專利名稱：2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物對應(yīng)于式(Ⅰ)
其中R1為羥基，C1-C4烷氧基或式-NR4R5氨基(R4和R5分別代表氫，直鏈或支鏈C1-C4烷基，烯丙基或甲氧乙基)或-NR4R5為3-6碳雜環(huán)，X為氫或鹵原子及Y為式(ⅠA)或(ⅠB)噻吩基
其中R2和R3分別代表直鏈或支鏈C1-C4烷基。
本發(fā)明化合物呈游離堿或與酸的加成鹽。
R1優(yōu)選為甲氨基。
本發(fā)明化合物可按以下反應(yīng)式制成。
在質(zhì)子溶劑如乙酸中20-80℃下將式(Ⅱ)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑(X和Y如上述)與N，N-二甲基氧代乙醛胺(glyoxamide)(就地用2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺按EP-251859A制成)反應(yīng)。
然后在惰性溶劑如含氯或醚合溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中20-80℃下將式(Ⅲ)α-羥基乙酰胺衍生物與硫酸或磷酸的多鹵化物如亞硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同試劑反應(yīng)而得相應(yīng)α-鹵代乙酰胺衍生物后再在質(zhì)子溶劑如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶劑如二噁烷或四氫呋喃中-40～40℃下與還原劑如簡單或復(fù)合堿金屬氫化物如硼氫化鈉或鉀反應(yīng)或在惰性溶劑如含氯溶劑如二氯甲烷中任選在水可混的惰性共同溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃與還原劑如堿金屬連二亞硫酸鹽如連二亞硫酸鈉或羥甲基次硫酸鈉(Rongalite )反應(yīng)。
得到對應(yīng)于式(Ⅰ)中R1為-N(CH3)2的式(Ⅳ)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺。
必要時該化合物可在質(zhì)子溶劑如2-甲氧基乙醇中水存在下用強堿如氫氧化鈉水解而轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)中R1為羥基的酸。
若想得到式(Ⅰ)中R1為-N(CH3)2之外的-NR4R5基的化合物，可在惰性溶劑如含氯或醚合溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中20-50℃下將式(Ⅰ)中R1＝OH的酸與N，N′-羰基二咪唑反應(yīng)得到相應(yīng)咪唑化合物后0-25℃下用式HNR4R5(R4和R5如上述)胺處理。
最后，必要時可按已知方法將式(Ⅰ)中R1＝OH的酸轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)中R1＝-O-烷基的酯。
初始式(Ⅱ)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑可按類似于Khim.Geterotsikl Soedin.，9，1271-1274(1972)所述方法制成。
以下實施例說明了一些本發(fā)明化合物的制備方法，其中元素分析及IR和NMR譜證實了所得化合物的結(jié)構(gòu)，而各例中括號里的化合物號對應(yīng)于后續(xù)表中第1欄的編號。
例1(化合物No.5)N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺1.1. α-羥基-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺30g(0.171mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和460ml乙酸在1000ml圓底燒瓶中混合后溶液加熱到45-50℃并滴加4.6ml 36%鹽酸(即1.65g或0.045當(dāng)量)?；旌衔?5-50℃攪拌1小時后加14g(0.171mol)乙酸鈉，所得混合物再于45-50℃下攪拌15分鐘后一次加入15.4g(0.057mol)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑，這樣得到的混合物50-55℃下攪拌加熱3小時。
溶劑減壓蒸發(fā)后固體用水和二氯甲烷提取，濾出剩余物，有機相分離后用碳酸氫鈉溶液洗滌后用硫酸鈉干燥。溶劑再減壓蒸發(fā)后剩余物用硅膠柱層析(用98/2二氯甲烷/甲醇洗脫)提純而得15.6g可不經(jīng)處理而直接用于后續(xù)步驟的化合物。
1.2. α-氯-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺鹽酸鹽15.6g(0.0474mol)α-羥基-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺用34.8ml(或57.1g，即0.48mol)亞硫酰(二)氯在200ml二氯甲烷中的溶液處理。
混合物回流加熱5小時后減壓蒸發(fā)溶劑和過量亞硫酰(二)氯并在減壓下用甲苯進行兩次夾帶處理。所得固體分離后在氫氧化鉀顆粒存在下真空干燥而得到17.8g可不經(jīng)處理而直接用于后續(xù)步驟的栗色固體。
1.3. N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺40g(0.0938mol)α-氯-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺鹽酸鹽在1200ml二氯甲烷中的溶液用43.6g(0.283mol)Rongalite
處理后混合物室溫下攪拌6小時。
懸浮液過濾后用二氯甲烷沖洗，有機相(pH＝1)用500ml 0.5N氫氧化鈉洗滌到pH＞10后用飽和氯化鈉溶液洗滌達到中性pH。該有機相用硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。
得到的米色固體經(jīng)硅膠柱層析(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)提純而得23.9g白色固體，熔點216-218℃。
例2(化合物No.11)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸23.8g(0.067mol)N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺和450ml2-甲氧基乙醇引入1l圓底燒瓶中，混合物攪拌并在約130℃油浴中加熱直到固體溶解。
小心加熱后加入13.4g(0.335mol)氫氧化鈉顆粒在70ml水中的溶液，30分鐘后再加入13.4g(0.335mol)氫氧化鈉在70ml水中的溶液，并持續(xù)加熱7小時30分鐘，同時用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)過程。
混合物冷卻到約20℃后減壓蒸發(fā)溶劑，其中溫度不超過60℃。
1200ml水加入剩余物中，濾除不溶物后加150ml乙酸使濾液達到pH＝4。得到的黃色沉淀攪拌30分鐘，同時將其冷卻到約5℃。過濾分離固體后先用水后用乙醚洗滌，再于約60℃真空干燥。得到17.5g化合物，其中1.65g(0.005mol)經(jīng)250ml沸騰甲醇重結(jié)晶提純而分離出1.1g淺黃色固體，熔點255-259℃。
例3(化合物No.1)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺1.6g(0.005mol)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸室溫下用0.85g(0.005mol)N，N′-羰基二咪唑在30ml無水四氫呋喃中的溶液室溫下處理3小時30分鐘?；旌衔镉帽±鋮s，再加入冷至-10℃的過量氨在10ml無水四氫呋喃中的溶液，混合物室溫下攪拌4小時。
溶劑減壓蒸發(fā)后過濾收集固體并用水洗滌使其達到中性pH后用乙醇洗滌，最后用乙醚洗滌。用甲醇重結(jié)晶后得到1g米色化合物，熔點243-245℃。
例4(化合物No.4)2-(5-甲基噻吩-2-基)-N-丙基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺1.6g(0.005mol)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸室溫下用0.85g(0.005mol)N，N′-羰基二咪唑在30ml無水四氫呋喃中的溶液處理3小時30分鐘。加入3g(0.05mol)丙胺在10ml無水四氫呋喃中的溶液，混合物室溫攪拌4小時。
減壓蒸發(fā)溶劑后過濾收集化合物，并用水洗滌達到中性pH，然后用乙醇洗滌，最后用乙醚洗滌，再用甲醇重結(jié)晶得到1.1g淺黃色固體，熔點204-206℃。
例5(化合物No.12)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸乙酯用1.65g(0.005mol)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸在乙醇中于硫酸存在下回流6小時而得到乙酯。
經(jīng)硅膠層析(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)和乙酸乙酯重結(jié)晶而得到米色固體，熔點124-126℃。
例6(化合物No.18)N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺6.1. α-羥基-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺40.7g(0.232mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和630ml乙酸在1000ml圓底燒瓶中混合后將溶液加熱到50℃，再滴加6.3ml(0.06mol)36%鹽酸并在50℃下持續(xù)攪拌1小時。
然后加入19g(0.232mol)乙酸鈉，混合物攪拌15分鐘后一次加入22g(0.077mol)2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑，再于50℃下持續(xù)加熱6小時。
溶劑減壓和低于50℃的溫度下蒸發(fā)后剩余物用二氯甲烷和水提取。用氫氧化銨將pH調(diào)為9，分離有機相后用水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑而得到31g可不經(jīng)處理而直接用于后續(xù)步驟的油狀產(chǎn)物。
6.2. α-氯-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺鹽酸鹽31g(0.077mol)α-羥基-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺，150ml二氯甲烷和2ml N，N-二甲基甲酰胺引入500ml圓底燒瓶中，然后加入58ml(0.77mol)亞硫酰(二)氯在100ml二氯甲烷中的溶液，混合物回流加熱6小時。
減壓蒸發(fā)溶劑和過量亞硫酰(二)氯后減壓下用甲苯進行兩次夾帶處理，溶劑高真空蒸發(fā)直到得到恒定重量，為34g油，然后結(jié)晶。
6.3. N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺34g(0.077mol)α-氯-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺鹽酸鹽在500ml二氯甲烷中的溶液用36.9g(0.24mol)Rongalite
處理，同時于室溫下將混合物攪拌24小時。
有機相沉降分離后固體剩余物用二氯甲烷洗滌，該有機相再先用飽和碳酸氫鈉溶液后用水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑而得到22g固體。
乙醇重結(jié)晶和燈黑處理后最終得到17g淡黃色晶體，熔點194-195℃。
例7(化合物No.23)2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸14g(0.379mol)N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺和350ml2-甲氧基乙醇引入1000ml圓底燒瓶中，溶液加熱到100℃，再加入25ml 30%氫氧化鈉溶液(0.189mol)，混合物沸點下加熱30分鐘，此后又加入25ml 30%氫氧化鈉溶液并持續(xù)加熱4小時。
之后再加入25ml 30%氫氧化鈉溶液并將混合物加熱3小時。減壓蒸發(fā)溶劑后剩余物用500ml水提取，不溶物過濾分離后濾液pH用乙酸調(diào)為4。得到的黃色沉淀過濾分離后先用水后用乙醚洗滌。甲醇重結(jié)晶后得到9g淺黃色晶體，熔點249-250℃。
例8(化合物No.14)2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺1.5g(0.0044mol)2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸在30ml無水四氫呋喃中的溶液室溫下用0.85g(0.005mol)N，N′-羰基二咪唑處理30分鐘。
將變?yōu)橥该鞯娜芤豪鋮s到0℃并向其中通30分鐘甲基胺料流。讓混合物再回到室溫，持續(xù)攪拌3小時后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用10ml水提取，用二氯甲烷萃取后將有機相分離出來并用水洗滌，硫酸鈉干燥后再減壓蒸發(fā)溶劑，其剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。最后得到1g淡黃色晶體，熔點238-239℃。
例9(化合物No.21)6-氯-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺9.1. 6-氯-α-羥基-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺27g(0.153mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺，4ml(0.04mol)36%鹽酸和200ml乙酸的混合物45℃加熱1小時。然后加入12.56g(0.153mol)乙酸鈉，持續(xù)加熱15分鐘后再加入15g(0.0479mol)6-氯-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑并于50℃下將混合物加熱6小時。
減壓蒸餾去除乙酸后剩余物用水和二氯甲烷的混合物提取，加入氫氧化銨后分出有機相并進行洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。得到18g油狀產(chǎn)物，然后結(jié)晶。
9.2. 6-氯-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺18g(0.0431mol)6-氯-α-羥基-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺回流溫度下用31ml(0.43mol)亞硫酰(二)氯，2ml N，N-二甲基甲酰胺和100ml二氯甲烷處理6小時。
減壓除去溶劑和過量亞硫酰(二)氯后剩余物用乙醚提取，固體用乙醚洗滌后干燥。
得到21g α，6-二氯-N，N-二甲基-2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺鹽酸鹽，然后室溫下用21g(0.136mol)Rongalite 在300ml二氯甲烷中的溶液還原。沉降后分離溶液，固體用二氯甲烷洗滌，有機相先用飽和碳酸氫鈉溶液后用水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。得到油，然后結(jié)晶，并用乙腈重結(jié)晶。最后得到14.4g黃色針狀物，熔點202-203℃。
下表列出了一些本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，所有化合物均為堿形式。
表
本發(fā)明化合物已進行藥理試驗，表明這些化合物可用作治療或藥用活性物質(zhì)。
用ω1受體(類型1苯并二氮雜
)和ω2受體(類型2苯并二氮雜
)對膜結(jié)合情況進行研究各化合物對小腦的ω1受體和脊髓的ω2受體的親和性按S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.，2，159-170(1988)中所述方法變化后進行測定，其中用3H-flumazenil代替3H-苯甲二氮
作為放射性配體。小腦或脊髓組織在分別為120或30體積的冰冷緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.4，120mM NaCl，5mM KCl)中均化60s。然后1/3稀釋后懸浮液與濃度為1nM的3H-flumazenil(比活性為78Ci/mmol，New England Nuclear)和以各種濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)，最終體積為525μl。0℃培養(yǎng)30分鐘后，用Whatman GF/B
過濾器真空取樣并立即用冰緩沖液洗滌。在1μM未標(biāo)記苯甲二氮
存在下測定3H-flumazenil的特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)按常規(guī)方法進行分析并計算IC50濃度即抑制50%3H-flumazenil結(jié)合的濃度。在這些試驗中本發(fā)明化合物的IC50值為1-1000nM。
對抗驚厥活性的研究對電擊鼠或注射卡地阿唑引起的最嚴(yán)重驚厥的活性該試驗方法已由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，111-126(1982)作了說明。腹膜內(nèi)給用試驗化合物后30分鐘，觀測經(jīng)角膜電極通電流(0.4s，60mA，50Hz)后立即出現(xiàn)或皮下注射卡地阿唑(125mg/kg)后30分鐘出現(xiàn)驚厥(后腿伸展)的小鼠數(shù)量。結(jié)果示為AD50即保護50%動物的劑量，計算方法已由J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))作了說明，其中以3或4次劑量為基礎(chǔ)，每次向一組8-10只小鼠給藥。在該試驗中腹膜給藥時本發(fā)明化合物的AD50值為1-100mg/kg。
對異煙肼引起小鼠驚厥的活性用皮下給用異煙肼(800mg/kg)并同時腹膜內(nèi)注射試驗化合物引發(fā)的驚厥開始出現(xiàn)時的潛伏期確定這些化合物的體內(nèi)活性，其方法已見于G.Perrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在Eur.J.Pharmacol.，156，189-196(1988)中所作說明。結(jié)果示為AD50即與對比動物比較而產(chǎn)生最大效果的50%時的劑量，其中以3或4次劑量為基礎(chǔ)確定，每次向一組8-10只小鼠給藥。
本試驗中腹膜內(nèi)給藥時本發(fā)明化合物的AD50值為1-50mg/kg，并且這些化合物的最大效果可達到350%。
對抗焦慮活性的研究用鼠進行的消耗水的沖突試驗評價抗焦慮活性，其方法已見于J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Cloudy在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1-7(1971)所述。
進水48小時后將鼠放在隔絕噪音并裝有與焦慮測定儀相連的滴水管的室中，其中舌頭每舔20次由該測定儀進行較微電擊。3分鐘內(nèi)對接收的電擊次數(shù)自動計數(shù)并評價受試化合物的抗焦慮活性。所得結(jié)果認(rèn)為最低作用劑量(MED)即與用對照動物觀察到的次數(shù)相比使接收的電擊次數(shù)明顯增加的劑量。本發(fā)明化合物的MED值在該試驗中經(jīng)腹膜或口服給藥時為1-100mg/kg。
用本發(fā)明化合物進行的試驗結(jié)果表明，從體外角度看，這些化合物可從小腦和脊髓中的特異性結(jié)合部位取代3H-flumazenil，因此這些化合物對位于大分子復(fù)合GABA-ω部位-氯化物通道中的ω1和ω2部位(類型1和2苯并二氮雜
)顯示出親和性。從體內(nèi)角度看，這些化合物表現(xiàn)為完全或部分興奮劑或?qū)@些受體表現(xiàn)為拮抗劑。
這些化合物具有抗驚厥和抗焦慮活性，因此可用這些化合物治療與GABA傳送紊亂有關(guān)的病癥如焦慮，睡眠病，癲癇，痙攣，肌肉攣縮，認(rèn)知障礙和戒酒紊亂等。
為此，這些化合物可與適當(dāng)賦形劑一起制成經(jīng)腸和胃腸外用藥的任何蓋侖劑型如制成片，糖衣片，硬明膠膠囊，膠囊，溶液或懸浮液進行口服或注射以及制成栓劑等，其中含有使每天活性物質(zhì)服用量達到1-1000mg的藥劑。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式(Ⅰ)化合物
其中R1為羥基，C1-C4烷氧基或式-NR4R5氨基(R4和R5分別代表氫，直鏈或支鏈C1-C4烷基，烯丙基或甲氧乙基)或-NR4R5為3-6碳雜環(huán)，X為氫或鹵原子及Y為式(ⅠA)或(ⅠB)噻吩基
其中R2和R3分別代表直鏈或支鏈C1-C4烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為甲氨基。
3.如權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于在質(zhì)子溶劑中20-80℃下將式(Ⅱ)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
其中X和Y如權(quán)利要求1所述，與N，N-二甲基氧代乙醛胺反應(yīng)后在惰性溶劑中于20-80℃下用硫酸或磷酸多鹵化物處理所得式(Ⅲ)α-羥基乙酰胺衍生物
形成相應(yīng)鹵代乙酰胺衍生物后再在質(zhì)子溶劑或在水可混的惰性溶劑中-40～40℃下與還原劑如簡單或復(fù)合堿金屬氫化物反應(yīng)或在惰性溶劑中任選在水可混溶的惰性共同溶劑存在下于20-40℃下與還原劑如堿金屬連二亞硫酸鹽或羥甲基次硫酸鈉反應(yīng)而得到對應(yīng)于式(Ⅰ)中R1為式-N(CH3)2基團的式(Ⅳ)N，N-二甲基-2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺衍生物
必要時該化合物可用強堿水解而轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)中R1為羥基的酸并且a)若想得到式(Ⅰ)中R1為-N(CH3)2之外的-NR4R5基的化合物，可在惰性溶劑中于20-50℃下將式(Ⅰ)中R1＝OH的酸與N，N′-羰基二咪唑反應(yīng)而得到相應(yīng)咪唑化合物后于0-25℃下用式HNR4R5(R4和R5如權(quán)利要求1所述)胺處理或b)若想得到式(Ⅰ)中R1為烷氧基的化合物，可將式(Ⅰ)中R1＝OH的酸酯化。
4.藥物產(chǎn)品，其特征在于其中包括如權(quán)利要求1或2的化合物。
5.藥物組合物，其特征在于其中含有如權(quán)利要求1或2的化合物和賦形劑。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用，其中R
文檔編號C07D277/82GK1096029SQ93121519
公開日1994年12月7日 申請日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月30日
發(fā)明者M·塞夫林, C·莫雷爾, M·曼加尼, P·喬治 申請人:合成實驗室公司