權(quán)利要求1定義的由A代表的任一基團或其中任何反應(yīng)性基團或原子是被保護的或是由A代表的這樣基團前體的基團)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
(其中B1代表被保護羧基或被保護的四唑-5-基且V代表鹵原子)，并且，如果需要，除去任何保護基團和/或?qū)x所代表的任何前體轉(zhuǎn)化成定義如上的A所表示的基團，并將所得產(chǎn)物任意成鹽，酯化或脫酯化。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中V代表氯，溴或碘原子。
53.權(quán)利要求1至47任一所述化合物在治療上的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯具有抑制血管緊張肽II的能力，因而它們可被用于治療和預(yù)防高血壓和心臟病。
文檔編號C07D233/68GK1095374SQ9311991
公開日1994年11月23日 申請日期1993年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月17日
發(fā)明者柳澤宏明, 雨宮由哉, 金崎拓郎, 下地康雄, 小池博之, 佐田登志夫 申請人:三共株式會社